Nghiên cứu bào chế viên nén atorvastatin

BỘ Y TẾ

BỘ■ GIÁO DỤC
■ VÀ ĐÀO TẠO
■
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
0O0

NGUYỄN THỊ THANH BÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ATORVASTATIN

LUẬN VĂN THẠC sĩ

Dược

HỌC

Chuyên ngành

Công nghệ Dược phẩm và bào chế thuốc

Mã số

60.73.01
Người hướng dẫn khoa học/

1. TS. Hoàng Ngọc Hùng
2. TS. Nguyễn Đăng Hòa

HÀ NỘI - 2006


Lòi cẩm ơn
Tôi xỉn bẩy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Hoàng Ngọc Hùng và TS.
Nguyễn Đăng Hoà đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho
tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Văn Long và Bộ môn Bào
chếTrường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập
và làm thực nghiệm.
Tôi xỉn chân thành cảm ơn các thầy cô trong Ban Giám hiệu và trong nhà
trường, Phòng Đào tạo sau đại học đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong thời
gian học tập tại trường.
Tôi xin chân thành cảm ơn dược sĩ Ngô Thanh Hoa, người cộng sự của tôi.
Cuối cùng xin cảm Ơ1Ĩ gia đình và bạn bè đã luôn động viên khích lệ, giúp
đỡ tôi tận tình.

Hà Nội, ngày 27 thángll năm 2006
Nguyễn Thị Thanh Bình


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ề .................................................................. 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Rối loạn lipid máu................................................................................... 3
1.1.1. Thành phần lipoprotein trong máu....................................................3
1.1.2. Những thông số lipid và nguy cơ vữa xơ động m ạch ................... 4
1.1.3. Các hội chứng rối loạn lipid máu................................................... 4
1.1.4. Điều trị hội chứng rối loạn lipid m á u ............................................ 5
1.2. Nhóm thuốc statin...................................................................................5

1.2.1. Nguồn gốc.........................................................................................5
1.2.2. Cơ chế tác dụng và chỉ định............................................................ 6
1.2.3. Hiệu lực điều trị của các thuốc nhóm statin................................. 6
1.2.4. Một số chế phẩm của nhóm thuốc statin.......................................7
1.3. A torvastatin............................................................................................. 7
1.3.1. Công thức và nguồn g ố c ................................................................. 7
1.3.2. Tính chất lý h o á ............................................................................... 9
1.3.3. Dược động học................................................................................11
1.3.4. Dược lực h ọ c................................................................................... 11
1.3.5. Chỉ định và liều dùng.....................................................................12
1.3.6. Chống chỉ định và thận trọng........................................................ 13
1.3.7. Tác dụng không mong m uốn........................................................ 13
1.3.8. Tương tác thuốc..............................................................................13
1.3.9. Một số chế phẩm atorvastatin có trên thịtrường......................... 13
1.4. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn địnhvà sinh khả dụng viên
n é n ...............................................................................................................14


1.4.1. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định và khả năng giải phóng
dược chất từ viên n é n ........................................................................14
1.4.2. Một số biện pháp làm tăng độ ổn định và khả năng giải phóng
dược chất từ viên n é n .........................................................................20
1.5. Bao màng m ỏng................................................................................... 22
1.5.1. Sơ lược về kỹ thuật bao m àng.......................................................22
1.5.2. Nguyên liệu dùng trong bao m àn g .............................................. 23
1.5.3. Xây dựng công thức cho dịch bao m àn g .................................... 25

PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứu

2.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên c ứ u ................................................ 28
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................. 29
2.2.1.

Phương pháp bào chế viên nén atorvastatin................................. 29

2.2.2.

Phương pháp bao màng bảo vệ viên n é n ......................................31

2.2.3.

Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén................................. 31

2.2.4.

Phương pháp xử lý thống kê các kết quả thực nghiệm ...............34

2.2.5.

Phương pháp đánh giá độ ổn định của viên nén atorvastatin .... 34

2.2.6. Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức viên nén atorvastatin...
34

PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN
3.1.

Khảo sát độ hoà tan dược chất của một sô viên nén chứa
atorvastatin đang lưu hành trên thị trường................................... 36

3.1.1. Viên nén atorvastatin

10 mg của hãng Pfizer......................... 36

3.1.2. Viên nén atorvastatin10 mg của hãng Sun pharma.................... 36
3.1.3. Viên nén atorvastatin10 mg của hãng Zydus Cadila................. 37
3.1.4. Viên nén atorvastatin 10 mg của hãng Lyka L a b s.....................37


3.1.5. So sánh độ hoà tan của các biệt dược được khảo s á t..................38
3.2. Xây dựng phương pháp định lượng atorvastatin......................... 40
3.2.1. Phổ tử ngoại của atorvastatin trong môi trường nước................ 40
3.2.2. Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc của mật độ
quang vào nồng độ dược ch ất........................................................ 40
3.2.3. Xây dựng phương pháp định lượng atorvastatin bằng sắc
ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)......................................................42
3.3. Xây dựng công thức sơ bộ viên nén atorvastatin........................... 47
3.3.1. Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược đối với độ ổn định
và khả năng giải phóng atorvastatin từ viên n é n ........................47
3.3.2. Lựa chọn loại tá dược có tính kiềm cho công thức viên nén
atorvastatin.......................................................................................50
3.4. Tối ưu hóa công thức viên nén atorvastatin....................................53
3.4.1. Thiết kế thí nghiệm........................................................................ 53
3.4.2. Bào chế và đánh giá chất lượng các viên nén atorvastatin
theo thiết kế......................................................................................56
3.4.3. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập đối với các biến
phụ th u ộ c......................................................................................... 58
3.4.4. Lựa chọn công thức tối ưu của viên nén atorvastatin................ 63
3.4.5. Kiểm tra mức độ phù hợp của công thức tối ưu được tính

toán trên mô hình lý thuyết và kết quả thực nghiệm .................. 64
3.5. Nghiên cứu màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin.....................65
3.5.1. Xây dựng công thức màng bao và quy trình bao .......................65
3.5.2. Đánh giá ảnh hưởng của màng bao tới khả năng giải phóng
hoạt chất........................................................................................... 67
3.6. Đánh giá độ ổn định của viên bao atorvastatin thực nghiệm.... 68
3.6.1. Độ Ổn định của viên bao atorvastatin thực nghiệm ở điều
kiện lão hoá cấp tốc ....................................................................... 68


3.6.2. Độ ổn định của viên bao atorvastatin thực nghiệm ở điều
kiện thường.......................................................................................71
3.6.3. So sánh chất lượng viên bao atorvastatin thực nghiệm với
biệt dược L ipitor.............................................................................. 72
3.7. Bàn luận về kết quả nghiên cứu......................................................... 74
3.7.1. Về chất lượng của một số chế phẩm atorvastatin đang lưu
hành trên thị trường..........................................................................74
3.7.2. Về ảnh hưởng của một số tá dược và kỹ thuật bào chế đến
độ ổn định của viên atorvastatin.................................................... 75
3.7.3. Về quy hoạch thực nghiệm và lựa chọn công thức tối ưu của
viên atorvastatin...............................................................................76
3.7.4. Về màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin.................................. 78
3.7.5. Về tuổi thọ của viên bao atorvastatin thực nghiệm .................... 78

PHẦN 4: KẾT LUẬN V À Đ ề X U Ấ T .....................................79
4.1. Kết luận................................................................................................... 79
4.2. Đề x u ấ t................................................ ....................................................80

TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP

: Bristish Pharmacopeia (Dược điển Anh)

CT

: Công thức

CTTN

: Công thức thí nghiệm

Cros

: Natri croscarmellose

CM

: Chylomicron

8

: Sai số tương đối

HDL-C

: High-density lipoprotein- cholesterol

HPLC

: High performance liquid chromatography

HPMC

: Hydroxypropylmethyl cellulose

LDL-C

: Low-density lipoprotein -cholesterol

PEG

: Polyethylen glycol

PVP

: Polyvinyl pyrrolidon

RSD

: Độ lệch chuẩn tương đối

SKD

: Sinh khả dụng

TB mì

: Tinh bột mì

TCCS

: Tiêu chuẩn cơ sở

TCDĐ

: Tiêu chuẩn dược điển

TG

: Triglycerid

TB

: Trung bình

USD

: Đô la Mỹ

USP

: The United State Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)

VLDL

: Very low-density lipoprotein

VXĐM

: Vữa xơ động

WHO

: Tổ chức y tế thế giới

mạch


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các týp rối loạn lipid m áu..................................................................... 4
Bảng 1.2: So sánh hiệu quả điều trị và sinh khả dụng của các statin................. 6
Bảng 1.3: Thức ăn và một số thuốc ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị của nhóm
statin........................................................................................................................... 7
Bảng 2.4: Nguyên liệu dùng trong nghiên c ứ u .................................................. 28
Bảng 3.5: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Lipitor của hãng Pfizer...........36
Bảng 3.6: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Aztor của hãng Sun pharma....37
Bảng 3.7: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Atorva của hãng Zydus
Cadila........................................................................................................................37
Bảng 3.8: Mức độ atorvastatin hoà tan từ viên Cadex của hãng Lyka Labs ...38
Bảng 3.9: Giá trị trung bình (C%) và độ lệch chuẩn (RSD)của %
atorvastatin giải phóng từ các biệt dược...............................................................38
Bảng 3.10: Mối quan hệ giữa nồng độ và mật độ quang của dung dịch
atorvastatin............................................................................................................... 41
Bảng 3.11: Mối quan hệ giữa diện tích pic và nồng độ của dung dịch
atorvastatin...............................................................................................................44
Bảng 3.12: Kết quả khảo sát tính lặp lại của hệ thống sắc k ý ........................... 45
Bảng 3.13: Kết quả khảo sát tính chính xác của phương pháp định lượng

atorvastatin...............................................................................................................46
Bảng 3.14: Kết quả khảo sát tính đúng của phương pháp định lượng
atorvastatin.............................................................................................................. 47
Bảng 3.15: Thành phần công thức viên nén atorvastatin thực nghiệm............. 48
Bảng 3.16: Mức giảm hàm lượng và % atorvastatin giải phóng từ các mẫu
viên thực nghiệm .................................................................................................... 48
Bảng 3.17: Thành phần một số công thức viên nén atorvastatin với các tá
dược có tính k iềm ................................................................................................... 51


Bảng 3.18: Mức giảm hàm lượng và % atorvastatin giải phóng từ một số
viên nén với các tá dược có tính k iềm .................................................................. 52
Bảng 3.19: Các mức của biến độc lập (tính cho viên 120mg)............................54
Bảng 3.20: Các biến phụ thuộc.............................................................................. 55
Bảng 3.21: Bảng thiết kế thí nghiệm .................................................................... 56
Bảng 3.22: Giá trị các biến phụ thuộc của 19 công thức thí nghiệm ................57
Bảng 3.23: Bảng ANOVA của Y, và Y2............................................................... 58
Bảng 3.24: Mức độ phù hợp giữa tính toán lý thuyết và thực nghiêm của
chất lượng viên nén atorvastatin tối ưu.................................................................64
Bảng 3.25: Một số tiêu chí chất lượng của viên atorvastatin tối ư u ................. 65
Bảng 3.26: Phần trăm atorvastatin giải phóng từ viên trần và viên b a o ............67
Bảng 3.27: Mức giảm hàm lượng dược chất của viên bao atorvastatin lựa
chọn sau bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tố c ................................................... 69
Bảng 3.28: Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao atorvastatin thực
nghiệm sau thời gian bảo quản ỏ' 40°c và độ ẩm 75% ....................................... 70
Bảng 3.29: Phẩn trăm atorvastatin giải phóng và mức độ giảm hàm lượng
dược chất từ viên bao atorvastatin thực nghiệm ở điều kiện thường................72
Bảng 3.30: Phần trăm atorvastatin giải phóng và mức độ giảm hàm lượng
dược chất từ viên bao atorvastatin thực nghiệm và viên Lipitor sau 3 tháng
lão hoá cấp tố c .........................................................................................................73

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1: Sơ đồ qui trình bào chế viên nén atorvastatin.................................... 30
Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastatin từ một số biệt
dược ........................................................................................................................39
Hình 3.3: Phổ tử ngoại của atorvastatin trong môi trường nư ớc.......................40
Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ atorvastatin và
mật độ quang............................................................................................................ 41
Hình 3.5: sắc đồ của dung dịch atorvastatin pha từ viên nén............................. 43
Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ atorvastatin và
diện tích p ic ..............................................................................................................44
Hình 3.7: Mặt đáp của Yj (% giảm hàm lượng dược chất sau một tháng
lão hoá cấp tốc) theo khối lượng CaC03 và Tween 8 0 ........................................ 59
Hình 3.8: Mặt đáp của Y2 (% dược chất giải phóng sau một tháng lão hoá
cấp tốc) theo khối lượng Avicel và tinh bột m ì....................................................60
Hình 3.9: Mặt đáp của Y2 (% dược chất giải phóng sau một tháng lão hoá
cấp tốc) theo khối lượng natri croscarmellose và Tween 8 0 ...............................61
Hình 3.10: Mặt đáp của Y, (% dược chất giải phóng sau một tháng lão hoá
cấp tốc) theo khối lượng và cách phối hợp natri croscarmellose........................ 63
Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastatin từ viên trần và
viên bao..................................................................................................................... 68
Hình 3.12: Biểu đồ biểu diễn % dược chất suy giảm trong viên atorvastatin
sau thời gian bảo quản ở điều kiện lão hoá cấp tốc............................................. 69
Hình 3.13: Biểu đồ biểu diễn % atorvastatin giải phóng sau 30 phút từ viên
bao thực nghiệm sau thời gian bảo quản ở 40°c và độ ẩm 7 5 % ........................ 71
Hình 3.14: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng atorvastatin sau 3 tháng lão
hoá cấp tốc của viên bao atorvastatin thực nghiệm và viên Lipitor....................73
Hình 3.15: Biểu đồ so sánh % dược chất suy giảm sau 3 tháng lão hoá cấp
tốc của viên bao atorvastatin thực nghiệm và viên Lipitor................................. 74

ĐẶT VẤN ĐỂ
ở các nước phát triển cũng như nước ta hiện nay, cùng với sự phát
triển mạnh mẽ của nền kinh tế là sự gia tăng của bệnh tim mạch, bệnh gây
tử vong cho hàng triệu người trên thế giới mỗi năm. Hội chứng rối loạn lipid
máu là một trong những nguyên nhân dẫn đến rất nhiều bệnh tim mạch
nguy hiểm như vữa xơ động mạch, bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim,...
Rối loạn lipid máu không chỉ gặp ở lứa tuổi trung niên (nam giới trên 40
tuổi, phụ nữ mãn kinh trên 50 tuổi) mà còn gặp cả ở trẻ béo phì (86,7% trẻ
bị béo phì có tỉ lệ mỡ máu cao [8]), ở những người có tiền sử gia đình,... Vì
vậy, nhu cầu về các thuốc điều trị hội chứng rối loạn lipid máu ngày càng
tăng và là một trong những biện pháp đầu tiên để hạn chế tai biến và tử vong
do bệnh vữa xơ mạch vành và mạch não gây ra. Do hiệu lực điều trị mạnh và
tương đối an toàn nên các statin (trong đó có atorvastatin) được ưa dùng
nhất hiện nay. Các statin là thuốc điều trị rối loạn lipid máu týp lia, týp Ilb,
là 2 týp chiếm 99% các hội chứng rối loạn lipid máu [9]. Atorvastatin với
biệt dược Lipitor® là thuốc kê đơn bán chạy nhất thế giới từ năm 20022004 [25], [34], [46]. Năm 2005, hãng Pfizer thu về 12,3 tỷ đô la Mỹ từ
Lipitor và dự kiến năm 2006 này sẽ đạt doanh thu trên 13 tỷ USD [27], [34],
[37].
Các chế phẩm atorvastatin dùng ở Việt Nam chủ yếu là nhập khẩu với
giá đắt (biệt dược Lipitor lOmg bán với giá 16.000đ/lv), người bệnh phải
uống hằng ngày nên rất tốn kém. Hiện tại mới chỉ có vài doanh nghiệp dược
phẩm Việt Nam nghiên cứu và sản xuất viên atorvastatin. Mặt khác
atorvastatin là dược chất rất ít tan, rất dễ bị oxy hóa, dễ bị phân hủy bởi
nhiệt, do vậy việc nghiên cứu bào chế atorvastatin đảm bảo khả năng giải
phóng hoạt chất và độ ổn định là hết sức cần thiết.


Trên cơ sở thực tiễn đó, chúng tôi chọn đề tài “NGHIÊN

cứu BÀO

CH Ê VIÊN NÉN ATORVASTATIN
Mục tiêu nghiên cứu của đề tài là:
1. Khảo sát chất lượng của một số chế phẩm atorvastatin đang lưu hành
trên thị trường.
2. Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược và kỹ thuật bào chế đến độ hoà
tan và độ ổn định của viên nén atorvastatin nghiên cứu.
3. Nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu viên nén atorvastatin đảm bảo
được độ hoà tan và độ ổn định trong phạm vi nghiên cứu.
4. Nghiên cứu màng bao bảo vệ viên nén atorvastatin thực nghiệm.


PHẦN 1

TỔNG QUAN
1.1. Rối loạn lipid máu
Rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố nguy cơ chủ yếu hình
thành vữa xơ động mạch và gây tai biến nghẽn mạch vành và mạch máu não.
Khi cholesterol máu tăng, cholesterol dễ thâm nhập và ứ đọng trong nội
mạc các động mạch. Các bệnh có tăng cholesterol và triglycerid máu dễ có
vữa xơ động mạch. Các bệnh vữa xơ động mạch có rối loạn lipid máu là nguy
cơ tai biến nghẽn tắc mạch nguy hiểm. Nếu làm giảm cholesterol và
triglycerid máu thì tai biến giảm nhiều.
Ngoài vữa xơ động mạch, rối loạn lipid máu cũng còn được coi là yếu tố
nguy cơ lớn nhất của một số bệnh tim mạch hoặc bệnh có liên quan đến tim
mạch khác như đái tháo đường... Điều trị rối loạn lipid máu đã trở thành một
mục tiêu trong các biện pháp dự phòng tiên phát và thứ phát của những bệnh
trên.

Theo tài liệu của WHO, ở các nước phát triển, tử vong nhiều nhất là do
bệnh tim (32%) mà chủ yếu là bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM), 13% do tai
biến mạch máu não, nhiều hơn hẳn các bệnh khác [9].
Ở nước ta, bệnh VXĐM với các biểu hiện lâm sàng suy vành, đột tử,
nhồi máu cơ tim đang có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển kinh tế
xã hội.
1.1.1. Thành phần lipoprotein trong máu
- Chylomicron (CM) chứa nhiều triglycerid ngoại sinh.
- VLDL (Very Low Density Lipoprotein) chủ yếu tổng hợp ở gan, chứa
nhiều triglycerid nội sinh.
- LDL (Low Density Lipoprotein) là sản phẩm chuyển hoá nội mạch
của VLDL, vận chuyển cholesterol đến các tổ chức.


- HDL (High Density Lipoprotein) được tổng hợp từ gan, ruột, có chức
năng mang cholesterol dư thừa từ các tổ chức về gan, vì vậy HDL là loại
lipoprotein bảo vệ chống vữa xơ động mạch.
1.1.2. Những thông số lip ỉd và nguy cơ vữa xơ động mạch
-

Cholesterol: nồng độ bình thường là 3,9-5,2 mmol/1. Nồng độ

cholesterol tăng là do nồng độ cao của LDL-C trong máu đóng vai trò cốt yếu
trong bệnh tim và mạch máu não do VXĐM. Nhồi máu cơ tim tăng gấp hai
lần ở người có nồng độ cholesterol máu > 6 ,5 mmol/1. Sự giảm cholesterol
đáng kể trong thời gian kéo dài sẽ làm giảm bớt các tổn thương xơ vữa ở động
mạch vành, mạch não [9], [28].
- Triglycerid (TG): nồng độ bình thường trong máu < 1,88 mmol/I.
Tăng TG tức tăng CM hoặc tăng VLDL [28].
- HDL-C: nồng độ bình thường trong máu là > 0,9 mmol/1, còn khi

HDL-C < 0,9mmol/l thì nguy cơ nhồi máu cơ tim cao gấp 7 lần.
- LDL-C: nồng độ bình thường trong máu là < 3,4 mmol/1. Khi
cholesterol cao thì kéo theo LDL-C máu cao và làm tăng nguy cơ VXĐM.
LDL-C là lipoprotein sinh vữa xơ động mạch mạnh nhất [9].
- Apolipoprotein: có thể giúp chỉ rõ nguy cơ VXĐM trong trường hợp
các chỉ số xét nghiệm cholesterol, TG, HDL-C máu ở mức ranh giới [9]
1.1.3. Các hội chứng rối loạn lipid máu
Theo Tổ chức Y tế Thế giới phân thành 5 týp tăng lipid máu, trong đó có
chia 2 týp nhỏ lia và Ilb (Bảng 1.1) [6 ].
Bảng 1.1: Các týp rối loạn lipid máu.
Týp
Cholesterol
Triglycerid

/

Ha

Ilb

III

T

n
N

n

t

n

tt
LDL

ttt
Lipoprotein Chylomicron
t

L D L tt

LDLt

IV
n /T
n
VDLCt

V
t
n
VDLCt

t
vdlc

T

Chylomicron T

Chú thích: T (Tăng), N (Bình thường)
- Các týp tăng lipid máu kể trên đều là yếu tố nguy cơ cao gây VXĐM trừ
týp I.
- 99% các hội chứng rối loạn lipoprotein máu nằm trong týp: lia, Ilb, và
IV.
- 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein máu đều gây VXĐM.
1.1.4. Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu
Để điều trị hội chứng rối loạn lipid máu cần kết hợp các biện pháp sau:
- Có chế độ ăn và luyện tập thích hợp
- Sử dụng thuốc hợp lý: ngoài chế độ ăn, hiện nay các nhóm thuốc chính
được sử dụng là statin, fibrat, acid nicotinic, nhựa trao đổi ion. Trong đó 2
nhóm thuốc được sử dụng hỗ trợ nhiều nhất trong điều trị bệnh liên quan đến
lipid máu là fibrat và statin. Tuy nhiên, fibrat là nhóm thuốc ưu tiên cho
bệnh liên quan tăng triglycerid, còn statin là nhóm thuốc ưu tiên cho bệnh
liên quan tăng cholesterol. Một số statin như atorvastatin tác dụng tốt cả với
triglycerid [6], [18].

1.2. Nhóm thuốc statin
1.2.1. Nguồn gốc
Statin là nhóm thuốc dung nạp tốt và tương đối an toàn. Mevastatin là chất
được tìm thấy đầu tiên và được phân lập từ môi trường nuôi cấy Penỉcillium
citrinum năm 1973 [21]. Năm 1979, lovastatin được chiết xuất từ nấm lên
men. Tiếp theo là hàng loạt các chất khác trong nhóm ra đời nhờ chuyển hoá
từ nấm như simvastatin, pravastatin, và từ tổng hợp như rosuvastatin,
atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, cerivastatin [40].
Tuy nhiên, mevastatin không được dùng, cerivastatin bị rút khỏi thị
trường tháng 8 năm 2001 do có tác dụng không mong muốn, nhất là khi dùng
phối hợp với fibrat có thể dẫn đến tình trạng huỷ cơ vân cùng suy thận cấp gây

tử vong cho người bệnh [6].
1.2.2. Cơ chê tác dụng và chỉ định
- Statin ức chế đặc hiệu và cạnh tranh tác dụng của men HGM CoA
reductase ở khâu HMG CoA chuyển thành acid mevalonic, cản trở quá trình
sinh tổng hợp cholesterol trong tế bào. VI vậy giảm cholesterol nội sinh,
chuyển cholesterol tự do thành cholesteroleste, tăng thoái giáng LDL. Thuốc
làm giảm cholesterol và LDL là chính, giảm nhẹ TG, tăng nhẹ HDL [1], [6],
[19].
- Chỉ định: týp lia, týp Ilb.
1.2.3. Hiệu lực điều trị của các thuốc nhóm statin
*

Hiện nay trên thực tế lâm sàng atorvastatin và simvastatin là 2 thuốc

được sử dụng nhiều nhất trong nhóm statin và cũng là 2 thuốc hiệu lực điều trị
mạnh nhất, làm giảm cholesterol LDL từ 40-62%, còn các thuốc khác đều
dưới 35% [40]. Theo nghiên cứu của Micheál Schachter khi sử dụng
simvastatin, pravastatin, rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin với
liều 40 mg/24 giờ; pitavastatin với liều 4 mg/24 giờ điều trị cho những bệnh
nhân có cholesterol máu cao, kết quả thu được như ghi ở bảng 1.2 [40].
Bảng 1.2: So sánh hiệu quả điều trị và sinh khả dụng của các statin.
LDL-C

HDL-C

TG giảm

giảm (%)

tăng (%)

(%)

Atorvastatin

50

6

Fluvastatin

24

Lovastatin

SKD (%)

T 1/2(h)

29

12

14

8

10

24

1,2

34

9

16

5

3

Pravastatin

34

12

24

18

1,8

Simvastatin

41

12

18

5

2

Rosuvastatin

63

10

28

20

19

Pitavastatin

48

23

-8 0

11

-


* Theo Schwartz cùng cộng sự thì các statin có tác dụng giảm biến cố
mạch vành rất mạnh như lovastatin giảm 40%, pravastatin giảm 31%,
simvastatin giảm 34%, atorvastatin giảm 59% [45].
* Cần lưu ý thức ăn và một số thuốc ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị của
nhóm statin (Bảng 1.3) [6], [18].
Bảng 1.3: Thức ăn và một số thuốc ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị của
nhóm statin.
Thức ăn

Warfarin

Digoxin

Cimetidin

Kháng acid

Atorvastatin

Không

Không

Có

Không

Không

Fluvastatin

Không

Có

Có

Không

-

Lovastatin

Có

Có

Không

-

-

Pravastatin

Có

Có

Không

Không

Simvastatin

Không

Có

Có

-

Thuốc

Có
-

Thông tin trên cho thấy atorvastatin là thuốc ít bị ảnh hưởng bởi tương tác
thuốc và thức ăn.
1.2.4. Một sô ch ế phẩm của nhóm thuốc staãn
Atorvastatin

(Lipitor), fluvastatin

(Lescol),

lovastatin (Mevacor,

Altocor), pravastatin (Pravachol, Selektine, Lipostat), rosuvastatin (Crestor),
simvastatin (Zocor, Lipex).

1.3. Atorvastatin
1.3.1. Công thức và nguồn gốc
- Công thức phân tử: (C33H34FN20 5)2Ca.3H20
- Khối lượng phân tử: 1209.42
- Công thức cấu tạo
Dạng muối calcium có công thức như sau:


2+

o

. Ca'

3H20

- Tên

khoa

học:

[R-(R\R*)]-2-(4-fluorophenyl)-(3,ỗ-dihydroxy-5( 1-

methylethyl)-3-phenyl-4[(phenylamino)carbonyl]- 1H-pyrrole-heptanoic acid,
calcium (2:1) trihydrate.
- Cơ chế tổng hợp hoá học atorvastatin (AT) [16]:

c0

1-PhMgBr

2-ự;
3- LHA
- pyridin diclom at'v

o

4

PhCOH
*

O rV X

hexan, alanin, HAc.

// *

H

Et3N
H3 C
Br

Ca


1.3.2. Tính chất lý hoá
Atorvastatin ở dạng bột màu trắng hoặc hơi trắng. Atorvastatin có thể

-

tồn tại ở trạng thái kết tinh hay vô định hình. Atorvastatin có rất nhiều dạng
thù hình, có hơn 30 loại tinh thể atorvastatin khác nhau khi kết tinh trong các
điều kiện và dung môi khác nhau. Dạng kết tinh ổn định hơn dạng vô định
hình [20].
- Atorvastatin rất ít tan trong nước (0,llm g/m l ở 37°C), ít tan trong
acetonitril, ethanol và dung dịch đệm phosphat pH 7,4. Dễ tan trong methanol
và cloroform, dimethyl-sulphoxid. Thực tế không tan trong dung dịch pH <
4,0 [19], [44].
- pKa của dạng acid tự do là 4,46 tính theo nhóm carboxyl cuối [29].
- Atorvastatin bền vững ở dạng muối kim loại kiềm, ở môi trường acid dễ
bị thuỷ phân chuyển thành dạng lacton theo cơ chế:
H

CH

Ự

o

R'

Rv ^ V °
+ ư

X

R'

CH

Atavastatin
(ỌinghydtDxyacid)

CH

R yV °

Dỉnglacton
ở pH < 3 phản ứng đạt cân bằng. Khi pH tăng từ 3—>6 phản ứng chuyển
dịch dần sang tăng tạo dạng hydroxyacid. Khi pH > 6 thì dạng lacton gần như
không còn, toàn bộ chuyển thành dạng hydroxyacid. Ở cùng giá trị pH, tốc độ
phản ứng tăng mạnh khi nhiệt độ tăng [29]. Do đó, trong dạng bào chế, C 0 2
không khí làm giảm pH nên sẽ làm tăng thuỷ phân dạng hydroxyacid thành


dạng lacton dẫn đến sự phân huỷ của dược chất. Vì vậy, cần tăng pH của chế
phẩm hoặc ngăn cản quá trình giảm pH do C02bằng cách thêm vào công thức
các chất như: các chất đệm (như đệm citrat,...), các polyme base chứa amino
hoặc nhóm amino (như polyvinylpyrrolidon,...), các base vô cơ (như các
hydroxyd, oxyd, carbonat calci, magnesi,...) [48], [36].
- Atorvastatin bị oxy hoá theo cơ chế sau:

OH ỌH ọ

o,
■ ■ v :r 2

*3

Rs

Atorvastatin

R4

D

OH

0

0
OH
Rs

R,

Sử dụng các chất chống oxy hoá thêm vào dạng thuốc thường không
ngăn cản được atorvastatin phân huỷ [39]. Giải pháp cho vấn đề này là sử
dụng các chất bẫy oxy không khí hay các chất hấp phụ oxy thêm vào bao bì
(như giữa 2 lớp của vỉ thuốc) và đóng gói trong môi trường khí trơ hoặc áp
suất riêng phần oxy thấp hơn 2-3 kPa [36].

- Atorvastatin không bền với ẩm, nhiệt và đặc biệt là tia u v . Vì vậy,
viên nén atorvastatin cần được bao bảo vệ. Trong quá trình bào chế, chỉ sấy
hạt ở nhiệt độ < 50°c [48].
- Phân tử atorvastatin có cấu trúc với nhiều liên kết đôi liên hợp nên có
hấp thụ tử ngoại, vì vậy có thể định lượng atorvastatin bằng phương pháp
quang phổ tử ngoại hoặc phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector
tử ngoại.


1.3.3. Dược động học
- Hấp thu: hấp thu nhanh sau uống, Cmax huyết tương đạt được sau uống
là l-2h. Hoạt lực điều trị không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và thời điểm uống
thuốc [18], [19].
- Phân bố: liên kết với protein huyết tương > 98%, qua được hàng rào
máu não và sữa mẹ. Phân bố chủ yếu ở gan, ngoài ra còn phân bố vào lách và
tuyến thượng thận [1], [15], [18].
- Chuyển hoá: thuốc bị chuyển hoá mạnh lần đầu ở gan bởi enzym
CYP3A4, tạo ra sản phẩm chuyển hoá > 70% là các chất có hoạt tính tương
đương chất mẹ. Sinh khả dụng theo đường uống khoảng 14% [19], [18].
- Thải trừ: thải trừ qua đường mật, đào thải qua phân, có < 2% đào thải
qua thận, tV2 là 14h [19].
1.3.4. Dược lực học
Cơ chế tác dụng của atorvastatin:
-

ức chế cạnh tranh với men HMG-CoA (3 - hydroxy-3-methyl -glutaryl-

coenzyme A) reductase ngăn cản chuyển HMG-CoA thành mevalonat là một
tiền chất của cholesterol, làm giảm tổng hợp cholesterol ở tế bào gan, giảm
nồng độ cholesterol trong tế bào và từ đó làm giảm LDL-C trong máu và

LDL-C tuần hoàn [1], [40].
-

Làm giảm nồng độ các lipoprotein gây xơ vữa động mạch do giảm tổng

hợp apolipoprotein B I00 và các lipoprotein giàu triglycerid [40].
- Làm giảm các biến cố và tử vong liên quan đến bệnh tim mạch do giảm
tổng hợp các hợp chất isoprenoid non-steroid tạo thành từ mevalonat, làm
chậm quá trình xơ vữa mạch vành do làm nhỏ lại các nhân lipid của mảng xơ
vữa [6], [40], [46].
-

Satyawa B. Jadhav và cộng sự nghiên cứu vai trò mới của atorvastatin

trong điều trị loãng xương cho thấy atorvastatin làm giảm nguy cơ gãy xương
do tăng tái tạo xương [26]. Nghiên cứu của Katherine F.Croom và cộng sự


cho thấy atorvastatin còn đóng vai trò quan trọng cho việc ngăn chặn những
dấu hiệu tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [18].
Trên thực tế lâm sàng thì hiện nay atorvastatin còn được sử dụng để
chống viêm và ổn định mảng xơ vữa trong dự phòng tiên phát biến cố mạch
vành do atorvastatin có khả năng làm phục hồi hoạt tính của men nitric oxyd
synthase, men này có vai trò cần thiết để tế bào nội mạc thành mạch tiết NO
có vai trò quan trọng trong việc làm giãn mạch và chống kết tập tiểu cầu [6].
Và kết hợp để cải thiện chứng tắc nghẽn động mạch ngoại vi [18], [28].
Theo nhiều kết quả nghiên cứu atorvastatin làm giảm cholesterol LDL
mạnh nhất (40-61%) so với bất cứ thuốc nào dùng đơn độc, và tỏ ra có triển
vọng cho những người bệnh cần phải giảm cholesterol nhiều, mà hiện nay chỉ
đạt được khi phối hợp thuốc [1], [40], [28].

1.3.5. Chỉ định và liều dùng
Chỉ định:
-

Tăng cholesterol máu.

-

Dự phòng tiên phát biến cố mạch vành.

-

Xơ vữa động mạch.

Liều dùng và cách dùng:
-

Người bệnh cần có chế độ ăn chuẩn trước và trong khi sử dụng

atorvastatin.
-

Do sinh tổng hợp cholesterol diễn ra nhiều nhất trong đêm, nên uống

thuốc vào buổi tối hoặc buổi chiều để tăng hiệu lực điều trị [6].
-

Điều chỉnh liều theo nhu cầu và đáp ứng của từng người, ở người lớn,

liều khởi đầu là 10 - 20 mg/24 giờ. Với bệnh nhân cần giảm > 45% LDL-C

liều ban đầu là 40 mg/24 giờ. Liều duy trì là 10-80 mg/24 giờ. Liều gợi ý ở trẻ
em từ 10—>17 tuổi là 10 mg/24 giờ, liều tối đa là 20 mg/24 giờ [15].
-

Nên phối hợp điều trị với nhựa gắn mật. Tránh phối hợp với dẫn xuất

acid fibric và uống kèm với nước hoa quả [18], [19].


1.3.6. Chống chỉ định và thận trọng
-

Chưa xác định được mức độ an toàn và hiệu lực điều trị ở trẻ em < 9 tuổi.

-

Không dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú. Chỉ nên sử dụng cho phụ

nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ không mang thai và biết rõ về các tác hại của
thuốc.
-

Không dùng với bệnh nhân bị bệnh gan hoặc tăng nồng độ

aminotransferase huyết thanh dai dẳng, không rõ nguyên nhân.
-

Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

-

Thận trọng với người uống rượu nhiều, tiền sử bệnh gan

1.3.7. Tác dụng không mong muốn
-

Rối loạn tiêu hoá.

- Thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, suy nhược.
- Gan: tăng men gan.
- Cơ- xương: viêm cơ, tiêu cơ vân.
- Ban da, viêm mũi, viêm xoang, viêm họng.
1.3.8. Tương tác thuốc
- ức chế cytochrom p450, giảm chuyển hoá của những thuốc chuyển hoá
qua gan như erythromycin, clarithromycin,... dẫn đến tăng nồng độ của
erythromycin, clarithromycin [18].
- Liên kết protein cao nên cạnh tranh với các thuốc có liên kết protein cao
như digoxin, warfarin dẫn đến tăng nồng độ của digoxin và warfarin.
- Không nên phối hợp với fibrat, niacin, antacid, cimetidin, spironolacton,
cyclosporin [19].
1.3.9. M ột số ch ế phẩm Atorvastatin có trên thị trường
-

Dạng bào chế thường gặp trên thị trường:

20mg, 40mg.

viên nén bao phim lOmg,

-

Một số biệt dược nước ngoài: Lipitor ( Hãng Pfizer), Atorva (Hãng Cadila

healthcare), Aztor ( Hãng Sun pharma), Storvas (Hãng Ranbaxy)...
-

Một số chế phẩm atorvastatin sản xuất trong nước: Atorvastatin Domesco

(Công ty XNK Đổng Tháp), Atorlip (Xí nghiệp liên hợp dược Hậu Giang).

1.4. Một sô yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định và sinh khả dụng
viên nén
Viên nén là dạng bào chế được sử dụng phổ biến nhất do có những lợi
thế trong sản xuất cũng như trong tiêu thụ. Viên nén dễ sản xuất lớn và có thể
sản xuất với tốc độ nhanh hơn bất kỳ dạng bào chế nào khác, dễ vận chuyển
và bảo quản. Bệnh nhân dễ chấp nhận viên nén hơn các dạng thuốc khác do
chúng tiện dùng, đẹp, dễ phân biệt, phân liều tốt và có thể che dấu được mùi vị
khó chịu của dược chất. Song viên nén cũng là dạng thuốc có tác dụng rất thất
thường nếu bào chế không tốt. Hai tiêu chí quan trọng nhất đối với chất lượng
viên nén: độ ổn định và khả năng giải phóng dược chất bị ảnh hưởng bởi rất
nhiều yếu tố thuộc về thành phần công thức cũng như quy trình kỹ thuật được
áp dụng để sản xuất sản phẩm.
1.4.1. M ột sô yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định và khả năng giải phóng
dược chất từ viên nén
1.4.1.1. M ột số yếu tố thuộc về dược chất
Các thông tin về dược chất là cơ sở ban đầu cho việc đưa ra những lựa
chọn và giải pháp thích hợp trong quá trình xây dựng một công thức thuốc
đảm bảo độ ổn định và sinh khả dụng cao. Vì vậy, cần thu thập đầy đủ các
thông tin về dược chất như: tính chất hoá học, tính chất vật lý, cơ học, tương

tác - tương kỵ giữa dược chất - tá dược và dược chất - dược chất,... từ các tài
liệu chuyên môn hay kết quả thực nghiệm [5].
Các dược chất ít tan và tan chậm thường có vấn đề về sinh khả dụng. Vì
vậy khi bào chế các dạng thuốc rắn, trong nhiều trường hợp cần phải lựa chọn
dạng dược chất có tính chất lý hoá phù hợp hoặc áp dụng các kỹ thuật thích


hợp để đảm bảo khả năng giải phóng dược chất từ viên nén.
* Độ tan của dược chất
Là thông số vật lý quan trọng nhất ảnh hưởng đến độ hoà tan của viên
nén, đặc biệt là với dược chất ít tan. Vì độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất
từ dạng thuốc sẽ ảnh hưởng tới tốc độ và mức độ hấp thu dược chất vào tuần
hoàn từ dạng thuốc đó. Người ta nhận thấy rằng nếu một dược chất có độ tan
dưới ỉ % (khối lượng/thể tích) thì khi đưa vào dạng viên nén SKD của nó có
thể không đạt mức độ cần thiết do dược chất hoà tan chậm, nên nồng độ dược
chất trong máu tăng chậm, thậm chí không đạt được nồng độ đủ để gây tác
dụng điều trị, nhất với thuốc chuyển hóa nhiều qua gan lần đầu. Chính vì vậy,
thông tin về độ tan là rất cần thiết từ đó có biện pháp thích hợp để cải thiện độ
tan, cũng như tốc độ hòa tan của dược chất ít tan để đảm bảo SKD của các
dạng thuốc rắn dùng theo đường uống [5].
* Kích thước tiểu phân dược chất rắn
Giảm kích thước tiểu phân dược chất làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc
giữa tiểu phân chất rắn và môi trường hoà tan [3]. Do đó thường dẫn đến tăng
tốc độ hoà tan. Hiện nay nhiều dược chất ít tan đã được dùng dưới dạng bột
siêu mịn. J.Hecq và các cộng sự đã chỉ ra rằng: nifedipin thương mại đạt đến
trạng thái bão hoà trong nước là 19,5 ±0,1 Ị-ig/ml sau 24 giờ trong khi
nifedipin kích thước nano đạt đến trạng thái bão hoà trong nước là 25,9 ±1,4
|4.g/ml chỉ sau 3 giờ [23]. Tuy nhiên, giảm kích thước tiểu phân cũng làm tăng
diện tích tiếp xúc giữa dược chất với môi trường nên có thể làm cho dược chất
kém ổn định hơn [4], [5].

* Dạng thù hình
Một dược chất rắn có thể tồn tại ở dạng vô định hình hoặc kết tinh dưới
nhiều dạng tinh thể khác nhau, thể hiện tính chất vật lý khác nhau như: điểm
chảy, độ tan, tốc độ hoà tan, độ ổn định... Vì vậy dạng thù hình của dược chất
ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất. Thực tế cho thấy các dạng thù hình