Khảo sát và đánh giá tính hiệu quả an toàn của việc sử dụng amikacin tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện thanh nhàn

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC
•

•

B ộ Y TÉ

Dược HÀ NỘI
•

•

CAO THỊ BÍCH THÂO

KHẢO SÁT VÀ ĐÁNH GIÁ
TÍNH HIỆU QUẢ - AN TOÀN CỦA VIỆC
SỬDỤNG AMIKACIN TẠI KHOA HỒI sức
TÍCH c ự• c BỆNH
VIỆN
THANH NHÀN
•
•
LUẬN VĂN THẠC SỸ Dược HỌC
■

■

■

■

CHUYÊN NGÀNH: Dược LÝ - Dược LẢM SANG
MÃ SỔ: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Tô Văn Hải
ThS. Phạm Thị Thúy Vân
ị Ị?\ J0 ; ' iy yrl
V
7
H
Nqàv

HÀ NỘI 2010

Ii

* Ị
J/\

\


CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Đôc lâp - Tu’ do —Hanh nhúc

BÁO CÁO SỬA CHỮ A LUẬN VĂN THẠC s ĩ
Kính gửi:

- Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học
-Phòng Sau đại học Trường đại học Dược Hà Nội

Họ và tên học viên: Cao Thị Bích Thảo
Tên đê tài: “Khảo sát và đảnh giá tỉnh họp ỉý của việc sử dụng amikacin
tại bệnh viện Thanh Nhàn "
Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
Mã số:
607305
Đã bảo vệ luận văn tốt nghiệp thạc sĩ vào hồi 15 giờ 30 ngày 18 tháng 12
năm 2010 tại Phòng Hội thảo 1 Trường đại học dược Hà Nội theo Quyết định số
/QĐ-DHN ngày
tháng
năm 2010 của Hiệu trưởng Trường đại học Dược
Hà Nội.
NỘI DUNG SỬA CHỮA, HOÀN CHỈNH
I. Những nội dung đã được sửa chữa theo yêu cầu của Hội đồng
1. Tên đê tài được đôi thành: “Khảo sát và đánh giá tính hiệu quả - an toàn của
việc sử dụng amikacin tại khoa Hôi sức tích cực bệnh viện Thanh Nhàn ”
2. Gộp đối tượng và phương pháp nghiên cứu 2 phần hồi cứu và tiến cứu.
3. Bô sung một số đi êm rút ra từ kết quả nghiên cứu ở cuối phần Bàn luận.
4. Sửa lại các lồi chính tả.
II. Những nội dung xin bảo lưu (không có)
Hà Nội, ngày 03 thảng 01 năm 2011
Đại diện tập thể hướng dẫn

Học viên

PGS.TS. Tô Văn Hải

Cao Thị Bích Thảo

ThS. Phạm Thị Thúy Vân
Thư ký

Hội đồng

TS. Nguyễn Thị Liên Hương


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Tô Văn Hải - PGĐ Bệnh
viện Thanh Nhàn và ThS. Phạm Thị Thúy Vân - giảng viên bộ môn Dược lâm
sàng trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tính hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thê các bác sĩ, dược sĩ, y tá, cán bộ
công nhân viên phòng Chỉ đạo tuyến, phòng Ke hoạch tống họp, khoa Hồi
sức tích cực, khoa Vi sinh, khoa Dược bệnh viện Thanh Nhàn và khoa Vi
sinh, khoa Hóa sinh bệnh viện Bạch Mai đã đóng góp ý kiến, ủng hộ và giúp
đờ tôi rất nhiều trong quá trình nghiên cún.
Tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn đến những người thân trong gia đình, bạn
bè và đồng nghiệp đã luôn động viên và tạo điêu kiện tôt nhât cho tôi trong
quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 29 tháng 10 năm 2010
Hv. Cao Thị Bích Thảo


Nội dung
Đặt vấn đề

1

Tổng quan

2

Đại cương về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin

3

Nguồn 2,ốc

3

Cấu trúc hóa học

3

Đặc điếm dược động học

4

Đặc điêm dược lực học

9

Liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)

14

Chê độ liêu của kháng sinh aminoglycosid

15

Giám sát điều trị (TDM)

17

Sơ lược về giám sát điều trị

17

Giám sát điều trị với nhóm amino 2,lycosid

18

Đối tượng và ph ưong pháp nghiên cứu

24

Đôi tượng nghiên cứu

24

Bệnh án

24

Bệnh nhân

24

Vi khuẩn

25

Phương pháp nghiên cún

25

Khảo sát đặc điểm sử dụng amikacin

25

Đánh giá tính hiệu quả - an toàn của việc sử dụng amikacin

25

Các chỉ tiêu nghiên cứu

27

Khảo sát đặc điêm sử dụng amikacin

27

Đánh giá tính hiệu quả - an toàn của việc sử dụng amikacin

28

Phương pháp xử lý số liệu

28

Một số công thức tính được sử dụng

28


Chươne; 3

Kết quả nghiên cứu

30

3.1

Khảo sát đặc điếm sử dụng amikacin

30

3.1.1

Đặc điêm bệnh nhân

30

3.1.2

Đặc điêm bệnh lý nhiêm khuân

31

3.1.3

Đặc điếm sử dụng thuốc

34

3.2

Đánh giá tính hiệu quả - an toàn của việc sử dụng amikacin

3.2.1

Đặc điêm của bệnh nhân nghiên cứu

37

3.2.2

Đặc điêm sử dụng amikacin

39

3.2.3

MIC90 của amikacin trên vi khuân nhạy cảm

41

3.2.4

Tính hiệu quả của việc sử dụn? amikacin

42

3.2.5

Tính an toàn của việc sử dụng amikacin

44

Chương 4

Bàn luận

46

4.1

Đặc điếm bệnh nhân nghiên cứu

46

4.2

Đặc điếm bệnh nhiễm khuấn và vi khuẩn gây bệnh

47

4.3

Đặc điếm sử dụng amikacin

49

4.4

Đánh giá nồng độ amikacin huyết tương

52

Kết luận và kiến nghị

63

1

Kết luận

63

1.1

v ề đặc điêm sử dụng amikacin

62

1.1.1

Đặc điếm bệnh lý nhiễm khuấn và vi khuẩn

62

1.1.2

Đặc điêm sử dụng amikacin

63

1.2

Vê đánh giá tính họp lý của việc sử dụng amikacin

63

1.2.1

Tính hiệu quả của việc sử dụng amikacin

63

1.2.2

Tính an toàn của việc sử dụng amikacin

64

2

Kiến nghị

64

Tài liêu tham khảo
Phụ lục

37


BV

Bệnh viện

BN

Bệnh nhân

NK

Nhiễm khuấn

KS

Kháng sinh

Cpeak

Nồng độ đỉnh

Ctrouah

Nồng độ đáy

MIC

Nồng độ ức chế tối thiêu

Clcr

Độ thanh thải creatinin

MDD

Chê độ đa liều/ngày

ODD

Chế độ đơn liều/ngày


o

r
Ạ

SÔ

1.1

r p

Ạ

1

•'

Tên bang
Khoảng nồng độ điều trị của aminoslycosid

r-M-1

Trang
19

1.2 Liều dùng của aminoglycosid theo MDD

20

1.3 Liều dùng của aminoglycosid theo ODD

21

3.1

30

Tóm tat đặc điếm của bệnh nhân

3.2 Chức năns, thận theo độ thanh thải creatinin

31

3.3 Các yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuân

31

3.4

Các bệnh nhiễm khuân aặp trona nghiên cứu

32

3.5

Các vi sinh vật phân lập được

33

3.6

Độ nhạy của vi khuân đôi với amikacin

34

3.7

Vị trí của amikacin trong lựa chọn kháng sinh

35

3.8

Kháng sinh phôi họp vói amikacin

35

3.9

Liều dùng và chế độ liều của amikacin

36

3.10

Phân bố liều dùng của bệnh nhân so với liều chuẩn

36

3.11

Đường dùng của amikacin

37

3.12

Tuôi và giới của bệnh nhân

38

3.13

Chức năna thận theo hệ số thanh thải creatinin

38

3.14

Độ nhạy của vi khuân đôi với amikacin

39

3.15

Kháng sinh phôi họp vó'i amikacin

40

3.16

Phân bố liều dùng của bệnh nhân so với liều chuân

41

3.17

MIC90 của amikacin trên vi khuân nhạy cảm

42

3.18

Phân bố nồng độ đỉnh amikacin

43

3.19

Phân bố bệnh nhân theo chỉ số CpL.ak/MIC

44

3.20

Phân bố nồng độ đáy amikacin

45

4.1

Tỷ lệ kháng amikacin trong một số nghiên cứu

48

4.2

Phân bổ Cpeak theo đường dùng

53

4.3

Phân bố Ctrough theo đường dùng

57

4.4

Các thông sô dược động học của bệnh nhân

58


o

r

^

SÔ

A

1

'

I

Tên hình

m

Trang

1.1

Cấu trúc hóa học của kanamycin A và amikacin

4

1.2

Các chỉ số PK/PD đánh giá hiệu quả của kháng sinh

14

3.1

Phân bố nồng độ đỉnh amikacin theo liều dùng

43

3.2

Phân bố nồng độ đáy amikacin theo liều dùng

45

4.1

Liên quan của nồng độ đáy theo độ thanh thải creatinin

55


ĐẶT VẤN ĐÈ
Aminoglycosid là một trong những nhóm kháng sinh cô điên nhât.
Mặc dù đã có nhiều loại khánơ sinh mới hiệu lực cao nhưng đến nay
aminoalycosid vẫn là nhóm kháng sinh được sử dụng nhiêu trên lâm sàng đê
điều trị các nhiễm khuân nặng do các vi khuân Gram(-). Đây là nhóm khánCT
sinh có tác dụng diệt khuân mạnh, hiệu quả sau kháng sinh tương đôi dài và
có tác dụng hiệp đông với nhiêu kháng sinh khác. Tuy nhiên đây là nhóm
kháns, sinh có khoảng điều trị hẹp, độc tính cao, nhất là độc tính trên tai và
thận nên sử dụng nhóm thuôc này một cách hiệu quả và an toàn là vấn đề rất
cần được quan tâm.
ơ nhiều nước việc giám sát điều trị là yêu cầu bắt buộc đối với nhóm
kháng sinh này. Theo dõi nồng độ thuốc trona; máu bệnh nhân, tính toán sự
biên đôi các thông sô dưọ'c động học và hiệu chỉnh liều phù họp là điều kiện
đế đảm bảo hiệu quả điều trị và làm giảm toi đa độc tính của thuốc.
Tại Việt Nam, do điều kiện cơ sở vật chất và nhân lực còn hạn hẹp nên
việc giám sát điêu trị gặp rât nhiêu khó khăn. Việc sử dụng aminoglycosid
cũng như các thuôc có phạm vi điều trị hẹp khác hầu hết phụ thuộc vào kinh
nạhiệm của thầy thuốc. Tại bệnh viện Bạch Mai, một số nghiên cứu giám sát
điêu trị amikacin và tobramycin tại khoa Điều trị tích cực đã bước đầu được
triên khai. Một vấn đề tiếp theo cần đặt ra là mở rộn 2; nhũng nghiên cứu này
tại các cơ sở điều trị khác, chẳng hạn những bệnh viện tuyển cơ sở.
Bệnh viện Thanh Nhàn là một trong những trung tâm điều trị nội khoa
hàng đâu tuyến cơ sở, có thê lựa chọn đe mở rộng phạm vi của các nghiên cứu

này. Theo khảo sát tại khoa Dược của bệnh viện thì amikacin là kháns, sinh
aminoglycosid được sử dụng pho biến hơn cả tại khoa Hồi sức tích cực.


Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát và đánh
giá tỉnh hiệu quả - an toàn của việc sử dụng amikacin tại khoa Hồi sức tích
cực bệnh viện Thanh N h à n ' với hai mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điêm sử dụng amikacin tại khoa Hồi sức tích cực.
2. Đánh giá tính hiệu quả - an toàn của việc sử dụng amikacin tại khoa Hồi
sức tích cực dựa vào các chỉ số:

C pi;ak và C p e a k /M IC , Qrough

và AScr.


Chương 1. TỐNG QUAN
1.1 Đại cưong về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin
1.1.1. Nguồn gốc
Aminoglycosid là nhóm kháng sinh đã được sử dụnơ hon 60 năm nay
đê điêu trị các nhiêm khuân nặng do vi khuân ưa khí Gram(-) ơây ra, bao ơôm
nhiều hoạt chất như streptomycin, gentamicin, tobramycin, amikacin,
netilmicin, kanamycin...Streptomycin là kháng sinh đầu tiên trong nhóm,
được phân lập từ Streptomyces griseus năm 1943 bởi nhà sinh vật học người
Mỳ Waksman. Tiếp đó lần lưọt các aminoglycosid tự nhiên khác ra đời:
neomycin (.s.fradiae, 1949), kanamycin (,S.kanamyceticus, 1957), gentamicin
(.Micromonospora purpurea, 1963), tobramycin (S.tenebrarius, 1967). Bên
cạnh

đó,

một sổ kháng

sinh

được bán tong hợp như amikacin,

netilmicin....dựa trên cơ sở sửa đôi một vài chi tiêt trona, câu trúc của các
aminoglycosid tự nhiên. Amikacin được biết đến từ năm 1972, là kháng sinh
bán tông họp từ kanamycin A [23],[28],
1.1.2. Cấu trúc hóa học
Các aminoglycosid có cấu tróc Heterosid gồm 2 phần: đường và genin.
Phần aenin là vòng aminocyclitol (polyalcol đónơ vòng), có thể là:
streptamin (spectinomycin), streptidin (streptomycin) hoặc 2 -deoxystreptamin
(neomycin, gentamicin, kanamycin...)
Phần đường là đường amin 6 cạnh như D-glucosamin, Neosamin,
Purpurosamin... hoặc 5 cạnh như L-Streptose, D-ribose....
Mỗi một aminoglycosid có 1 hoặc 2 phân tử đường amin liên kết với
một nhân aminocyclitol. .Amikacin là dẫn chất được bán tổng họp từ
kanamycin A bằng cách acyl hoá nhóm -N H 2 ở vị trí số 1 của phân tử 2deoxystreptamin với acid 2-hydroxyl-4-amino butyric [26].


Hi

NH,

Kanamycin A

Amikacin

Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của kanamycin A và amikacin
1.1.3. Đặc đìênt dược động học
•

•

I

o

•

1.1.3.1. Dược động học cơ bản
• Hấp thu
Aminoglycosid là các cation phân cực mạnh, được hấp thu rất ít qua
đường tiêu hóa, chỉ có ít hơn 1% lượng thuôc dùng theo đường uống hoặc đặt
trực tràng xuất hiện trong nước tiêu. Việc hấp thu qua đưòng tiêu hóa có thể
tăng lên trone, một số bệnh lý đườna tiêu hóa như viêm, loét, ung thư.
Aminoglycosid ít hấp thu qua da lành, nhưnơ có thế hấp thu và gây độc tính
khi dùng tại chỗ trên vùng da bị trầy xước, bị bỏng.
Thuôc được dùng chủ yêu qua đường tiêm băp và truyền tĩnh mạch.
Sau khi tiêm bẳp, aminoglycosid hấp thu nhanh, sinh khả dụng F~l, nồng độ
đỉnh trong máu đạt được trong vòng 30-90 phút sau khi tiêm, ơ nhũng bệnh
nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân shock nhiễm khuẩn, hấp thu tại vị trí tiêm
bắp giảm đáng kê do giảm lưu lượng máu đến cơ. Đường truyền tĩnh mạch
đưọ'c ưa chuộng hơn, thời gian truyền phô biến là 30-60 phút [28].
Trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường, truyền tĩnh mạch
amikacin với liều 7,5mg/kg trong vòng 1 giò' thì

Cpeak

trung bình đạt 38 (ig/ml

ngay sau khi dứt truyên, nồng độ thuốc đạt 5,5 ug/ml sau 4 giờ và 1,3 ịuig/ml


sau 8 giờ. Dùng liều trên theo đường tiêm bẳp thì Cpeak đạt 17-25 |ig/ml trong
vòng 45 phút đến 2 giờ, nông độ thuốc đạt 2,1 Lia/ml sau 10 ơjờ [26],
•

Phân bố

Quá trình phân bố của aminoglycosid được mô tả rõ nhất nhờ mô hình
dược động học ba ngăn, nhưnơ do sự phức tạp về mặt toán học nên mô hình
dưọc động học một ngăn vẫn được sử dụng rộng rãi. Pha thứ nhất (pha a) là
pha phân bố thuốc từ máu vào các mô và dịch ngoại bào. Dùng thuốc theo
đường tĩnh mạch thì pha phân bố kéo dài 25-75 phút, nửa đời sinh học của
pha này là 5-15 phút. Đen khi nồng độ thuốc trong huyết tương và trong các
mô đạt trạng thái cân bằng, thuốc được thải trừ ra khỏi cơ thể, đây là pha hai
(pha P). ơ ngưòi trưởng thành có chức năng thận bình thường thì nửa đòi sinh
học ở pha này là khoảng 2 giờ. Cuối cùng, pha y, khi nồng độ thuốc trong
máu còn lại rất thấp, lúc này, thuốc giải phóng từ các vị trí liên kết ở mô để
trở lại máu và tiếp tục được loại trừ ra khỏi cơ thể [32],
Do bản chât phân cực mạnh nên sau khi được hấp thu vào máu, thuốc
phân bố rộng rãi vào các dịch của cơ thế như dịch màng tim, màng bụns,
màng phôi, hoạt dịch, dịch áp xe, dịch cố trướng...Thuốc khôn 2; vào được hầu
hết các tế bào trừ tế bào ống lượn gần và tế bào tai trong - là nơi có hệ thống
vận chuyên tích cực aminoglycosid. Thuốc khuyếch tán rất ít qua hàng rào
máu não. Bình thường, nồng độ thuốc trong dịch não tủy nhỏ hơn 10% nồng
độ thuốc trong huyết tương, song khi màng não bị viêm có thể đạt khoảng

25% nồng độ trong huyết tương. Sự thâm nhập của thuốc vào mắt cũng rất
thâp nên khi dùng aminoglycosid đế điều trị các bệnh viêm mắt, phải tiêm
quanh mắt hoặc tiêm trong mắt [28]. Aminoglycosid thấm qua nhau thai,
nồng độ thuốc trong máu thai nhi có thể bằng 16-50% nồng độ thuốc trong
máu mẹ. Đã có trường hợp trẻ sơ sinh bị mất khả năng nghe khi mẹ dùng
Streptomycin trong quá trình'mang thai [26].


Ngoại trừ Streptomycin có thê liên kết với protein huyết tương tới 35%,
các aminoglycosid khác đều liên kêt rất ít với protein huyết tưona, (4-11%). ơ
neiro'i có chức năng thận bình thưòng (Clcr > 80 ml/phút), thể tích phân bố
biêu kiên (Vd) trunơ bình là 0,26 L/kg (0,2-0,3 L/ka), ước tính ngan 2, bans
với thê tích dịch ngoại bào và chiếm 28-30% trọnơ lượng cơ thể ỏ' nơười
trưởng thành [32], Một sô yếu tố như viêm, thay đoi tính thấm thành mạch,
thoát mạch, mât dịch ngoại bào và một sô bệnh lý như ung thư, bỏng nặn 2 ,
suy tim sung huyêt, xơ gan.... có thê dần đến thay đôi đáng ke the tích phân
bô của thuôc [26],
•

Thải trừ

Các aminoglycosid đưọ'c thải trừ hầu hết qua nước tiếu nhờ quá trình
lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính. Chúnơ được tái hấp thu tích cực ở ổng
lượn sần. Phần lớn thuốc được thải trừ trong vòno 24 giờ, trong đó sự thải trừ
xảy ra rât nhanh trong 12 2,iờ đầu [28]. Ớ người có chức năng thận bình
thường, 50-93% liều gentamicin tiêm và 94-98% lieu amikacin tiêm được lọc
qua cầu thận trong vòng 24 giờ đầu.
Thời gian bán thải của các aminogỉycosid trên người có chức năna thận
bình thường là 2-3 giờ. Trên bệnh nhân suy ơiảm chức năng thận, thời gian
bán thải kéo dài, với gentamicin có the tới 24-60 giờ, còn amikacin có thể tới

30-86 giờ.
Do có một lượng nhỏ aminoglycosid được tích lũy trong cơ thể, thuổc
có thê được phát hiện trong nước tiêu 10-20 ns,ày sau khi ngừng thuốc.
Aminoglycosid bị loại bỏ khởi cơ the trona, quá trình thẩm tách máu và
thấm phân phúc mạc. Khoảng 50% liều dùns; có thể bị loại đi trong vòng 12
giờ thâm tách [26],


1.1.3.2. Anh hưởng của tình trạng bệnh lý lên sự biên đôi các thông sô dược
động học cùa aminogìycosid
ơ ngưòi có chức năng thận bình thường, thẻ tích phân bố (Vd) trung
bình là 0,26 L/kg (0,2-0,3 L/kg), tương đương với lượng dịch ngoại bào của
cơ thê, nên sự cân băng vê thê dịch là yêu tô rât quan trọn 2 đê ước tính Vd
của thuốc. Nhữnơ bệnh nhân bị sốt do nhiễm khuân trên 24 giờ có thê bị mất
nước rõ rệt và khiến cho Vd giảm.
Do aminoglycosid được thải trừ chủ yếu qua quá trình lọc ỏ' cầu thận,
nên rối loạn chức năng thận là tình trạng bệnh lý quan trọng nhất ảnh hương
đến dược động học của thuốc. Hằng số tốc độ thải trừ của thuốc (ke) giảm do
£Ĩảm mức độ thải trừ thuôc (CL), khiên t ]/2 tăng. Thận là cơ quan cân bằng
nước và điện giải của cơ thê, nên bệnh nhân suy thận thường bị thừa dịch, là
nguyên nhân gây tăng Vd.
Đối với bệnh nhân bỏng, các thông số dược động học thay đổi rất lón.
Tốc độ chuyến hóa cơ bản của bệnh nhân tăng lên đe tái tạo các mô bị phá
hủy, khiên cho mức lọc cầu thận tăng, làm tăng mức độ thải trừ của thuốc
(CL), khiên 11/2 £Ìảm (-1,5 giờ). Da là cơ quan naăn sự bốc hơi nưó'c của cơ
thê, nên khi da bị tôn thương, bệnh nhân thường bị mất nước, đặc biệt nếu
kèm theo sốt trên 24 giờ, kết quả là Vd của thuốc thường bị giảm. Một số
bệnh nhân có thê bị thừa dịch do lượng dịch truyền theo phác đồ điều trị,
khiến cho Vd của thuốc lại tăng lên.
Aminoglycosid rất phân cực nên tan tốt trong nước và không xâm nhập

vào các mô mỡ. Song ở bệnh nhân béo phì (cân nặng thực tế > cân nặng lý
tưởng 30%), Vd của aminoelycosid vẫn tăng do có sự bố sung dịch nsoại bào
vào các mô mỡ. Đối vói bệnh nhân béo phì có chức năng thận bình thường,
mức độ thải trừ thuốc (CL) tăng do kích thước và mức độ làm việc của thận
tăng. Vd và CL tăng nên tj /2 có thê không thay đôi so với người bình thường.


Bệnh nhân cố trướng có sự bố sunơ dịch ngoại bào do tích lũy dịch cổ
trướng. Aminoglycosid có thê phân bố vào dịch này nên khiến Vd của thuốc
tăng. Do sự biến đổi Vd ở bệnh nhân cổ trướng và thừa dịch, liều dùng của
aminoglycosid cần được tính dựa vào nồna, độ thuốc tron? huyết tương.
Lọc máu khiến cho lượng aminoglycosid bị mất đi đáng kể tronơ quá
trình lọc (khoảng 50% lượng thuốc bị mất trong 3-4 giờ đầu), do thuốc tan
trong nước và gắn rất ít vói protein huyết tương. Thời gian bán thải của bệnh
nhân suy thận có thê 2,iảm từ 50 giờ xuống 4 giò' nếu bệnh nhân có lọc máu.
Thâm phân phúc mạc ít ảnh hưởng đến lượng thuốc trong máu hơn so
với lọc máu. Thời gian bán thải của bệnh nhân suy thận có thể giảm từ 50 giờ
xuống 36 giờ trong quá trình thẩm phân [32],
Bệnh nhân tại các đơn vị điều trị tích cực có tình trạng bệnh lý rất phức
tạp nên các thông số dược động học của aminodycosid trên những bệnh nhân
này biến đổi rất lớn. Thể tích phân bố tăng (0,4 L/kg so với 0,26 L/kg), mức độ
thải trừ thuốc giảm và thời gian bán thải tăng (2-12 giờ so với 2-3 giờ) ngay cả
trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Trên các bệnh nhân này, thể
tích dịch ngoại bào tăng nhiều do nhiều nguyên nhân như truyền các dịch thay
thể, bồi phụ thể tích, cổ trướng hoặc thẩm tách, tăng tính thấm thành mạch do
nhiễm khuẩn hoặc thiếu albumin. Nguyên nhân gây giảm mức độ thải trừ là do
sự giảm mức lọc cầu thận, đặc biệt đối với bệnh nhân suy thận. Đổi với bệnh
nhân ở đơn vị điều trị tích cực, mức độ thải trừ của thuốc không liên quan
tuyên tính với độ thanh thải creatinin do có nhiều yếu tố can thiệp như huyết
động, truyền dịch, sổt, ít vận động (trạng thái nằm lâu ngày), thuốc sử dụng

kèm làm thay đôi mức độ thải trừ của aminoơlycosid (như dopamin), quá trình
lọc máu và thâm tách máu [32].


1.1.4. Đặc điêm dược lực học
1.1.4.1. Phô tác dụng
Aminoglycosid có phô tác dụng chủ yêu trên các vi khuân hiêu khí
Gram(-) như Acinetobacter sp., Citrobacter sp., Enterobacter sp., E.coìi,
Kỉebsieỉìa sp., Salmonella sp. và Shigeỉìa sp. Amikacin nhạy cảm với một sô
chủng, Proteus sp., Serratia sp. và Pseudomonas sp. vôn khôn 2 còn nhạy cam
với các aminoolycosid khác.
Aminoglycosid tác dụng trên một sô chủnơ vi khuân hiêu khí Gram(+)
song rât hạn chê, chăng hạn Staphylococcus aureus và Staphylococcus
epidermidis vân còn nhạy cảm nhưng Streptococcus pneumoniae và
Streptococcus pyogenes đã kháng mạnh. Ngoài ra, aminoalycosid còn có tác
duns với một sô chủng Actinomyces và Mycoplasma [26].
Một số kháng sinh có tác dụng hiệp đồng được phối họp vói
aminoglycosid, trong đó đáng chú ý nhât là kháng sinh nhóm ị3-lactam, được sử
dụng đe điều trị các nhiễm khuan do Streptococcus , p.aeruginose và s. aureus.
So với các thuốc tron 2; nhóm, amikacin có phổ tác dụng rộng nhất vì
duy nhât amikacin không bị tác động bởi các enzym của vi khuân có khả năim
làm mât hoạt tính của các aminoglycosid. Tuy nhiên cũng có những chủng
kháng amikacin nhưng vân còn nhạy vói aminoglycosid khác như gentamicin,
tobramycin. Các chủng kháng amikacin có thế gặp là Acinetobacter sp.,
Providencia sp., FJavobacter sp. và một số chủng Pseudomonas sp. khác
P.aeruginosa [28].
1.1.4.2. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của aminoglycosid như sau: Kháng sinh thâm nhập
vào tế bào vi khuân nhò' khuyếch tán qua kênh dẫn nước trên màng tế bào.
Sau khi vào tế bào chất, aminoglycosid sẽ đưọc vận chuyến tích cực nhờ hệ

thông vận chuyên phụ thuộc oxy đến gằn vào các tiêu đon vị 30S của ribosom


gây biến dạng ribosom dần đến đọc sai mã ở tiêu đơn vị 3OS, làm sai trình tự
sap sếp các acid amin trong chuồi protein. Kêt quả là quá trình tông hợp
protein bị ức chê hoặc tạo ra các protein của tê bào vi khuân không có hoạt
tính và làm vi khuân bị tiêu diệt.
Do việc vận chuyên thuốc tron 2; tể bào là quá trình phụ thuộc oxy nên
thuốc không phát huy tác dụng trong điều kiện kị khí, do đó thuổc không có tác
dụng với các vi khuân kị khí và rât khó thâm vào các vi khuân nằm tronơ ô áp
xe. Ngoài ra, tác dụng của aminoglycosid cùng giảm khi có mặt của các cation
hóa trị 2 (Ca2", M 2,2 ...), pH môi trường eiảm hay tăng áp lực thẩm thấu [28],
1.1.4.3. Khả năng đê khảng tìmôc của vi khuân
Vi khuân kháng aminoglycosid có thế theo một hay nhiều cơ chế sau:
làm giảm tính thấm của thuốc vào tế bào, tạo ra các enzym làm thay đổi cấu
trúc hóa học của phân tử thuốc hoặc biến đổi cấu trúc của ribosom để ngăn
cản thuôc oăn vào.
Do phân tử thuôc aminoglycosid khuyếch tán qua màng tế bào vi khuấn
nhờ các kênh dẫn nước trên màng tế bào nên các chủng enterococci,
streptococci kháng thuốc do có thành tế bào là các hàng rào ngăn cản sự vận
chuyên thuôc.
Khi vào được tê bào vi khuân thì thuốc lại có khả năng bị biến đổi bởi
các enzym do tế bào vi khuẩn tiết ra. Có 3 enzym chủ yếu liên quan đến tính
kháng của vi khuân là phosphotranferase, acety'Iti'cmferase và adenyìtransferase.
Các gen qui định enzym kháng thuốc thông qua plasmid vi khuẩn nên rất dễ
lan rộna, đặc biệt trong môi trường bệnh viện. Amikacin là aminoglycosid
duy nhât không bị ảnh hưởng bởi các enzym bất hoạt này nên có vai trò rất
quan trọng đôi vói nhiễm khuân bệnh viện, đặc biệt nhũng trường họp đã
kháng các aminoglycosid khác.
Vi khuân kháng thuốc do biến đối cấu trúc ribosom ít gặp, có thể thấy phố

biên hơn ở các chủng kháng Streptomycin như E.coỉi, p.aeruginosa [28],


1.1.4.4. Hoạt tính diệt khuân
Không giống như các Ị3-lactam có hoạt tính diệt khuân phụ thuộc vào
thời gian (time-dependent), các aminoglycosid có hoạt tính diệt khuân phụ
thuộc vào nồng độ (concentration-dependent). Điều này có nghĩa là khi ta
tăng nồng độ lên thì tỷ lệ vi khuẩn bị diệt cũng tăng lên. Ớ mức nồng độ cao,
hầu hết các vi khuẩn bị tiêu diệt trong thời gian ngan. Lúc này, thời gian tiếp
xúc của vi khuẩn với thuốc không còn quan trọng với quá trình diệt khuân và
khả năng làm sạch vi khuấn chỉ phụ thuộc vào nồng độ thuốc [36].
Hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ của aminoglycosid đã được
chúng minh trên nhiều nghiên cún invitro và trên động vật thí nghiệm [19].
Người ta đã xác định được nồng độ đỉnh

(Cpeak)

cần thiết đế aminoglycosid có

tác dụng diệt khuân tối ưu là gấp 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiêu (MIC)
[19],[23],[37],[38].
Các kêt quả nghiên cứu lâm sàng còn cho thây nông độ đỉnh cao của
aminoglycosid liên quan đến hiệu quả điều trị ngày càng cao và giảm khả
năng kháng thuốc của vi khuấn [19].
1.1.4.5. Hiệu quả sau khảng sinh
Hiệu quả sau kháng sinh (PAE-post antibiotic) là khả năng tiếp tục gây
tác dụng kìm hãm sự phát triến của vi khuấn khi vi khuấn chỉ còn tiếp xúc rất
ít với thuốc. Điều đó giải thích tại sao hoạt tính diệt khuân vẫn được duy trì
sau khi nồng độ thuốc trong huyết tương tụt xuống thấp hơn MIC.
Trong khi các P-lactam chỉ có PAE với vi khuân Gram(+) thì các

aminoglycosid có PAE với cả vi khuấn Gram(+) và Gram(-). PAE của
aminoglycosid là do khả năng gắn không hồi phục phân tử thuốc vào ribosom
vi khuấn dẫn đến ức chế không hồi phục quá trình tống họp protein của vi
khuẩn [37].


Thời gian PAE được đo bằng khoang thời gian mà các vi khuân vẫn bị
ức chế khi không còn tiếp xúc vói thuốc nữa. Thời ơian PAE rất biên đôi (dao
động 0,5-7,5 giờ) phụ thuộc vào 4 yếu tố: chủng vi khuấn và MIC của chúng,
thời gian vi khuân tiếp xúc với thuốc, hoạt tính diệt khuân của thuốc và nông
độ thuốc (nồng độ càng cao, thời gian PAE càng dài).
Khái niệm về PAE ủng hộ chế độ liều cao và giãn cách đối với
aminoglycosid. Tuy nhiên, cũng cần lun ý rằng khoảng cách giữa 2 lần dùng
thuốc không được quá dài vì nguy cơ vi khuấn sẽ phát triên trở lại [19].
1.1.4.6. Tác dụng không wong muổn
Độc tính trên tai và thận là 2 tác dụng không mong muôn thường gặp
và nghiêm trọng nhất của nhóm aminoglycosid. Độc tính trên tai (ốc tai và
tiền đình) có the hồi phục hoặc không hồi phục, tron? khi đó, độc tính trên
thận thường hôi phục sau khi ngừng thuôc hoặc điều trị cùng với giám sát
nông độ thuôc chặt chè. Các tác dụng không mong muốn khác của
aminoglycosid gôm có block thân kinh cơ, phản ứng quá mẫn và độc tính trên
thẩn kinh trung ương [28].
• Độc tính trên thận
Các nghiên cứu gần đây cho thấy độc tính trên thận xảy ra với 1,7-58%
bệnh nhân điều trị bằng aminoglycosid. Thuốc tích lũy ở tế bào biểu mô ống
lượn gần tại phức họp phospholipid của lysosom dẫn đến thoái hóa và hoại tử
tế bào.
Tôn thương biêu hiện trên lâm sàng gôm có tăng dân nồng độ creatinin
huyêt tương (từ 0,5 đên 2 mg/dl), tăng ure máu. Ngoài ra có thê gặp protein
niệu, rối loạn điện giải nước tiếu, suy thận không thiếu niệu. Độc tính trên

thận của aminoglycosid được đánh giá sau khi bệnh nhân dùng thuốc từ 5 đến
7 ngày dựa vào độ giảm mức độ lọc của cầu thận. Nồng độ creatinin huyết
tương và độ thanh thải creatinin thường được dùng là chỉ số đánh giá chức


năng thận của bệnh nhân. Bệnh nhân được coi là giảm chức năng thận do
aminoơlycosid khi trị sổ creatinin huyêt tương tăng nhiêu hơn 0,5 mg/dl. Các
tôn thương trên thận do aminoRlycosid thường hôi phục đưọ'c sau khi ngừng
thuốc từ 1 tuần đến 1 tháng [28].
• Độc tính trên tai
Các dấu hiệu rõ ràng về độc tính trên tai thường xảy ra với 5-10% bệnh
nhân sử dụng aminoglycosid. Các triệu chúng lâm sàng đế đánh giá độc tính
trên tai gồm có: ù tai, chóng mặt, buồn nôn, giảm khả năng nghe, điếc.... Sự
tích lũy ở tai gây tồn thương và phá hủy các tế bào ốc tai và tiền đình là hai
loại tê bào nhạy cảm cao với độc tính của thuốc. Tốn thương có the phục hồi
nếu phát hiện sớm, nhưnơ phần lớn là không hồi phục [28].
Các yêu tô làm tăng nguy cơ gây độc cho thận và tai khi sử dụng
aminoglycosid có thế chia làm 2 nhóm:
Các yếu tố liên quan đến người bệnh: người cao tuổi, chức năng thận
suy giảm, lưu lượng máu giảm (mất dịch, shock nhiễm khuẩn).
Các xêu tô liên quan đêỉĩ thuôc: nông độ đỉnh và nồng độ đáy cao, tống
liêu cao, thời gian điều trị kéo dài, tiền sử đã dùng aminoglycosid, dùng kèm
các thuốc gây độc cho thận và tai [38].
• Block thần kinh cơ
Aminoglycosid gây ra các cấp độ liệt thần kinh cơ khác nhau, trong đó
neomycin là tác nhân gây liệt cơ mạnh nhất. Tác dụng này thường xuất hiện
khi sử dụng aminoglycosid cho bệnh nhân yếu cơ và hạ calci huyết, bệnh
nhân dùng thuốc mê hoặc các tác nhân gây liệt cơ khác [28].
1.1.5. Liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)
PK/PD (phannacokinetic/pharmacodynamic - dược động học/dược lực

học) là một mô hình kết nổi giữa dược động học với dược lực học của thuốc
đê mô tả khoảng thời gian mà thuốc phát huy tác dụng dược lý với liều cho


trước [25], Mô hình này giúp các chuyên ơia lâm sàng xác định một chế độ
liêu phù hợp và chính xác. Đôi với kháng sinh, một chế độ liều tối ưu sẽ tác
động lớn đến hiệu quả điều trị, giảm tình trạng kháng thuốc cũng như tiết
kiệm chi phí cho bệnh nhân.
Mô hình PK/PD đối với kháng sinh được nghiên cứu rất nhiều từ những
thập kỷ trước và các chỉ số PK/PD được coi là nhũng chỉ số quan trọng nhất
đánh giá tính hiệu quả của kháng sinh. Ba chỉ số cơ bản đánh giá hiệu quả của
kháng sinh là:
• T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức lớn hơn nồng độ
ức chế tối thiểu (MIC).
• C p e a k /M IC :

tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC.

• AUC 0-24/MIC: tỷ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ-thời
gian trong 24 giờ và MIC [3],[25],
Trong 3 chỉ số PK/PD, mồi chỉ sổ đặc trưng cho từng nhóm kháng sinh
nhất định. AƯC/MIC dự đoán tốt nhất hiệu quả của nhóm fluoroquinolon,
glycopeptid, macrolid; T>MIC là chỉ số dự đoán tối un cho nhóm p-lactam,
tetracyclin còn Cpeak/MIC dự đoán tốt nhất hiệu quả của nhóm aminoglycosid
[18],[38],

Hình 1.2. Các chỉ số PK/PD đánh giá hiệu quả của kháng sinh


Với aminoglycosid, để xây dựng một chế độ liều tối ưu cần tối đa hóa

nồns độ vì nông độ càng cao thì mức độ diệt khuân càno nhanh và mạnh.
Nhiều nshiên cún đã chứna minh mối tưong quan siữa sự tăn 2; tỷ số
Cpeak/MIC với khả năn 2; đáp ứng lâm sàna và hiệu quả điều trị của
aminoglycosid. Cpeak/MIC đạt 8-10 là cần thiết đế thu được tác dụng diệt
khuấn tốt nhất. Nơoài ra, Cpeak/MIC >10 được coi là tối ưu và có thê giảm sự
đề kháng của vi khuẩn [3],[17],[20],[25],
Chỉ sô PK/PD chính là cơ sở đê thiêt kê chê độ liêu và giám sát điêu trị.
Đê đạt được hiệu quả điêu trị cao nhât và giảm thiêu độc tính trong khi sử
dụng aminoglycosid, hầu hết các chuyên gia lâm sàng khuyến cáo cần giám
sát nông độ thuốc trong huyết tương

( C trough, Cpeak)

và

t ỷ s ổ C p e a k /M IC ,

đặc

biệt trên nhừns; bệnh nhân có tình trạng nhiễm khuân nặng đe dọa tính mạng,
nhạy cảm với độc tính của thuôc, bệnh nhân có suy 2,iảm chức năng thận,
bệnh nhân có thay đôi thê tích phân bố của thuốc (xơ nane, bỏng...) và thời
2,1an điều trị kéo dài.

1.1.6. Chế độ liều của khảng sinh aminogỉycosid
Trưó'c đây, aminoơlycosid thường được dùng theo chế độ đa liều/ngày
(MDD-multiple daily dosing), tức 2-3 lần/ngày. Cùng với sự gia tăng tính
kháng của vi khuân, MIC của kháng sinh trên vi khuấn cũng ngày càng tăng.
Đê đảm bảo hiệu quả diệt khuân phụ thuộc nồng độ, nhiều nghiên cứu cho
thấy liều lượng của aminoglycosid cần phải tăng lên đáng kế. Nhiều nghiên

cứu chứng minh tính ưu việt của chế độ liều một lần/ngày (ODD-once daily
dosing), ODD được xem là có hiệu quả điều trị bằng hoặc cao hon, đồng thòi
độc tính thấp hon so với chế độ MDD. Trong 3 thập kỷ trở lại đây, tại nhiều
nước phát triên, aminolaycosid đã được chuyển sang chế độ ODD. Một số
thuật ngữ khác như chế độ liều đon (single dosinạ), chế độ giãn khoảng thòi


2,1an đưa thuốc (extended interval) hav chế độ liều theo nhịp (pulse dosing)

cũng được ơọi chung là chê độ ODD.
• Chế độ liều MDD
Liều dùng của chế độ MDD theo nhiều hướng dẫn đề nghị là:
Gentamicin và tobramycin: 3-5mơ/kạ/24h
Amikacin: 15mg/kg/24h
Và chia làm 2-3 lân/nơày theo đườnơ tiêm băp hoặc truyên tĩnh mạch
quãng ngắn trong 30-60 phút [1],[2],[26],[27],[28].
• Chế độ liều ODD
Chê độ lieu ODD được xem là có hiệu quả cao hon nhò' đặc tính diệt
khuân phụ thuộc nồng độ và PAE cũng phụ thuộc nồng độ của thuốc. Việc
đưa tông liêu trong ngày vào một lần đưa thuốc chính là giải pháp thích họp
nhất đe tối ưu hóa tỷ số Cpeak/MIC và hiệu quả diệt khuẩn. Đối với một sổ
bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc
không chỉ là 24 giờ mà còn có thế kéo dài 36 hay 48 giờ.
Vi khuân có khả năno khána thuốc thích nshi, tức là khả năn 2 kháng
thuôc của vi khuân tăng lên khi được tiêp xúc thường xuyên với thuốc ở nồng
độ dưới MIC. Chê độ lieu ODD cho phép tạo ra một khoảng thời gian mà vi
khuân hâu như không được tiếp xúc vói thuốc (drug free-period), do đó hạn
chê được khả năng kháng thuốc của vi khuân [19].
Sỡ dĩ dùng liều cao aminoglycosid mà không làm tăng độc tính của
thuôc là do khả năng bão hòa thu nhận thuốc ở mô, khi dùng liều cao hơn

cũng không làm tăng tích lũy thuốc [37], Hơn nữa, chế độ ODD tạo ra khoảng
thời gian nồng độ thuốc trong máu thấp hơn ngưỡng oây độc ở mô dài hơn,
làm giảm tích lũy thuốc nên ít độc tính hon.
Như vậy, so với chế độ MDD, chế độ ODD vừa tận dụng được hiệu
quả diệt khuân phụ thuộc nồng độ do đạt nồn£ độ đỉnh cao, vừa tránh được


độc tính của thuốc do nồng độ đáy thâp và khoảnơ thời gian nồng độ xuống
rât thâp kéo dài.
Các nghiên cứu ơần đây klìôns, chỉ đưa ra khuyến cáo về việc đưa tôns,
liều vào một lần đưa thuốc mà còn nâng; liều đe đảm bảo chỉ số Cpcak/MIC>10
do mức độ kháng thuốc của vi khuân với nhóm kháng sinh này noày càng
tăng. Nhiêu hưóng dẫn đưa ra mức liều 5 ma/kg/24h với gentamicin,
tobramycin và 20 mo/kg/24h đối với amikacin [18],[26],[27],[28],[29],[32],
[38],[41]. Trong một sô trường họp nhiễm khuân nặng, có thế nâng liều lên 7
mg/ka/24h đối với gentamicin và tobramcyin, 28 mg/kg/24h đối với amikacin
[41], [42],
Tuy nhiên, chê độ ODD vần chưa được nghiên cứu kỹ trên một số
nhóm bệnh nhân như: trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh nhân bỏng trên 20 % diện
tích bê mặt da, bệnh nhân viêm màn 2, tronơ tim do Enterococcus, bệnh nhân
xơ gan, cô trướng, bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút...[19].
1.2. Giám sát điều trị (TDM)
1.2.1. Sơ lược về giám sát điều trị
Giám sát điêu trị (TDM - therapeutic drug monitoring) là việc sử dụng
nông độ thuôc đo được trong máu đê xác định chế độ liều tối ưu cho bệnh
nhân và kiêm soát các độc tính của thuốc [29].
TDM có một vai trò rât quan trọng trên thực hành lâm sàng bởi trên
thực tế, các bệnh nhân có các đặc điểm khác nhau về tuổi, giới, cân nặn£,
chiêu cao, bệnh mac phải, đường dùng thuốc, hấp thu, phân bố, thải trừ, liều
dùnơ, các thuôc dùnơ kèm, các bệnh lý măc kèm, sự tuân thủ của bệnh nhân

với chê độ liêu....từ đó có thê dẫn đên các đáp ứng khác nhau đối với việc
điêu trị. Vì vậy theo dõi nồng độ thuốc trong máu được coi là cơ sở để giúp
hiệu chỉnh và tối ưu hóa về liều dùng trên từng cá the bệnh nhân [29],