Đánh giá tình hình sử dụng erythropoietin trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân suy thận mạn đang được lọc máu chu kỳ tại khoa thận nhân tạo bệnh viện bạch mai
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (14.59 MB, 104 trang )
B ộ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
TRIỆU THỊ TUYẾT VÂN
ĐÁNH GIÁ Tì NH HÌNH s ử DỤNG ERYTHROPOIETIN
TRONG ĐIỀU TRỊ• THIẾU MÁU CHO BỆNH
NHÂN SUY THẬN
MẠN
•
•
•
ĐANG ĐƯỢC LỌC MÁU CHU KỲ
TẠI KHOA THẬN NHÂN TẠO - BỆNH VIỆN BẠCH MAI
•
•
•
•
•
•
LUẬN Vă N THẠC s ĩ DƯỢC
Chuyên ngành: Dược lý-Dược lâm
Mã số: 60-73-05
Hướng dẫn khoa học: 1. TS. Trần Nhân Thắng
2. ThS. Nguyễn Thị Liên Hương
Hà Nội, năm 2009
jlte i cẩm
jbểhởàti thành Luận vcUi tứt ncỳlùềp, nctiỷ, chữ- pháp* tôi đtô&c ầctiỷ tỡÌÀncỷ ỉùết Gfri chân ika^tk tái ììcut Cỳiámhiệu, nhà tsutàncị,, {dùmcị, áứu jbcU
kọc, ếậ mím
lâm ẩàtUỷ butàncị, %<ù Uạc jbwẹc Jfà J\lậi đã (ịUQMtâm
áâu dắc tới iâi bưmcỷ (ịaá bunk Uọc tập.
<ỹ(ĩi 4Ù*1 ếàỉỷ tả ÌÀn(ỷ íùết <&1 tâu óẩc tới Vẵ.
Urt&HCỷ dan, CfrUGti tâm (ỷiú^i đ&tòi inmưỷ ảuời (ỳiuí ÌùmĂ hạc tập, uủ làm
luậ u văn.
Vdí 4ÙUbàùỷ tả ừm<ý kiết
tới ^Ui. Ị\!(ỷMỷễ*i ^lụ Jlien Jíwcền(ỷ đã
tận tmk Uttâfoưỷdẫn, tứí ỈAứucị- (ỳưát/unk làm luậu oan.
^ỗi 'Xin- cảm @u Qênk iúện íìack Mai cỉmcỷ toàn ikể kzn lãnk đạokhoa VUậu nĂcUi tạở- ncei tõí Uvực ịùện đề tài nàíỷ đã tạơ- điều, kiện tyuijZ
đ&tôi hữàtt tkà^vk luậtl vẩ*l HGỶ'
QuẨi cìmtỷ, tôi XÚI dành lời cảm (ỉn ẩâu ẩắc nhất tái Cỳia (Ếnk, bcm
ầè và ẳầncỷ HCjẦúẽf' đd LỉÂn đậu(ỷ lUền và hết Íằncỹ (ỷUÍp, đ&tôi tsưMSỷ cúậc
áẩn(ỷ cãn(ỷ nlweừưmcị, U&Ctạp*.
'lùệu Vlụ ^uyết Vân
Trang
ĐẶT VẤN Đề ........................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỒNG QUAN...............................................................................3
1.1. SUY THẬN MẠN....................................................................................... 3
1.1.1. Định nghĩa............................................................................................ 3
1.1.2. Nguyên nhân suy thận mạn................................................................. 4
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của STM.................................................................. 5
1.1.4. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của STM ..................................6
1.1.5. Chận đoán STM....................................................................................8
1.1.6. Tiến triển của STM.......................... .................................................... 9
1.1.7. Điểu trị suy thận mạn giai đoạn cuối................................................12
1.2. THIẾU MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM .... 13
1.2.1. Thiếu máu và thiếu máu ở bệnh nhân STM ...................................13
1.2.2. Nguyên nhân thiếu máu ở bệnhnhân STMgiai đoạn cuối.............. 14
1.2.3. Hậu quả của thiểu máu do STM,.......................................................15
1.2.4. Cơ chế thiếu máu trong STM ............................................................16
1.2.5. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân STM........ .......................................16
1.3. EPO VÀ ÁP Dụ NG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHâ N STM.l 7
1.3.1. Cấu trúc và phân loại........................................................................ 17
1.3.2. Cơ quan tổng hợp EPO................................... .................................18
1.3.3. Vai trò của EPO trong sự tạo thành tế bào hồng cầu .................... 18
1.3.4. Dược động học........... .............. ........................................................ 20
1.3.5. Áp dụng EPO trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM........ 21
1.4. ĐIỀU TRỊ BẰNG EPO Ở VIỆT NAM.................................................... 25
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIê N cứu .........27
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u ..................................................................27
2.1.1. Đổi tượng nghiên cứu cho mục tiêu 1.............................................. 27
2.1.2. Đổi tượng nghiên cứu cho mục tiêu 2 ..............................................27
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ử u ......................................................... 28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................... 28
2.2.2. Phương pháp chọn mau....................................................................28
2.2.3. Cỡ mẫu............................................................................................... 28
2.2.4. Phương pháp thu thập dữ liệu......................................................... 28
2.2.5. Phưong pháp tiến hành nghiên cứu................................................. 28
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN c ứ u ..................................................................... 29
2.3.1. Mục tiêu 1: gồm các nội dung sau:................................................... 29
2.3.2. Mục tiêu 2: gồm các nội dung sau....................................................29
2.4. MỘT SỐ QUY ƯỚC DÙNG TRONG NGHIÊN c ứ u .........................30
2.4.1. Phân loại mức độ thiếu m áu............................................................. 30
2.4.2. Phân loại mức huyết á p .....................................................................30
2.5. XỬ LÝ KẾT QUẢ..................................................................................... 30
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN
cứu ....................................................... 31
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VỀ KHẢO SÁT CÁC PHÁC ĐỒ EPO
ĐANG ĐƯỢC SỬ DỤNG..... ...................................................................... 31
3.1.1. Ket quả nghiên cứu về đặc điềm của nhỏm bệnh nhân nghiên cứu
.............................................. ..........................................................................31
3.1.2. Ket quả nghiên cứu về sử dụng EPO................................................38
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VỀ HIẸU QUẢ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG
MONG MUỐN CỦA EPOKINE Ở CÁC MỨC LIỀU KHÁC NHAU....... 41
3.2.1. Đảnh giả dựa trên chỉ số huyết học.................................................. 41
3.2.2. Kết quả nghiên cứu về sắt................................................................. 48
3.2.3. Ket quả nghiên cứu về các tác dụng không mong muốn................ 49
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN................................................................................. 57
4.1. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÈ KHẢO SÁT CÁC PHÁC ĐỒ EPO
ĐANG ĐƯỢC SỬ DỤNG...............................................................................57
4.1.1. Vê đặc điếm mâu nghiên cứu............................................................ 57
4.1.2. về tình hình sử dụng EPO.................................................................59
4.2. KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VỀ HIỆU QUẢ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG
MONG MUỐN CỦA EPOKINE Ở CÁC MỨC LIỀU KHÁC NHAU....... 61
4.2.1. Đảnh giả hiệu quả điêu trị dựa vào chỉ so huyết học......................61
4.2.2. Chỉ sổ sinh hóa (Ferritin)................................................................. 64
4.2.3. Các tác dụng không mong muốn.......................................................65
KẾT LUậ• N VÀ KIẾN NGHI...........................................................................69
•
Tài liệu tham khảo
Phụ lục 1
Phụ lục 2
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN
Viêt tăt
ADR
BFU-E
BHYT
BN
BVBM
CTNC
DĐH
EBPG
Tiêng Anh
Adverse Drug Reaction
Burst Forming Unit-Erythroid
EPO
G/l
Hb
Hct
MCV
MĐST
MLCT
NNST
PRCA
PTL
RBC
rHuEPO
STM
T/l
THA
TNT
UI
VCTM
WBC
Erythropoietin
European Best Practice Guidelines
Hemoglobin
Hematocrit
Mean Cell Volume
Mức lọc câu thận
Pure Red Cell Aplasia
Tiêng Việt
Phản ứng bât lợi của thuôc
Tê bào tiên sinh hông câu
Bảo hiêm y tê
Bệnh nhân
Bệnh viện Bạch Mai
Chỉ tiêu nghiên cứu
Dược động học
Hướng dân thực hành tôt Châu
Âu
Erythropoietin
Giga/lít
Huyêt săc tô
Thê tích khôi hông câu
Thê tích trung bình hông câu
Mức độ suy thận
Mức lọc câu thận
Nguyên nhân suy thận
Bât sản hông câu
Tiêu câu
Hông câu
Erythropoietin người tái tô hợp
Suy thận mạn
Tera/lít
Tăng huyêt áp
Thận nhân tạo
Đơn vị quôc tê
Viêm câu thận mạn
Bạch câu
9
rp • A
Red blood cell
Recombinant Human Erythropoietin
Unit International
White Blood Cell
'
A
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn suy thận m ạn..................................................... 10
Bảng 1.2. So sảnh các thông sỗ dược động học giữacác EP O .........................20
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giớ i.................................................31
Bảng 3.2. Kết quả phân bổ về giới và tuổi trung bình...................................... 32
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo mức độ suy thận........................................ 33
Bảng 3.4. Kết quả nghiên cứu về nguyên nhân suy thận...................................34
Bảng 3.5. Phân bố nguyên nhân suy thận theo độ tuổi..................................... 35
Bảng 3.6. Phân bố bệnh nhân theo mức độ thiếu máu......................................36
Bảng 3.7. Moi liên quan giữa nguyên nhân suy thận và...................................37
Bảng 3.8. Tỷ lệ các biệt dược của EPO được sử dụng......................................38
Bảng 3.9 Tỷ lệ phân bổ các loại E PO ................................................................39
Bảng 3.10. Kết quả nghiên cứu về thời điểm và đường dùng E P O .................40
Bảng 3.11. Các chế độ liều đang được sử dụng................................................ 40
Bảng 3.12. Kết quả nghiên cứu về sổ lượng hồng cầu (RBC), (T/l).............. 41
Bảng 3.13. Kết quả nghiên cứu về Hemoglobin (Hb), (g/l)..............................43
Bảng 3.14. Hb đạt được tại thời điểm T6...........................................................44
Bảng 3.15. Kết quả nghiên cứu về Hematocrit (Hct), (l/l)................................45
Bảng 3.16. Hct đạt được tại thời điêm T6..........................................................46
Bảng 3.17. Kết quả nghiên cứu về thể tích trung bình hồng cầu (MCV), (fl) .47
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.
Bảng 3.21.
Bảng 3.22.
Bảng 3.23.
Bảng ĩ . 24.
Thay đổi về Ferritin (jug/l) của các nhóm nghiên cứu................... 48
Kết quả nghiên cứu về huyết áp của các nhóm bệnh nhân............50
Kẻt quả nghiên cứu về sỗ lượng tiểu cầu (G/l)............................... 51
Ket quả nghiên cứu về sổ lượng bạch cầu (G/l)............................ 52
Kết quả về Kali (mmol/l) máu trong quả trình điều trị.................. 53
Kết quả về Natrỉ (mmol/l) máu trong quả trình điều trị................ 54
Kết quả về Clo (mmol/l) máu trong quả trình điều trị................... 55
Bảng 3.25. Tỷ lệ các ADR liên quan vể mặt lâm sàng......................................56
DANH MỤC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ
Hình 1.1. Hậu quả của STM ............................................................................... 15
Hĩnh 1.2. Cấu tạo phân tử của EPO...................................................................17
Hình 1.3. Sự tạo thành tể bào hồng cầu từ tế bào gốc..................................... 19
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và g iớ i............................................ 31
Biểu đồ 3.2. Phân bố về giới................................................................................32
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo nguyên nhân suy th ậ n.......................... 34
Biểu đồ 3.4. Phân bố bệnh nhân theo mức độ thiểu máu................................. 36
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ các biệt dược của EPO được sử dụng................................. 38
Biểu đồ 3.6. Kết quả nghiên cứu về sổ lượng hồng cầu (T/l)........................... 42
Biểu đồ 3.7. Kết quả nghiên cứu về Hemoglobin.............................................. 43
Biểu đồ 3.8. Kết quả nghiên cứu về Hematocrit................................................ 45
Biểu đồ 3.9. Kết quả nghiên cứu về thể tích trung bình hồng cầu...................47
Biểu đồ 3.10. Thay đổi về Ferritin của các nhỏm nghiên cứu......................... 49
Biểu đồ 3.11. Kết quả nghiên cứu về HA của các nhóm bệnh nhân................50
ĐẶT VÁN ĐỀ
Thiếu máu là một biến chứng thường gặp ở bệnh nhân suy thận mạn
(STM). Đặc biệt, ở giai đoạn cuối của STM, tình trạng thiếu máu đặc biệt trở
nên trầm trọng. Nguyên nhân chính dẫn đến thiếu máu là do thận giảm hoặc
không còn sản xuất erythropoietin (EPO)- một chất điều hòa sự biệt hóa sản
sinh dòng hồng cầu [22], [40].
Năm 1983, các nhà khoa học đã chế tạo thành công erythropoietin
người tái tổ hợp nhờ công nghệ gen gọi tắt là (rHu-EPO) [2]. Năm 1989
rHuEPO đã được FDA của Mỹ (Food and Drug Administration) phê duyệt
cho chỉ định điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM [2]. Từ đó, rất nhiều
nghiên cứu về hiệu quả điều trị thiếu máu trong STM của EPO nói chung và
các chế phẩm EPO khác nhau nói riêng đã được khám phá. Bên cạnh đó, các
nghiên cứu về các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của EPO như: đường dùng,
vai trò của sắt, dinh dưỡng và các yếu tố bệnh lý mắc kèm...cũng đã và đang
tiếp tục được nghiên cứu. Với những kết quả thu được đã chứng minh hiệu
quả của EPO trong điều trị thiếu máu trong STM và người ta coi việc tìm ra
EPO như một cuộc cách mạng trong điều trị thiếu máu ở các bệnh nhân STM
và các bệnh nhân lọc máu chu kỳ. Cũng vì thế mà EPO được sử dụng rất phổ
biến trong STM để giải quyết tình trạng thiếu máu thay cho việc phải truyền
máu như trước đây.
Ở Việt Nam, từ tháng 5/1995 EPO đã bắt đầu được đưa vào điều trị cho
một số bệnh nhân lọc máu chu kỳ. Đen năm 1997 EPO mới chính thức được
nhập vào Việt Nam [16]. Sau đó, EPO ngày càng được sử dụng rộng rãi hơn
để điều trị thiếu máu cho các bệnh nhân STM. Tuy nhiên, liều dùng của EPO
ở Việt Nam còn bị hạn chế bởi khung quĩ của bảo hiểm y tế (BHYT). Do vậy,
giới hạn trần về liều dùng mà BHYT đang áp dụng cũng như việc điều trị
thiếu máu do STM bằng EPO đang được sử dụng với các phác đồ nào và hiệu
quả đạt được ra sao vẫn còn là dấu hỏi.
Cũng như vậy, khoa thận nhân tạo BVBM là một trong những trung
tâm TNT lớn nhất cả nước với số lượng bệnh nhân rất đông và luôn trong tình
trạng quá tải. Phần lớn các bệnh nhân đều được sử dụng EPO để điều trị thiếu
máu. Tuy nhiên việc sử dụng loại EPO nào, liều dùng các EPO đó được áp
dụng như thế nào và hiệu quả của việc điều trị bằng các mức liều khác nhau
đó có sự khác biệt hay không? Đó cũng là vấn đề chưa được đánh giá. Nhằm
góp phần làm sáng tỏ những vấn đề trên và có cơ sở khoa học để đề xuất một
mức liều phù hợp chúng tôi tiến hành triển khai nghiên cứu đề tài “Đảnh giá
tình hình sử dụng Erythropoietin trong điều trị thiếu máu cho bệnh nhân
suy thận mạn đang được lọc máu chu kỳ tại khoa Thận nhân tạo- Bệnh
viện Bạch M ai” với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát các phác đồ EPO hiện đang được sử dụng tại khoa TNTBVBM.
2. Đảnh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của Epokine ở các
mức liều khác nhau.
CHƯƠNG 1. T Ỏ N G Q U A N
Thận là cơ quan đảm nhiệm nhiều chức năng sinh lý quan trọng trong
cơ thể bao gồm cả chức năng nội tiết và chức năng ngoại tiết. Các chức năng
chính của thận bao gồm: [3]
- Điều hòa cân bằng nước và các chất điện giải
- Đào thải các sản phẩm chuyển hóa cuối cùng và các chất độc
- Duy trì cân bằng acid-base
-
Sản xuất renin (chức năng nội tiết)
-
Điều hòa số lượng hồng cầu thông qua sản xuất EPO
-
Điều hòa chuyển hóa canxi và phosphor, hoạt hóa vitamin D
-
Điều hòa các chuyển hóa khác thông qua tái hấp
thuvàphân giải một
số chất như: insulin, glucagon, calcitonin...
- Tạo nước tiểu
1.1. SUY THẬN MẠN
1.1.1. Định nghĩa
Suy thận là sự giảm mức lọc cầu thận (MLCT) dưới mức bình thường
(60 mỉ/phút). Suy thận được gọi là mạn tính khi MLCT giảm thường xuyên,
cố định, có liên quan đến sự giảm về số lượng nephron chức năng [3].
Suy thận mạn (STM) là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa tiến triển
mạn tính qua nhiều năm tháng, hậu quả của sự xơ hóa các nephron chức năng
gây giảm sút từ từ MLCT dẫn đến tình trạng tăng nitơ phi protein máu như
urê, creatinin máu, acid uric...
Đặc trung của ST M là:
• Có tiền sử bệnh thận tiết niệu kéo dài.
• MLCT giảm dần.
• Nitơ phi protein máu tăng dần.
• Kết thúc trong hội chứng urê máu cao.
1.1.2. Nguyên nhân suy thận mạn
Hầu hết các bệnh lý thận mạn tính dù khởi phát là bệnh cầu thận, bệnh
ống kẽ thận hay bệnh mạch máu thận đều có thể dẫn đến STM. Các nguyên
nhân gây STM bao gồm: [3], [10], [51].
1.1.2.1. STM do viêm cầu thận mạn
STM do VCTM thường hay gặp nhất, chiếm tỷ lệ 40% [3]. Bệnh
VCTM có thể là nguyên phát hay thứ phát sau các bệnh toàn thân như lupus
ban đỏ hệ thống, đái tháo đường, Henoch Scholein...Hậu quả cuối cùng của
VCTM là suy thận và STM.
1.1.2.2. STM do viêm đài bể thận mạn
STM do viêm đài bể thận mạn chiếm tỷ lệ 30% [3]. Nguyên nhân chính
là do nhiễm khuẩn tiết niệu mạn tính. Ở Việt Nam bệnh viêm đài bể thận mạn
trên bệnh nhân có sỏi tiết niệu là nguyên nhân thường gặp.
1.1.2.3. STM do viêm kẽ thận
Bệnh viêm kẽ thận thường do dùng thuốc giảm đau nhóm NSAID lâu
dài đặc biệt là phenylbutazone, hoặc do tăng acid uric máu, tăng canxi máu và
ứ đọng canxi ở thận...
1.1.2.4. STM do bệnh mạch máu thận
Bệnh lý mạch máu thận có thể mắc phải do nhiều nguyên nhân:
- Xơ mạch thận lành tính hoặc ác tính
- Huyết khối vi mạch thận
- Viêm quanh động mạch dạng nút
- Tắc tĩnh mạch thận
Các tình trạng này đều có thể dẫn tới suy thận và STM
1.1.2.5. STM do bệnh thận bẩm sinh
Bệnh thận bẩm sinh có thể do di truyền hoặc không do di truyền bao
gồm:
- Thận đa nang
- Loạn sản thận
- Hội chứng Alport (viêm cầu thận có điếc)
- Bệnh thận chuyển hóa (cystinose oxalose).
1.1.2.6. Bệnh hệ thống, và hội chủng chuyển hóa
- Đái tháo đường
- Các bệnh lý tạo keo: Lupus, ban xuất huyết dạng thấp...
Hiện nay, ở các nước phát triển, nguyên nhân chính gây STM chủ yếu
là các bệnh chuyển hóa (đái tháo đường) và bệnh mạch máu thận trong khi
các nước đang phát triển nhóm nguyên nhân lớn do viêm cầu thận.
1.1.3. Cơ chế bênh sinh của STM
Nhiều cơ chế về bệnh sinh của STM đã được đề xuất. Tuy nhiên, cơ
chế được chấp nhận nhiều nhất hiện nay là dựa trên cơ sở lý luận của thuyết
nephron nguyên vẹn [3], [10], [33], [53]. Theo đó, mặc dù tổn thương khởi
phát ở cầu thận hoặc hệ mạch thận hay tổ chức ống kẽ thận thì các nephron bị
tổn thương nặng cũng sẽ bị loại trừ khỏi vai trò chức năng sinh lý. Chức năng
của thận chỉ được đảm nhiệm bởi các nephron nguyên vẹn còn lại. Khối
lượng nephron chức năng bị tổn thương quá nhiều, số còn lại không đủ để duy
trì sự hằng định của nội môi thì sẽ dẫn tới xuất hiện các biến loạn về nước
tiểu, điện giải, tuần hoàn, hô hấp, tiêu hóa, thần kinh...tạo nên hội chứng
STM. Các rối loạn chính trong suy thận bao gồm:
- Mức lọc cầu thận giảm sút
- Tái hấp thu và bài tiết ở ống thận bị rối loạn sẽ dẫn đến rối loạn cân bằng
nước và điện giải
- Sản xuất l,25dihydroxycholecanxiferol của ống thận giảm
- Giảm sản xuất EPO gây thiếu máu
- Tăng huyết áp
1.1.4. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của STM
1.1.4.1. Các biểu hiện lâm sàng của STM
- Biểu hiện p h ù : Tình trạng phù tùy thuộc nguyên nhân gây STM mà bệnh
thận có thể có phù nhiều, phù ít hoặc không phù. STM do viêm đài bể thận
mạn thường không phù trong giai đoạn đầu và chỉ phù vào giai đoạn cuối.
Ngược lại, trong STM do VCTM, phù là triệu chứng thường gặp. Tuy
nhiên, cho dù do bất cứ nguyên nhân nào, khi STM đã ở giai đoạn cuối và
nhất là khi bệnh nhân tiểu ít, vô niệu thì người bệnh đều bị phù nhiều [3],
[ 10].
- Biểu hiện thiếu máu: Đây là triệu chứng thường gặp, đôi khi thiếu máu
còn là triệu chứng đầu tiên khiến nhiều người đến khám bệnh nhất trong
STM [3], [10].
-
Các biểu hiện trên da: Ở bệnh nhân STM, da thường có màu xám nhợt do
thiếu máu và ứ đọng các sản phẩm chuyển hóa.
-
Tăng huyết áp: Khoảng 80% bệnh nhân STM có THA [3]. Tình trạng
THA còn phụ thuộc vào nguyên nhân gây STM: với các bệnh nhân STM
do bệnh lý mạch máu thận hay trong bệnh lý cầu thận thì biểu hiện THA
đến sớm và nặng hơn so với bệnh nhân STM do viêm đài bể thận mạn.
Cần lưu ý, bệnh nhân STM có từng đợt THA nặng làm chức năng thận suy
sụp nhanh chóng hơn tạo ra một vòng xoắn bệnh lý giữa STM và THA.
Bệnh nhân có thể tử vong nếu tình trạng THA không được kiểm soát kịp
thời [3], [10], [33], [40], [53].
- Biểu hiện suy tim: Suy tim ở bệnh nhân STM có thể do nhiều cơ chế khác
nhau, đôi khi có sự phối hợp nhiều cơ chế trên cùng một người bệnh (do
THA, do quá tải muối và nước, do thiếu máu nặng). Khi có suy tim xuất
hiện thì có nghĩa là STM đã ở giai đoạn nặng và trở thành một trong
những nguyên nhân gây tử vong thường gặp ở bệnh STM.
- Biểu hiện rối loạn tiêu hỏa: Buồn nôn, tiêu chảy, có khi xuất huyết tiêu
hóa.
- Biểu hiện xuất huyết: Thường gặp các biểu hiện chảy máu mũi, chảy máu
chân răng hay xuất huyết dưới da. Xuất huyết tiêu hóa thường ít gặp trong
STM nhưng nếu có thì rất nặng làm urê máu tăng lên rất nhanh kéo theo
nhiều biến loạn về chuyển hóa.
- Biểu hiện viêm màng ngoài tim : Đây là một biểu hiện thường thấy trong
giai đoạn cuối của STM và cũng là dấu hiệu đe dọa đến tính mạng của
bệnh nhân nếu không được điều trị thích hợp.
- Biểu hiện ngứa: Đây là biểu hiện ngoài da gặp trong STM khi có cường
tuyến cận giáp thứ phát và ứ đọng canxi dưới da.
- Biểu hiện chuột rú t Thường xuất hiện vào ban đêm, có thể do giảm natri,
canxi máu trong máu.
- Biểu hiện hôn mê: Do tăng urê máu cao. Đây là biểu hiện lâm sàng ở giai
đoạn cuối của STM. Bệnh nhân có thể co giật, rối loạn tâm thần ở giai
đoạn tiền hôn mê.
- Biểu hiện ở xương: tổn thương xương trong suy thận có thể dẫn đến gãy
xương thứ phát do rối loạn chuyển hóa vitamin D. Trên X quang thấy hình
ảnh xốp xương hoặc loãng xương.
-
Thể tích nước tiểu: Thấy có những thay đổi tùy thuộc vào giai đoạn và
căn nguyên gây suy thận. Suy thận do viêm thận bể thận thường tiểu nhiều
(2-3 lít/ngày). Ở giai đoạn suy thận nặng thì hầu hết bệnh nhân tiểu ít
(khoảng 500-800 ml/ngày). Tuy nhiên, tình trạng thiểu niệu hoặc vô niệu
là các biểu hiện trong đợt cấp của STM hoặc suy thận giai đoạn cuối
1.1.4.2. Các biếu hiện cận lảm sàng của STM
- Urê máu tăng cao trên 8 mmol/1, creatinine máu tăng trên 130 mmol/1
-
Giảm hệ số thanh thải creatinine
- Kali máu: kali máu có thể bình thường hoặc giảm. Khi kali máu cao là có
biểu hiện đợt cấp kèm theo thiểu niệu hoặc vô niệu.
-
Canxi máu, phospho máu: trong giai đoạn đầu canxi máu giảm, phospho
máu tăng. Trong giai đoạn đã có cường tuyến cận giáp thứ phát thì canxi
máu tăng và phospho máu vẫn tăng.
- Nước tiểu: Xuất hiện protein niệu, hồng cầu niệu và bạch cầu niệu.
1.1.5. Chẩn đoán STM
1.1.5.1. Chan đoản xác định
-
Chẩn đoán có suy thận: dựa vào sự suy giảm MLCT dưới 60 ml/phút và
tăng creatinin máu trên 130 |imol/l [3], [10], [33].
-
Tính chất mạn tỉnh của STM: có 3 tiêu chuẩn:
s Tiền sử: có tiền sử của bệnh thận cũ, nay có da và niêm mạc nhợt,
có xuất huyết dưới da, có THA.
•S Các xét nghiệm: giảm canxi máu rõ rệt, thiếu máu bình sắc, đôi khi
triệu chứng thiếu máu không rõ ràng (gặp ở bệnh thận đa nang)
s v ề hình thái: kích thước thận giảm (trong bệnh VCTM), một số
trường hợp kích thước thận lại tăng lên (thận đa nang, thận ứ nước,
đái tháo đường và tắc tĩnh mạch thận).
1.1.5.2. Chan đoán nguyên nhân
Tìm các nguyên nhân gây STM như bệnh cầu thận mạn, bệnh viêm đài
bể thận mạn, bệnh mạch máu thận, bệnh thận bẩm sinh và di truyền.
1.1.5.3. Chấn đoản phân biệt
Cần chẩn đoán phân biệt với:
- Suy thận cấp: dựa vào bệnh sử, nguyên nhân, tiến triển của suy thận.
- Đợt cấp của STM: tiền sử, tỷ lệ urê máu/creatinine (fimol/l)> 100.
1.1.6. Tiến triển của STM
STM có khuynh hướng nặng dần theo thời gian. STM tiến triển có thể
5 đến 10 năm hoặc lâu hơn tùy theo từng trường hợp tương ứng với sự giảm
sút từ từ số lượng nephron chức năng và MLCT. Một vài yếu tố kết hợp đã
được xác định có vai trò đẩy nhanh tiến triến của STM là THA, tiểu đường,
nghiện thuốc lá ...[3], [10]
• Mặt khác, tiến triển của STM còn phụ thuộc vào các bệnh lý tại thận. Dựa
vào nguyên nhân dẫn đến STM có thể chia ra:
-
Suy thận tiến triển rất nhanh: trong vòng 1-2 năm như trong trường hợp
viêm cầu thận cấp tiến triển nhanh, bệnh hệ thống, vữa xơ động mạch
thận ác tính.
-
Suy thận tiến triển nhanh: trong vòng 4-5 năm như trong trường hợp
bệnh thận do đái tháo đường hoặc do thoái hoá dạng tinh bột tại thận
(amylose thận).
-
Suy thận tiến triển chậm: trong vòng 10-30 năm như trong trường hợp
viêm cầu thận mạn tiên phát, bệnh thận đa nang, viêm thận bể thận
mạn, dị dạng đường tiết niệu hoặc xơ vữa động mạch thận lành tính.
• Dựa vào hệ số thanh thải creatinine, creatinine máu: STM được chia thành
5 giai đoạn và được trình bày trong bảng 1.1.
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn suy thận mạn [3]
M LCT
Giai đoạn
Creatỉnỉn máu
Hướng điều tri
(ml/phút)
mg/dl
limol/1
I
6 0 -4 1
<1,5
< 130
Bảo tôn
II
4 0 -2 1
1 ,5 -3 ,4
1 3 0 -2 9 9
Bảo tôn
Illa
2 0 -1 1
3 ,5 -5 ,9
3 0 0 -4 9 9
Bảo tôn
Illb
1 0 -5
6 -1 0
500 - 900
Lọc máu
IV
<5
> 10
>900
Lọc máu băt buộc hoặc
ghép thận
Ớ bệnh nhân suy thận giai đoạn I và II các triệu chứng lâm sàng còn
nghèo nàn (thiếu máu nhẹ, chán ăn, mệt mỏi, tức hố lưng hai bên, bệnh nhân
thường không biết mình bị bệnh. Các biểu hiện lâm sàng thường biểu hiện rõ
ở giai đoạn cuối của suy thận mạn.
Suy thận giai đoạn cuối: Khi MLCT xuống thấp dưới lOml/phút
(tương ứng với suy thận giai đoạn Illb và giai đoạn IV), chức năng của thận
bị suy giảm nhanh chóng và không còn đủ sức thực hiện các chức năng bình
thường [3]. Theo một số tài liệu khi MLCT dưới 15ml/phút đã được coi là suy
thận giai đoạn cuối [32], [33]. Đây là hậu quả nặng nề của bệnh thận và
thường xảy ra sau những đợt tiến triển của suy thận mạn. Khi MLCT giảm sút
hoàn toàn thì biểu hiện lâm sàng rất rầm rộ và bệnh nhân có thể tử vong nếu
không được lọc máu. Để kéo dài cuộc sống cho bệnh nhân suy thận giai đoạn
cuối, các biện pháp điều trị thay thế thận là bắt buộc.
1.1.7. Điều trị suy thận mạn giai đoạn cuối
Trong giai đoạn cuối của STM, cần thiết phải phối hợp giữa điều trị
bảo tồn và các biện pháp điều trị thay thế thận như lọc màng bụng, thận nhân
tạo và ghép thận [3], [4], [32], [33], [55].
Lọc máu bằng chạy thận nhân tạo là phương pháp điều trị hữu hiệu
giúp kéo dài cuộc sống có chất lượng cho bệnh nhân STM giai đoạn cuối.
Nguyên tắc lọc máu bằng chạy TNT: lọc máu dựa trên nguyên tắc trao
đổi qua lại giữa máu của bệnh nhân và dịch lọc thông qua một màng bán thấm
cellulose hoặc màng làm bằng sợi tổng hợp. Dịch lọc có thành phần gần giống
với thành phần của dịch ngoại bào của cơ thể. Máu từ cơ thể được dẫn vào
một hệ thống lọc đặc biệt gọi là dialyser hoặc “thận nhân tạo”. Dung dịch rửa
máu (dialysate) được cho lưu hành xung quanh thận nhân tạo để lấy ra các
chất phế thải như urê, creatinine... Máu sạch chứa tế bào máu, chất dinh
dưỡng được đưa trở lại cơ thể. Thời gian cho một lần lọc máu liên tục từ 3-4
giờ, 2-3 lần/tuần [32]. STM thì phải lọc máu suốt đời, nếu không được thay
hoặc ghép thận.
Chống chỉ định: trụy tim mạch, rối loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim, suy
tim toàn bộ, rối loạn đông máu nặng, suy kiệt do ung thư, bệnh nhân đang sốt
cao.
Các biến chứng khi chạy TNT:
— Biến chứng cấp trong mỗi lần lọc máu: tụt huyết áp do thiếu hụt khối
lượng tuần hoàn vì tăng siêu lọc; nôn, buồn nôn; đau đầu; đau ngực; tan
máu, tắc hơi; chảy máu, tụ máu nơi chọc; nhiễm trùng; rách màng lọc.
— Biến chứng liên quan với lọc máu kéo dài:
— Tim mạch: nhồi máu cơ tim, xơ vữa mạch máu, suy tim, THA, tràn
dịch, tràn máu màng tim. Bệnh nhân lọc máu chu kỳ đa số tử vong vì
biến chứng tim mạch, tai biến mạch máu não.
— Thần kinh, tâm thần: Bệnh não do urê máu cao, viêm đa dây thần kinh,
bệnh não do nhiễm độc nhôm.
— Huyết học: thiếu máu do tan máu, thiếu sắt, thiếu acid folic, thiếu
vitamin B12, thiếu EPO, dinh dưỡng không đủ. Bệnh nhân dễ chảy máu
do chức năng tiểu cầu biến loạn.
— Xương khớp: do bị rối loạn chuyển hóa canxi va phospho nên có các
biểu hiện như: loãng xương, xốp xương.
— Miễn dịch: hệ thống miễn dịch bị biến đổi nhất là miễn dịch tế bào. Vì
thế, người bệnh dễ bị nhiễm trùng: nhiễm tụ cầu, nhiễm vi khuẩn Gram
âm, viêm gan B, viêm gan c . ..
1.2. THIẾU MÁU VÀ ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHẢN STM
1.2.1. Thiếu máu và thiếu máu ở bênh nhân STM
Thiếu máu là hiện tượng giảm số lượng hồng cầu và hoặc giảm nồng
độ huyết sắc tố (Hb) trong một đơn vị thể tích máu dẫn đến thiếu oxy cung
cấp cho các tế bào trong cơ thể, trong đó giảm Hb là quan trọng nhất [1].
Thiếu máu là một biểu hiện thường xuyên của STM và không hồi phục.
Theo tổ chức y tế thế giới, thiếu máu khi nồng độ Hb dưới 130g/l ở nam và
phụ nữ sau mãn kinh, và dưới 120g/l ở nữ trước mãn kinh. Chức năng thận
càng suy giảm, thiếu máu càng nặng và ngược lại. Ở giai đoạn cuối, hồng cầu
chỉ còn khoảng 1,5T/1, Hb còn khoảng 50 - 60 g/1, Hct giảm đến dưới 0,20 1/1
[3].
1.2.2. Nguyên nhân thiếu máu ở bệnh nhân STM giai đoạn cuối
1.2.2.1. Sản xuất thiếu EPO
Đây là nguyên nhân chính của thiếu máu ở bệnh nhân STM. Nồng độ
EPO không tăng ở bệnh nhân STM khi nồng độ Hb giảm. Nơi sản xuất ra trên
90% EPO là các tế bào nằm ở nội mô mạch máu bao quanh ống thận. Các
mạch này nằm ở lớp vỏ và lớp tủy ngoài [2],[ 15], [24], [33].
1.2.2.2. Thiếu các yếu tổ tạo máu:
Các yếu tố có vai trò quan trọng trong quá trình tạo máu như: sắt, acid
folic, vitamin B I2, vitamin C...Nếu như không được cung cấp đầy đủ những
thành phần này thì cơ thể cũng sẽ bị thiếu máu [15], [57].
1.2.2.3. Giảm đời sổng hồng cầu
Ở bệnh nhân STM lọc máu chu kỳ, cả yếu tố cơ học và chuyển hóa làm
đời sống hồng cầu ở bệnh nhân lọc máu ngắn lại từ giá trị bình thường là 120
ngày rút xuống còn 70 - 80 ngày [33]. Đó là hiện tượng hủy huyết mạn tính
và cường lách. Hủy huyết là do tác động của tình trạng tăng urê máu. Trong
quá trình lọc máu, bệnh nhân tiếp xúc hằng ngày với hóa chất (Chloramin,
đồng, nhôm, nitrat, formaldehyde) từ nguồn nước và khi sử dụng lại quả lọc.
Đồng thời, trong quá trình lọc máu, việc sử dụng các chất thẩm tách nhược
trương, tiếp xúc với nhiệt độ cao hoặc do đặt lệch kim...cũng ảnh hưởng đến
đời sống hồng cầu. Nghiên cứu bàng đồng vị phóng xạ cho thấy, bệnh nhân
lọc máu kéo dài có chứng to lách do đời sống hồng cầu ngắn và tăng phá hủy
hồng cầu [32], [33], [55].
1.2.2.4. ửc chế sản xuất hỏng cầu
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan giữa tăng urê huyết và
ức chế sự phát triển của hồng cầu ở giai đoạn đầu và quá trình tổng hợp
hematocrit [33], [63].
1.2.2.5. Biến chứng suy thận
Một số biến chứng của suy thận như: Cường tuyến cận giáp, nhiễm độc
nhôm sẽ gây giảm đáp ứng của tủy xương đối với EPO và dẫn đến đề kháng
EPO [3].
1.2.3. Hậu quả của thiếu máu do STM
Thiếu máu trên bệnh nhân STM liên quan đến các hậu quả của quá
trình sinh lý bệnh học bất lợi: việc sử dụng và vận chuyển oxy tới các mô
giảm, lưu lượng máu qua tim tăng lên gây giãn tâm thất và phì đại thất trái với
những biểu hiện lâm sàng bao gồm: đau thắt ngực, suy tim, giảm nhận thức
và độ tập trung, giảm sức đề kháng của cơ thể [3], [33]. Hậu quả của STM
được minh họa bàng hình 1.1.
Hình 1.1. Hậu quả của STM
1.2.4. Cơ chế thiếu máu trong STM
Ở cùng mức độ thiếu máu, bệnh nhân STM, nồng độ EPO thấp hơn
nhiều so với bệnh nhân thiếu máu không có tình trạng suy thận. Điều đó
chứng tỏ thiếu máu của STM là do EPO không được sản xuất đầy đủ [3], [33],
[34], [70].
EPO được các tế bào nội mạch máu bao quanh ống thận tiết ra. Khi áp
xuất riêng phần của oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản
xuất EPO. EPO tác dụng lên tế bào tiền sinh dòng hồng cầu ở tủy xương để
hồng cầu trưởng thành đảm nhiệm chức năng vận chuyển oxy, carbonic và
H*.
STM làm giảm sản xuất EPO, dẫn đến giảm quá trình điều hoà tạo
hồng cầu ở tủy xương. Đây là nguyên nhân chính gây thiếu máu trong suy
thận.
1.2.5. Điều tri• thiếu máu ở bênh
nhân STM
•
Đa số bệnh nhân STM đều có thiếu máu đẳng sắc với hồng cầu bình
thường mà nguyên nhân chủ yếu ỉà sự thiếu hụt sản sinh EPO.
Có 3 biện pháp để điều trị thiếu máu cho bệnh nhân STM:
- Truyền máu: biện pháp điều trị này có nguy cơ nhiễm trùng, lây
nhiễm HIV, viêm gan và các tai biến do truyền máu [1], [3].
- Sử dụng androgen: thuốc này có nhiều tác dụng phụ như giữ nước,
tăng cân, tăng chelesterone trong máu, tổn thương gan, ảnh hưởng đến sự phát
triển của trẻ em.
- Sử dụng rHuEPO: Hiện nay, rHuEPO được coi là biện pháp điều trị
thiếu máu cho bệnh nhân STM hiệu quả nhất và đúng theo cơ chế bệnh sinh
[2], [40].
1.3. EPO VÀ ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN STM
1.3.1. Cấu trúc và phân loại
Cấu tạo phân tử của EPO đã được xác định là là một glycoprotein, mỗi
phân tử EPO có trọng lượng khoảng 30,400 dalton. Phần tác dụng của EPO là
một mạch đơn polypeptid với 165 acid amin, trọng lượng phân tử khoảng 18
dalton. Phần cacbohydrat gồm: 3 mạch liên kết N và 1 mạch liên kết o, chiếm
khoảng 40% trọng lượng phân tử [37], [38].
EPO có nhiều dạng đồng phân khác nhau: Epoetin alpha, epoetin beta,
epoetin delta, và epoetin omega... Dạng alpha được sử dụng đầu tiên vào năm
1988, với một số biệt dược như: eprex, epokin, hemax, Ior EpoCIM, epotiv,
epocassa...Dạng beta bắt đầu được sử dụng từ năm 1990 với biệt dược là
neorecormon và darbepoetin alfa được đưa vào sử dụng năm 2001. Dạng
alpha và dạng beta chỉ khác nhau ở vị trí glycosyl [37] [38], [67]. Chúng đều
có tính năng sinh học giống EPO nội sinh: kích thích sự phân chia tế bào
dòng hồng cầu và các tế bào tiền nguyên hồng cầu, đồng thời làm biệt hóa
CFU thành tiền nguyên hồng cầu. cấu tạo phân tử của EPO được minh họa
trong hình 1.2.
1.3.2. Cơ quan tổng họp EPO
Ở người lớn, thận là cơ quan chủ yểu tổng hợp EPO. Ở bào thai, EPO
được sản xuất tại gan. Ngày nay, nhờ kỹ thuật hybridation invitro, người ta đã
chứng minh được các tế bào nội mạc quanh ống thận sản xuất ra EPO
(khoảng 90%). Ở bệnh nhân suy thận các tế bào này bị hủy hoại và xơ hóa
dẫn đến giảm khả năng tổng hợp EPO [2], [38]. Ngoài ra EPO được sản xuất
tại các cơ quan khác như: gan, lách, và các tuyến dưới hàm (khoảng 10%)
[38]. EPO được sử dụng trên lâm sàng là EPO người tái tổ hợp - được sản
xuất bằng công nghệ tái tổ hợp DNA.
1.3.3. Vai trò của EPO trong sự tạo thành tế bào hồng cầu
Thận là cơ quan chủ yếu điều hòa sự sản xuất EPO theo cơ chế đáp ứng
ngược (feed-back) với lượng oxy cung cấp cho tổ chức. Khi áp suất riêng
phần oxy ở tổ chức trong nhu mô thận giảm, thận sẽ tăng sản xuất EPO. EPO
tác động lên tế bào tiền sinh dòng hồng cầu ở tủy xương, biệt hóa hồng cầu từ
tế bào tiền sinh hồng cầu (BFU-E), và mạnh nhất là từ tế bào tiền hồng cầu
non (CFU-E) để tạo ra nguyên bào hồng cầu (normoblast) [22], [65]. Từ
nguyên bào hồng cầu tạo thành hồng cầu lưới, rồi thành hồng cầu trưởng
thành đi vào máu và thực hiện chức năng của mình. Khi oxy ở tổ chức được
cung cấp đủ thì thận đáp ứng ngược lại, giảm sản xuất EPO. Quá trình biệt
hóa từ tế bào gốc thành tế bào hồng cầu trưởng thành thông qua sự tác động
của EPO được minh họa trong hình 1.3.
