Đánh giá tình hình sử dụng thuốc chống đông trong điều trị bệnh mạch vành tại viện tim mạch, bệnh viện bạch mai

B ộ G IÁ O D Ự C V À Đ À O T Ạ O

B ộ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
•

•

•

•

Đ ỗ HẢI HÀ

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH s ử DỤNG THUỐC CHố NG
ĐÔNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH MẠCH VÀNH TẠI
•
•

•

•

VIỆN TIM MẠCH BỆNH VIỆN BẠCH MAI
•

•

•

•

l

•

ĩ ĩ

•3

Ni ? 1

S

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC
•

•

CHUYÊN NGÀNH:

•

•

Dược L Ý - Dược L Â M

SÀ N G

M Ã SỐ: 60.73.05

N gư ời h ư ớ n g dẫn kh o a học: TS. ĐỖ QUỐC HÙNG

TS. NGUYỄN THỊ LIÊN HƯƠNG
TRƯỌ N C 3H D Ũ ậ£iJ^ộỊ^ H Ư VẫêễSẫ

HÀ NỘI 2010


LỜI CẢM ƠN
Với sự kỉnh trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

TS.Bs.Đỗ Quốc Hùng
TS.Ds.Nguyễn Thị Liên Hương
là những người thầy đã dành rất nhiều thời gian, công sức trực tiêp hướng
dẫn, chỉ bào, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa
luận tốt nghiệp.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới:
+ Ban lãnh đạo và các cán bộ phòng kế hoạch tông hợp- bệnh viện Bạch
Mai đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tôt
nghiệp này.
+ Ban lãnh đạo và các cán bộ Viện Tim mạch bệnh viện Bạch Mai.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàngtrường đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho chúng tôi
trong suốt thời gian học tập cho tới khỉ hoàn thành khóa luận tổt nghiệp.
Cuối cùng tôi muốn bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè,
người thân, những người luôn luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi.
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 28-10-2010
Học viên
Đô Hải Hà

MỤC LỤC
ĐẬT VẤN Đ È ..................................................................................................... ..1
CHƯƠNG I. T ổ NG QƯAN............................................................................

..3

1.1.Vài nét về bệnh động mạch vàn h ......................................................... ..3
ọ

1.1.1. Đau thắt ngực ôn định....................................................................... ..Ó
Ỉ A. 2. Hội chứng vành cấp........................................................................... ..5
1.2.

..8
Tổng quan về thuốc chống đông trong điều trị bệnh mạch vành.

1.2.1 .Cơ chế đông m á u .............................................................................. ..8
1.2.2. Một số thuốc phòng và điều trị huyết khối thường được dùng
trong bệnh mạch vành.................................................................................. ..9
1.2.2.1. Heparin......................................................................................... ..9
1.2.2.2. Một số các heparin phân tử lượng thấp (LMWH).................. 12
1.2.2.3.Các chất ức chế Thrombin trực tiếp và kháng yếu tô X a....... 14
1.2.2.4.Các chất kháng vitamin K ......................................................... 15
1.2.2.5.Các thuốc chống kết tập tiểu cầu............................................... 16
1.3. Một số nghiên cứu và khuyến cáo trong vấn đề sử dụng thuốc
phòng và điều trị huyết khối ỏ’ ruột số bệnh lý động mạch v ành......... 17
1.3.1. Đau thắt ngực ổn định....................................................................... 17
1.3.2. Đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có ST

chênh lên........................................................................................................ 17
1.3.3. Nhồi máu cơ tim câp có đoạn ST chênh lên.................................. 18
1.3.4.Bệnh mạch vành có rung nhĩ .......................................................... 18
1.3.5.

Nhóm bệnh nhân có can thiệp động mạch v à n h ................... 18

CHƯƠNG II. ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u ..... 20
•

2.1. Đối tưọng nghiên cứ u ............................................................................ 20
2.1.1 .Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................... 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................. 20


2.2. Phưong pháp nghiên cứu....................................................................... 20
2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứ u...........................................................................21
2.3.1.Các đặc điếm về mẫu nghiên cứu:..................................................... 21
2.3.2.

Khảo sát tình hình sử dụng các thuốc chống đông trong bệnh động

mạch vành...................................................................................................... 21
2.3.3. Đánh giá sử dụng thuốc chống đông Heparin trọng lượng phân tử
thấp (LMWH)................................................................................................ 22
CHƯƠNG III. K ÉT QUẢ N GHIÊN CỨƯ................................................. 26
3.1.Các đặc điểm về mẫu nghiên c ứ u .........................................................26
3.1.1.Các đặc điếm chung............................................................................ 26
3.1.2.

Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân................................... 28

3.1.3.Cơ cấu bệnh mạch vành......................................................................30
3.2.

Đặc điểm dùng thuốc chống đông trong bệnh động mạch vành. .30

3.2.1.Danh mục các thuốc chổng đông được sử dụng trong bệnh động
mạch vành...................................................................................................... 30
3.2.2.

Các phác đồ điều trị....................................................................32

3.2.3. Đặc điểm liều dùng, đường dùng, thời gian dùng của các thuôc
chống đông trong điều trị bệnh mạch vành................................................36
3.2.3.1. Liều dùng, đường dùng...............................................................36
3.2.3.2. Thời gian d ù n g ............................................................................39
3.2.4.Tác dụng không mong m uốn............................................................. 40
3.3. Đánh giá sử dụng L M W H ....................................................................41
3.3.1. Đánh gía chống chỉ định................................................................... 41
3.3.2 Đánh giá lựa chọn dạng bào chế........................................................ 41
3.3.3. Đánh gía liều dùng, đường dùng..................................................... 42
3.3.4. Đánh giá thời gian dùng................................................................... 43
3.3.5. Đánh gía giám sát điều trị................................................................ 44


CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN ............................................................................. 47
4.1 Đặc điếm mẫu nghiên cứu.......................... .......................................... 47
4.1.1. Các đặc điểm chung........................................................................... 47
4.1.2.Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân..........................................47

4.2.Đặc điểm dùng thuốc chống đông trong bệnh động mạch vành. .48
4.2.1 .Danh mục các thuốc chổng đông được sử dụng trong bệnh động
mạch vành.......................................................................................................48
4.2.2.

Các kiểu phối hợp thuốc............................................................... 51

4.2.3. Tác dụng không mong m uốn............................................................ 52
4.3.

Đánh giá sử dụng L M W H ................................................................53

4.3.1. Đánh giá chống chỉ định.................................................................... 53
4.3.2. Đánh giá lựa chọn dạng bào

chế.....................................................53

4.3.3.Đánh giá liều dùng, đường dùng........................................................ 53
4.3.4.

Đánh giá thòi gian dùng:...........................................................54

4.3.5. Đánh giá giám sát điều trị.................................................................. 55
K ÉT LUẬN VÀ KIÉN N G H Ị.......................................................................... 57
Kết luận............................................................................................................. 57
Kiến nghị........................................................................................................... 58


DANH MỤC BẢNG BIÈU
Bảng 1.1. Phân độ đau thắt ngực........................................................................... 5

Bảng 1.2. Thang điểm TIMI đánh giá nguy c ơ ................................................... 7
Bảng 1.3. Danh mục một số thuốc kháng vitamin K ........................................16
Bảng 1.4. Một số thuốc chống kết tập tiểu c ầ u ................................................. 17
Bảng 3.1. Tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu...................................... 26
Bảng 3.2. Các bệnh lý mắc kèm ..........................................................................27
Bảng 3.3. Thời gian nằm v iệ n .............................................................................28
Bảng 3.4 . Chức năng thận của bệnh nhân.........................................................29
Bảng 3.5 . Cơ cấu bệnh mạch vành.................................................................... 30
Bảng 3.6 . Danh mục các thuốc chống đông......................................................31
Bảng 3.7. Phác đồ điều trị trong đau thắt ngực ôn định.................................. 32
Bảng 3.8. Phác đồ điều trị Đ TN K O Đ ................................................................ 33
Bảng 3.9. Phác đồ điều trị trong nhồi máu cơ tim cấp................................... 33
Bảng 3.10 . Phác đồ điều trị trong bệnh mạch vành có kèm rung n h ĩ..........34
Bảng 3.11. Phác đồ điều trị trong nhóm có can thiệp mạch vành................35
Bảng 3.12. Liều dùng, đường dùng của enoxaparin........................................ 36
Bảng 3.13. Liều dùng, đường dùng của nadroparin..........................................37
Bảng 3.14. Liều dùng của aspirin....................................................................... 38
Bảng 3.15. Liều dùng của Clopidogrel...............................................................38
Bảng 3.16. Thời gian dùng enoxaparin..............................................................39
Bảng 3.17. Thời gian dùng của nadroparin....................................................... 40
Bảng 3.18. Tác dụng không mong m uốn.......................................................... 40
Bảng 3.19 . Ket quả đánh giá chống chỉ định điều trị...................................... 41
Bảng 3.20. Ket quả đánh giá lựa chọn dạng bào c h ế ....................................... 41
Bảng 3.21. Đánh giá liều dùng............................................................................42
Bảng 3.22. Đánh giá đường dùng....................................................................... 43


Bảng 3.23. Kết quả đánh giá thời gian dùng LMWH.
Bảng 3.24. Kết quả đánh giá giám sát điều trị.............
Bảng 3.25. Kết quả khảo sát giám sát điều trị.............

DANH MỤC HÌNH VẼ
•

Hình 1.1 .Bệnh mạch vành.................................................................................... 3
Hình 3.1. Tỷ lệ giới tính trong mẫu nghiên cứu................................................27
Hình 3.2. Tỉ lệ số bệnh nhân có GFR < 30ml/phút có dùng LMWH ........... 29
Hình 3.3. Biểu đồ tỷ lệ các thuốc chống đông.................................................. 31
Hình 3.4. Các kiểu phối hợp thuốc trong bệnh mạch vành..............................35


Danh mục chữ viêt tăt
BN : Bệnh nhân
ĐMV: Động mạch vành
ĐTNOĐ: Đau thắt ngực ổn định
ĐTNKOĐ: Đau thắt ngực không ổn định
LMWH: Low molecular weight heparin ( Heparin trọng lượng phân tử thấp)
MV: Mạch vành
TM : tĩnh mạch
UFH: unfractionated heparin (Heparin không phân đoạn)


ĐẶT VẤN ĐÈ
•

Ngày nay, các bệnh tim mạch đang là mối đe dọa ngày càng lớn đổi vói
sức khoẻ của con người. Các biến chứng và hậu quả của loại bệnh này là
nguyên nhân tử vong và tàn phế hàng đầu ở người lớn tuổi ở nhiều nước trên
thế giới. Ở Mỹ, mỗi ngày có khoảng 2600 người chết do các bệnh có liên

quan tới tim mạch. Có khoảng 56% nam giới và 64% nữ giới bị đột tử do
bệnh lý tim mạch mà không hề có triệu chứng điên hình của bệnh lý này
[22],Trong các bệnh lý tim mạch, bệnh mạch vành chiếm khoảng một nửa
hoặc một phần ba ở các nước phát triên. Tại Việt Nam, mặc dù gánh nặng
của thấp tim và các bệnh van tim do thấp vẫn còn khá nhiều, song tai biên
mạch máu não và bệnh mạch vành đang trở thành những nhóm bệnh chính
gây tử vong và nhập viện [7].
Khoảng vài chục năm gần đây, trên cơ sở các tiến bộ khoa học, chúng
ta đã có những hiểu biết sâu sắc hơn về nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh trong
các bệnh tim mạch nói chung, bệnh mạch vành nói riêng và tìm ra nhiều biện
pháp dự phòng, điều trị có hiệu quả hơn góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong
cho người bệnh. Một trong các nhóm thuốc ngày càng được chú ý đến trong
điều trị các bệnh lý tim mạch nói chung và bệnh mạch vành nói riêng là
nhóm thuốc chống đông (bao gồm các thuốc chống đông thực sự và các
thuốc chống kết tập tiểu cầu). Tuy nhiên, việc sử dụng các thuốc phòng và
điều trị huyết khối này như thế nào cho có hiệu quả cao nhất trong từng
bệnh lý tim mạch vẫn còn được tiếp tục nghiên cứu. Do tác động lên quá
trình đông máu, liều sử dụng các thuốc chống đông cũng rất phức tạp, khác
nhau tuỳ bệnh lý và cơ địa người bệnh.. .Việc giám sát sử dụng đòi hỏi phải
được kiểm soát chặt chẽ đê đạt hiệu quả điều trị cao nhất đồng thòi tránh các
tác dụng không mong muốn nguy hiếm như: chảy máu, giảm tiêu cầu...Do
các lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài:

1


“Đánh giá tình hình sử dụng thuốc chống đông trong điều trị bệnh mạch
vành tại Viện Tim mạch Bệnh viện Bạch Mai ” với mục tiêu:
1. Khảo sát sử dụng các thuốc chong đông trong bệnh mạch vành.
2. Đánh giá việc sử dụng thuốc chống đông Heparin trọng lượng phân

tử thấp (LMWH) trên các mặt: chống chỉ định, lựa chọn dạng bào chế, liêu
dùng và cách dùng, thời gian dùng, giám sát điều trị.
Nghiên cứu nhằm cung cấp cái nhìn tong quát về việc sử dụng thuôc
chống đông trong điều trị bệnh mạch vành tại Viện Tim mạch bệnh viện
Bạch Mai, từ đó rút ra các ý kiến đóng góp để việc sử dụng thuốc chông
đông có hiệu quả hơn.

2


CHƯƠNG I. TỒNG QUAN
1.1.Vài nét về bệnh động mạch vành.
Để hoạt động bình thường, cơ tim
cần được cung cấp năng lượng và oxy
bởi các động mạch vành. Các nhánh
động mạch vành xuất phát từ gốc động
mạch chủ. Hệ động mạch vành gồm có
động mạch vành trái và động mạch vành
phải. Các động mạch này chia ra các
nhánh nhỏ hơn tới nuôi từng vùng cơ
tim. Bệnh động mạch vành xuất hiện khi

Hình 1.1. Bênh mach vành

một hoặc nhiều nhánh động mạch này bị tắc nghẽn một phần hay hoàn toàn
(thường do các mảnh xơ vữa). Bệnh động mạch vành bao gồm đau thắt ngực
ổn định và hội chứng vành cấp.

1.1.1. Đau thất ngực ổn định.
Đau thắt ngực ổn định còn gọi là bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ mạn

tính hoặc suy vành. William Heberden là người đầu tiên mô tả thuật ngữ
“Đau thắt ngực” từ hơn 220 năm nay. Theo ước tính ở Mỹ có khoảng gần 7
triệu người bị bệnh động mạch vành (đau thắt ngực ổn định) và hàng năm
có thêm khoảng 350.000 người bị đau thắt ngực mới. Tại châu Âu, mồi năm
có khoảng 600000 bệnh nhân tử vong do bệnh động mạch vành và đây là
nguyên nhân hàng đầu dẫn tới tử vong. Đối với các nước đang phát triển,
trong đó có Việt Nam, bệnh động mạch vành đang có xu hướng gia tăng
nhanh chóng và gây nhiều thay đổi trong mô hình bệnh tim mạch [7].
❖ Triệu chứng lâm sàng [7],[11].

3


- Vị trứ. Cơn đau thắt ngực ổn định thường xuất hiện ở sau xương ức và
là một vùng (chứ không phải là một điếm), đau có thê lan lên cô, vai, tay,
hàm, thượng vị, sau lưng. Hay gặp hơn cả là hướng lan lên vai trái rồi lan
xuống mặt trong tay trái, có khi xuống tận các ngón tay 4, 5.
- Hoàn cảnh xuất hiện : Cơn đau thường xuất hiện khi gắng sức, xúc
cảm mạnh, gặp lạnh, sau bữa ăn nhiều hoặc hút thuốc lá. Một số trường họp
cơn đau thắt ngực có thể xuất hiện về đêm, khi thay đổi tư thế, hoặc khi kèm
cơn nhịp nhanh.
- Tính chất : + phần lớn bệnh nhân mô tả con đau thắt ngực như thắt
lại, nghẹn, rát, bị đè nặng trước ngực và đôi khi cảm giác buốt giá. Một sô
bệnh nhân có khó thở, mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồ h ô i...
+ Cơn đau thường kéo dài khoảng vài phút, có thê dài ho'n nhung
không quá 20 phút (nếu đau kéo dài hơn và xuất hiện ngay cả khi nghỉ cần
nghĩ đến con đau thắt ngực không ôn định hoặc nhồi máu CO’ tim). Những
cơn đau xảy ra do xúc cảm thường kéo dài hơn là do gắng sức.Những co'n
đau mà chỉ kéo dài dưới 1 phút thì nên tìm những nguyên nhân khác ngoài

^ C ơ n đau thắt ngực điển hình bao gồm 3 yếu tố: đau thắt chẹn sau
xương ức với tính chất và thời gian điển hình, xuất hiện khi gắng sức hoặc
xúc cảm, đỡ đau khi nghỉ hoặc dùng nitrates.
Đau thắt ngực không điển hình chỉ gồm hai yếu tố trên.
♦> Phân độ đau thắt ngực
Theo hiệp hội tim mạch Canada (CCS), mức độ đau that ngực được phân
loại như sau[ 18]:

4


Bảng 1.1. Phân độ đau thắt ngực

Chú thích

Đăc điêm

Đô

•

•

Những hoạt động thê lực bình Đau thăt ngực chỉ xuât hiện khi
I

thường không gây đau thắt hoạt động thê lực rât mạnh
ngực
Hạn chê nhẹ hoạt động thê lực Đau thắt ngực xuất hiện khi leo
cao > 1 tầng gác thông thường

bình thường
II

bằng cầu thang hoặc đi bộ dài hơn
2 dãy nhà.
Hạn chế đáng kê hoạt động thể Đau thăt ngực khi đi bộ 1-2 dãy

III

nhà hoặc leo cao 1 tầng gác

lực thông thường

Các hoạt động thê lực bình Đau thăt ngực khi làm việc nhẹ,
IV

khi gắng sức nhẹ.

thường đều gây đau thắt ngực

1.1.2. Hội chứng vành cấp.
Hội chứng vành cấp là một thuật ngữ đề cập đến bất kỳ biểu hiện lâm
sàng nào có liên quan đến biến cố tốn thương động mạch vành có tính chât
cấp tính bao gồm nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên, nhồi máu cơ tim
không có ST chênh lên, đau thắt ngực không ôn định.
*t* Hội chúng động mạch vành cấp [7], [11].
Trong thực tế đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không
có ST chênh lên được xếp chung vào một nhóm vì có cơ chê bệnh sinh như
nhau, triệu chứng giống nhau và thái độ xử trí như nhau và hiện nay người ta

có xu hướng gọi chung là Hội chứng động mạch vành cấp. Đau thắt ngực
không ổn định và nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên khác biệt nhau
chủ yếu về mức độ thiếu máu có nặng đến mức đủ gây ra tổn thương cơ tim
vùng xa và giải phóng ra các enzym của tế bào cơ tim mà có thê định lượng

5


được. Các bệnh nhân có nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên có thê coi
như là đã

trả i

qua đau thắt ngực không ôn định. Nhồi máu

CO'

tim không có

ST chênh lên được xác định khi có tăng các enzym của tim trong máu kéo
dài nhiều giờ sau khi bắt đầu có đau ngực.
Cơ chế bệnh sinh của đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim
không có ST chênh lên có thể do 5 nhóm nguy cơ sau:
+ Cơ chế thường gặp nhất của đau thắt ngực không ôn định và nhôi
máu cơ tim không có ST chênh lên là do sự nút vờ của mảng xơ vữa làm lộ
ra lớp dưới nội mạc với điện tích khác dấu nên khởi phát quá trình ngưng kết
tiểu cầu và hình thành huyết khối. Tuy nhiên, huyết khối này không gây tắc
hoàn toàn động mạch vành mà chỉ làm lòng mạch hẹp đi một cách nhanh
chóng. Hơn nữa một số huyết khối nhỏ bắn đi phía xa gây tắc mạch đoạn xa
làm hoại tử các vùng cơ tim nhỏ và đây có thể là lý do giải thích hiện tượng

tăng men tim trong một số trường họp.
+ Cản trở về mặt cơ học (co thắt động mạch vành hoặc do co mạch).
+ Lấp tắc dần dần về mặt cơ học do sự tiến triến dần của mảng XO' vữa
hoặc tái hẹp sau can thiệp.
+ Do viêm hoặc có thể liên quan tới nhiễm trùng. Người ta đã tìm thấy
bằng chứng viêm của mảng xơ vữa không on định dẫn đến sự dễ võ' ra đê
hình thành huyết khối cũng như sự hoạt hóa các thành phân tế bào viêm đê
gây ra các phản úng co thắt động mạch vành làm lòng mạch ngày càng hẹp
hơn. Mối liên quan tới nhiễm trùng chưa được chứng minh rõ ràng.
+ Đau thắt ngực không ổn định thứ phát do tăng nhu cầu oxy cơ tim ở
các bệnh nhân đã có hẹp sẵn động mạch vành như khi sốt cao, nhịp tim
nhanh, cường giáp.. .làm cho cung không đủ cầu dẫn tới đau thắt ngực nhanh
chóng.

6


Các biêu hiện chính của đau thắt ngực không ổn định bao gồm:
- Đau thắt ngực khi nghỉ: Đau thắt ngực xảy ra khi nghỉ và kéo dài,
thường trên 20 phút.
- Đau thắt ngực mới xuất hiện : Đau thắt ngực mới xuất hiện và nặng từ
mức III theo phân độ của CCS trở lên.
- Đau thắt ngực gia tăng: Ở các bệnh nhân đã được chẩn đoán đau thắt
ngực trước đó mà đau mới có tần số gia tăng, kéo dài hơn hoặc có giảm
ngưỡng gây đau ngực (nghĩa là tăng ít nhất một mức theo phân độ CCS và
tới mức III trở lên).
Các yểu tổ dùng đê phân loại nguy cơ của hội chúng vành cấp:
Dựa theo thang điềm TIMI [16] dưới đây:
Bảng 1.2. T hang điểm TIM I đánh giá nguy CO'
STT Các yêu tô nguy CO'

1

Tuôi > 65

2

Tiên sử hẹp động mạch vành > 50%
Có > 3 yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành: Tăng huyết áp, tăng

3

cholesterol máu, tiền sử gia đình có bệnh mạch vành, đang hút
thuốc lá, đái tháo đường

4

Đã dùng aspirin trong vòng 7 ngày qua

5

Đoạn ST chênh xuống trên điện tim

6

Tăng men tim

7

Có > 2 cơn đau thắt ngực xảy ra lúc nghỉ trong vòng 24 giờ qua

Nếu có ít hơn 2 nguy cơ, bệnh nhân thuộc loại nguy cơ thấp, nếu có từ 34 nguy cơ, bệnh nhân thuộc loại nguy cơ trung bình và nếu có từ 4 nguy cơ
trở lên, bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao.Ngay cả khi không sử dụng bảng

7


điểm TIMI, mức tăng troponin và mức chênh xuống của đoạn ST cũng được
dùng đê xác định những bệnh nhân tăng nguy CO' xảy ra biên cô tim mạch.
1.2. Tổng quan về thuốc chống đông trong điều trị bệnh mạch vành.

1.2.1.Cơ chế đông máu [2j
Đông máu là một quá trình máu chuyên từ thê lỏng thành thê đặc do
chuyển fibrinogen thành fibrin không hoà tan và các sợi fibrin này bị trùng
họp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông

Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất
chống đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính.
Khi mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hoá các yếu tố đông máu theo kiêu dây
chuyền làm cho máu đông lại.
Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai đoạn:
- Giai đoạn tạo thành phức họp prothrombinase (1)
- Giai đoạn tạo thành thrombin (2)
- Giai đoạn tạo thành fibrin (3)
Prothrombinase (1)
▼
Prothrombin

*

Thrombin (2)

▼

Fibrinogen

-------- ► Fibrin (3)
Và cục máu đông

♦ Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombỉnase
Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai CO' chế nội sinh
và ngoại sinh tạo ra phức họp prothrombinase.
-Cơ chế ngoại sinh

8


Khi mạch máu bị tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tốn thương. Mô ở
vị trí tổn thương giải phóng ra yếu to III (Thromboplastin

tô chức) và

phospholipid. Yếu tố III, IV (calci) cùng yếu tố VII, và phospholipid mô
hoạt hoá yếu tố X.Yeu tố X hoạt hoá cùng vói yếu to V, phospholipid mô và
ion calci tạo thành phức hợp prothrombinase.
- Cơ chế nội sinh
Đồng thời khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương sẽ làm hoạt hoá yếu tô
XII và tiểu cầu làm giải phóng phospholipid. Yeu to XII hoạt hoá yếu to XI
và yếu tố XI hoạt hoá yếu tố IX. Yếu tố IX cùng với yếu tố VIII hoạt hoá
phospholipid tiểu cầu và Ca+ hoạt hoá yếu to X. Yeu to X, yếu to V, cùng
với phospholipid tiếu cầu và Ca ++tạo nên phức họp prothrombinase.

♦ Giai đoạn tạo thành thrombin
Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với ion
calci xúc tác cho phản ứng chuyên prothrombin thành thrombin.
♦ Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông
Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hoà tan chuyên thành
fibrin không hoà tan. Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của
yếu tố XIII hoạt hoá tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành
phần của máu làm máu đông lại.

1.2.2. Một số thuốc phòng và điều trị huyết khối thường được dùng trong
bệnh mạch vành..
1.2.2.1.

Heparin.

* Nguồn gốc, cấu trúc, tính chất.
Heparin không phân đoạn (UFH) được Me Lean phát hiện từ 1916
trong các tố chức được chiết xuất có đặc tính chống đông máu và được
Howell và Holt đặt tên năm 1918 do thấy có nhiều trong gan. Hiện nay,

9


heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn, từ phôi trâu, bò hoặc bán tông
hợp [2],
Heparin là một anion mucopolysacharid hoặc glycosaminoglycan.
Trọng lượng phân tử dao động từ 2-20 kDa nhưng tác dụng sinh học giống
nhau. Khi trọng lượng phân tử từ 2-7 kDa gọi là heparin trọng lượng phân tử
thấp.
Heparin vừng bền ở PH trên 6.5. Khi uống bị phân huỷ ở đường tiêu

hoá mất hoạt tính do đó thuốc chỉ dùng đường tiêm[2],[3].
♦ Cơ chế tác dụng.
Heparin tạo phức với antithrombin III. Phức hợp heparin- antithrombin
III thúc đẩy nhanh phản ứng giữa antithrombin và thrombin; antithrombin
với các yếu tố IX, X, XI và XII gấp 1000 lần so với khi không có mặt
heparin. Hậu quả các yếu tố chống đông đã hoạt hoá mất hiệu lực, mất khả
năng chuyển fibrinogen thành fibrin [2],
♦ Chỉ định điều trị[3],[4Ị.
+ Phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu
+ Phòng và điều trị huyết khối nghẽn mạch phổi
+ Chế độ trị liệu liều thấp để phòng huyết khối tĩnh mạch và nghẽn
mạch phoi sau đại phẫu thuật ở người có nguy cơ cao, như người có tiền sử
huyết khối nghẽn mạch và người cần bất động thời gian dài sau phẫu thuật,
nhất là người 40 tuổi trở lên
+ Trong bệnh động mạch vành: Heparin điều trị hỗ trợ trong nhồi
máu cơ tim cấp đê giảm nguy cơ huyêt khôi nghẽn mạch, đặc biệt ở người
có nguy cơ cao như bị sốc, suy tim sung huyết, loạn nhịp kéo dài nhất là
rung nhĩ, có nhôi máu cơ tim trước đó
+ Điều trị huyết khối nghẽn động mạch
+ Phòng huyết khối ở phụ nữ mang thai có khả năng dễ bị huyết khối

10


+ Heparin còn dùng làm chất chống đông máu trong truyền máu, tuân
hoàn ngoài cơ thế khi phẫu thuật, thận nhân tạo và bảo quản máu xét nghiệm
♦ Chống chỉ định :
+ Tạng ưa chảy máu
+ Loét dạ dày tá tràng tiến triến và u ác tính
+ v ế t thương, trong hoặc sau các phẫu thuật sọ não, tuỷ sống, mắt,

chọc dò tuỷ sống.
+ Giảm chức năng gan, thận
+ Viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng, lao tiến triến
+ Man cảm với Heparin
♦ Tác dụng phụ[2].
- Chảy máu chiếm tỷ lệ 1-33%
- Giảm tiếu cầu: 1-5%, thường xuất hiện sau khi tiêm heparin 7-14 ngày
và hồi phục sau khi ngừng thuốc.
- Dị ứng, nhức đầu, nôn
- Dùng lâu với liều trên 15000 đơn vị/ ngày gây loãng xương
♦ Liều dùng và cách dùng: Thuốc để tiêm hoặc truyền tĩnh mạch, tiêm
dưới da sâu (trong lóp mỡ). Phải kiếm tra thuốc bằng mắt trước khi dùng.
Liều lượng Heparin phải được điều chỉnh theo kết quả test đông máu
(như thời gian cephalin-kaolin, hay thời gian Howell).
Trong điều trị bệnh mạch vành: tiêm tĩnh mạch 60 Ul/kg (tối đa
5000UI), tiếp đó truyền tĩnh mạch liên tục 12-15 Ưl/kg/giờ (tối đa
lOOOƯI/giờ), điều chỉnh sao cho aPTT từ 1.5-2.5 lần chứng.
♦ Giám sát điều trị[3].
Khi tiêm tĩnh mạch gián đoạn: xét nghiệm thời gian đông máu phải làm
trước mỗi lần tiêm trong giai đoạn đầu điều trị.

11


Khi tiêm nhỏ giọt liên tục, xét nghiệm thời gian đông máu phải được
xác định 4giờ/ llần trong giai đoạn đâu điêu trị.
Nếu tiêm dưới da sâu, xét nghiệm thời gian đông máu phải làm 4-6 gìơ
sau tiêm.
Định kỳ đếm tiểu cầu, hematocrit và tìm máu trong phân tronơ suôt
thời gian điều trị Heparin.

Phải làm xét nghiệm thời gian prothrombin khoảng 5 giò' sau mũi tiêm
tĩnh mạch cuối cùng hoặc 24 giờ sau mũi tiêm dưới da cuối cùng. Neu tiêm
tĩnh mạch nhỏ giọt, có thể làm xét nghiệm thời gian prothrombin bất cứ lúc
nào. Đe bảo đảm chống đông máu liên tục, nên tiếp tục điều trị Heparin với
liều đầy đủ trong vài ngày sau khi thời gian prothrombin đã đạt mức điêu trị.

1.2.2.2. M ột số các heparin phân tử lượng thấp (LMWH).
Heparin phân tử lượng thấp là những chuồi polysaccharid nhẹ hơn
được tách ra từ heparin không phân đoạn bang enzym hay hóa chat. Heparin
phân tử lượng thấp ít bám vào tế bào nội mạch, thuốc tiêm vào có chủ yêu
trong huyết tương. Sinh khả dụng sau tiêm dưới da là 90-95% [2],
Thời gian bán thải dài hơn heparin không phân đoạn, tác dụng kéo dài
18-24 giờ, như vậy dùng để dự phòng chỉ cần tiêm 1 lần, nếu dùng điều trị
thì tiêm 2 lần trong ngày. Thuốc không qua được hàng rào thai nhi. Đào thải
chủ yếu qua thận.

Cơ chế tác dụng[2], 14].
Heparin phân tử lượng thấp liên kết với antithrombin III ức chế yếu tố
Xa nhưng không liên kết được với thromoin hoạt hoá, như vậy ít có tác dụng
kháng thrombin (kháng lia): tỷ lệ kháng Xa / kháng lia là 1: 1 vói Heparin
không phân đoạn, 2.7 : 1 với dalteparin, 3.8 : 1 với enoxaparin

12


Tác động ức chế Xa đủ đế dự phòng được huyết khôi vì ngăn cản hình
thành thrombin lưu hành. Heparin có trọng lượng phân tử thâp còn kích
thích tổng hợp và giải phóng yếu tố hoạt hoá plasminogen của tổ chức.

Tác dụng phụ Ị2Ị, [5], [44/.

-Vì không tác động tới thrombin nên nguy cơ chảy máu giảm nhiêu,
nhưng vẫn thấy có nhất là với liều cao. Theo dõi khi dùng Heparin phân tử
lượng thấp không dùng đựơc test aPTT do heparin loại này ít ảnh hưởng tới
thời gian aPTT, chỉ có thể định lượng hoạt tính kháng Xa.
-Có thể gặp giảm tiểu cầu như Heparin không phân đoạn, men
transaminase tăng thoáng qua. Hiếm gặp tụ máu, hoại tử da ở vị trí tiêm.

Chống chỉ định [2],[5], [22], [44].
- Chảy máu nghiêm trọng.
- Giảm tiểu cầu có liên quan tới LMWH hoặc heparin
- Nghi ngờ hoặc xác nhận xuất huyết não.
- Tăng huyêt áp nghiêm trọng không thê kiêm soát.
- Phình (động) mạch tách hoặc phình động mạch não trừ khi kêt hợp
với phẫu thuật chỉnh hình.

Một số LMWH: biệt dược, liều lượng, cách dùng trong bệnh mạch vành.
♦ Enoxaparin (Lovenox) 122Ị, [32], Ị44Ị.
- Trong kiểm soát đau thắt ngực không ôn định, enoxaparin được tiêm
dưới da liều lm g/lkg mỗi 12 giờ. Đợt điều trị thường được kéo dài 2-8 ngày.
- Trong nhồi máu cơ tim có ST chênh lên liều ban đầu 30mg tiêm tĩnh
mạch với liều lmg/kg tiêm dưới da được sử dụng củng một thời điểm.Với
bệnh nhân trải qua can thiệp động mạch vành dưới da nên bô sung một liều
tĩnh mạch 300 microgams/kg trước khi phẫu thuật nếu liều tiêm dưới da quá
8 giờ.

13


- Bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên có hội chứng mạch vành câp nên chỉ
được tiêm dưới da với liều 750microgam/kg mỗi 12 giờ,với liêu lớn nhât là

75mg cho 2 liều đầu tiên.
- Bệnh nhân suy thận nếu Crci từ 10-29 ml/phút, liều giảm xuống còn
lmg/kg mỗi 24 giờ. Chống chỉ định với bệnh nhân có CrCỊ< lOml/phút.
♦ Nadroparin (Fraxiparin)[4]y /5/.
- Trong kiếm soát đau thắt ngực không ôn định và nhồi máu cơ tim
không ST chênh lên, nadroparin được tiêm dưó'i da liều 86 IU/kg mỗi 12 giờ
trong khoảng 6 ngày. Liều đầu tiên 86 IU/kg có thê tiêm tĩnh mạch.
- Chống chỉ định với bệnh nhân suy thận nặng Crc| < 30m l/phút.
♦ Dalteparin (Fragmin)[7],[22].
- Trong kiểm soát đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu CO' tim
không ST chênh lên, Dalteparin được tiêm dưới da liều 120 IƯ/kg mồi 12

- Chống chỉ định với bệnh nhân có CrC|< 30ml/phút.

1.2.2.3.

Các chất ức chế Thrombin trực tiếp và khảng yếu tố Xa [4],[7]

Các thuốc này ức chế trực tiếp thrombin nên có thể có tác dụng chống
đông khá tốt. Một số thuốc đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng do lợi
ích chống các biển cố tắc mạch tương đương như heparin trọng lượng phân
tử thấp nhưng nguy cơ gây chảy máu có thế ít hơn. Trong thực hành hiện
nay, hai thuốc fondaparinux và bivalirudin đã được chỉ định thay thế cho
LMWH ở các bệnh nhân có hội chứng mạch vành câp.
-Fondaparinux : 2,5 mg tiêm dưới da/ngày nếu không có can thiệp. Nếu
có can thiệp 50-60UI/kg cân nặng tiêm tĩnh mạch.
-Bivalirudin: 0,lm g/kg cân nặng tiêm tĩnh mạch sau đó truyền TM
0.25mg/kg/giờ.

14

1.2.2.4. Các chất kháng vitamin K [2], [4Ị.
Các chất kháng vitamin K được dùng với tác dụng chong đông từ 1941,
sau khi tìm ra dicoumarol.
Các chất kháng vitamin K gồm :
-Dan xuất 4- hydroxycoumarin có : Warfarin, Acenocumarol, Dicumarol,
Tromexan....
- Dần xuất indadion : fluindion, diphenadion....
♦ Co’chế tác dụng
Dần xuất coumarin và indadion có cấu trúc gần giống vitamin K, do ức
chế cạnh tranh enzym epoxid-reductase làm cản trở khử vitamin K-epoxid
thành vitamin K cần thiết cho sự carboxyl hoá các chất tiền yếu tố đông máu
thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X.
♦ Theo dõi khi dùng thuốc
+ Thời gian Quick duy trì gấp 2-2.5 lần so với chứng, tỷ giá
prothrombin ở mức 30-35%, dưới mức đó gây chảy máu, lớn ho'n 60% thì
không có tác dụng.
+ Vùng hiệu lực của INR thường là 1.5-2 với dự phòng huyết khối tĩnh
mạch sâu, 2-3 trong rung nhĩ, sau nhồi máu cơ tim, nghẽn động mạch phôi,
2.5-4 với van tim nhân tạo, tẳc nghẽn mạch hệ thông.
+ Thời gian aPTT: hiệu lực chống đông máu đạt được khi thấy dài gấp
1.5-2 lân so với chứng.
♦ M ột số thuốc kháng vitamin K thường dùng.
Danh mục một số các thuôc kháng vitamin K được trình bày ở bảng 3.1
dưới đây.

15

r

r

Bảng 1.3. Danh mục một sô thuôc kháng vitamin K
Tên hoạt chât

Hàm lượng

Biệt dược

Liều dùng 24 giò’

Acenocoumarol

Sintrom

4 mg

2-12 mg

Ethyl- bicoumacetat

Tromexane

300 mg

150-90 mg

Warfarin

Coumadine

2 mg

2-6 mg

Fluindion

Previscan

20 mg

10-60 mg

Phenindion

Pindione

50 mg

25-150 mg

Thuốc kháng vitamin K (Warfarin, Acenocoumarol) trong bệnh mạch
vành được chỉ định trong các trường họp sau [7]:
-

Bệnh nhân sau NMCT cấp có con rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ kéo

dài (INR2-3)

-

Bệnh nhân sau NMCT cẩp có huyết khối bám thành (INR 2,5-3,5).

-

Bệnh nhân NMCT cấp bị di úng với aspirin: INR 2,5-3,5 nếu bệnh

nhân không được đặt stent, INR 2-3 nếu được đặt stent và được dùng
clopidogrel phối họp.

1.2.2.5.Các thuốc chống kết tập tiểu cầu.
Các thuốc chống kết tập tiếu cầu ngăn cản tiếu cầu không cho kết tập lại
để hình thành cục máu trắng, khởi đầu cho quá trình sinh huyết khối, nghẽn
mạch. Các thuốc chống kết tập tiểu cầu tác động theo nhiều CO’ chế khác
nhau:
-Tác

động

đến

chuyển

hóa

acid

arachidonic:

aspirin, trifusal,

sulfmpyrazon....
- Tác động đến các thụ thê ở màng tiếu cầu: clopidogrel, các thuốc kháng
thụ thể GP IIb/IIIa,..Các thuốc ức chế thụ thể GP Ilb/IIIa chỉ nên chỉ định ở
những đối tượng hội chứng mạch vành cấp có nguy cơ cao và có can thiệp
động mạch vành và hoặc có đái tháo đường

16