Đánh giá tình hình gặp sự cố bất lợi của thuốc (ADE) và hiệu quả của hoạt động giám sát tích cực ADE tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu, bệnh viện bạch mai hà nội

B ộ• GIÁO DỤC
VÀ ĐÀO TẠO
•
•

BỘ Y TÉ•

TRƯỜNG ĐẠI
HỌC
DƯỢC
HÀ NỘI
•
•
•
•

TRẦN Hồ NG LINH

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH GẶP s ự Cố BẤT Lợ I CỦA THUố C
•

•

•

(ADE) VÀ HIỆU QUẢ CỦA HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT TÍCH
c

ực ADE TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG
•

•

•

•

BƯỚU,' BỆNH
VIỆN
MAI- HÀ NỘI
•
• BẠCH
•
•

LUẬN
VĂN THẠC
s ĩ DƯỢC
HỌC
•
•
•
•

Chuyên ngành: Dược lý - Dưọc lâm sàng
Mã số: 60 - 73 - 05

Ngưòi hướng dẫn khoa học:
TS.DS. TRẦN NHÂN THẮNG
THS. DS. PHẠM THỊ THUÝ VÂN

N

Hà nội, 2009

C 'ì


Lòi cảm ơn
Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thày đã tận tình
dạy bảo, hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suổt thời gian học tập và thực hiện luận văn:
- TS. DS. Trần Nhân Thắng - Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai,
Hà Nội
- ThS. DS. Phạm Thị Thuỷ Vân - Giảng viên Bộ môn Dược Lâm Sàng,
Trường Đại học Dược, Hà Nội
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thày cô giảo trong Ban Giảm hiệu, Phòng Đào
tạo sau đại học, Bộ môn Dược lỷ, Bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học
Dược Hà Nội, các Dược sỹ, Bác sỹ, Y tá của Khoa Dược, Phòng K ế hoạch tỏng
hợp, Trung tăm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội đã
truyền đạt kiến thức, phương pháp nghiên cứu, phổi hợp và tạo điêu kiện cho tôi
trong quả trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin ghi nhận sự hợp tác, giúp đỡ nhiệt tình của các bệnh nhân điều trị
tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ưng bướu, Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội đã góp
phần quan trọng tạo nên kết quả thành công của nghiên cứu.
Tôi xỉn gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã động viên, chia sẻ,
giúp đỡ tôi trong cuộc sông cũng như trong công việc và học tập đê hoàn thành
được đê tài nàv.

Hà Nội, ngày 29 thảng 9 năm 2009
,

DS. Trần Hồng Linh


Trang
ĐẬT VÁN ĐỀ
CHƯƠNG 1. TỒNG QƯAN
1.1. PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC
1.1.1. Khái niệm về phản ứng bất lợi củathuốc
ỈA .2. Phân loại ADR
1.1.3. Các yếu tố thúc đẩy ADR
1.1.4. Xác định mối quan hệ nhân quả với thuốc
1.2. S ự CỐ BẤT LỢI CỦA THUỐC
1.2.1. Khái niệm sự cố bất lợi của thuốc
1.2.2. Theo dõi và báo cáo phản ứng bất lợi và sự cố bất lợi của thuốc
1.3. ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT CHỐNG ƯNG THƯ
1.3.1. Vai trò của điều trị hóa chất chống ung thư
1.3.2. Hóa chất điều trị ung thư
1.3.3. Nguyên tắc điều trị hóa chất trong ung thư
1.3.4. Độc tính của hóa chất chống ung thư
1.4. ADR CỦA HÓA CHẤT CHONG UNG THƯ
1.4.1. ADR trên hệ tiêu hóa
1.4.2. ADR trên hệ tạo máu
1.4.3. ADR trên da, móng, tóc
1.4.4. ADR trên tim mạch
1.4.5. ADR trên phổi
1.4.6. ADR trên hệ thần kinh
1.4.7. ADR trên gan
1.4.8. ADR trên thận, bàng quang
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP VÀ NỘI DƯNG NGHIÊN c ứ u
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu cho khảo sát tình hình gặp ADE qua ghi nhận trên
bệnh án
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu để đánh giá tình hình gặp ADE qua giám sát tích
cực trên lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng
2.2. PHỮƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu cho khảo sát tình hình gặp ADE qua ghi nhận
trên bệnh án
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu để đánh giá tình hình gặp ADE qua giám sát
tích cực trên lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng
2.3. NỘI DƯNG NGHIÊN c ứ u
2.3.1. Khảo sát tình hình gặp ADE thông qua hồi cứu trên bệnh án và qua theo
dõi tiến cứu trên bệnh nhân
2.3.2. Đánh giá sự thay đổi một số chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng sau 14 ngày
của chu kỳ điều trị hoá chất

1
3
3
3
4
5
5
5
5
8
10
10
11
13
13

14
14
17
18
19
20
21
22
22
24
24
24
24
24
24
26
27
27
28


2.3.3. So sánh tình hình gặp ADE qua hai nghiên cứu hồi cứu trên bệnh án và
tiến cứu trên bệnh nhân.
2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU

28
28

CHƯƠNG 3. KÉT QUẢ
29

3.1. ĐẶC ĐIỂM MẴƯ BỆNH NHÂN NGHIÊN c ứ u
29
3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới.
29
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh
30
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo phác đồ hoá chất
31
3.1.4. Phân bố bệnh nhân theo đợt điều trị hóa chất
32
3.2. KẾT QUẢ KHẢO SÁT TỶ LỆ GẶP ADE THEO ĐẶC ĐIỀMBỆNH NHÂN
33
3.2.1. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo tuổi và giới
33
3.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo chẩn đoán bệnh
34
3.2.3. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo phác đồ điều trị hóa chất
35
3.2.4. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo đợt điều trị hóa chất
36
3.2.5. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE trên một số cơ quan, tổ chức
37
3.3. KẾT QUẢ KHẢO SÁT CÁC BIÊU HIỆN ADE
38
3.3.1. Tỷ lệ phân bố ADE trên một số cơ quan, tổ chức
38
3.3.2. Những biểu hiện của ADE trên một số cơ quan, tổ chức
39
3.3.3. Kết quả phân loại ADE theo phân loại độc tính
45

3.3.4. Phân loại ADE theo thời gian xuất hiện
50
3.3.5. Phân loại ADE theo các biện pháp xử trí và kết quả.
50
3.4. KẾT QUẢ THEO DÕI MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT HỌC VÀ SINH HÓA
51
3.4.1. Kết quả khảo sát sự thay đổi một số chỉ số huyết học và sinh hóa
51
3.4.2. Tỷ lệ gặp ADE trên một số chỉ số xét nghiệm huyết học và sinh hóa
53
3.4.3. Phân độ độc tính trên huyết học và một số chỉ số sinh hoá
54
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
56
4.1. VỀ TÌNH HÌNH GẶP ADE QUA HAI KHẢO SÁT HỒI c ứ u VÀ TIẾN c ứ u .
56
4.1.1. v ề đặc điểm các mẫu nghiên cứu
56
4.1.2. v ề tình hình gặp ADE qua ghi nhận trên bệnh án và giám sát tích cực.
57
4.1.3. v ề sự khác biệt giữa kết quả khảo sát tình hình gặp ADE qua ghi nhận
trên bệnh án và qua quá trình giám sát tích cực
64
4.2. VỀ KẾT QUẢ THEO DÕI s ự THAY ĐỐI MỘT SỐ CHỈ SỐ XÉT
NGHIỆM HUYẾT HỌC VÀ SINH HÓA
66
4.3. VỀ HIỆU QUẢ BƯỚC ĐẦU GIÁM SÁT TÍCH c ự c ADE
68
KÉT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
70

Tài liệu tham khảo
Phụ lục


NHỮNG CHỮ VIÉT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN
ALAT:

Alanin amino transferase

ASAT:

Aspartat amino transferase

ADE:

Adverse Drug Event

ADN:

Acid Deoxyribonucleic

ADR:

Adverse Drug Reaction

(Phản ứng bất lợi của thuốc)

AE:

Adverse Event

(Sự cố bất lợi)

ARN:

Acid Ribonucleic

BC:

Bạch cầu

BCLP:

Bạch cầu Lympho

BCTT:

Bạch cầu trung tính

BN:

Bệnh nhân

FDA:
ME

Food and Drug Administration
of America
Medication error

(Cơ quan quản lý thực phẩm và
dược phẩm Hoa Kỳ)
(Sai sót trong sử dụng thuốc)

NCI

National Cancer Institution of

(Viện nghiên cứu ung thư Hoa Kỳ)

(Sự cố bất lợi của thuốc)

America
WHO:

World Health Organization

(Tổ chức Y tế thế giới)


Trang
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới

29

Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh

30

Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo phác đồ hoá chất điều trị ung thư

32

Bảng 3.4. Phân bố bệnh nhân theo đợt điều trị hoá chất

33

Bảng 3.5. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo tuổi và giới

33

Bảng 3.6. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo chẩn đoán bệnh

34

Bảng 3.7. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo phác đồ hoá chất

35

Bảng 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo đợt điều trị hóa chất

36

Bảng 3.9. Tỷ lệ BN gặp ADE trên một số cơ quan, tổ chức

37

Bảng 3.10. Tỷ lệ phân bố ADE trên một số cơ quan, tổ chức

39

Bảng 3.11. Biểu hiện ADE trên hệ tiêu hoá

40

Bảng 3.12. Biểu hiện ADE trên da, móng, tóc

41

Bảng 3.13. Biểu hiện ADE trên toàn bộ cơ thể (rối loạn tổng quát)

42

Bảng 3.14. Biểu hiện ADE trên công thức máu

42

Bảng 3.15. Tỷ lệ bệnh nhân gặp 10 biểu hiện ADE nhiều nhất

44

Bảng 3.16. Phân loại ADE theo phân loại độc tính hóa chất chống ung thư

45

Bảng 3.17. Phân loại độc tính các ADE trên hệ tiêu hóa

46

Bảng 3.18. Phân loại độc tính các ADE trên da, móng, tóc

47

Bảng 3.19. Phân loại độc tính của các ADE rối loạn tổng quát

48

Bảng 3.20. Phân loại độc tính các ADE trên công thức máu

49

Bảng 3.21. Phân loại ADE theo thời gian xuất hiện

50

Bảng 3.22 . Các biện pháp xử trí ADE và kết quả duy trì điều trị hóa chất

51

Bảng 3.23. Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm công thức máu

52

Bảng 3.24. Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm sinh hoá máu

52

Bảng 3.25. Tỷ lệ gặp ADE trên một số chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng tại thời
điểm sau điều trị hóa chất 14 ngày và cuối đợt điều trị

53

Bảng 3.26. Phân độ độc tính trên huyết học (n=105)

54

Bảng 3.27. Phân độ độc tính trên một số chỉ số sinh hóa (n=105)

55


Trang
Hình 1.1. Mối quan hệ giữa ME, ADE và ADR

7

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh

31

Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo phác đồ hoá chất chống ung thư

32

Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân gặp các biểu hiện ADE trên hệ tiêu hóa

40

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân gặp các biểu hiện ADE trên công thức máu

43

Biểu đồ 3.5. Tỷ

lệ bệnh nhân gặp mười biểu hiện ADE gặp nhiều nhất

45

Biểu đồ 3.6. Tỷ

lệ phân loại độc tính các biểu hiện ADE trên hệ tiêu hóa

46

Biểu đồ 3.7. Tỷ

lệ phân loại độc tính các biểu hiện ADE trên công thức máu

49

Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân gặp các biểu hiện ADE trên một số xét nghiệm
cận lâm sàng

54


ĐẶT VẤN ĐÈ
Phản ứng bất lợi (phản ứng có hại, tác dụng không mong muốn - Adverse
Drug Reaction /ADR) là một đặc tính vốn có của thuốc. Bên cạnh tác dụng phòng
và điều trị bệnh, thuốc còn có thể gây ra những tác dụng, phản ứng có hại, bệnh do

thuốc, thậm chí gây tư vong. Nguy cơ gặp phải phản ứng bất lợi là hậu quả khó
tránh khỏi khi dùng thuốc. Sự phát triển vượt bậc của khoa học công nghệ với sự ra
đời của rất nhiều thuốc mới ngày càng ưu việt hơn cũng không hạn chế được nguy
cơ này. Không những thế, càng có nhiều thuốc, nguy cơ xuất hiện phản ứng bất lợi
càng nhiều hơn.
Phản ứng bất lợi của thuốc ngày càng trở thành một vấn đề quan trọng, ảnh
hưởng đến việc sử dụng thuốc của các thầy thuốc trên lâm sàng. Ước tính, ADR là
nguyên nhân gây tử vong đứng thứ tư đến thứ sáu ở Mỹ. Tỷ lệ phải nhập viện do
ADR ở một số nước khoảng hơn 10% (Na-uy 11,5%, Pháp 13,0%, Anh 16,0%) [4],
[31], [49]. Do vậy, phòng ngừa và xử trí ADR kịp thời sẽ góp phần đảm bảo sử
dụng thuốc an toàn, hiệu quả, nâng cao chất lượng chăm sóc sức khoẻ người bệnh,
giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do thuốc. Hơn nữa, theo dõi chặt chẽ các phản ứng
bất lợi của thuốc không những giảm tối đa nguy cơ về ADR mà còn cho phép phát
hiện được những ADR không phổ biến nhưng đôi khi rất nghiêm trọng [11].
Các hoá chất điều trị ung thư là những thuốc có độc tính cao, gây tác hại trên
nhiều cơ quan của cơ thể. Việc sử dụng hóa chất chống ung thư thường liên quan
đen nhiều ADR từ nhẹ đến nặng, đe dọa tính mạng, có thế gây tử vong. Tống hợp
báo cáo từ các bệnh viện tại Mỹ năm 2004 cho thấy các sự cố bất lợi liên quan tới
sử dụng thuốc điều trị ung thư xếp thứ 3 sau nhóm thuốc corticoid và thuốc chống
đông máu [35]. Một nghiên cứu về ADR tại bệnh viện Kasturba, Manipal miền nam
Ấn Độ, từ tháng 3/2004 đến tháng 2/2005 ghi nhận: hoá chất điều trị ung thư là
nhóm thuốc gây ra ADR nhiều nhất (21,8%) [53]. Tổng hợp ADR trên bệnh nhân
điều trị hóa chất chống ung thư tại bệnh viện đào tạo Manipal, Pokhara, Nepal
trong 6 tháng đầu năm 2006 cho kết quả có tới 41,67% bệnh nhân gặp ADR [61] .
Trong khi đó, các báo cáo gửi về Trung tâm ADR Việt Nam liên quan đến nhóm


thuốc này chỉ chiếm tỷ lệ rất nhỏ (0,42%) [6]. Từ 6/2006 đến 12/2007, Trung tâm
không nhận được một báo cáo nào liên quan đến hoá chất chống ung thư [14].
Thực chất công việc ghi nhận và báo cáo ADR tại các cơ sở lâm sàng là việc

ghi nhận và báo cáo các sự cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event - ADE). Các
báo cáo này sau đó sẽ được đánh giá, thẩm định để xác định mối liên quan đến
thuốc và khả năng là ADR. Ở Việt Nam hiện nay, biện pháp giám sát ADR vẫn là
hệ thống báo cáo tự nguyện (spontanous reporting), các biện pháp giám sát tích cực
khác chưa được áp dụng nhiều.
Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu, bệnh viện Bạch Mai - Hà Nội là một
trong những cơ sở khám và điều trị nhiều bệnh nhân ung thư của cả nước. Tuy
nhiên, theo tổng kết của Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, trong năm 2006, trung
tâm Y học hạt nhân và ung bướu chỉ có 01 báo cáo ADR. Khi có phối hợp giám sát
tích cực trong 6 tháng đầu năm 2007 đã có 30 báo cáo.
Nhàm tìm hiểu tình hình gặp sự cố bất lợi khi dùng thuốc trên bệnh nhân điều
trị hóa chất và bước đầu thử nghiệm mô hình giám sát tích cực ADE đối với bệnh
nhân sử dụng hóa chất điều trị ung thư, chúng tôi thực hiện đề tài “Đảnh giá tình
hình gặp sự cố bất lợi của thuốc (ADE) và hiệu quả của hoạt động giám sát tích
cực ADE tại trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu, bệnh viện Bạch Mai- Hà
N ội “ với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình gặp ADE qua ghi nhận trên bệnh án và qua theo dõi trên bệnh
nhân điều trị hóa chất chống ung thư từ 1/2007 đến 2/2009.
2. Bước đầu đánh giá hiệu quả của hoạt động giám sát tích cực ADE trên lâm sàng
và theo dõi một số xét nghiệm cận lâm sàng của bệnh nhân điều trị hóa chất
chống ung thư từ 1/2008 đến 2/2009.


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC
1.1.1. Khái niệm về phản ứng bất lợi của thuốc
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tể thế giới (World Health Orgnisation WHO), thuốc là những chất được dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc
chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý [4], [93], Hầu hết các thuốc có
hiệu lực, dù được sử dụng một cách khôn khéo đến mấy cũng có thế gây phản ứng
bất lợi của thuốc (ADR), v ấ n đề này đã được nhắc đến trong y văn, cùng với lịch sử

sử dụng thuốc [31]. Có một số định nghĩa về ADR: định nghĩa của WHO, Karch và
Lasagna, Naranjo, Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa kỳ (Food and Drug
Administration - FDA)...[21], [73]. Năm 1972, WHO đưa ra định nghĩa chính thức
về ADR: “ Phản ứng bất lợi của thuốc là một phản ứng độc hại, không được định
trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người đê phòng bệnh, chan đoản hoặc
chữa bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý ” [3], [4], [23], [31], [34]. Định
nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng
liều cao có chủ định hoặc vô tình. Năm 2000, để đẩy mạnh hoạt động cảnh giác
dược, WHO dùng một định nghĩa khác về ADR: "Phản ứng bất lợi của thuốc là
một phản ứng gây hại đáng kê hoặc bất lợi xảy ra sau một can thiệp có liên quan
đền việc sử dụng dược phâm. Một phản img có hại có thê là cơ sở đê dự đoán được
mức độ nguy hại của việc sử dụng thuốc này âể phòng, điều trị, hoặc hiệu chỉnh
liều, hoặc ngừng thuốc" [77].
Với mục đích thu thập báo cáo ADR, FDA dùng định nghĩa sau: "Phản ứng
bất lợi của thuốc là một biến cổ bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc cho người,
có hoặc chim được coi là có liên quan đến thuốc, boo gồm: biến cổ bất lợi xảy ra
trong khi sử dụng thuốc trong hoạt động y tế, biến cố bất lợi xảy ra do dùng quá
liều (cố ỷ hoặc vô tình), biến cổ bất lợi xảy ra do lạm dụng thuốc, biến cổ bat lợi
xảy ra khi ngừng thuốc và bất kỳ dấu hiệu không đạt được tác dụng dược lý vốn có "
[73]. Mau báo cáo tự nguyện về ADR tại Mỹ là mẫu báo cáo cho các biến cố bất lợi
(Adverse Event - AE) [98]. Các báo cáo này sẽ được cơ quan quản lý thẩm định và


kết luận về ADR. Như vậy có thể hiểu ADR là ADE mà mối quan hệ nhân quả với
thuốc đã được xác định.
Theo Dược thư quốc gia Việt Nam, ngoài tác dụng chính mong muốn ra, còn
lại là không mong muốn, dù có thể dự kiến được hay không, cũng đều là phản ứng
bất lợi của thuốc [3].
Do đó, thực chất công việc ghi nhận và báo cáo ADR là việc ghi nhận và báo
cáo các ADE. Các báo cáo này sau đó sẽ được đánh giá, thẩm định để xác định mối

liên quan đến thuốc và khả năng là ADR.
1.1.2. Phân loại ADR
Có nhiều cách phân loại ADR: theo tần suất gặp, theo mức độ nặng, theo bản
chất ADR...
- Phân loại theo tần suất gặp, dựa trên tần suất gặp mà ADR được chia thành 3
loại: thường gặp (tần suất > 1/100), ít gặp (1/1000 < tần suất < 1/100), hiếm gặp
(tần suất < 1/1000) [3], [4]
- Phân loại theo mức độ nặng của bệnh do phản ứng bất lợi của thuốc gây ra
dựa vào cách xử trí của bác sĩ trong báo cáo ADR:
■ Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện không
kéo dài.
■ Trung bình: c ần có thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc kéo
dài thời gian nằm viện ít nhất 1 ngày.
■ Nặng: Có thể đe doạ tính mạng, gây bệnh tật lâu dài hoặc cần chăm sóc
tích cực.
■ Tử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của bệnh nhân
[4]. [73],
- Phân loại theo týp (bản chất của ADR). Theo cách phân loại này, ADR được
chia thành 2 týp:
■ Các ADR týp A: là những ADR có thể tiên lượng được, thường phụ
thuộc liều dùng và thường là tác dụng dược lý quá mức hoặc là một biểu
hiện của tác dụng dược lý ở một vị trí khác


■ Các ADR týp B: thường không tiên lượng được, không liên quan đến các
đặc tính dược lý đã biết của thuốc và thường có liên quan đến các yểu tố
di truyền hoặc miễn dịch, u bướu hoặc các yếu tố gây quái thai [4], [31].
1.1.3. Các yếu tố thúc đẩy ADR:
ADR là một phản ứng của cơ thể khi dùng thuốc nên các yểu tố liên quan đến
sự phát sinh ADR thuộc về hai nhóm:

-

Các yếu tố thuộc về bệnh nhân: tuổi (trẻ sơ sinh và người cao tuổi), di truyền,
giới tính, bệnh mắc kèm, tiền sử dị ứng với thuốc...

-

Các yếu tố thuộc về thuốc: đặc điểm lý hoá, thành phần của thuốc (độc tính của
tá dược...), cách dùng thuốc (điều trị nhiều thuốc, liệu trình điều trị kéo dài, liều
lượng, sinh khả dụng..

biến chất trong quá trình bảo quản [4].

1.1.4. Xác định mối quan hệ nhân quả vói thuốc
Một trong những khó khăn khi xác định một ADR là xác định mối quan hệ
nhân quả với thuốc. Có nhiều cách xác định mối quan hệ nhân quả của ADR: bộ
câu hỏi của Naranjo (1981), của Kramer (1979), của Jones (1982)...trong đó, bộ câu
hỏi của Naranjo được đánh giá là đơn giản và ít tốn thời gian hơn [73], Naranjo sử
dụng bảng gồm 10 câu hỏi, trả lời “Co” hoặc “Không” để tính điểm. Tổng điểm thu
được cho mỗi trường họp nghi ngờ ADR sẽ dùng để đánh giá mối quan hệ nhân quả
với thuốc và khả năng là ADR [68].
Phân loại ADR theo mối liên quan nhân quả với thuốc theo Naranjo có 4 mức:
■ Có khả năng cao (Highly probable - Certain)
■

Có khả năng (Probable)

■

Có thể (Possible)

■ Nghi ngờ (Doubtful) [68],

[73],

1.2. S ự CÓ BẤT LỢI CỦA THUỐC
1.2.1. Khái niệm sự cố bất lợi của thuốc
Sự cố, biến cố hay trải nghiệm bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event/
Adverse Drug Experience - ADE) là những tai biến phát sinh từ can thiệp y tế có
liên quan đến thuốc [26] hoặc có thể hiểu đơn giản là những tai biến phát sinh từ


việc sử dụng thuốc [44]. Nguyên nhân trong những trường hợp này chưa được xác
định, không chỉ do thuốc gây ra mà có thể do các yếu tố khác [4], [34], [93]. Như
vậy, sự cố bất lợi khi dùng thuốc là một thuật ngữ rộng, bao gồm tất cả những gì có
thể gây bất lợi khi điều trị bằng thuốc. Thuật ngữ ADE có thể bao hàm cả những tai
biến, tác hại do thuốc gây ra (ADR và quá liều) và những tai biến, tác hại do việc
dùng thuốc (bao gồm cả việc giảm liều, và bỏ dở trị liệu) [52] .
Mặc dù định nghĩa ADE rất rõ ràng nhưng các bác sỹ, dược sỹ, y tá và người
dùng thuốc thường quan niệm nhầm lẫn rằng một ADE nhất thiết phải có một liên
hệ nhất định với thuốc dùng trong trị liệu hoặc thuốc phải là nguyên nhân duy nhất
gây nên sự cố. Sự nhầm lẫn này cũng là một phần nguyên nhân giải thích tại sao
nhiều ADE không được ghi nhận và báo cáo [72].
Sai sót trong sử dụng thuốc (Medication error - ME) được coi là bất kỳ một
sự cố có thể gây ra hoặc dẫn đến việc sử dụng thuốc không đúng hay gây hại cho
người bệnh trong quá trình sử dụng thuốc của thầy thuốc, bệnh nhân, người hướng
dẫn sử dụng mà có thể phòng tránh được. Những sự cố này có thể liên quan đến các
thao tác chuyên môn, các sản phẩm y tế, hệ thống hoặc quá trình như: kê đơn, thông
tin của đơn thuốc, ghi nhãn, đóng gói, cách gọi tên, pha chế, cấp phát, cách quản lý,
hướng dẫn, theo dõi và sử dụng thuốc [22], ME gặp nhiều hơn ADE nhưng lại ít

gây tác hại hơn [25]. Thống kê cho thấy khoảng một phần tư số ADE là ME [26].
Có thể phân thành 5 loại ADE như sau:
■ Phản ứng bất lợi của thuốc - ADR
■
■

Sai sót trong sử dụng thuốc - ME
Thất bại của trị liệu

■ Sự cố bất lợi khi ngừng thuốc
■ Quá liều [72]
Mối quan hệ giữa ADR, ADE và ME có thể được minh họa trong hình 1.1.
Trong
nghiên cứu

khoảng gần 20 năm gần đây, ADE đã trở thành tiêu điểm củanhiều
trong lĩnh vực giám sát độ an toàn và chất lượng điều trị.ADE

cũng

được coi là ưu tiên số một trong việc đảm bảo an toàn dùng thuốc do bản chất phát


sinh từ quá trình điều trị. Khả năng phòng tránh ADE là một yếu tố quan trọng
trong nỗ lực nâng cao độ an toàn cho bệnh nhân [81].

ME

Hình 1.1. Mối quan hệ giữa ME, ADE và ADR [22], [52]
Một thống kê của Dự án sử dụng và chi phí y tế tại Mỹ năm 2004 trên toàn

nước Mỹ cho thấy ADE ghi nhận ở 3,1% tổng lượt bệnh nhân nằm viện. Phần lớn
ADE (90,3%) là do tác dụng bất lợi của thuốc; 8,6% ADE là do ngộ độc thuốc và
1,1% ADE là những trường hợp có triệu chứng về thần kinh và viêm da khi dùng
thuốc nhưng không có đủ thông tin chi tiết để thẩm định [35],
Một số nghiên cứu qui mô nhỏ hơn, tại những cơ sở y tế riêng lẻ cho thấy, tỉ lệ
gặp ADE còn cao hơn (từ 5% đến 11%). Trong đó, từ 27% đến 42%, thậm chí gần
hai phần ba số ADE là có thể phòng tránh hoặc cải thiện được [39], [43], [51], [65],
Những nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng những ADE có thể phòng tránh được
thường liên quan đến những sai sót khi kê đom và trong quá trình theo dõi sử dụng
thuốc [39], [43], [51]. Do đó, các biện pháp phòng ngừa ADE cần chú trọng vào
khâu kê đơn và theo dối sử dụng thuốc trong công tác chăm sóc dược [51].
Tuy nhiên, ADE vẫn xảy ra ngay cả khi chúng ta biết rõ những loại thuốc
thường gặp ADE trong quá trình sử dụng. Mặt khác, ADE cũng xảy ra ở mọi cấp độ


cơ sở y tế khác nhau và ngay cả khi thầy thuốc và người sử dụng có kiến thức về
các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và số lượng ADE gặp phải [60]. Từ năm 1998
đến năm 2005, trong số các báo cáo AE gửi tới FDA, số báo cáo về ADE nghiêm
trọng đã tăng gấp 2,6 lần (từ 34.966 báo cáo/ năm lên 89.842 báo cáo/ năm) và
những báo cáo ADE tử vong tăng 2,7 lần (từ 5519 báo cáo/ năm lên 15.107 báo cáo/
năm) [88]. Tốc độ tăng số lượng báo cáo ADE gấp hơn 4 lần tốc độ tăng số lượng
đơn thuốc kê cho bệnh nhân điều trị ngoại trú [88].
Như vậy, ADR là những tác hại do thuốc gây ra khi dùng ở liều thông thường
và là quan tâm hàng đầu của các cơ quan quản lý dược phấm và giám sát hậu mại.
Còn ADE là những tác hại do việc dùng thuốc gây ra, bao gồm cả ADR và những
tác hại do những sai sót trong quá trình sử dụng thuốc. ADE là mục tiêu của những
nỗ lực lớn hơn để cải thiện sự an toàn cho bệnh nhân [52].
1.2.2. Theo dõi và báo cáo phản ứng bất lợi và sự cố bất lợi của thuốc
1.2.2.1. Sự cần thiết pit ải theo dõi, báo cáo phản ứng bất lợi và sự cố bất lợi của thuốc
Nguy cơ gặp ADR là hậu quả không thể tránh khỏi của việc dùng thuốc [4].

Việc theo dõi, giám sát và báo cáo các ADR là cần thiết vì nhiều lý do. Khi một
thuốc được cấp phép lưu hành trên thị trường là điếm kết thúc một chặng đường dài,
đồng thời cũng là điểm khởi đầu của một chặng đường còn dài hơn nữa để khẳng
định được độ an toàn của thuốc đó. Mặc dù những nghiên cứu tỉ mỉ trên người và
động vật thí nghiệm trong suốt quá trình nghiên cứu, phát triển một thuốc mới đã
giảm thiểu nguy cơ gây hại của thuốc, nhưng không thế loại bỏ hoàn toàn được
những nguy cơ đó. Bằng chứng là bên cạnh việc cấp phép lưu hành thuốc mới, cơ
quan quản lý về dược phẩm vẫn phải rút đăng ký hoặc hạn chế chỉ định điều trị của
một số thuốc gây ra ADR nghiêm trọng. Có một số thuốc, sau hơn 70 - 80 năm
được lưu hành, đã bị rút khỏi thị trường vì ADR nghiêm trọng [83]. Tổng kết các lý
do rút đăng ký thuốc trong khoảng 40 năm lại đây cho thấy độc tính trên gan là lý
do dẫn đầu. Đó cũng chính là lý do chủ yếu loại bỏ những thuốc mới trong các giai
đoạn thử nghiệm lâm sàng trước đó [83].
Hơn nữa, những thông tin thu nhận được trong giai đoạn trước khi được lưu


hành và trong quá trình nghiên cứu phát triển thuốc là không thể đầy đủ về các
ADR có thể xảy ra. Do đó việc theo dõi và báo cáo ADR sau khi thuốc được bán
rộng rãi trên thị truờng là rất quan trọng. Báo cáo mọi nghi ngờ về ADR là việc làm
hữu ích để bổ sung và điều chỉnh trong hướng dẫn sử dụng. Công tác này sẽ thiết
thực góp phần giảm thiểu hậu quả do ADR gây ra [73],
WHO đã đưa ra khuyến cáo: Tất cả những người cung cấp dịch vụ chăm sóc
sức khoẻ đều cần phải báo cáo các ADR như là một phần trách nhiệm chuyên môn,
ngay cả khi chưa khẳng định được ADR đó có mối quan hệ rõ ràng với thuốc được
dùng [93]. Việc thu thập các báo cáo ADE hay mọi nghi ngờ về ADR (Suspected
ADR) là cần thiết và đặc biệt phù họp với nhu cầu quản lý việc sử dụng thuốc trong
điều trị lâm sàng.
1.2.2.2. Báo cáo quốc tế về ADR
Năm 1968, WHO đã thành lập Trung tâm theo dõi phản ứng bất lợi của thuốc
tại Ưpsala - Thuỵ điển ( the Uppsala Monitoring Centre - UMC).Trung tâm

thu

thập các báo cáo ADR từ các nước thành viên, tổng hợp, báo hiệu, báo động,
khuyến cáo về ADR cho các nước trên thế giới để cảnh giác khi dùng thuốc, số
lượng các trung tâm ADR quốc gia là thành viên chính thức tham gia chương trình
theo dõi thuốc quốc tế của WHO đã lên tới 79 (năm 2006) [92].
Chỉ riêng từ 7/2005 tới 6/2006, trung tâm này đã thu nhận và xử lý 351.447
báo cáo từ 63 nước. Trong đó, Mỹ: 173.970 báo cáo; Pháp: 86.870 báo cáo; ú c:
29.556 báo cáo; Anh: 23.386 báo cáo và Canada: 16.847 báo cáo [92],
Một số nước trong khu vực Đông Nam Á cũng thu được số lượng lớn báo cáo
ADR. Trung tâm cảnh giác Dược của Singapore thu được 13475 báo cáo trong năm
2007 [96], Trung tâm theo dõi ADR quốc gia của Malaysia, năm 2007 nhận được
3068 báo cáo, tăng 20,6% so với năm trước [94],
1.2.2.3. Tình hình theo dõi, báo cảo ADR ở Việt nam
Tại Việt Nam, chủ trương “Sử dụng thuốc an toàn, họp lý” đã được Bộ Y tế
phố biến rộng rãi. Tuy nhiên vẫn còn tình trạng dùng thuốc chưa thật đúng, theo dõi


bệnh nhân chưa thật đầy đủ nên hàng năm, các cơ sở y tế phải tiếp nhận nhiều
trường họp cấp cứu do thuốc gây ra [13].
Năm 1994, trung tâm ADR quốc gia được thành lập ở Hà Nội với nhiệm vụ
theo dõi các phản ứng có hại của thuốc, những khuyết tật về thuốc và tư vấn cho Bộ
Y tế trong việc đề ra những chính sách thuốc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị cho
người bệnh và hạn chế những phản ứng bất lợi của thuốc [12]. Từ tháng 3/2009, Bộ
Y tế đã thành lập Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có
hại của thuốc đặt tại trường Đại học Dược Hà Nội. Tuy nhiên, biện pháp giám sát
ADR ở Việt Nam hiện nay vẫn là hệ thống báo cáo tự nguyện (spontanous
reporting), các biện pháp giám sát tích cực khác chưa được áp dụng nhiều.
Theo tổng kết tình hình thẩm định báo cáo ADR từ 01/2003 đến 6/ 2006, số

lượng báo cáo ADR gửi về cả hai trung tâm phía bắc và phía nam không nhiều so
với tình hình sử dụng thuốc và sổ lượng phản ứng có hại xảy ra trên thực tế (2787
báo cáo/ 64 tỉnh thành/ 42 tháng). Ngay Hà Nội, một trong những trung tâm y tế lớn
nhất cả nước cũng chỉ thu được 88 báo cáo/ 42 tháng [6]. Chất lượng các báo cáo
ADR chưa cao. Các phản ứng có hại ghi nhận được chủ yếu là các phản ứng cấp
tính và quan sát được bằng mắt thường. Còn những phản ứng mang tính trường diễn
và đòi hỏi phải có sự thăm khám lâm sàng ở trình độ chuyên môn sâu thì chưa được
ghi nhận [6].
Do đó, việc khảo sát, đánh giá tình hình gặp ADR ở tất cả các đơn vị chăm
sóc sức khoẻ, theo dõi tích cực, phát hiện và xử trí ADR kịp thời là việc làm cần
được chú trọng hiện nay. Bên cạnh đó nâng cao nhận thức về ADR, ADE, AE, ME
và tinh thần tự nguyện báo cáo ADE cho các nhân viên y tế cũng là một biện pháp
quan trọng để thúc đẩy chương trình ADR quốc gia.
1.3. Đ IÈU TR Ị HÓA CHẨT CHỐNG UNG THƯ
1.3.1. Vai trò của điều trị hóa chất chống ung thư
Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu. Theo ước
tính của WHO, năm 2005, trên toàn thế giới, có khoảng 7,6 triệu người chết vì ung
thư và 70% trường họp chết vì ung thư là ở các nước có thu nhập thấp và trung


bình [95]. Dự báo tới năm 2010, mỗi năm, ở Việt nam có khoảng 200.000 trường
họp mới mắc và 100.000 trường hợp chết do ung thư. Trong tương lai, ung thư là
nguyên nhân số 1 đe dọa sức khỏe cộng đồng [8].
Ưng thư là tên gọi chung của một nhóm trên 200 bệnh do sự phát triển không
bình thường của tế bào. Đó là sự phân chia không kiểm soát được của tế bào tạo nên
khối u. Những tế bào này còn có khả năng theo dòng máu tới tồn tại và phát triển ở
các cơ quan và tổ chức lạ gây ra khối u di căn [7], [32], [33], [41].
Có nhiều phương pháp điều trị ung thư:
-

Phương pháp điều trị tại chỗ: phẫu thuật và tia xạ

-

Phương pháp điều trị toàn thân: điều trị hóa chất (dùng thuốc chống ung
thư), điều trị nội tiết (dùng nội tiết tổ hoặc kháng nội tiết tố), điều trị miễn
dịch (làm tăng sức đề kháng của cơ thể để diệt tế bào ung thư) [33], [41].

Điều trị hóa chất là phương pháp dùng các thuốc

(hóa chất)chống ung thư để

chữa bệnh, thường được áp dụng cho các ung thư của hệ thống tạo huyết (bệnh
bạch cầu, u lympho ác tính...) hoặc các ung thư đã lan tràn toàn thân mà phẫu thuật
và tia xạ không có khả năng điều trị được. Với hơn 70 năm được sử dụng trong lâm
sàng, điều trị hóa chất đã có nhiều tiến bộ đáng kể và ngày càne được nhiều nhà
khoa học quan tâm, nghiên cứu. Ước tính có khoảng 70% các trường họp ung thư
khi được phát hiện đã có di căn hay dự kiến có di căn tiềm tàng cần đến phương
pháp điều trị toàn thân là điều trị hóa chất và điều trị nội tiết [7], [33]. Hóa chất có
thể điều trị triệt để rất tốt với các loại ung thư rất nhạy cảm với hóa chất chống ung
thư như: ung thư tinh hoàn, ung thư nhau thai, ung thư tế bào mầm của buồng trứng
và một số ung thư nguyên bào ở trẻ em, ung thư hạch bạch huyết....[41].
1.3.2. Hóa chất điều trị ung thư
1.3.2.1. Cơ chế tác dụng của hóa chất điều trị ung thư
Các thuốc chữa ung thư cỏ tác động đến các giai đoạn khác nhau của quá trình
sinh tổng họp acid nucleic, đặc biệt là Acid Deoxyribonucleic (ADN) cũng như quá
trình sinh tổng hợp Protein ở các tế bào ung thư vào các giai đoạn khác nhau của
chu kỳ phân chia tế bào. Chu kỳ phân chia tế bào gồm 4 giai đoạn hay 4 pha:

-

Pha G I : tể bào sinh ra các enzyme cần cho sự sinh tổng hợp ADN.

-

Pha S: tổng họp sinh học và tái bản ADN.

-

Pha G2: tổng họp Acid Ribonucleic (ARN) và Protein đặc hiệu của ung thư.

-

Pha M: Giai đoạn này lại chia ra kỳ đầu, kỳ giữa, kỳ sau và kỳ cuối.
Pha Go: tể bào không tham gia vào quá trình phân chia (nằm ngoài chu kỳ

phân bào) [7], [19], [84],
Thuốc có thể tác dụng đặc hiệu cho từng giai đoạn hoặc không phụ thuộc vào
giai đoạn nào của chu kỳ [32], [54], [84].
1.3.2.2.

Phân loại thuốc điều trị ung thư

Có nhiều cách phân loại thuốc điều trị ung thư. Căn cứ vào cơ chế tác dụng và
cấu trúc hóa học, có thể chia thuốc điều trị ung thư thành các nhóm:
- Nhóm thuốc Alkyl hóa: Gây rối loạn sự nhân đôi, sao chép ADN và gây rối loạn
chức năng của các màng khác nhau ở trong tế bào. Các nhóm Alkyl hóa chính:
■ Dần chất chlorethylamin : Caryolysin, Ifosphamid, Cyclophosphamid..
■ Dần chất ethylenimin: Imiphos, Thiophosphamid...

■ Dần chất nitroure: Belustin, Carmustin..
■ Dần chất Platin: Cisplatin, Carboplatin, Ormaplatin, Oxaliplatin...
- Nhóm thuốc chong chuyển hóa: Là những chất có cấu trúc tương tự như chất
chuyển hóa, cạnh tranh với chất chuyển hóa, ngăn chặn sự tạo thành acid
nucleic: Fluoraracil, Cytarabin, Mercaptopurin, Methotrexat, Mitoxantron...
- Nhóm thuốc chống phân chia tế bào: Thuốc có tác dụng ngăn cản gián phân ở
kỳ giữa và ức chế tổng hợp ARN vận chuyển: Vincristin, Vinblastin, Etoposid...
- Nhỏm thuốc ức chế enzyme topoisomerase: các Camptothecin
- Nhóm kháng sinh chổng ung thư: Thuốc có tác dụng ức chế tổng hợp và hoạt
động của acid nucleic do xen vào các phân tử ADN hoặc làm đứt gãy ADN:
Anthracyclin, Carminomycin, Mytomycin, Actinomycin, Bleomycin..
- Nhỏm Taxan: Thuốc có tác dụng ức chế sự phân rẽ mạng lưới vi ống của thể
nhiễm sắc, do đó ức chế sự gián phân tế bào: Taxol, Paclitaxel, Taxotere...


-

Các nhóm khác: hormon và kháng hormone, enzyme chữa ung thư, thay đổi đáp
ứng sinh học, ức chế miễn dịch, phối họp để làm giảm độc tính của thuốc chữa
ung thư [5], [7], [46]

1.3.3. Nguyên tắc điều trị hóa chất trong ung thư
Với bất kỳ loại ung thư nào, việc điều trị hóa chất phải được xem xét dựa
trên các nguyên tắc sau:
- Chỉ dùng hóa chất khi có chẩn đoán ung thư xác định bằng giải phẫu bệnh.
- Thuốc được lựa chọn phải có tỉ lệ đáp ứng hợp lý hoặc có tác dụng điều trị
hỗ trợ cho phẫu thuật hoặc tia xạ.
- Không nên dùng hóa chất nếu không có điều kiện chăm sóc hỗ trợ đầy đủ và
không có sự hợp tác từ phía bệnh nhân.
- Phối họp các thuốc điều trị ung thư với nhau tác dụng tốt hơn dùng đơn chất.

- Liều dùng và liệu trình điều trị: Liều và liệu trình điều trị hóa chất có ảnh
hưởng sâu sắc đến kết quả điều trị. Liều lượng và cách dùng phải tùy thuộc
vào từng loại ung thư, dược động học và dược lực học của mỗi thuốc. Việc
sử dụng hóa chất liều thấp và liên tục không hiệu quả bằng dùng liều cao có
ngắt quãng với khoảng thời gian thích họp cho các tổ chức lành hồi phục. Cơ
sở của vệc điều trị liều cao ngắt quãng là phá huỷ được số lượng tế bào ung
thư càng nhiều càng tốt sau mỗi lần tiếp xúc với thuốc, đánh đổi bằng độc
tính thoáng qua và hồi phục được [7].
1.3.4. Độc tính của hóa chất chống ung thư
Các hóa chất chống ung thư có tác dụng ngăn cản sự phân chia các tế bào ung
thư nhưng đồng thời cũng sây độc cả với tể bào lành nhất là các tế bào phân chia
nhanh. Đặc biệt là độc tính trên tủy xương, trên các tế bào sinh sản, trên các niêm
mạc, da, sự phát triển của tóc, bào thai, trên hệ miễn dịch [5], [7]. Một số độc tính
gây tác hại sớm như: suy tủy xương, tác hại trên đường tiêu hóa, rụng tóc...Một số
độc tính thế hiện sau thời gian dài dùng thuốc như: gây ung thư, quái thai, vô
sinh...[7].


Độc tính là tác dụng chữa bệnh cũng thường là hạn chế của các hóa chất
chống ung thư, đặc biệt là các độc tính biểu hiện muộn do sự phá hủy các mô sinh
sản. Nguy cơ độc tính tăng lên nếu bệnh nhân đã từng điều trị hóa chất từ trước
hoặc đã từng xạ trị [19].
Các độc tính của hoá chất chống ung thư có thể gây ra các ADR cấp tính hoặc
mạn tính, tại chỗ hoặc toàn thân, trước mắt hoặc lâu dài, mức độ có thế từ nhẹ đến
đe doạ tính mạng [57]. Vì vậy, việc sử dụng hóa chất điều trị ung thư phải được
giám sát chặt chẽ của các thầy thuốc có kinh nghiệm về hóa trị liệu ung thư [19].
Để đánh giá độc tính của các hóa chất chống ung thư, có thể sử dụng bảng
phân loại độc tính của WHO hoặc của Viện nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ (National
Cancer Institution - NCI) [97].
1.4. ADR CỦA HÓA CHẤT ĐIÈU TRỊ UNG THƯ

ADE và ADR là một nguy cơ đáng kể gây bệnh tật và tử vong cho bệnh nhân
ung thư [17]. Theo dõi các trường hợp nhập viện do ADE ở Mỹ trong hai năm
2004 và 2005 cho thấy: những thuốc có chỉ số điều trị hẹp hoặc yêu cầu theo dõi
bệnh nhân ngoại trú gây ra tới 41,5% số ca nhập viện do thuốc [29]. Trong nhiều
nghiên cứu về ADR, hóa chất chống ung thư đứng thứ 1 đến thứ 3 trong các nhóm
thuốc gây ADR [28], [35], [61], [60], [66], [70].
Ngày càng có nhiều hóa chất chống ung thư mới được sử dụng, một số được
hưởng qui chế đăng ký thuốc đặc biệt với thời gian và cỡ mẫu thử nghiệm lâm sàng
ít hơn. Do đó, nhiều ADR nghiêm trọng chỉ được ghi nhận sau thời gian dài hóa
chất chống ung thư được cấp phép lưu hành [57]. Có nghiên cứu đã xác định được
25 ADR nghiêm trọng của 22 hóa chất chống ung thư sau khi được FDA cho phép
sử dụng [57].
Những ADR thường gặp của hóa chất chống ung thư là: táo bón, buồn nôn,
nôn, mệt mỏi, rụng tóc, lơ mơ, suy tủy xương, các phản ứng trên da, chán ăn, viêm
loét niêm mạc, ỉa chảy. Đó cũng là những ADR có thể dự đoán được từ độc tính của
thuốc [75].


1.4.1. ADR trên hệ tiêu hóa
1.4.1.1. Buồn nôn và nôn
Buồn nôn và nôn là ADR thường gặp nhất của hóa chất chống ung thư. Có tới
70- 80% bệnh nhân điều trị hóa chất gặp nôn và buồn nôn [7], [33], [72], [84], Mức
độ nôn và buồn nôn phụ thuộc vào loại thuốc, liều dùng, liệu trình điều trị và cách
dùng thuốc [7], [84], Các yếu tố thuộc về bệnh nhân cũng ảnh hưởng đến ADR
buồn nôn và nôn gồm: tuổi, giới, tiền sử không được kiểm soát tốt ADR này trong
các chu kỳ điều trị hóa chất trước, nghiện rượu, tiền sử mắc bệnh về vận động [84].
Hậu quả trên lâm sàng khi ADR này không được kiểm soát có thể là lo âu, trầm
cảm, rách thực quản, mất nước, giảm cân, hít phải dịch nôn [89].
Buồn nôn và nôn do điều trị hóa chất chống ung thư được chia thành 4 loại:
cấp tính, chậm, trước khi dùng thuốc và nôn không kiểm soát được [20], [40], [89].

Thường gặp là buồn nôn, nôn cấp tính, xảy ra trong vòng 24h sau dùng thuốc.
Chậm là loại buồn nôn, nôn xuất hiện chậm hơn 24h sau khi dùng thuốc [20], [40],
[84]. Buồn nôn, nôn xảy ra chậm thường kéo dài vài ngày và khó điều trị, thường
gặp khi điều trị với Carboplatin, Cyclophosphamid, Ifosfamid và các Anthracyclin
[20], [89]. Buồn nôn, nôn trước dùng thuốc có thế xảy ra ở bệnh nhân đã bị buồn
nôn, nôn trong những chu kỳ điều trị hóa chất trước đó [20], [89]. Kiểm soát tốt
buồn nôn, nôn cấp tính và chậm sẽ giảm nguy cơ bị buồn nôn, nôn trước khi dùng
thuốc. Buồn nôn, nôn, và nôn không kiểm soát được có thể xảy ra cho dù đã áp
dụng liệu pháp phòng tránh tốt nhất. Loại này thường khó kiếm soát và làm giảm
chất lượng sống của bệnh nhân [20],
Phòng tránh buồn nôn, nôn cần được quan tâm hàng đầu khi cân nhắc liệu
pháp chống nôn khi bắt đầu điều trị hóa chất cho bệnh nhân. Những bệnh nhân đã bị
buồn nôn, nôn khi dùng hóa chất có nguy cơ bị ADR này nhiều hơn trong những lần
điều trị sau. Kiểm soát tốt ADR này ngay từ chu kỳ hóa chất đầu tiên sẽ phòng
tránh được buồn nôn, nôn trước khi dùng thuốc, nâng cao chất lượng sống cho bệnh
nhân và giảm những chi phí y tế , đồng thời, nâng cao hiệu quả điều trị [40], [63].


Hiện nay, việc áp dụng các thuốc và phác đồ chống nôn tương đối hiệu quả đã
góp phần ngăn ngừa, kiểm soát nôn và buồn nôn, nâng cao hiệu quả điều trị [64],
[20], [84], Tuy nhiên buồn nôn và nôn vẫn còn là trở ngại lớn trong quá trình điều
trị bằng hóa trị liệu chống ung thư và ảnh hưởng tiêu cực tới chất lượng cuộc sống
của bệnh nhân [7], [84],
1.4.1.2. Viêm miệng
Các hóa chất chống ung thư dùng toàn thân có thể gây viêm loét miệng vừa do
tác dụng của thuốc vừa do hệ quả của việc giảm bạch cầu [31]. Ước tính có khoảng
40% bệnh nhân bị viêm niêm mạc miệng có liên quan đến dùng thuốc điều trị ung
thư [84], Tỉ lệ bị viêm miệng có thể lên tới 90 - 100% ở những bệnh nhân dùng hóa
trị liệu ức chế tủy mạnh. Ở bệnh nhân có khối u rắn, có bị ức chế tủy xương do
thuốc, biến chứng viêm miệng xảy ra trong 37% chu kỳ hóa trị [42].

Mức độ viêm miệng tùy thuộc vào nhiều yếu tố: thuốc dùng điều trị ung thư,
tuổi và chẩn đoán, chế độ vệ sinh răng miệng hàng ngày và các yếu tố di truyền
[36]. Nguy cơ viêm miệng xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân nữ với mức độ nặng hơn
và thời gian viêm miệng dài hơn [42], Với bệnh nhân điều trị kết họp hóa chất và xạ
trị, tia xạ tác động vào tuyến nước bọt, làm giảm tác dụng bảo vệ của tuyến nước
bọt do đó làm tăng biến chứng ở miệng [7], [54].
Tác dụng không mong muốn này thường là tạm thời, xuất hiện sau khi bệnh
nhân dùng hóa chất từ 5- 14 ngày. Neu không nhiễm khuẩn thì viêm miệng tự khỏi
sau 2-3 tuần và khỏi hoàn toàn khi ngừng điều trị hoá chat. Doxorubicin, Etoposid,
5- Fluorouracil, Methotrexat... là các thuốc thường gây viêm miệng [54], [50].
Hiện nay, viêm miệng được cho là một tổn thương của lớp biểu mô và lớp
dưới biểu mô và tiến triển theo 5 giai đoạn: khởi phát, thể hiện triệu chứng, bùng
phát, loét và lành vết loét [85], Việc xác định đúng mức độ viêm miệng, sử dụng
các biện pháp điều trị không dùng thuốc và có dùng thuốc là những biện pháp quan
trọng để phòng và điều trị viêm miệng [42].
1.4.L3. Tiêu chảy
Tiêu chảy là phản ứng phố biến khi sử dụng các hóa chất chống ung thư [7],


[54]. Rất nhiều nguyên nhân gây tiêu chảy ở bệnh nhân ung thií như: hoá trị liệu, xạ
trị, bản thân bệnh ung thư. Hoá trị liệu và một số tác nhân sinh học góp phần gây
tiêu chảy gồm có: 5- Fluorouracil, Methotrexat, Paclitaxel, Idarubicin....Với bệnh
nhân điều trị bằng Irinotecan hay 5- Fluorouracil, tỷ lệ bị tiêu chảy có thể lên tới
45%. Có nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân điều trị bằng phác đồ FOLFOX (5Fluorouracil, Leucovorin, và Oxaliplatin) có tỷ lệ bị tiêu chảy là 56%, trong đó độ 3
và 4 ước tính là 11% [7].
Tác dụng không mong muốn này có thể khiến bác sĩ phải giảm liều, hoặc
ngừng điều trị do xảy ra tác hại nghiêm trọng như mất nước, rối loạn cân bằng điện
giải, toan huyết..... Bệnh nhân cần được đánh giá các dấu hiệu, triệu chứng về số lần
đi ngoài, số lượng phân, thăm khám lâm sàng chú ý tình trạng bụng, dấu hiệu mất
nước và xét nghiệm điện giải đồ [7].

1.4.1.4. Táo bón
Táo bón hay gặp ở bệnh nhân được điều trị bằng các hoá chất độc thần kinh
như Vincristin, Etoposid và Cisplatin. Giảm nhu động ruột do tổn thương ở bụng,
tăng canxi huyết hoặc mất nước đều góp phần gây táo bón. Chế độ ăn nhiều hoa
quả, đủ nước có thể làm giảm tối đa táo bón [7].
1.4.2. ADR trên hệ tạo máu
ứ c chế tuỷ xương là một tác dụng không mong muốn hay gặp trong điều trị
hoá chất. Tuỷ xương là nơi bảo quản và cung cấp các tế bào trưởng thành cho máu
ngoại vi trong khoảng 8-10 ngày sau khi các tế bào gốc bị hoá trị liệu gây tốn
thương. Do đó những hiện tượng diễn ra trong máu ngoại vi thường sau các hiện
tượng xảy ra ở tuỷ xương khoảng 1 tuần [32], Hoá trị liệu chống ung thư thường tác
động đến toàn bộ các thành phần của máu dẫn đến giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch
cầu, tiểu cầu. Tuy nhiên, đời sống trung bình của mỗi loại tế bào máu là khác nhau
nên sự giảm các dòng tế bào này cũng xảy ra ở các khoảng thời gian không giống
nhau. Thông thường các dòng tế bào này giảm nhiều nhất sau 7-14 ngày, nhưng sẽ
trở lại bình thường trong vòng 3- 4 tuần sau điều trị. Quá trình này bị thay đổi ở
bệnh nhân đã điều trị trước đây do độc tính với tuỷ xương [84].


Bạch cầu là dòng hay bị ảnh hưởng nhất và là ADR giới hạn liều của đa số
các hoá chất. Bạch cầu giúp cơ the chống lại các tác nhân gây bệnh bằng quá trình
thực bào hoặc quá trình miễn dịch. Trong đó bạch cầu đa nhân trung tính (BCTT)
có vai trò quan trọng trong việc chống nhiễm khuẩn. Nguy cơ nhiễm khuẩn cao nhất
khi lượng bạch cầu dưới 0,5 G/l. Neu bạch cầu giảm xuống quá thấp, bác sỹ có thể
phải hoãn đợt điều trị lại [84], số lượng bình thường của tiểu cầu là 150 000- 450
000 G/L. Tuỳ mức độ giảm tiểu cầu mà nguy cơ chảy máu là khác nhau.
Giảm hồng cầu gây thiếu máu cũng là ADR thường gặp của của thuốc điều trị
ung thư. Tỷ lệ bệnh nhân bị thiếu máu phụ thuộc vào các yếu tố như: loại thuốc,
liệu trình điều trị. Cisplatin và Carboplatin là thuốc được xác định liên quan đến
thiếu máu ở bệnh nhân điều trị ung thư bằng hóa chất nhiều hơn các thuốc khác

[54]. Các triệu chứng gặp phải phụ thuộc vào mức độ thiếu máu. Nhìn chung, bệnh
nhân thường gặp các triệu chứng như: mệt mỏi, chóng mặt, dễ cảm thấy lạnh, đôi
khi cảm thấy ngạt thở. Trong đó thì mệt mỏi là triệu chứng thường gặp nhất [30].
Điều trị thiếu máu sẽ làm giảm mệt mỏi và cải thiện chất lượng sống cho người
bệnh [54],
An toàn nhất cho bệnh nhân trước mỗi đợt truyền hoá chất là số lượng bạch
cầu > 3000 G/L và số lượng tiểu cầu > 100 000 G/L. Với các tiến bộ về ghép tuỷ và
các yếu tố phát triển kích thích dòng, độc tính với cơ quan tạo máu của các hoá chất
chống ung thư đã phần nào được giải quyết [54],
1.4.3. ADR trên da, móng, tóc
Mặc dù hóa trị liệu đã có rất nhiều tiến bộ nhưng các biến chứng trên da vẫn
là ADR của các hóa chất chống ung thư mới cũng như cũ [62]. Độc tính trên da có
thể gây tổn hại về tâm lý và ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống, đặc biệt là đối với
bệnh nhân nữ [45]. ADR trên da, móng, tóc của các hóa chất chống ung thư thường
là: rụng tóc, tăng sắc tố và biến đổi móng, loạn cảm lòng bàn tay, bàn chân, thoát
mạch, nhạy cảm với bức xạ và ánh sáng [62].
Không phải tất cả các hoá chất đều gây rụng tóc, và mức độ rụng tóc cũng
khác nhau, có hoá chất gây rụng nhiều, có hoá chất chỉ gây rụng ít. Rụng tóc thường