Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột

BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

NGUYỄN HÙNG MINH
ị i XUƠNG ĐI ỉ Dươc HÀ NÔI Ị
—

% 3
* •ỊL.S
■“v—
^ X’■£/ >U—.iT
ví

i
N gảỵ

r?

'ĩ b

íháng

nẫm 2 £ ự ^ :f

...Ị? .,

SỐOXCữ:..... Ch,

CT ? b ‘) T

NGHIÊN CỨU BÀO CHế PELLET
LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT

LUẬN VÃN THẠC SỸ
CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ

Dược HỌC

Dược PHẨM VÀ BÀO CHẾ

MÃ SỐ: 60.73.01

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Ngọc Chiến
.................. :0 3 »C *9 S
■■(Ị7 Luẹu....... BuẹuịỊ...........Áẹ6m
I

ì

A

ỈNTảHA I1H -L

ị IỎN VH

HÀ NỘI 20x0^

J Ù

. m

HG OSỌ.n^>


LỜ I C Ả M Ơ N

Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới
thày giáo TS. Nguyễn Ngọc Chiến, là người thày đã tận tình chỉ bảo và
hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ths. Nguyễn Thị T rinh Lan, các thày
cô giáo, các chị kỹ thuật viên và các bạn cùng thực hiện đề tài trone Bộ
môn Công nghiệp Dược-Trường đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ, tạo
điều kiện cho tôi hoàn thành công trình tốt nghiệp này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại
học, các thày cô giáo, các cán bộ công nhân viên trong trường Đại học
Dược Hà Nội, đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài cũng như
trong thời gian tôi học tập tại trường.
Cuối cùng, Tôi xin cảm ơn gia đình, người thân và bạn bè đồng
nghiệp đã luôn động viên, tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành đề tài.

Hà Nội, ngày 28 tháng 10 năm 2010

Nguyễn Hùng Mình


M U C LUC
•

•

ĐẶT VẨN Đề .........................................................................................................

1

Chương 1. TỐNG QUAN....................................................................................

2

ĩ. 1. Tổng quan về lansoprazol và nhóm thuốc ức chế bơm proton................

2

1.1.1. Công thức hoá học của lansoprazol..........................................................

2

1.1.2. Tính chất lý hóa..........................................................................................

3

1.1.3. Tác dụng dược lý và dược động học.......................................................

5

1.1.4. Chỉ định và liều dùng................................................................................

6

1.1.5. Tác dụng không mong muốn....................................................................

7

1.1.6 . Thận trọng..................................................................................................

7

1.1.7. Tương tác thuốc..........................................................................................

7

1.1.8. Dạng thuốc..................................................................................................

7

1.1.9. Các phương pháp định lượng lansoprazol...............................................

7

1.2. Tổng quan về pellet...........................................................................................

8

1.2.1. Định nghĩa..................................................................................................

8

1.2 .2 . Ưu - nhược điểm của pellet......................................................................

8

1.2.3. Thành phần của pellet................................................................................

9

1.2.4. Các phương pháp điều chế pellet.............................................................

10

1.2.4.1. Phương pháp đùn tạo cầu...................................................................

10

1.2.4.2. Phương pháp bồi dần...........................................................................

11

1.2.4.3. Phương pháp phun sấy và phun kết tụ...............................................

11

1.2.5. Phương pháp kiểm tra chất lượng pellet..................................................

11

1.2.5.1. Xác định kích thước hạt.....................................................................

11

1.2.5.2. Xác định tỷ trọng của pellet...............................................................

12

1.2.5.3. Độ bền cơ học của pellet....................................................................

12

1.2.5.4. Xác định khả năng giải phóng dược chat in vitro..........................

12

1.2.5.5. Các thử nghiệm khác...........................................................................

12

1.2.6. Bao màng pellet..........................................................................................

12


1.2.6.1. Bao cách ly (bảo vệ)............................................................................

12

1.2.6 .2. Bao tan ở ruột.......................................................................................

13

1.2.6.3. Các phương pháp bao..........................................................................

15

1.3. Một số công trình về pellet omeprazol và lansoprazol...............................

15

1.4. Độ ổn định của thuốc.....................................................................................

17

1.4.1. Khái niệm về độ ổn định của thuốc..........................................................

17

1.4.2. Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc.............................................

18

1.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ on định của thuốc...................................

19

1.4.4. Phương pháp nghiên cứu độ ốn định của thuốc.....................................

19

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u ..................

22

2.1. Nguyên vật liệu, trang thiết bị sử dụng.......................................................

22

2.1.1. Nguyên vật liệu..........................................................................................

22

2.1.2. Thiết bị........................................................................................................

23

2.2. Phương pháp nghiên cứu...............................................................................

24

2.2.1. Phương pháp bào chế pellet lansoprazol.................................................

24

2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet trước khibao......

24

2.2.3. Phương pháp bao pellet.............................................................................

26

2.2.4. Kiểm tra đánh giá chất lượng pellet.........................................................

28

2.2.5. Nghiên cứu độ on định của chế phấm.....................................................

31

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u ..............................................................

32

3.1. Xác định mối tương quan giữa mật độ quang vào nòng độ dung dịch
lansoprazol trong đệm phosphat pH 6,8......................................................

32

3.2. Bào chế pellet lansoprazol bằng phương pháp đùn tạo cầu.....................

33

3.2.1. Nghiên cứu sự ảnh hưởng của tá dược kiềm đến độ on định của
lansoprazol trong quá trình bào chế pellet lansoprazol..........................

34

3.2.2. Nghiên cứu sự ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel đến pellet lansoprazol......

36

3.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược siêu rã đến khả năng giảiphóng
lansoprazol từ pellet..................................................................................

37


3.2.4. Nghiên cứu sự ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược siêu rã đến một số đặc
tính của pellet lansoprazol.........................................................................

38

3.2.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược trợ tan đến khả năng hòa tan
lansoprazol từ pellet..................................................................................

39

3.2.6. Nghiên cứu sự ảnh hưởng của tỷ lệ Na 2H P 0 4 đến độ hòa tan của
lansoprazol................................................................................................

41

3.2.7. Nghiên cứu sự ảnh hưởng của tá dược trơn đến hình thức và hiệu
suất tạo pellet lansoprazol.........................................................................

42

3.2.8. Nghiên cứu sự ảnh hưởng của nồng độ tá dược dính đến cảm quan và
hiệu suất tạo pellet.....................................................................................

43

3.2.9. Nghiên cứu ảnh hưởng của lượng tá dược dính đến hình thức và hiệu
suất tạo pellet..............................................................................................

44

3.2.10. Nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian ủ khối dẻo đến tính chat pellet.

45

3.2.11. Nghiên cứu ảnh hưởng của tốc độ đùn đếntính chat pellet.................

46

3.2.12. Nghiên cứu ảnh hưởng của tốc độ vo....................................................

46

3.2.13. Nghiên cứu ảnh hưởng của thời gian vo...............................................

47

3.3. Bao tan ở ruột pellet Lansoprazole trong máy tầng sôi..........................

48

3.3.1. Bao màng bao bảo vệ................................................................................

48

3.3.2. Đánh giá độ ổn định của pellet lansoprazole bao HPMC........................

48

3.3.3. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng thuộc về công thức bao tan ở ruột
lên pellet trơ.............................................................................................
3.3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi lên hiệu suất bao pellet............

50
50

3.3.3.2. Khảo sát tỷ lệ TEC trong công thức bao đến hiệu suất bao pellet
trơ.........................................................................................................

51

3.3.4. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng lên chất lượng màng bao của pellet
Lansoprazol................................................................................................

52

3.3.5. Xây dựng chỉ tiêu chất lượng pellet........................................................

54


3.4. Theo dõi độ ổn định của chế phẩm...............................................................

56

Chương 4. BÀN LUẬN.........................................................................................

59

về kỹ thuật bào chế pellet lansoprazol bằng phương pháp đùn tạo cầu.
về kỹ thuật bao tan ở ruột pellet lansoprazol..............................................
về nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm....................................................

59
60

KÉT LUẬN VÀ KIÉN N G H Ị..............................................................................

62

4.1.
4.2.
4.3.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

61


CTB

: Công thức bao

DBP

: Dibutyl phtalat

Dd

: Dung dịch

DĐVN III

: Dược điển Việt Nam III

EtOH

: Ethanol

HPLC

: High performance liquid chromatography
(Sắc ký lỏng hiệu năng cao)

HPMC

: Hydroxypropylmethyl

cellulose

HPTLC

: High Performance Thin Layer
Chromatographic

(Sac ký lóp mỏng hiệu năng cao)

Kl/kl

: Khối lượng/ khối lượng

Kl/tt

: Khối lượng/ thể tích

MeOH

: Methanol

Mt

: môi trường

PEG

: Polyethylen glycol

PVP

: Polyvinyl pyrolidon

SKD

: Sinh khả dụng

TKHH

: Tinh khiết hóa học

USP

: The United States Pharmacopoeia (Dược
điển Mỹ)


Bảng 1.1. Độ tan của lansoprazol trong nước ở 25°c và trong đệm phosphat

pH 6,8 ở 37°c....................................................................................

3

Bảng 1.2. Dược động học nhóm thuốc ức chế bơm proton................................

6

Bảng 2.1. Nguyên vật liệu và hóa chất dùng trong thí nghiệm...........................

22

Bảng 2.2. Thành phần màng bao bảo vệ...............................................................

27

Bảng 2.3. Thành phần màng bao tan trong ruột...................................................

28

Bảng 3.1. Nồng độ dung dịch lansoprazol trong đệm phosphat pH 6,8 và mật
độ quang tương ứng đo được ở bước sóng 283nm.............................
Bảng 3.2. Thành phần tạo pellet.............................................................................

34

Bảng 3.3. Kết quả định lượng các mẫu pellet có sử dụng tá dược được ổn
định dược chất.......................................................................................

35

Bảna 3.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel đến một số đặc tính của pellet
lansoprazol.............................................................................................

36

Bảng 3.5. Ảnh hưởng của loại tá dược siêu rã đến tốc độ hòa tan lansoprazol
từ pellet (n=3).........................................................................................

37

Bảng 3.6. Ánh hưởng của lượng TDSR đến một số đặc tính của pellet
lansoprazol.............................................................................................

38

Bảng 3.7. % lansoprazol hòa tan từ các mẫu pellet có tỷ lệ natri laurylsulfat
khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 (n=3).................

39

Bảng 3.8. Ảnh hưởng của Tween 80 và Gelucire 44/14 đến hàm lượng và tốc
độ hòa tan lansoprazol từ pellet............................................................

40

Bảng 3.9. Ảnh hưởng của tỷ lệ Na 2H P 0 4 đến hàm lượng và tốc độ hòa tan
lansoprazol từ pellet (n=3)...................................................................

42

Bảng 3.10. Ảnh hưởng của loại tá dược trơn đến hình thức và hiệu suất tạo
pellet.....................................................................................................

42

Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ tá dược dính đến hình thức và hiệu suất
tạo pellet...............................................................................................

43


Bảng 3.12. Ảnh hưởng của lượng tá dược dính HPMC 6 % đến hình thức và
hiệu suất tạo pellet...............................................................................

44

Bảng 3.13. Ảnh hưởng của thời gian ủ khối dẻo đến tính chat pellet................

45

Bảng 3.14. Ảnh hưởng của tốc độ đùn đến tính chat pellet................................

46

Bảng 3.15. Ảnh hưởng của tốc độ vo đến tính chat pellet..................................

46

Bảng 3.16. Ánh hưởng của thời gian vo đến tính chat pellet..............................

47

Bảng 3.17. Kết quả theo dõi độ ổn định của pellet lansoprazole kích thước
1,2 - 1.8 mm bảo quản trong điều kiện thường................................

49

Bảng 3.18. Anh hưởng của dung môi đến hiệu suất bao pellet trơ của
Eudragit L I00......................................................................................

50

Bảna 3.19. Ảnh hưởng của lượng TEC đến hiệu suất bao pellet trơ................

51

Bảng 3.20. Công thức bao cho pellet lansoprazol kích thước 1,25-1,8 mm

53

Bảng 3.21. Kết quả thử độ hòa tan của pellet lansoprazol bao bằng Eudragit
L I00 với độ dày màng bao khác nhau, so sánh với viên đối chiếu.

53

Bảng 3.22. Bảng kết quả hòa tan của lansoprazol trong pH 6,8 tại các thời
điêm khác nhau..................................................................................

54

Bảng 3.23. Bảng dự kiến các chỉ tiêu chất lượng của pellet lansoprazol bao
tan ở ruột...............................................................................................

56

Bảng 3.24. Kết quả theo dõi độ ổn định của pellet lansoprazol bảo quản
trong điều kiện thường...............................................................................

57

Bảng 3.25. Ket quá theo dõi độ on định của pellet lansoprazol bảo quản
trong điều kiện lão hóa cấp tốc........................................................

58


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

•

7

•

Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ dung dịch
lansoprazol và mật độ quang trong dung dịch đệm phosphat pH6 , 8 ...

32

Hình 3.2. Pellet lansoprazol sau khi bao tan ở ruột với độ phóng đại 30 lần......

55

Hình 3.3. Hình cắt ngang Pellet lansoprazol sau khi bao tan ở ruột với độ
phóng đại 250 lần......................................................................................

55


ĐẶT VẤN ĐÈ
Ngày nay, với sự phát triến mạnh mẽ của ngành công nghiệp dược, trên
thị trường dược phẩm có rất nhiều các dạng bào chế khác nhau trong đó thuốc
viên là dạng thuốc chiếm tỷ lệ lớn nhất và được sử dụng rất rộng rãi nên chúng
có vai trò hết sức quan trọng trong công tác phòng và điều trị bệnh cho nhân
dân.
Thuốc viên là dạng được sử dụng rộng rãi nhất nhưng sinh khả dụng
(SKD) thất thường nhất. Do đó để nâng cao SKD của thuốc các nhà bào chế có
nhiều phương pháp khác nhau trong đó có dạng pellet bao tan ở ruột là phương

pháp được sử dụng cho các dược chất dễ bị tác động bởi môi trường acid dịch dạ
dày. Pellet là những hạt nhỏ hình cầu (đường kính 0,25 - l,5m m ) dễ dàng đi qua
môn vị và có bề mặt tiếp xúc lớn nên sinh khả dụng ôn định hơn các dạng viên
khác.
Lansoprazol là một trong các thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton thế hệ
mới có tác dụng điều trị loét dạ dày - tá tràng, viêm thực quản .. .hiệu quả tốt và
đang được sử dụng pho biến. Tuy nhiên lansoprazol là một chất rất ít tan và
không bền trong môi trường acid ở dịch dạ dày nên sinh khả dụng không ôn
định phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Đê tăng độ tan của lansoprazol và hạn chê
tác dụng của dịch dạ dày nâng cao sinh khả dụng của lansoprazol chúng tôi tiên
hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột” với các mục
tiêu:
1. Nghiên cứu, bào chế được pellet lansoprazol bao tan ở ruột
2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho pellet lansoprazol bao tan ở ruột
3. Bước đầu đánh giá độ on định của chế phâm


Chương 1. TỎNG QUAN
1.1 Tổng q u an về lansoprazol và nhóm thuốc ức chế bơm proton.
Nhóm thuốc ức chế bơm proton bao gồm: Omeprazol, lansoprazol,
Pantoprazol... Đây là nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi trên thị trường ở dạng
đơn thuần hoặc phối hợp với các kháng sinh trong điều trị các bệnh loét dạ dày,
tá tràng, viêm thực quản có trợt loét, hội chứng Zollinger-Ellison, u đa tuyến nội
tiết, tăng dưỡng bào hệ thống...[4], [8 ]. Nhóm thuốc này có hiệu quả điều trị tốt
nhưng là những chất mang tính kiềm nên rất kém bền trong môi trường acid
dịch dạ dày.
Lansoprazol là một chất thuộc nhóm ức chế bơm proton của tế bào viền
thành dạ dày làm giảm tiết acid hydroclorid ở ống tiêu hoá có cấu trúc và tính
chất liên quan mật thiết với omeprazol. Hiện nay trên thị trường có rất nhiều chế
phẩm chứa dược chat omeprazol cho hiệu quả điều trị tốt (Losec, prilosec của

Astra zeneca, omevingt của Tenamyd ...)• Các chế phấm này đa số được nhập
khẩu từ nước ngoài, các sản phấm sản suất trong nước rất ít mà đa số là các chế
phẩm nhập pellet bào chế từ nước ngoài về sau đó đóng nang tại Việt Nam.
Các chế phẩm chứa omeprazol ở dưới dạng viên nang chứa pellet bao tan
ở ruột hoặc dạng viên nén chứa pellet bao tan ở ruột.
Cả omeprazol và lansoprazol đều là dẫn chất của 2-sulfmylmethyl pyridin
benzimidazol. chúng đều ở dạng bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, khó tan
trong nước, là những chất lưỡng tính (tính acid:H ở vị trí 1 trên nhân
benzimidazol, tính base: do nguyên tử N của nhân Pyridin), rất dễ bị phân hủy
trong môi trường acid, nhân thơm có khả năng hấp thụ u v nên ứng dụng trong
định tính và định lượng bằng phương pháp đo quang.
1.1.1 Công thức hoá học của lansoprazol.
+ Công thức phân tử: C 16H 14F 3N 3O 2S


+ Khối lượng phân tử: 369,37
+Tên khoa học:
2-Ịị|3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfìnyl]-lHbenzimidazol.
+ Công thức cấu tạo: [4], [43]

H

o

1.1.2 Tính chất lý hỏa:
Lansoprazol ở dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, không mùi, rất
ít tan trong nước và ether, ít tan trong ethanol, ethylacetat, dicloromethan,
acetonitril, tan tổt trong methanol, tan hoàn toàn trong dimethylformamid.
Bang 1.1'. Độ tan của lansoprazoi trong nước ở 25°c và
trong đệm phosphat p H 6,8 ở 3 7°c [29].

Độ tan (ng/m l) ± RSD (% )

M ôi trư ờ n g
N ước (n = 3)

34,478 ± 0,413 (18h)

33,571 ± 5,46 (24h)

pH 6,8 (n = 3)

44,162 ± 8,259 (24h)

43,892 ± 1,46 (32h)

Nhiệt độ nóng chảy 166°c
Lansoprazol là một chất lưỡng tính, với pKa= 3,82 (do nguyên tố N của
nhân pyridin) và 8,78 (do nhóm N-H của nhân benzimidazol) [29].
Lansoprazol rất không bền dưới tác động của hơi ẩm, nhiệt độ và ánh
sáng [15], [29]. Chính vì thế, Dược điển Mỹ quy định bảo quản lansoprazol


trong bao bì kín, tránh ánh sáng và nhiệt độ cao. Đồng thời cho phép hàm ấm
đối với nguyên liệu rất thấp, dưới 0,1% [43].
Do đặc tính không ổn định với nhiệt và ẩm, đây lại là hai yếu tố thường
xuyên tác động trong quá trình bào chế các dạng thuốc rắn, nên việc bào chê
pellet lansoprazol sẽ rất khó đảm bảo độ ổn định của dược chất ngay trong quá
trình bào chế [29].
Trong nhóm thuốc ức chế bơm proton, lansoprazol là kém on định nhất.
Dạng hỗn dịch ở 22°c, omeprazol ổn định trong 14 ngày trong khi lansoprazol

chỉ ổn định được 8 giờ. Khi nhiệt độ thấp 4°c thì lansoprazol cũng ổn định được
trong 14 ngày, trong khi của omeprazol là 45 ngày [26], [29]. Lansoprazol
không bền trong môi trường trung tính và acid, bị phân hủy rất nhanh trong môi
trường acid, tốc độ phân hủy theo phương trình động học bậc 2 [29].
Trong dung dịch M eOH - đệm phosphat = 5:95 (v/v) ở pH = 3, thời gian
bán hủy của lansoprazol là 4 phút.
Ở 25°c t |/2 của lansoprazol ở pH 5,0 là 30 phút, tăng lên là 18 giờ ở pH
7,0 [15], [29].
Trong môi trường pH 7,0 và 9,0 trên 80% lansoprazol bị phân hủy sau 72
giờ nếu có ánh sáng. Nhưng nếu đe trong bóng tối thì lượng lansoprazol bị phân
hủy giảm xuống còn 40% [32].
Độ ổn định của lansoprazol phụ thuộc pH, khi pH tăng thì tốc độ phân
hủy giảm [15], [29]. Độ on định của lansoprazol trong các dung dịch muối theo
thứ tự: đệm phosphat < trinatri citrat < đệm citrat < đệm acetat < acid citric <
calci cacbonat [14].
Đe bảo vệ dược chất tránh bị phân hủy bởi các tác nhân (nhiệt, am, acid
dịch vị), và đảm bảo hiệu quả điều trị, các chế phấm của lansoprazol thường
được bào chế dưới dạng hạt, pellet được bao lớp bao kháng dịch vị rồi tiến hành
đóng nang cứng hoặc dập viên [ 10 ].


1.1.3 Tác dụng dược lý và dược động học:
Tác dụng dược lý
Lansoprazol là dẫn chất benzimidazol có tác dụng chống tiết acid dạ dày.
Lansoprazol liên kết không thuận nghịch với H+/K+ ATPase là một hệ thong
enzyme có trên bê mặt tê bào thành dạ dày, do đó lansoprazol ức chê sự chuyên
vận cuối cùng của ion hydrogen vào trong dạ dày. Hệ thống enzym H+/K+
ATPase được coi là chiếc bơm acid (proton) của niêm mạc dạ dày, nên
lansoprazol được xếp vào nhóm thuốc ức chế bơm proton. Lansoprazol ức chế
dạ dày tiết acid cơ bản và khi bị kích thích do bất kỳ tác nhân kích thích nào.

Chính nhờ vậy, lansoprazol được dùng điều trị ngắn ngày chứng loét dạ dày - tá
tràng và điều trị dài ngày các chứng tăng tiết dịch tiêu hoá bệnh lý (như hội
chứng Zollinger - Ellison, u đa tuyến nội tiết, tăng dưỡng bào hệ thống).
Lansoprazol ức chế tiết acid tốt hơn các chất đối kháng thụ the histamine H 2
Nếu

phối

hợp

với

các thuốc

chống

nhiễm

khuẩn

(như

amoxycillin,

clarithromycin) lansoprazol hiệu quả trong điều trị viêm nhiễm dạ dày do
Helicobacter pylori [6 ], [ 8 ].
Dược động học
Lansoprazol hấp thu nhanh, nồng độ tối đa trung bình đạt được trong
khoảng 1,7 giờ sau khi uống, với SKD tuyệt đối trên 80%. Ớ người khoẻ mạnh
thời gian bán thải trong huyết tương là 1,5 (± 1,0) giờ. Cả nồng độ thuốc tối đa

và diện tích dưới đường cong (AƯC) đều giảm khoảng 50% nếu dùng thuốc
khoảng 30 phút sau khi ăn. Lansoprazol liên kết với protein huyết tương khoảng
97%. Lansoprazol chuyến hoá nhiều ở gan nhờ hệ enzym cytochrom p 450 đê
thành hai chất chuyển hoá chính là: Sulfon lansoprazol và hydroxy lansoprazol.
Các chất chuyển hoá có rất ít hoặc không có tác dụng chống tiết acid. Khoảng
20 % thuốc được bài tiết vào mật và nước tiếu [6 ].


nri ^
^r
T hông so

E som eprazol

SKD (% )

6 4 -9 0

>80

40

77

T hòi gian đ ạ t C max

1,5

1,7

0,5 -3 ,5

2 -4

Un (h)

1,0- 1,5

1,5

0,5 - 1,0

1,0

Liên kêt protein

97

97

95

98

Có

Có

Có

Có

L ansoprazol O m eprazol

P an to p razo l

(h)

(% )
C huyên hóa qua
gan

1.1.4 C hỉ định và liều dùng
+ Chỉ định
1. Điều trị cấp và điều trị duy trì viêm thực quản có trợt loét ở người bệnh
trào ngược dạ dày- thực quản (Dùng tới 8 tuần).
2. Điều trị loét dạ dày- tá tràng cấp.
3. Điều trị các chứng tăng tiết acid bệnh lý như hội chứng Zollinger-Ellison,
u đa tuyến nội tiết, tăng dưỡng bào hệ thống.
+ Liều dùng- cách dùng
1. Viêm thực quản có trợt loét:

Điều trị triệu chứng thời gian ngắn cho tất cả các trường hợp viêm thực
quản: liều người lớn thường dùng 30mg, 1 lần/ngày, trong 4 - 8 tuần, có thế
dùng thêm 8 tuần nữa nếu chưa khỏi.
2. Loét dạ dày: 30mg, 1 lần/ngày, dùng trong 8 tuần. Nên uống vào buôi
sáng trước bừa ăn.
3. Loét tá tràng: 30mg, 1 lần/ngày, dùng trong 4 tuần hoặc đến khi khỏi
bệnh.

4.

Hội chứng Zollinger-Ellison, u đa tuyến nội tiết, tăng dưỡng bào hệ

thống:
Liều thường dùng cho người lớn bắt đầu 60mg, 1 lần/ngày. Nên uống vào
buổi sáng trước bữa ăn. Sau đó điều chỉnh liều theo sự dung nạp và mức độ cân
thiết để đạt hiệu quả lâm sàng. Liều uống cho những lần sau cần khoảng 30 180mg hàng ngày để duy trì tiết dịch vị dưới lOmEq/giờ. Với liều trên 120mg
ngày nên chia làm 2 lần.
Lansoprazol không bền trong môi trường acid vì vậy phải uống
lansoprazol trước khi ăn và không cắn vờ hoặc nhai viên [6 ], [41].
1.1.5 Tác dụng không m ong muốn:
Lansoprazol ít có tác dụng phụ, có the có rối loạn nhu động một, buồn
nôn, táo bón...[6 ], [25].
1.1.6 Thận trọng:
+ Bệnh nhân suy gan cần chú ý điều chỉnh liều.
+ Chú ý khi dùng cho người già, trẻ em, phụ nữ có thai, cho con bú [6 ].
1.1.7 T ư ơng tác thuốc:
Do ức chế Cytocrom

P450

nên làm giảm tác dụng của ketoconazol,

itraconazol và của các thuốc khác hấp thu cần môi trường acid.
Sucralfat làm chậm và giảm hấp thu lansoprazol (khoảng 30%) [6 ], [25],
1.1.8 Dạng thuốc:
+ Chủ yếu trên thị trường là dạng viên nang bao tan trong ruột như:
Prevacid 15mg, 30mg (Sanofi); Lansoprazol 30mg (Naphaco); Lansoprazol

30mg (D om esco)...
+ Viên nén bao tan trong một: Lansoprazol 30mg (Thanh H oá)...
+ Ngoài ra còn có dạng giải phóng nhanh, bột pha hỗn dịch uống...
1.1.9 Các phư ơng pháp định lượng lansoprazol:
Để định lượng lansoprazol trong nguyên liệu cũng như trong các dạng bào
chế, phương pháp HPLC là phương pháp được ghi trong dược điên [43].


Phương pháp HPLC cũng là phương pháp định lượng lansoprazol được áp
dụng trong nhiều công trình nghiên cứu về lansoprazol [15], [24], [29], [33].
Ngoài phương pháp HPLC, người ta còn định lượng lansoprazol bằng
phương pháp quang phổ hấp thụ u v [16], [17], [38], HPTLC [28].
1.2 Tổng q u an về pellet
1.2.1 Định nghĩa:
Pellet là những hạt nhỏ hình cầu (đường kính từ 0,25 - l,5m m ) được điều
chế bằng cách liên kết các tiểu phân dược chất rắn bởi các tá dược dính thích
hợp [3], [10], [15].
Pellet thường là bán thành phấm, dùng đóng nang cứng hay dập thành
viên nén. Pellet thường được bao màng bảo vệ, kháng dịch vị hay kiêm soát giải
phóng. Do dễ đi qua môn vị và có bề mặt tiếp xúc lớn nên pellet có sinh khả
dụng ổn định hơn viên nén [2], [3], [7].
1.2.2 ư u - nhược điếm của pellet:
Các loại viên nang hoặc viên nén bào chế từ pellet có ưu điêm hơn so với
viên thông thường như sau:
+ Hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ
gây ton thương niêm mạc dạ dày do các pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong
dạ dày [2], [3].
+ Do có kích thước nhỏ nên các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non,
giảm thời gian lưu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất
xảy ra nhanh hơn và triệt để hơn, làm tăng SKD của thuốc [2], [3].

+ Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc
phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã như đã từng gặp ở viên nén
bao tan trong ruột.
+ Nhờ công nghệ pellet mà các dược chất tương kị nhau vẫn có thê kết hợp
trong cùng 1 viên nén hoặc nang thuốc [2], [7].


+ Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so với bao màng viên nén
hay bao hạt (do pellet có hình cầu) [2], [3], [7].
+ Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên dễ dàng thu được viên nén hay nang
thuốc có khối lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại
cao.
+ ứ n g dụng công nghệ pellet có thể tạo ra các chế phấm thuốc tác dụng kéo
dài.
Tuy vậy, việc bào chế pellet cũng có 1 số điếm hạn chế như [3], [7]:
- Quy trình bào chế thường kéo dài và chi phí khá cao.
- Cần có những thiết bị chuyên dụng.
- Trong quá trình bào chế pellet có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng
của pellet thu được, do vậy đòi hỏi phải có quá trình nghiên cứu đầy đủ mới có
thể bào chế được pellet có chất lượng như mong muốn.
- Pellet mới chỉ là sản phâm trung gian nên bat buộc phải đưa vào dạng nang
cứng hoặc dập thành viên. Do đó độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng dược
chất trong từng viên chịu ảnh hưởng trực tiếp của mức độ đồng đều về kích
thước, khối lượng riêng biếu kiến, trạng thái bề mặt, hàm lượng dược chất trong
pellet.
1.2.3. Thành phần của pellet:
v ề cơ bản pellet có các thành phần tương tự như viên nén gồm dược chất và
các loại tá dược khác nhau. Việc lựa chọn tá dược đưa vào thành phân pellet
phải tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet và bào chế được pellet có chất
lượng như mong muốn [2], [3], [7].

Các loại tá dược thường được dùng trong bào chế pellet bao gồm:
•

Tá dược độn: làm tăng khối lượng của pellet khi lượng dược chất trong

công thức quá nhỏ và giúp quá trình tạo pellet thuận lợi. Các tá dược hay sử
dụng: calci diphosphat, lactose, manitol, tinh bột...
•

Tá dược dính: giúp các tiểu phân dược chất và tá dược liên kết với nhau


tạo thành pellet có độ bền cơ học thích hợp. Các loại hay dùng: hô tinh bột,
PVP, H PM C ...
•

Tá dược chống dính và tá dược trơn: làm giảm lực ma sát giữa bê mặt

tiểu phân với nhau và với thiết bị. Hay dùng: kaolin, talc, magnesium stearat...
•

Tá dược rã: giúp giải phóng nhanh ra tiếu phân dược chất ban đâu. Hay

dùng: crospovidon, tinh bột biến tính, natri croscarm ellose...
•

Tá dược điều chỉnh pH: tăng độ tan và độ bền vững của dược chất. Hay

dùng: muối citrat, muối phosphat...
•

Tá dược tạo cầu: là thành phần tá dược khác biệt so với viên nén và

không thể thiếu khi bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu hoặc bồi dần
từ bột. Thông dụng nhất là cellulose vi tinh thể (MCC) với tên thương mại là
Avicel, Microcel.
•

Tá dược điều khiến giải phóng dược chat: ethyl cellulose, sáp camauba,

cellulose vi tinh th ê ...
1.2.4 Các phư ơng pháp điều chế pellet
1.2.4. ỉ Phương pháp đùn tạo cầu:
Được tiến hành sản xuất lớn trên bộ thiết bị đùn và tạo cầu qua các bước
+ Tạo khối dẻo - đùn thành sợi hình trụ có kích thước qui định qua rây
đục lỗ (thường là lm m).
+ Vo cầu: Sợi hình trụ được cắt thành những đoạn ngắn và vo câu trong
máy tạo cầu.
+ Làm khô đến độ ẩm qui định bằng các phương pháp thích hợp.
Pellet bào chế bằng phương pháp này có độ bền cơ học cao, kích thước
đồng nhất, cầu đều, năng suất cao, tiện dụng cho việc bao màng vê sau [2], [3],


1.2.4.2 Phương pháp bồi dần:
Dược chất hoặc tá dược được điều chế thành dạng dung dịch hay hỗn
dịch. Sau đó phun dung dịch hoặc hỗn dịch này lên trên bề mặt của các nhân đã
được chế sẵn, các nhân này có the là các tinh thê thô của dược chất hoặc các hạt
trơ không chứa dược chất. Sau khi dung môi bay hơi đế lại một lớp màng mỏng
chứa dược chất hay tá dược bao quanh nhân [3], [7].
Ư u điểm của phương pháp là tạo ra các pellet có độ đồng nhất cao về hàm

lượng, kích thước và tính chất bề mặt. Các đặc tính này rất thuận lợi cho quá
trình bao màng pellet tiếp theo.Nhược điểm của phương pháp là năng suất và
hiệu suất thấp, thời gian kéo dài [3], [7].
Phương pháp bồi dần có thể thực hiện trong thiết bị tầng sôi cải tiến
(Rotary processor) cho năng suất cao, nhưng thiết bị khá đắt tiền, pellet có độ
xốp cao [2], [3], [7].
1.2.4.3 Phương pháp phun sây và phun kêt tụ
Pellet được hình thành trực tiếp từ pha lỏng thông qua sự bay hơi của
dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng chuyến động hoặc do sự
đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi phun vào luồng không
khí lạnh chuyển động. Pellet bào chế bằng phương pháp này nhanh, giảm thời
gian tiếp xúc của dược chất với nhiệt độ, độ ẩm, môi trường nhưng trang thiết bị
phức tạp, có kích thước nhỏ, không đồng nhất và độ xốp cao [3], [7].
1.2.5

Phương pháp kiểm tra chất lượng pellet
Pellet bào chế ra cần phải đạt một số tiêu chuẩn nhất định mới có khả

năng ứng dụng. Sự ổn định của pellet giữa các lô sản suất có ảnh hưởng quyết
định đến chất lượng sản phấm tạo thành. Dưới đây là một số chỉ tiêu và các
phương pháp đánh giá chất lượng pellet.
1.2.5.1 Xác định kích thước hạt
Có thể dùng các phương pháp phân tích kích thước hạt sau [2], [3], [7]:
+ Dùng bộ rây.


+ Dùng kính hiền vi điện tử.
+ Dùng kính hiên vi quang học.
+ Phương pháp phân tích hình ảnh.
1.2.5.2 Xác định tỷ trọng của pellet

Tỷ trọng biểu kiến của pellet được xác định bằng máy đo tỷ trọng hạt còn
tỷ trọng thực của pellet được xác định bằng picnomet hoặc bằng phương pháp
thay thế dung môi [7].
1.2.5.3 Độ bền cơ học cua pellet
Là yếu tố quan trọng đảm bảo cho pellet không bị phá vỡ trong quá trình
sản suất.
+ Độ cứng: được xác định bằng máy thử độ cứng.
+ Độ mài mòn: dùng máy xác định độ mài mòn.
1.2.5.4 Xác định khả năng giải phóng dược chât in vitro
Sử dụng thiết bị thử độ hoà tan.
1.2.5.5 Các thư nghiệm khác
Đo tốc độ chảy, đo độ xốp, xác định hàm ấm, xác định diện tích bề mặt,
xác định hàm lượng dược chất và mức độ đồng đều về hàm lượng dược chất
trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó được chỉ dẫn trong các chuyên
luận cụ thể.
1.2.6 Bao m àng pellet
*

Bao màng pellet làm tăng giá trị của dạng thuốc với các mục đích:

+ Bảo vệ và tăng cường độ ổn định của dược chất
+ Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất
+ Điều khiển quá trình giải phóng dược chất, bao tan ở m ột [2], [3], [7].
1.2.6.1 Bao cách ly (bảo vệ):
-

Mục đích: Các polyme dùng để bao tan trong ruột thường có tính acid do

chứa các nhóm carboxyl tự do nên có thể ảnh hưởng đến độ on định của dược
chất, đặc biệt với những dược chất kém bền trong môi trường acid như

lansoprazol. Vì thế phải bao thêm một lớp màng bao bảo vệ đế ngăn dược chất
thấm ra ngoài và bảo vệ dược chất tránh tiếp xúc với lớp bao tan ở ruột và với
môi trường [2], [3].
- Thành phần màng bao: polyme hay được sử dụng đê bao màng bao bảo vệ
là PVA, HPMC E15, Eudragit E.
- Chất hóa dẻo: cùng với các polyme chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ
mềm dẻo của màng bao, chống nứt vờ và tăng khả năng bám dính của màng bao
và nhân bao. Người ta thường phối hợp các chất hóa dẻo và polyme tương đối
giống nhau về mặt hóa học. Một số chất hóa dẻo hay dùng như: glycerin,
polyethylen glycol (PEG 200 - 6000), dibutyl phtalat (DBP), diethyl phtalat
(DEP), triethyl citrat (T E C ),...
- Tá dược màu đưa vào công thức bao nhăm mục đích tăng vẻ đẹp sản phâm,
dễ dàng phân biệt sản phấm, cản ánh sáng đế tăng độ ôn định của thuốc.
- Các chất rắn vô cơ không tan như talc, titan dioxyd có tác dụng chống dính
khi bao, tăng độ dày màng bao, giảm lượng polyme cần sử dụng.
- Các chất hoạt động bề mặt như Tween, natri laurylsulfat... giúp tăng tính
thấm và tốc độ hòa tan của màng bao.
- Dung môi đóng vai trò quan trọng trong quá trình bao vì chúng là phương
tiện giúp hình thành lớp màng bao trên nhân. Dung môi hòa tan hoặc phân tán
polyme và các chất khác đe đảm bảo thu được màng bao liên tục, nhẵn, có độ
bền thích hợp. Các dung môi thường dùng là nước, ethanol, isopropanol... Tùy
thuộc vào đặc tính của polyme tạo màng và dung môi sử dụng mà thực hiện bao
dung dịch hay hỗn dịch [2], [3], [7],
1.2.6.2 Bao tan ở ruột:
* Mục đích của bao tan ở ruột:
- Bảo vệ dược chất, áp dụng cho những dược chất dễ bị phân hủy trong môi
trường acid dạ dày như enzym, kháng sinh, các thuốc ức chế bơm proton H+/K+
ATPase (pantoprazol, omeprazol, lansoprazol) [2], [7],

- Tránh kích ứng dạ dày, áp dụng cho các dược chất gây kích ứng mạnh niêm
mạc dạ dày như aspirin [7], các thuốc chống viêm phi steroid như diclofenac,
ketoprofen...
- Thuốc tác dụng tại chồ ở ruột như các thuốc kháng khuấn đường ruột.
- Các thuốc chỉ hấp thu tại ruột non cần tập trung nồng độ thuốc cao tại vùng
hấp thu như riboflavin.
*Thành phần màng bao [3]:
Nguyên liệu dùng đê bao màng bao tan ở ruột phải đáp ứng được các yêu
cầu: kháng dịch vị, dễ thấm dịch ruột, bền vững, không độc hại...Đ e có được
một màng bao đáp ứng đầy đủ các yêu cầu trên có thể phối hợp hai hoặc nhiều
loại polyme trong cùng một màng bao.
- Thành phần cơ bản đế tạo ra một màng bao là các polyme. Người ta thường
dùng các polyme có độ tan phụ thuộc vào pH đê bao màng bao tan trong một
như cellulose acetat phthalat (CAP), polyvinyl acetat phtalat (PVAP), Shellac,
hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP), polyme acrylic với các tên
thương mại như: Eudragit L100, Eudragit S100...[2], [3], [7].
Eudragit L 100:
Công thức cấu tạo [40]:
r'

p
R‘

_

r1

ft

o

o
R4

r-‘

l
Sf 2

R '1

_ n

Trong đỏ: R h Rs = CH3; Rj = H; R4 = CH 3
Đây là tên thương mại của sản phẩm đồng trùng hợp acid methacrylic và
ethyl acrylat theo tỷ lệ 1:1, có trọng lượng phân tử khoảng từ 135.000 - 250.000.


Ở điều kiện bảo quản bình thường (dưới 30°C), polyme tồn tại dưới dạng
bột khô màu trắng; trên nhiệt độ này thì polyme bị vón cục lại và ảnh hưởng đên
chất lượng khi sử dụng.
Độ tan: tan tốt trong các dung môi hữu cơ như aceton, alcol; các dung dịch
kiềm hoặc dịch ruột từ pH 6,0 trở lên.
Độ nhớt: 50 - 200 mPa.
Tỷ trọng: 0,424 g/cm3.
Eudragit L I00 được sử dụng trong bao film kháng dịch vị cho viên nén,
hạt, pellet. Ngoài ra còn được sử dụng làm tá dược độn, tá dược dính trong viên.
- Các thành phần khác của màng bao giống như bao bảo vệ.

1.2.6.3 Các phương pháp bao:
+ Phân loại theo thiết bị: bao bằng nồi bao và bao bằng thiết bị tầng sôi.
+ Phân loại theo trạng thái polyme: bao dung dịch và bao hỗn dịch.
1.3

M ột số công trìn h về pellet om eprazol và lansoprazol
Trong những năm gần đây các chế phẩm viên pellet được bào chế ngày

càng nhiều và đa dạng đặc biệt đối với các sản phấm không bền trong môi
trường dịch dạ dày và các chế phấm tác dụng kéo dài.
* Các nghiên cửu vê pellet omeprazol:
+ Đe tài do các tác giả Nguyễn Đăng Hòa, Nguyễn Thị Mai Anh, Phùng
M inh Phượng (Trường ĐH Dược Hà Nội) thực hiện nghiên cứu xây dựng công
thức bào chế pellet omeprazol bao tan ở ruột đạt độ ôn định dược chất cao [ 12 ].
Theo đó, pellet omeprazol được bào chế bằng phương pháp đùn, tạo cầu
với các thông số như thời gian ủ khối âm là 30 phút, đùn sợi bằng máy đùn có
đường kính lm m ...K et quả: nhóm tác giả đã xây dựng được công thức pellet bao
tan trong ruột với các thành phần như sau: Pellet omeprazol (mẻ 400g);
Omeprazol: 34,00g; magnesi stearat: l,00g; Avicel pH 101: 60,00g; Kiềm tan