LATS Y HỌC -Nghiên cứu ứng dụng tiêm Bevacizumab vào buồng dịch kính trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN NHƯ QUÂN

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG
TIÊM BEVACIZUMAB VÀO BUỒNG DỊCH KÍNH
TRONG ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh – 2019


MỤC LỤC
Trang phụ bìa ................................................................................................ i
Lời cam đoan ................................................................................................ ii
Mục lục ........................................................................................................ iii
Danh mục các chữ viết tắt .............................................................................v
Danh mục thuật ngữ Anh Việt .................................................................... vi
Danh mục các bảng .................................................................................... vii
Danh mục các hình và sơ đồ ..................................................................... viii
Danh mục các biểu đồ ................................................................................. ix
ĐẶT VẤN ĐỀ ..............................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 4
1.1 Lược sử................................................................................................. 4
1.2 Khái niệm và phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường .................... 5

1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường ............................ 13
1.4 Vai trò của VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường ................. 18
1.5 Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường ............ 24
1.6 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ........................................ 33
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 36
2.1 Đối tượng nghiên cứu ........................................................................ 36
2.2 Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 39
2.3 Phương tiện nghiên cứu ..................................................................... 51
2.4 Thu thập số liệu .................................................................................. 53
2.5 Xử lý số liệu ....................................................................................... 58
2.6 Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................. 59
Chương 3: KẾT QUẢ ............................................................................... 60
3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................. 60


3.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị .......................................... 67
3.3 Phân tích theo phân nhóm HbA1c ..................................................... 70
3.4 Đánh giá cải thiện chức năng ............................................................. 73
3.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc................................................................. 82
3.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ........................... 88
3.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT ................................... 92
3.8 Biến cố bất lợi .................................................................................... 94
Chương 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 96
4.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu ................................................................. 96
4.2 Đánh giá mức độ thành công của điều trị .......................................... 98
4.3 Kết quả theo phân nhóm HbA1c...................................................... 100
4.4 Đánh giá cải thiện chức năng ........................................................... 100
4.5 Đánh giá cải thiện cấu trúc............................................................... 108
4.6 Tương quan thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm ......................... 110
4.7 Tương quan thay đổi thị lực và thay đổi CRT ................................. 112

4.8 Biến cố bất lợi .................................................................................. 113
4.9 Các hạn chế trong nghiên cứu .......................................................... 118
4.10 Ứng dụng kết quả nghiên cứu vào lâm sàng .................................. 118
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................ 127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AGE

Advanced glycation end products

BCVA

Best Corrected Visual Acuity

BMI

Body Mass Index

BVMĐTĐ

Bệnh võng mạc đái tháo đường

BVMĐTĐKTS Bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh
BVMĐTĐTS

Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh

CATT

Comparison of Age-related Macular Degeneration
Treatments Trials

CRT

Central Retinal Thickness

DCCT

Diabetes Control and Complications Trial

DRCR.net

Diabetic Retinopathy Clinical Research Network

ETDRS

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study

IVAN

A randomised controlled trial to assess the clinical
effectiveness and cost-effectiveness of alternative
treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal
Neovascularisation

OCT

Optical Coherence Tomography

PRN

Pro Re Nata

VEGF

Vascular Endothelial Growth Factor

WESDR

Wisconsin Epidemiologic
Retinopathy

Study

of

Diabetic


DANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ ANH VIỆT
Advanced glycation end
products

Các sản phẩm glycat cuối cùng

A randomised controlled trial to

assess the clinical effectiveness
and cost-effectiveness of
alternative treatments to Inhibit
VEGF in Age-related choroidal
Neovascularisation

Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng
đánh giá hiệu quả và tính kinh tế đối
với các điều trị thay thế ức chế VEGF
trong thoái hóa hoàng điểm tuổi già có
tân mạch hắc mạc

Best Corrected Visual Acuity

Thị lực chỉnh kính tốt nhất

Comparison of Age-related
Macular Degeneration
Treatments Trials

Thử nghiệm so sánh các điều trị thoái
hóa hoàng điểm tuổi già

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

Central Retinal Thickness

Độ dày võng mạc trung tâm

Optical Coherence Tomography

Chụp cắt lớp cố kết quang học võng
mạc

Diabetic Retinopathy Clinical
Research Network

Mạng lưới thử nghiệm lâm sàng bệnh
võng mạc đái tháo đường

Diabetes control and
complications trial

Thử nghiệm lâm sàng kiểm soát đường
huyết và biến chứng

Early Treatment Diabetic
Retinopathy Study

Nghiên cứu điều trị sớm bệnh võng
mạc đái tháo đường

Pro re nata

Khi cần thiết

Vascular Endothelial Growth
Factor

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

Wisconsin Epidemiologic Study
of Diabetic Retinopathy

Nghiên cứu dịch tễ học về bệnh võng
mạc đái tháo đường ở Wisconsin


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Tần suất các biến cố ngoại ý của Bevacizumab dựa trên 7113 lần
tiêm cho 5228 bệnh nhân ...........................................................................32
Bảng 2.1 Bảng liệt kê các đánh giá và qui trình được thực hiện ở mỗi lần
khám nghiên cứu .........................................................................................49
Bảng 2.2 Độ trầm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường. ....................54
Bảng 3.1 Các biến số nền trên bệnh nhân ...................................................60
Bảng 3.2 Tương quan giữa HbA1c và độ trầm trọng bệnh võng mạc đái tháo
đường ...........................................................................................................62
Bảng 3.3 Các biến số lâm sàng trên mắt .....................................................65
Bảng 3.4 Tần suất điều trị trong 12 tháng theo dõi .....................................67
Bảng 3.5 Các thông số trong mô hình hồi qui logistic ...............................70
Bảng 3.6 Thị lực trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian ................73
Bảng 3.7 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Bevacizumab sau 12 tháng .......75
Bảng 3.8 Thị lực trung bình nhóm Laser theo thời gian .............................75
Bảng 3.9 Tỷ lệ điều trị thành công nhóm Laser sau 12 tháng ....................77
Bảng 3.10: Tỷ lệ mắt thay đổi thị lực so với ban đầu của hai nhóm sau 12
tháng. .......................................................................................................... 80
Bảng 3.11 CRT trung bình nhóm Bevacizumab theo thời gian ..................82
Bảng 3.12 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc Bevacizumab 12 tháng ...84

Bảng 3.13 CRT trung bình nhóm Laser theo thời gian...............................84
Bảng 3.14 Tỷ lệ điều trị thành công về cấu trúc nhóm Laser 12 tháng ......86
Bảng 3.15 Biến cố bất lợi nghiêm trọng tại chỗ. ........................................95
Bảng 3.16 Biến cố bất lợi nghiêm trọng toàn thân .....................................95
Bảng 4.1 So sánh các nghiên cứu về Bevazicumab ..................................108
Bảng 4.2 So sánh biến cố tại mắt giữa các loại thuốc anti-VEGF ............117
Bảng 4.3 So sánh biến cố toàn thân giữa các loại anti-VEGF ..................117


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Mức tăng thị lực theo thời gian của 3 nhóm ........................... 30
Biểu đồ 3.1 HbA1C của bệnh nhân theo thời gian ..................................... 61
Biểu đồ 3.2 Huyết áp tâm thu/ tâm trương của bệnh nhân ......................... 62
Biểu đồ 3.3 Chuẩn hóa báo cáo thử nghiệm lâm sàng có sửa đổi .............. 64
Biểu đồ 3.4: Phân bố các khoảng thị lực và độ dày võng mạc trung tâm so
với ban đầu. ................................................................................................. 66
Biểu đồ 3.5 Biểu diễn Kaplan Meier điều trị thành công của hai nhóm..... 68
Biểu đồ 3.8: Thay đổi thị lực so với ban đầu và sai số chuẩn theo thời gian
của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. .............................................. 71
Biểu đồ 3.9: Thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban đầu và sai số
chuẩn theo thời gian của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. ............ 72
Biểu đồ 3.10: Biểu đồ hộp thay đổi độ dầy võng mạc trung tâm so với ban
đầu ở thời điểm 12 tháng của Nhóm HbA1c ≤ 7 và Nhóm HbA1c > 7. .... 72
Biểu đồ 3.11 Thị lực trong nhóm Bevacizumab theo thời gian .................. 73
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở
nhóm Bevacizumab. .................................................................................... 74
Biểu đồ 3.13 Thị lực trong nhóm Laser theo thời gian ............................... 76
Biểu đồ 3.14: Biểu đồ phân tán thị lực trước và sau khi điều trị 12 tháng ở
nhóm Laser .................................................................................................. 77
Biểu đồ 3.15: Biểu đồ hộp thị lực theo thời gian và nhóm điều trị. ........... 79

Biểu đồ 3.16: Biểu đồ hộp sự thay đổi thị lực theo thời gian và nhóm điều
trị. ................................................................................................................ 80
Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥15 chữ ................................................. 81
Biểu đồ 3.18 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 10 chữ ................................................ 81
Biểu đồ 3.19 Tỷ lệ % tăng thị lực ≥ 5 chữ .................................................. 81
Biểu đồ 3.20 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Bevacizumab ................. 83
Biểu đồ 3.21 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi
điều trị 12 tháng ở nhóm Bevacizumab. ..................................................... 84


Biểu đồ 3.22 Độ dầy võng mạc trung tâm nhóm Laser theo thời gian ....... 85
Biểu đồ 3.23 Biểu đồ phân tán độ dầy võng mạc trung tâm trước và sau khi
điều trị 12 tháng ở nhóm Laser ................................................................... 86
Biểu đồ 3.24: Biểu đồ hộp độ dầy võng mạc trung tâm theo thời gian và
nhóm điều trị ............................................................................................... 87
Biểu đồ 3.25: Mức giảm độ dầy võng mạc trung tâm trung bình so với ban
đầu theo thời gian và nhóm điều trị ............................................................ 88
Biểu đồ 3.26: Phân bố thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm theo các khoảng
..................................................................................................................... 89
Biểu đồ 3.27 Tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm trước
khi điều trị ................................................................................................... 89
Biểu đồ 3.28 Dự đoán mô hình hồi qui tuyến tính đa biến cho tất cả các phân
nhóm. ........................................................................................................... 90
Biểu đồ 3.29 Biểu đồ tương quan giữa thị lực và độ dầy võng mạc trung tâm
vào thời điểm 12 tháng ................................................................................ 91
Biểu đồ 3.30 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc
trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 6 tháng ..... 92
Biểu đồ 3.31 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc
trung tâm so với ban đầu trong nhóm Bevacizumab thời điểm 12 tháng ... 93
Biểu đồ 3.32 Tương quan giữa thay đổi thị lực và thay đổi độ dầy võng mạc

trung tâm so với ban đầu trong nhóm Laser thời điểm 6 tháng .................. 94
Biểu đồ 4.1: Biểu đố số lượng mũi tiêm anti-VEGF hàng tháng trong 4 năm
từ 2014 đến 2017 tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh ............................ 119


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng sản xuất superoxide trong ty thể kích hoạt 4 lộ trình
sinh hóa gây bệnh võng mạc đái tháo đường .............................................. 15
Sơ đồ 1.2 Cơ chế tăng VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường. ....... 20
Sơ đồ 2.1 Qui trình nghiên cứu ................................................................... 42
Sơ đồ 2.2: Phác đồ điều trị của hai nhóm nghiên cứu ................................ 44


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Phù hoàng điểm có ý nghĩa trên lâm sàng do đái tháo đường với
xuất tiết cứng, xuất huyết võng mạc và vi phình mạch. ............................... 5
Hình 1.2 Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng........................................... 10
Hình 1.3 Phù hoàng điểm khu trú, trung gian và lan tỏa ............................ 11
Hình 1.4 Phân loại phù hoàng điểm đái thái đường theo hình thái trên chụp
cắt lớp cố kết quang học (OCT).. ................................................................ 13
Hình 1.5 Hiện tượng dầy màng đáy dưới kính hiển vi điện tử .................. 16
Hình 2.1 Máy laser Argon Zeiss Visulas 532s .......................................... 52
Hình 2.2 Thuốc Bevacizumab .....................................................................52
Hình 2.3 Bảng thị lực số 1 của ETDRS ......................................................55
Hình 4.1 Tiến triển teo võng mạc và thiếu máu hoàng điểm ...................102
Hình 4.2 Đáp ứng ngoạn mục với thuốc Bevacizumab ...........................103
Hình 4.3 Trường hợp diễn tiến xấu đi do hiện tượng xuất tiết cứng chuyển
dịch vào trung tâm hoàng điểm ................................................................106

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo số liệu mới nhất của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ năm 2014,
bệnh võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân gây mù đứng đầu ở người lớn
từ 20 đến 74 tuổi [18]. Tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới
cũng đang tăng trên toàn thế giới đồng nghĩa với việc bệnh võng mạc đái
tháo đường sẽ vẫn tiếp tục là nguyên nhân gây giảm thị lực và mù lòa quan
trọng trong những năm tới. Trong đó, phù hoàng điểm đái tháo đường là
nguyên nhân gây giảm thị lực chủ yếu ở bệnh nhân bị võng mạc đái tháo
đường [50]. Khi phù đã lan vào trung tâm hoàng điểm thì nguy cơ mất thị
lực còn tăng cao hơn nữa. Nguy cơ mất thị lực trầm trọng (mất 3 hàng thị lực
trở lên) sau 3 năm lên tới 33% theo nghiên cứu ETDRS [132]. Điều trị tiêu
chuẩn cho phù hoàng điểm đái tháo đường trong suốt 5 thập kỷ vừa qua là
laser quang đông. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị của phương pháp này tương
đối thấp, nó chỉ làm giảm nguy cơ mất thị lực trung bình và trầm trọng
khoảng 50% [132]. Ngoài ra, laser quang đông có hiệu quả rất kém nếu phù
hoàng điểm lan tỏa với tỷ lệ tăng thị lực chỉ là 14,5% [96]. Nghiên cứu của
DRCR.NET cũng cho biết tỷ lệ tăng thị lực ≥ 5 chữ lần lượt là 51%, 47%,
và 62% ở các thời điểm 1, 2 và 3 năm [29].
Bệnh võng mạc đái tháo đường đã được quan tâm nghiên cứu khá
nhiều trong nước. Tuy nhiên đa số các nghiên cứu tập trung vào việc mô tả
các đặc điểm lâm sàng [6], biến chứng, tầm soát, tương quan giữa các xét
nghiệm cận lâm sàng [1]. Các nghiên cứu về điều trị bệnh còn rất hạn chế,
trong đó tác giả Võ Thị Hoàng Lan [3] có đề cập đến hiệu quả của laser
quang đông toàn võng mạc (PRP) trong điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo
đường tăng sinh. Tác giả Hoàng Thị Phúc và Nguyễn Hữu Quốc Nguyên [5]
cũng đã đánh giá hiệu quả laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm
đái tháo đường trên 65 mắt với 81,5% mắt tăng hoặc giữ được thị lực.
Phương pháp tiêm anti-VEGF vào dịch kính gần đây đã được chứng minh là

có hiệu quả ngắn hạn tốt bởi nhiều thử nghiệm lâm sàng [11], [89], [91].


2

Ở Việt Nam, Bevacizumab là loại thuốc anti-VEGF được sử dụng phổ
biến nhất hiện nay ở các bệnh viện chuyên khoa mắt đầu ngành như Bệnh
viện Mắt Trung Ương, Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí
Minh. Ngoài ra, Bevacizumab còn được sử dụng cho trẻ sơ sinh thiếu tháng
bị bệnh võng mạc trẻ đẻ non rất hiệu quả. Trong y văn thế giới gần đây,
Bevacizumab cũng đã được chứng minh có hiệu quả không kém
Ranibizumab là thuốc anti-VEGF tiêu chuẩn trong điều trị phù hoàng điểm
đái tháo đường về kết quả thị lực [87]. Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng
Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường đều cho kết quả
thị lực đáng khích lệ [9], [43], [50], [111]. Hiện nay, đa số các thử nghiệm
lâm sàng ngẫu nhiên trên thế giới đều sử dụng phác đồ tiêm thuốc cố định
(fixed dosing) mà không phải là khi cần thiết PRN. Tuy nhiên, ngay cả ở
những nước đã phát triển việc điều trị cho bệnh nhân theo phác đồ tiêm thuốc
cố định là không thể thực hiện được trong thực hành lâm sàng hàng ngày do
đòi hỏi sự hợp tác tuyệt đối của bệnh nhân, gánh nặng về nhân lực đối với
nhân viên y tế và chi phí quá cao. Mặt khác, điều trị theo phác đồ PRN theo
dõi mỗi tháng cho kết quả không khác biệt so với nhóm tiêm thuốc cố định
[23]. Trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam, dựa trên những kết quả vượt
trội của anti-VEGF so với laser quang đông trong điều trị phù hoàng điểm
đái tháo đường theo y văn thế giới, đa số các bác sỹ dịch kính – võng mạc sử
dụng phác đồ Bevacizumab PRN thay thế dần điều trị laser quang đông. Tuy
nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để hỗ trợ cho phác đồ
Bevacizumab PRN tại Việt Nam còn chưa được công bố.
Như vậy, việc nghiên cứu hiệu quả điều trị của tiêm dịch kính
Bevacizumab PRN vốn đang được coi là một phương pháp điều trị mới hiện

nay so sánh với laser quang đông vốn là điều trị tiêu chuẩn vàng trong phù
hoàng điểm đái tháo đường là vô cùng cần thiết , thậm chí là một yêu cầu
cấp bách, góp phần vào việc xây dựng phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái
tháo đường theo y học chứng cứ hiện đại.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. So sánh hiệu quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm vào
buồng dịch kính Bevacizumab khi cần thiết và Laser quang đông
2. Đánh giá những biến cố tại chỗ và toàn thân xảy ra trong quá trình điều trị
với tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab.


4

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Lược sử
Các bác sĩ nhãn khoa đã nghi ngờ có các bất thường ở phần sau nhãn
cầu từ rất sớm trước khi đèn soi đáy mắt trực tiếp ra đời. Lúc đó dù chưa
quan sát được võng mạc nhưng họ cho rằng phải có bệnh lý ở võng mạc khi
khám cho những bệnh nhân đái tháo đường giảm thị lực mà thấy phần trước
bình thường. Năm 1846, nhà nhãn khoa người Pháp Apollinaire Boucharat
đã báo cáo về hiện tượng giảm thị lực ở bệnh nhân không có bất thường ở
phần trước, nhất là không có đục thủy tinh thể. Khi theo dõi bệnh nhân, ông
thấy thị lực được cải thiện trong một số trường hợp nếu bệnh đái tháo đường
được kiểm soát tốt hơn.
Năm 1850, đèn soi đáy mắt trực tiếp ra đời đã thực sự mang lại một
cuộc cách mạng cho ngành nhãn khoa. Các nhà lâm sàng giờ đây đã có thể

quan sát được võng mạc. Năm 1856, Eduard Jaeger đã xuất bản một cuốn
atlas trong đó có nhiều hình vẽ công phu về phù hoàng điểm trong đái tháo
đường. Tuy nhiên luận điểm mới mẻ của Jaeger đã gây nhiều tranh cãi vào
thời bấy giờ. Albrecht von Graefe đã công khai phản đối Jaeger và cho rằng
không có bằng chứng nào về mối liên hệ giữa bệnh đái tháo đường và biến
chứng trên võng mạc. Albrecht von Graefe vốn rất có uy tín trong giới nhãn
khoa vào thời đó nên nhiều người đã tin theo [70].
Năm 1869, Noyes ở Mỹ đã công bố báo cáo “Retinitis in glycosuria”
xác nhận mối liên hệ nhân quả giữa bệnh đái tháo đường và phù hoàng điểm
do đái tháo đường. Sau đó không lâu vào năm 1872, Edward Nettleship ở
London cũng xác nhận những quan sát của Noyes và đưa ra những bằng
chứng giải phẫu bệnh về thoái hóa hoàng điểm dạng nang ở bệnh nhân đái
tháo đường. Đến năm 1875, Boucharat ở Paris cho rằng có mối liên hệ nhân
quả giữa đái tháo đường với những biến đổi trên võng mạc và đã mô tả bằng
hình vẽ sự tích tụ dịch và lipid ở hoàng điểm trong ấn phẩm “De la glycosurie


5

ou diabète sucré”. Sự tích tụ dịch và lipid kể trên theo ông sẽ gây ra “nhược
thị do glucose” (glucose-induced amblyopia). Kể từ đó, phù hoàng điểm đái
tháo đường được giới nhãn khoa công nhận rộng rãi.
1.2 Khái niệm và phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường
1.2.1 Khái niệm phù hoàng điểm đái tháo đường
Phù hoàng điểm đái tháo đường là sự tích tụ dịch ngoại bào ở lớp rối
ngoài (lớp Henle) và/hoặc lớp nhân trong của võng mạc có nguồn gốc từ dịch
thoát mạch ở bệnh nhân đái tháo đường. Những rối loạn phức tạp về sinh hóa
trong bệnh đái tháo đường dẫn tới những biến đổi về cấu trúc và tổn thương
hàng rào máu võng mạc gây ra hiện tượng thoát mạch nói trên.

Hình 1.1 Phù hoàng điểm có ý nghĩa trên lâm sàng do đái tháo đường với xuất
tiết cứng, xuất huyết võng mạc và vi phình mạch. “Nguồn: Hirai [55]”

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ của phù hoàng điểm đái tháo đường
Tăng đường huyết
Tăng đường huyết kéo dài làm tăng tỷ lệ phù hoàng điểm. Trong
nghiên cứu về dịch tễ học về bệnh võng mạc đái tháo đường Wisconsin


6

(WESDR) [63] thì tỷ lệ phù hoàng điểm sau 15 năm đối với bệnh nhân đái
tháo đường khởi phát muộn tăng từ 18,1% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ
6,8 – 9,7% lên đến 36,4% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ 13,2 – 19,2%
[61].
Nghiên cứu của Klein [61] cho thấy nguy cơ tương đối của phù hoàng
điểm tăng 1,44 mỗi khi HbA1C tăng lên 1%. Theo nghiên cứu DCCT, nếu
điều trị tích cực để đưa đường huyết trở về bình thường thì tỷ lệ phù hoàng
điểm giảm được tới 23% [26].
Tăng huyết áp
Tăng huyết áp cũng làm tăng đáng kể tỷ lệ phù hoàng điểm. Tăng
huyết áp tâm thu làm tăng nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm từ 3 tới 5
lần ở bệnh nhân đái tháo đường khởi phát sớm hay muộn. Ngược lại, tăng
huyết áp tâm trương thì làm tăng nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm 3
lần ở bệnh nhân đái tháo đường khởi phát sớm [56], [80]
Tăng lipid máu
Mặc dù quan điểm về vai trò của tăng lipid máu trong tiến triển phù
hoàng điểm do đái tháo đường còn chưa được thống nhất nhưng trong các
nghiên cứu WESDR [55] và ETDRS [133], người ta thấy có mối liên hệ chặt
chẽ giữa mức cholesterol và xuất tiết cứng võng mạc. Nếu cholesterol toàn

phần và lipo protein tỷ trọng thấp LDL (low – density lipoprotein) tăng mạn
tính sẽ làm tăng mức độ trầm trọng của xuất tiết cứng và thường có phù
hoàng điểm đi kèm.
Bệnh thận đái tháo đường
Nếu bệnh nhân có bệnh lý thận đi kèm biểu hiện bằng tiểu đạm thì
nguy cơ phù hoàng điểm tăng từ 3 đến 5 lần ở cả hai nhóm đái tháo đường
khởi phát sớm và muộn [80].


7

Thời gian mắc bệnh
Thời gian mắc bệnh kéo dài cũng làm tăng tỷ lệ phù hoàng điểm.
Trong nghiên cứu WESDR [55], tỷ lệ phù hoàng điểm tăng từ 3% lên 28%
tương ứng với khi bệnh nhân mắc bệnh dưới 5 năm và trên 20 năm [63].
Thai kỳ
Thai kỳ không những làm tiến triển nặng bệnh võng mạc đái tháo
đường mà còn gây phù hoàng điểm trầm trọng, đặc biệt khi có tăng huyết áp
và tiểu đạm. Thường phù hoàng điểm sẽ giảm trong 3 tháng cuối của thai kỳ
hoặc sau sinh nhưng đôi khi nó có thể gây giảm thị lực kéo dài [62].
Phẫu thuật mắt
Quang đông toàn võng mạc hay phẫu thuật đục thủy tinh thể cũng gây
ra hoặc làm tăng phù hoàng điểm. Phù hoàng điểm tăng trong thời gian ngắn
xảy ra ở 43% bệnh nhân điều trị quang đông hoặc thời gian kéo dài hơn ở
25% bệnh nhân [94].
Phẫu thuật đục thủy tinh thể bằng phaco và đặt kính nội nhãn gây phù
hoàng điểm ở 32 – 40% mắt ngay sau mổ và 2/3 trường hợp này sẽ tự hết
trong vòng 6 tháng [45].
1.2.3 Đánh giá phù hoàng điểm
Khám bằng đèn khe

Phù hoàng điểm trên lâm sàng được định nghĩa là võng mạc tại hoàng
điểm bị dày lên khi khám bằng đèn sinh hiển vi. Trên thực tế, việc đánh giá
độ dầy võng mạc bằng sinh hiển vi mang tính chủ quan, phụ thuộc vào kinh
nghiệm người khám và chỉ phát hiện ra phù hoàng điểm khi độ dầy võng mạc
tại hoàng điểm đã tăng lên đáng kể. Phương pháp này sẽ chính xác hơn khi
dùng các kính tiếp xúc như thấu kính trung tâm của kính ba gương
Goldmann, kính Centralis® direct (Volk). Ngày nay, nhờ thiết kế phi cầu
của các loại kính không tiếp xúc như kính Super 66®, SuperField® NC,


8

Digital High Mag® mà khả năng đánh giá phù hoàng điểm cũng không thua
kém nhiều.
Chụp đáy mắt hình nổi
Trong các nghiên cứu lớn trước đây sử dụng laser quang đông điều trị
phù hoàng điểm đái tháo đường, các nhà nghiên cứu sử dụng phương pháp
chụp hình nổi với góc 30o để đánh giá phù hoàng điểm đái tháo đường theo
bảng phân loại Airlie House cải biên [133].
Chụp mạch huỳnh quang
Đây là phương pháp thường được sử dụng nhất khi khảo sát sự toàn
vẹn của hàng rào máu – võng mạc. Có thể thấy hiện tượng thoát huỳnh quang
từ mao mạch võng mạc ngay cả khi chưa có biến đổi hoặc chỉ mới biến đổi
ít trên soi đáy mắt. Trong trường hợp phù hoàng điểm dạng nang sẽ thấy hình
ảnh đặc trưng ở thì muộn. Tuy chụp mạch huỳnh quang không cho phép định
lượng độ dầy hoàng điểm nhưng thông tin ghi nhận được sẽ giúp cho việc
chọn phương pháp laser hoàng điểm thích hợp cho bệnh nhân.
Chụp cắt lớp cố kết quang học OCT
OCT là một kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới cho ra những lát cắt có
độ phân giải cao của những vi cấu trúc bên trong mô sống. OCT được mô tả

lần đầu tiên vào năm 1991 và kể từ đó được ứng dụng trong nhiều chuyên
khoa khác nhau của y học, đặc biệt là nhãn khoa. Ngày nay, OCT được coi
là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán bệnh lý của hoàng điểm.
OCT tính độ dầy võng mạc bằng cách đo khoảng cách từ mặt phân
cách dịch kính võng mạc đến mặt trước phức hợp biểu mô sắc tố – màng
Bruch. Trên mỗi lát cắt biên độ (A scan), máy xác định vị trí hai lớp này
bằng cách dựa vào sự thay đổi biên độ và pha của sóng phản xạ. Để cải thiện
chất lượng hình ảnh, phần mềm của máy còn có khả năng canh hàng
(alignment) để khắc phục hiện tượng răng cưa khi mắt bệnh nhân di chuyển,
khả năng làm trơn hình (smoothing) và sửa sai số (error correction). Khi lập


9

bản đồ độ dầy võng mạc tại hoàng điểm, máy sẽ tính độ dầy võng mạc cho
từng vị trí trên lát cắt A scan và tổng hợp nên bản đồ võng mạc. Độ dầy võng
mạc trung tâm là độ dầy võng mạc trung bình ở hố trung tâm hoàng điểm
của tất cả các lát cắt. Kết quả sẽ được so sánh với trị số của dân số bình
thường cùng độ tuổi và thể hiện bằng mã màu.
Sự ra đời của OCT là một cuộc cách mạng trong chẩn đoán và theo
dõi các bệnh lý ở hoàng điểm trong đó có phù hoàng điểm đái tháo đường.
Trong phù hoàng điểm đái tháo đường OCT có thể:
- Chẩn đoán sớm và chẩn đoán xác định có phù hoàng điểm hay không nhất
là trong những trường hợp phù hoàng điểm dưới lâm sàng.
- Lập bản đồ độ dầy võng mạc tại hoàng điểm. Bản đồ này càng có ý nghĩa
khi phù hoàng điểm chưa vào trung tâm và bệnh nhân chưa giảm thị lực.
- Xác định có co kéo dịch kính – võng mạc hay có màng trước võng mạc hay
không. Nhiều trường hợp co kéo dịch kính – võng mạc là nguyên nhân gây
phù hoàng điểm mãn tính và khi đó có thể tính đến giải pháp cắt dịch kính.
- Xác định dạng “mô học” của phù hoàng điểm. Trên hình ảnh OCT có 3

dạng phù hoàng điểm chính : dạng xốp, dạng nang và bong võng mạc thanh
dịch.
- Giúp theo dõi diễn tiến sự thay đổi độ dầy cũng như hình dạng võng mạc
khi điều trị. Như vậy, các nhà lâm sàng có thể đánh giá khách quan hiệu
quả của một phương pháp điều trị hay so sánh với một phương pháp khác.
1.2.4 Phân loại lâm sàng theo ETDRS (1985)
Trong nghiên cứu ETDRS, người ta sử dụng một miếng nhựa trong
gồm hai vòng tròn đồng tâm có kích thước xác định úp lên hình chụp cực
sau (theo hình tiêu chuẩn số 2) với tâm hình tròn trùng với tâm của hoàng
điểm [53]. Các chi tiết sau đây sẽ được ghi nhận: xuất tiết cứng và vòng xuất
tiết cứng (thường bao quanh vùng võng mạc phù và trên đó thấy các vi phình
mạch) cùng với vị trí, diện tích (tính bằng diện tích gai thị), độ dầy vùng


10

võng mạc phù (so với đường kính tĩnh mạch lớn của võng mạc cạnh gai thị)
[69]. Dựa vào những đặc điểm nêu trên, phù hoàng điểm đái tháo đường
được chia làm hai nhóm [99]:
- Không thấy phù hoàng điểm đái tháo đường
- Có phù hoàng điểm đái tháo đường: Dầy võng mạc hoặc xuất tiết cứng
trong vòng một đường kính gai tính từ hoàng điểm (dựa trên khám đáy mắt
bằng sinh hiển vi hoặc chụp đáy mắt hình nổi).
- Các tác giả còn đưa ra khái niệm phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng để
chỉ những phù hoàng điểm thỏa ít nhất một trong 3 tiêu chuẩn sau đây (Hình
1.2):
+ Tăng độ dầy võng mạc trong phạm vi 500 μm tính từ trung tâm hoàng
điểm hoặc
+ Xuất tiết cứng có kèm tăng độ dầy võng mạc lân cận trong phạm vi 500μm
tính từ trung tâm hoàng điểm hoặc

+ Có một vùng tăng độ dầy võng mạc có kích thước tối thiểu 1 diện tích gai
và nằm cách trung tâm hoàng điểm dưới 1 đường kính gai.

Hình 1.2 Phù hoàng điểm có ý nghĩa lâm sàng. “Nguồn: Pareja-Ríos và
cs., 2008”[99].


11

1.2.5 Phân loại theo chụp mạch huỳnh quang (1995)

Hình 1.3: Phù hoàng điểm khu trú, trung gian và lan tỏa. “Nguồn: ETDRS,
1985” [132].
Phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường trên chụp mạch huỳnh
quang [99] bao gồm:
- Phù khu trú : Một vùng tăng huỳnh quang có giới hạn rõ bắt nguồn từ một
hay nhiều vi phình mạch. Theo định nghĩa là ≥ 2/3 diện tích vùng tăng


12

huỳnh quang này là do rò rỉ từ vi phình mạch. Hình ảnh trên lâm sàng là
vòng xuất tiết cứng tại hoàng điểm hoặc lân cận hoàng điểm.
- Phù trung gian: bao gồm nhiều vùng phù khu trú gần nhau (thường bị nhầm
lẫn với phù lan tỏa).
- Phù lan tỏa: Vùng tăng huỳnh quang kích thước khoảng 1 đường kính gai
có lan vào hoàng điểm trong đó ≤ 1/3 diện tích vùng này là do rò rỉ từ vi
phình mạch. Trên lâm sàng là một vùng võng mạc dầy lên giới hạn không
rõ, có ít vi phình mạch và xuất tiết cứng. Phù hoàng điểm đái tháo đường
lan tỏa thường có hình thái phù dạng nang.

1.2.6 Phân loại theo OCT (2002)
Sự ra đời của OCT được coi là một cuộc cách mạng trong chẩn đoán,
theo dõi và điều trị các bệnh lý dịch kính – võng mạc. Các máy OCT ngày
nay có độ phân giải trục lên tới 5µ cho thấy rõ ràng hình ảnh cấu trúc của
hoàng điểm và vẽ được bản đồ bề dầy của võng mạc. Khảo sát OCT vùng
hoàng điểm là xét nghiệm không thể thiếu trong theo dõi và điều trị phù
hoàng điểm đái tháo đường ngày nay. Sau đây là phân loại theo hình thái của
phù hoàng điểm đái tháo đường [98].
- E1: Phù võng mạc đơn thuần (dạng xốp, võng mạc dày lên ở các lớp ngoài
cùng của võng mạc và không có các nang).
- E2: Phù võng mạc dạng nang. Võng mạc dày lên liên quan tới sự hiện diện
của các nang theo mức độ từ “a” (2 – 4 nang) đến “c” (nhiều nang nhập
vào nhau).
- E3: Bong võng mạc thanh dịch. Dạng phù võng mạc này có thể đi kèm phù
võng mạc đơn thuần hay phù võng mạc dạng nang.


13

Hình 1.4: Phân loại DME theo hình thái trên OCT. “Nguồn: Panozzo và
cs.,2004”[98].
1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường
1.3.1 Rối loạn về sinh hóa
Bệnh đái tháo đường gây ra những bất thường vi mạch tương tự nhau
ở hệ thống mạch máu võng mạc, cầu thận và vasa vasorum (hệ thống vi mạch
trong các thành mạch máu lớn như động mạch chủ) [32]. Trong giai đoạn
đầu của bệnh đái tháo đường, sự tăng đường huyết mạn tính làm thay đổi lưu
lượng máu và tăng tính thấm thành mạch. Nguyên nhân là do sự giảm hoạt
động của các chất dãn mạch như nitric oxide và sự hiện diện của các chất co
mạch như angiotensin II và endothelin-1 cùng với sự phóng thích các

cytokines làm tăng tính thấm thành mạch như VEGF. Kết quả là chất nền
ngoại bào biến đổi bất thường cả định tính và định lượng dẫn tới tăng tính
thấm thành mạch không thể đảo ngược. Hiện tượng mất tế bào của vi mạch
máu xảy ra do sự chết tế bào theo chương trình, sự dư thừa của các protein
ngoại bào và sự lắng đọng của các protein acid-Schiff dương gây ra bởi các
yếu tố tăng trưởng như TGF-b. Tất cả các yếu tố này từ từ dẫn đến sự thuyên
tắc mao mạch.


14

Sự tăng đường huyết còn làm giảm sản xuất các yếu tố dinh dưỡng tế
bào nội mô và tế bào thần kinh dẫn đến phù nề, thiếu máu cục bộ, và tân
mạch do thiếu oxy [17]. Xơ vữa động mạch ở bệnh nhân không có đái tháo
đường bắt đầu với sự rối loạn chức năng của nội mạc [74] trong khi ở bệnh
nhân đái tháo đường có vẻ liên quan đến hiện tượng kháng insulin do tăng
đường huyết [57]. Có 4 nguyên nhân được đưa ra để giải thích cơ chế tổn
thương vi mạch do tăng đường huyết bao gồm:
- Tăng lộ trình polyol
- AGEs
- Kích hoạt protein kinase C (PKC)
- Tăng lộ trình hexosamine
Các chất ức chế đặc hiệu trên aldose reductase, sự hình thành AGE,
sự kích hoạt PKC, và lộ trình hexosamine đều có thể ngăn chặn những bất
thường nhất định do đái tháo đường gây ra. Tuy nhiên, vẫn chưa có một yếu
tố chung nào giữa các cơ chế nói trên được ghi nhận cho đến khi người ta
khám phá ra rằng chúng đều gây ra sự sản xuất quá mức superoxide bởi chuỗi
vận chuyển điện tử (electron) qua màng của ty lạp thể [17] .
Người ta cũng ghi nhận rằng cả bệnh đái tháo đường và sự tăng đường
huyết đều có thể gây tăng stress oxy hóa [48]. Hiện tượng tăng đường huyết

gây ra sự sản xuất quá mức của các phân tử cho điện tử (NADH và FADH2)
trong chu trình axit tricarboxylic (TCA) làm tăng građien hạt điện tử dương
qua màng trong của ty lạp thể [31]. Điều này sẽ giúp kéo dài tuổi thọ của
các phân tử trung gian có nhiệm vụ vận chuyển điện tử như ubisemiquinone
vượt quá một ngưỡng nhất định dẫn tới việc tạo ra một lượng đáng kể
superoxide. Có hai enzyme điều hòa có thể được sử dụng để hóa giải hiện
tượng sản xuất các dòng gốc tự do ROS (Reactive Oxgen Species) do tăng
đường huyết. Thứ nhất là Mangan superoxide dismutase (MnSOD) giúp loại
bỏ phản ứng tạo ROS. Thứ hai là phân tử tách cặp protein-1 (UCP-1:


15

uncoupling protein-1) loại bỏ các građien điện hóa qua màng ty lạp thể [46].
Người ta cũng thấy rằng khi có sự tăng biểu hiện của MnSOD hoặc UCP-1
thì sẽ ức chế được sự kích hoạt PKC, hoạt hóa của lộ trình hexosamine hoặc
lộ trình polyol cũng như ức chế sự hình thành AGEs. Những bằng chứng này
hỗ trợ mạnh mẽ cho luận điểm về sự tăng sản xuất quá mức superoxide là
điểm mấu chốt của giả thuyết thống nhất về cơ chế sinh bệnh của bệnh võng
mạc đái tháo đường.

Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng sản xuất superoxide trong ty thể kích hoạt 4 lộ trình
sinh hóa gây bệnh võng mạc đái tháo đường. Hiện tượng tăng đường huyết
làm tăng sản xuất superoxide (O2-) gây ức chế GAPDH làm tích tụ các sản
phẩm chuyển hóa trên dòng. Điều này dẫn tới glucose sẽ được chuyển hóa
qua 4 lộ trình thay thế gây những tổn thương mạch máu và mô kẽ. “Nguồn:
Duh và cs., 2008” [32].
1.3.2 Biến đổi về cấu trúc
Dầy màng đáy
Sự thay đổi mô học quan trọng nhất của bất thường vi mạch trong bệnh

sinh bệnh võng mạc đái tháo đường là hiện tượng dầy màng đáy. Hiện tượng
dầy màng đáy và tăng lắng đọng của các thành phần ngoại bào có thể liên
quan đến những biến đổi bất thường của huyết động võng mạc trong đó có
sự bất thường của cơ chế tự điều chỉnh dòng chảy của mạch máu võng mạc.