Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo tổ chức y tế thế giới, bệnh tiểu đường là bệnh rối loạn chuyển hóa
glucid, lipid, protid, gây tăng đường huyết mạn tính do thiếu insulin tương đối
hoặc tuyệt đối của tuyến tụy, dẫn đến biến chứng hiểm nghèo như bệnh tim mạch,
mù mắt, suy thận, v.v.. Theo báo cáo năm 2016 của tổ chức y tế thế giới về bệnh
tiểu đường số lượng người lớn mắc bệnh tiểu đường tăng gần bốn lần từ năm
1980 đến 2014, lên 422 triệu người trưởng thành và tiếp tục gia tăng đặc biệt ở
các nước đang phát triển, như Ấn Độ và các nước Đông Nam Á, trong đó có Việt
Nam. Sự gia tăng đột ngột này chủ yếu là do sự gia tăng bệnh đái tháo đường
tuýp II và các yếu tố dẫn đến tình trạng thừa cân và béo phì [7], [8], [127].
Glipizid là thuốc điều trị bệnh tiểu đường tuýp II thuộc nhóm sulfunylure thế
hệ 2, có tác dụng kích thích tế bào beta đảo Langerhan tuyến tụy tăng sản xuất
insulin, do vậy thuốc chỉ có tác dụng trên bệnh nhân mà tụy vẫn còn khả năng bài
tiết ra insulin. Glipizid có nửa đời sinh học ngắn hơn so với các sulfonyl urê khác
nên giảm nguy cơ gây hạ đường huyết trầm trọng. Tuy nhiên, Glipizid ít tan, phải
dùng nhiều lần trong ngày do Glipizid có thời gian bán thải rất ngắn (2- 4 giờ) và
tác dụng kéo dài chỉ vài giờ. Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị ,
giảm số lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc,
hướng nghiên cứu bào chế các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa Glipizid là cần
thiết.
Hiện nay, trên thế giới có một số chế phẩm chứa Glipizid giải phóng kéo dài
đã được ứng dụng trong điều trị có cấu trúc dạng bơm thẩm thấu, như Glucotrol
XL,Glipizid XL, Ozidia... Tuy có nhiều ưu điểm như dễ đạt động học bậc 0, giải
phóng dược chất không phụ thuộc pH, enzym, nhu động ruột... nhưng đòi hỏi kỹ
thuật bào chế phức tạp, nhiều giai đoạn và thiết bị chuyên biệt như máy dập viên 2
lớp, máy khoan lazer.
Gần đây các nghiên cứu hướng tới cải tiến bào chế Glipizid giải phóng kéo
dài có cấu trúc đơn giản hơn như cấu trúc thẩm thấu tự tạo vi lỗ, cấu trúc dạng cốt
thân nước hoặc cốt bao màng kiểm soát giải phóng như bao tan ở ruột (Glipizid
ER...), cốt bao màng thẩm thấu tự tạo vi lỗ... dạng cấu trúc cốt có ưu điểm là kỹ

1


thuật bào chế đơn giản nhưng khó đạt được động học bậc 0 do trong quá trình giải
phóng dược chất, diện tích bề mặt thay đổi, giai đoạn ban đầu giải phóng DC nhanh
(burst release) do cơ chế ăn mòn (chủ yếu do lớp gel yếu mới hình thành), giai đoạn
sau do cơ chế khuếch tán (khi lớp gel trên bề mặt đã hình thành bền vững). Đặc biệt
trong trường hợp với dược chất ít tan (như Glipizid, hydrochlorothiazid,
carbamazepin, nifedipin,.. ) thường sử dụng các polyme tạo cốt là các polyme thân
nước có độ nhớt thấp (low vicosity), dẫn đến giải phóng dược chất nhanh hơn ở giai
đoạn đầu do quá trình ăn mòn mạnh hơn và đồ thị hòa tan có sự biến động khá lớn
(SD/variable) với sự thay đổi của tốc độ khuấy, đặc biệt ở tốc độ khuấy cao (150
vòng/phút). Điều này có thể dẫn tới sự khác nhau trong giải phóng dược chất khi
thử nghiệm in vivo ở 2 điều kiện đói và no (fast/fed) do nhu động ruột khác nhau
(nhu động tăng khi no/fed) [33], [48], [88], [121], [129], [113],[119], [67].
Do vậy, nhằm soát tốc độ ăn mòn đặc biệt trong giai đoạn đầu tiên giải phóng
dược chất và làm giảm sự biến động ở tốc độ khuấy cao (nhu động ruột mạnh) bằng
cách kết hợp cấu trúc cốt thân nước và bao màng kiểm soát giải phóng tự tạo vi
lỗ/kênh khuếch tán, đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén
Glipizid giải phóng kéo dài” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên Glipizid 10 mg giải phóng kéo dài qui mô 10000
viên/lô tương đương độ hòa tan in vitro với viên đối chiếu.
2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và bước đầu đánh giá độ ổn định của chế
phẩm nghiên cứu.
3. Đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm và so
sánh với viên đối chiếu.

2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc, nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian tác
dụng, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [9].
Đồ thị giải phóng dược chất (DC) của các dạng thuốc trên được biểu diễn ở
hình 1.1.

C
N
(µg/ml)
ồn
g
độ
dư
ợc
ch
ất
tro

1

2

3

4

MTC

ME

Thời gian

Hình 1.1. Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian
của một số dạng thuốc uống [9]
1. Dạng quy ước
2. Dạng giải phóng nhắc lại
3. Dạng giải phóng có kiểm soát.

4. Dạng giải phóng kéo dài

MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng
MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc
1.1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước
1.1.2.1. Cấu tạo
Trong các dạng thuốc GPKD thì dạng cốt thân nước được ứng dụng khá phổ
-

biến. Cốt thân nước thường được bào chế dạng viên nén hoặc viên nang có chứa các
hạt hoặc pellet có cấu trúc dạng cốt, trong đó dược chất được phối hợp với một hoặc
vài polyme thân nước đóng vai trò là một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ
được hòa tan từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài giải phóng dược chất [1]. Khi
bào chế cốt thân nước dược chất được hòa tan hoặc phân tán trong polyme tạo cốt.

3

Nguyên liệu tạo cốt là các polyme có phân tử lượng lớn, trương nở và hòa tan
chậm trong nước như natri alginat, gôm xanthan, gôm adragant, Carbopol, dẫn chất
của cellulose (MC, CMC, HPC, HPMC, NaCMC,...) [9]. Ngoài ra giống như viên
nén, viên nang thông thường, trong hệ cốt thân nước GPKD còn thêm các thành
phần khác như tá dược độn, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược đệm,... nhằm đảm
bảo khả năng bào chế và sinh khả dụng. Các hệ cốt thân nước GPKD có thể được
bào chế bằng phương pháp dập thẳng, tạo hạt ướt hoặc tạo hạt bằng phương pháp
đùn nóng chảy[93], [117].
1.1.2.2. Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước
Môi trường hòa tan thấm vào viên nén cốt phụ thuộc vào tá dược chất mang.
Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt thân nước đã được nghiên cứu rộng rãi [14], [67].
Nguyên tắc cơ bản: với các dược chất dễ tan có thể được giải phóng bằng sự
kết hợp cơ chế khuếch tán và cơ chế ăn mòn; với dược chất ít tan, ăn mòn là cơ chế
chủ yếu ở giai đoạn ban đầu.
Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nước được mô tả ở hình 1.2.
Dược chất phân tán trong cốt

Thời điểm ban đầu

Thời điểm t

Hình 1.2. Mô hình sự giải phóng thuốc hệ cốt thân nước [9].
Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải
phóng qua các bước sau [1]: Cốt thấm nước và hòa tan dược chất ở bề mặt cốt, giải
phóng lượng dược chất ban đầu. Polyme hút nước, trương nở tạo thành hàng rào gel
kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Môi trường hòa tan tiếp tục khuếch tán
qua lớp gel thấm vào bên trong cốt hòa tan dược chất và cốt. Dung dịch dược chất
khuếch tán ra bên ngoài qua lớp gel do chênh lệch gradient nồng độ. Dược chất
được giải phóng, đồng thời lớp gel cũng bị hòa tan dần trong môi trường. Như vậy,

4


quá trình giải phóng của hệ cốt thân nước không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của
cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất qua lớp gel. Sự khuếch
tán dược chất được biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney:

D .A.(C -C)
dC
=
s
dt
h
Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất, h là bề dầy lớp khuếch tán;
A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan;
Cs là nồng độ bão hòa dược chất;
C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan;
A và h luôn luôn thay đổi, do vậy hệ khó đạt được sự giải phóng theo động
học bậc 0. Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nước phụ thuộc vào bản chất polyme, tỷ
lệ dược chất- tá dược và phụ thuộc nhiều vào yếu tố ngoại môi như pH, hoạt động
của hệ enzym trong đường tiêu hóa. Ngoài ra, các kết quả nghiên cứu cho thấy lực
nén ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất vì với cốt thân nước, sự hút nước
do bản chất polyme [1].
Dược chất rất ít tan (độ tan <0,01 mg/ml) hòa tan chậm và khuếch tán chậm
qua lớp gel của cốt thân nước. Do đó ban đầu giải phóng thuốc chủ yếu xảy ra thông
qua ăn mòn bề mặt gel hydrat hóa. Vì vậy, quan trọng là kiểm soát giải phóng dược
chất dựa trên sự ăn mòn cốt để thu được sự giải phóng hằng định trong đường tiêu
hóa. Các loại polyme có độ nhớt thấp thường được sử dụng để cung cấp tốc độ ăn
mòn phù hợp (ví dụ như METHOCEL K100LV CR và E50LV) [67]
Các dược chất dễ tan có thể hòa tan trong lớp gel (thậm chí chỉ với một lượng

nước nhỏ). Do đó để kiểm soát giải phóng thì phải duy trì sự toàn vẹn của lớp gel
trên bề mặt. Có thể tạo thành lớp gel bền vững bằng cách sử dụng các polyme có độ
nhớt cao hoặc có thể sử dụng hỗn hợp các polyme với độ nhớt khác nhau để có độ
bền gel và sự khuếch tán cần thiết [67].
1.1.2.3 .Một số polyme thường dùng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài
* Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
HPMC khối lượng phân tử cao đã được sử dụng rộng rãi với vai trò tá dược
kiểm soát giải phóng trong các hệ cốt thân nước, do HPMC có đặc tính hóa lý phù
hợp và an toàn, ổn định, sẵn có. HPMC có tính chịu nén tốt và có thể kết hợp được

5


với số lượng lớn dược chất trong cốt và cho đồ thị giải phóng tái lặp cao. Là một
polyme không ion hóa, HPMC giải phóng dược chất độc lập với pH và dễ bào chế
bằng phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt [67]. HPMC là bột lổn nhổn hay sợi màu
trắng hay ngà vàng, không mùi, không vị, tan và trương nở trong nước tạo thành
dung dịch keo, nhớt; thực tế không tan trong cloroform, ethanol 95% và ether,
nhưng có thể tan trong các hỗn hợp dung môi. HPMC được sử dụng rộng rãi trong
các dạng thuốc uống và bôi tại chỗ. Với dạng thuốc giải phóng kéo dài, HPMC (loại
có khối lượng phân tử cao) được dùng làm tá dược với nồng độ 10- 80% kl/kl [4],
[108], [115]. HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose bao gồm các
nhóm thế methoxyl và hydroxypropyl, loại và phân loại các nhóm thế ảnh hưởng tới
tính chất lý hóa như tốc độ và mức độ hydrat hóa, hoạt động bề mặt, sự phân hủy
sinh học, và tính dẻo cơ lý. Cốt HPMC cho đồ thị giải phóng thuốc độc lập với pH
và dung dịch HPMC trong nước ổn định trong khoảng pH rộng từ 3- 11 và không bị
enzym phân hủy. Bốn loại HPMC là A, E, F và K, có các nhóm thế hydroxypropyl
và methoxyl khác nhau [49]. Sử dụng cho công thức cốt GPKD bao gồm các loại
HPMC E50LV, K100LV CR, K4M CR, K15M CR, K100M CR, E4M CR, and
E10M CR. Trong đó, HPMC E và K là loại được sử dụng rộng rãi nhất trong các

công thức cốt. Ở 20oC, độ nhớt của dung dịch HPMC 2% trong nước từ 50 100,000 cps. Phụ thuộc vào khối lượng phân tử và hóa tính, HPMC có nhiệt độ
chuyển kính trong khoảng từ 160oC đến 180oC. HPMC là nguyên liệu không hóa
dẻo do nhiệt, nên không ứng dụng trong công nghệ hóa dẻo như đùn nóng chảy
hoặc ép phun [67], [98], [118], [124].
Phụ thuộc vào dược chất và yêu cầu giải phóng, lượng HPMC được sử dụng
từ 10- 80% trên tổng khối lượng của công thức. Nên sử dụng HPMC với lượng ≥
30% (kl/kl) sẽ kiểm soát giải phóng tốt hơn và ổn định không bị thay đổi với các
biến đổi nhỏ trong nguyên liệu hoặc quy trình bào chế [25], [41], [68], [66].
Tốc độ giải phóng dược chất từ các cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: loại
và lượng polyme, độ tan của dược chất và liều lượng, tỷ lệ polyme- dược chất, loại
và lượng tá dược độn, tỷ lệ polyme: tá dược độn, kích thước tiểu phân của dược
chất và polyme, hình dạng và độ xốp của cốt [30], [50], [29], [104], [124].
* Hydroxypropyl cellulose

6


Hydroxypropyl cellulose (HPC) không ion hóa, là ether của cellulose với phần
nhóm thế poly (hydroxy propyl). HPC (Klucel) có các loại khác nhau với độ nhớt
dung dịch khác nhau. Khối lượng phân tử khoảng từ ~ 80,000 đến 1,150,000 [35].
HPC là bột màu trắng, hơi vàng, không mùi, không vị; tan trong 1/2 nước, 1/2
methanol, 1/2,5 ethanol, không tan trong hydrocarbon mạch thẳng, hydrocarbon
thơm, glycerin, dầu. HPC được dùng rộng rãi trong các công thức thuốc uống và
được dùng 15- 35% (kl/kl) để kéo dài giải phóng dược chất [4]. Sự kết hợp HPC với
polyme dẫn chất của cellulose khác đã được sử dụng để làm tăng đặc tính của hạt
ướt, dập viên và kiểm soát giải phóng thuốc tốt hơn. HPC hóa dẻo bởi nhiệt và có
thể sử dụng phương pháp đùn nóng chảy và ép phun trong quy trình bào chế khi kết
hợp HPC trong các công thức chứa HPMC. HPC không được sử dụng rộng rãi bởi
vì thể tích trương nở thấp và nhạy cảm với lực ion trong môi trường hòa tan [40],
[73]. Trong khi hòa tan, độ bền gel của các cốt HPC giảm, dẫn đến cấu trúc gel ít

gắn kết hơn. Độ bền gel của viên nén cốt HPC thấp hơn so với HPMC, có thể dẫn
đến tương quan IVIVC thấp [67].
* Hydroxyethyl cellulose (HEC)
HEC là dẫn chất ether của cellulose với nhóm thế poly (hydroxyethyl) không
ion hóa, có lượng nhóm thế và độ nhớt khác nhau. Loại HEC có độ nhớt cao (dung
dịch 1% có độ nhớt 1,500– 5,500 mPa) được sử dụng trong các công thức GPKD
với tỷ lệ từ 15- 40%. Sự trương nở của cốt HEC cũng được cho là lớn hơn cốt HPC.
Cốt HEC cũng cho thấy tốc độ ăn mòn cao hơn, t 50% (thời gian để giải phóng 50%
dược chất) ngắn hơn các cốt HPC [67]. HEC được sử dụng rộng rãi trong dược
phẩm, nhưng lại không được chấp nhận sử dụng trong thực phẩm chức năng ở Mỹ
và Châu Âu do có hàm lượng cao dư lượng ethylen glycol được tạo thành trong quá
trình sản xuất HEC [28].
* Natri carboxymethyl cellulose (NaCMC)
NaCMC là polyme anionic tan trong nước, được tạo ra bằng phản ứng của
cellulose với muối natri monocloroacetat. Có nhiều loại NaCMC với độ nhớt khác
nhau do có lượng nhóm thế khác nhau. Các cốt chứa NaCMC có thể trương nở ở pH
4,5 và 6,8 [20]. NaCMC là bột lổn nhổn trắng hay gần trắng, không mùi, dễ phân
tán trong nước, tạo thành dung dịch keo, trong suốt, không tan trong aceton,

7


ethanol, ether, toluen. Dung dịch trong nước ổn định ở pH 2,0- 10,0; bị kết tủa khi
pH< 2,0 và giảm độ nhớt khi pH >10 [4]. Sự nhạy cảm với pH của môi trường hòa
tan của cốt NaCMC là do NaCMC có tính ion hóa, vì vậy cơ chế giải phóng thuốc
từ cốt này có thể là nhạy cảm với pH môi trường. NaCMC đã được sử dụng kết hợp
với HPMC để bào chế các cốt thân nước GPKD [19], [20], [99].
Aiman và cộng sự cho thấy tốc độ giải phóng dextromethorphan từ các viên
nén dạng cốt chứa NaCMC thấp hơn nhiều so với các cốt chứa HPMC. Sự giải
phóng dược chất từ cốt NaCMC này cũng nhạy cảm với pH. Sự giải phóng DC

chậm hơn có thể là do sự hình thành phức hợp thuốc- NaCMC. Vì vậy, kết hợp
NaCMC với các dược chất tan trong nước có thể có ảnh hưởng phức tạp tới sự giải
phóng thuốc. Ngược lại, các dược chất ít tan hơn được giải phóng chủ yếu bởi ăn
mòn. Các cốt chứa hỗn hợp HPMC và Na CMC cho đồ thị giải phóng theo động
học bậc 0 [19], [67].
* Natri alginat
Natri alginat là muối natri của acid alginic, là polysaccharid không phân nhánh
tự nhiên tuyến tính được chiết xuất từ tảo biển nâu. Polyme là một hỗn hợp của acid
polyuronic, được tạo nên bởi acid D-mannuronic và acid L-guluronic. Natri alginat
là bột màu vàng nâu nhạt, không mùi, không vị, tan chậm trong nước để tạo thành
dung dịch keo, nhớt, thực tế không tan trong ethanol (trên 30%), ether, cloroform và
dung môi hữu cơ khác. Dung dịch trong nước của natri alginat ổn định nhất ở pH 410, bị kết tủa ở pH< 3. Được dùng trong nhiều công thức thuốc uống và trong thuốc
giải phóng kéo dài [4].
Một nghiên cứu đã tối ưu tỷ lệ natri alginat với HPMC cho công thức viên nén
giải phóng kéo dài chứa nicardipin HCl và cefpodoxim proxetil [32, 61]. Trong viên
nén cốt, sự nhạy cảm với pH của natri alginat ảnh hưởng tới các đặc tính của hàng
rào khuếch tán và tác động tới sự giải phóng thuốc. Các dược chất cationic như
lidocain được giải phóng chậm hơn các thuốc anionic (như natri salicylat), có thể do
tương tương tác ion của dược chất và natri alginat [67]. Các cốt chứa natri alginat
dễ bị nứt vỡ ở pH< 3, có thể dẫn tới giải phóng “ồ ạt” (burst release) trong môi
trường dạ dày [22], [54]. Sự nứt vỡ không xảy ra trong các môi trường trung tính.
Sự nứt vỡ (cracking) có thể làm hạn chế sử dụng natri alginat trong các cốt bởi vì

8


nguy cơ bùng liều. Natri alginat có thể phối hợp với HPMC cho khả năng giải
phóng dược chất độc lập với pH [67]. Cốt GPKD chứa Verapamil hydrochloride
(Calan®SR, Pfizer) bao gồm sự kết hợp của HPMC và natri alginat để tạo ra đồ thị
giải phóng in vivo theo yêu cầu [61].

* Gôm xanthan
Gôm xanthan là polysaccharid có khối lượng phân tử cao (khoảng 2.10 6), là
bột mịn, trơn, màu trắng hay ngà vàng, không mùi, tan trong nước, thực tế không
tan trong ethanol và ether. Gôm xanthan là chất không độc, tương hợp với hầu hết
các tá dược khác, ổn định và độ nhớt cao trên dải pH 3- 12 [4]. Gôm xanthan có độ
nhớt và độ bền gel cao do có khối lượng phân tử cao khoảng 10 6 Da. Nhiều nghiên
cứu đã sử dụng gôm xanthan là một chất mang trong cốt giải phóng kéo dài.
Sujjaareevath đã cho thấy có thể kéo dài sự giải phóng natri diclofenac tới 10 giờ
trong viên nén cốt mini nhỏ 3 mm khi dùng 50% gôm xanthan [83], [109]. Nhiều
nghiên cứu khác cũng cho thấy hiệu quả kéo dài giải phóng khi sử dụng khoảng 1030% polyme. Gel xanthan rất mỏng ở lớp gel ngoài cùng của viên nén cốt thân
nước, nhưng các lớp gel bên dưới có độ bền gel cao sẽ chống lại sự ăn mòn. Do vậy
thường thấy cốt hydrat hóa (đã giải phóng hết dược chất) còn lại ở cuối của phép
thử hòa tan [78].
Nghiên cứu của Fu.S cho thấy theophylin được giải phóng độc lập với pH của
môi trường hòa tan, còn với indomethacin (có độ tan phụ thuộc pH) thì dạng acid tự
do của indomethacin làm cho viên nén cốt xanthan ít trương nở hơn dạng muối của
indomethacin [23]. Peh cho rằng giải phóng diltiazem HCl bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ
dược chất: polyme: tá dược độn giống như ở cốt HPMC có độ nhớt cao và trong cả
2 trường hợp 30% polyme cho tốc độ giải phóng độc lập với pH và tốc độ khuấy
[84]. Gohel đã sử dụng hỗn hợp của gôm xanthan và HPMC để tạo ra công thức tối
ưu cho dược chất metoprolol succinat rất dễ tan. Sự kết hợp gôm xanthan có tốc độ
hydrat hóa nhanh hơn giúp tránh được giải phóng dược chất bùng nổ ban đầu từ
công thức chỉ có HPMC [26].
* Polyethylene oxyd (PEO)
Polyethylene oxyd là một polyme thân nước. PEO là bột kết tinh màu trắng, dễ
trơn chảy, có khối lượng phân tử cao hơn nhiều PEG từ 100,000 - 7,000,000 Da [47].
Độ ổn định của dạng bào chế có chứa PEO có thể bị ảnh hưởng bởi cộng hợp

9

của nhiều loại tá dược kết hợp. L’Hote-Gaston và cộng sự đã nghiên cứu độ ổn định
của viên cốt GPKD chứa theophylin với các loại tá dược độn, kết quả cho thấy các
công thức có chứa đường dễ tan (như lactose, manitol) sẽ làm tăng tốc độ giải
phóng thuốc khi thử độ ổn định cấp tốc sau 3 tháng [37]. PEO có thể dùng phương
pháp dập thẳng hoặc qua tạo hạt [18]. PEO hydrat hóa và trương nở nhanh khi tiếp
xúc với nước và sự giải phóng thuốc từ các cốt PEO theo cơ chế khuếch tán và ăn
mòn hoặc kết hợp cả hai cơ chế [67], [72]. Tính chất lý hóa của dược chất, đặc biệt
là độ tan, có thể ảnh hưởng tới PEO trong sự hydrat hóa, trương nở, tính chất của
gel và có thể tạo thuận lợi hoặc cản trở sự thấm môi trường vào trong viên nén [42].
1.1.2.4. Phương pháp bào chế viên nén cốt thân nước GPKD
Viên nén cốt thân nước có thể được bào chế bằng phương pháp dập thẳng, tạo
hạt ướt và tạo hạt khô, hoặc tạo hạt đùn nóng chảy [67], [80], [109], [115].
Trong phương pháp tạo hạt ướt, các polyme HPMC thường có khả năng chịu
nén tốt, tạo thành các viên nén có độ bền cơ học cao. Các loại HPMC có khối lượng
phân tử cao có độ trơn chảy thấp hơn, yêu cầu lực dập cao hơn. Tuy nhiên, các cốt
chứa HPMC có thể không cần tá dược dính vì polyme này có đặc tính dính tốt. Sử
dụng nồng độ tá dược dính cao có thể ảnh hưởng bất lợi đến khả năng chịu nén.
Nếu dùng nước là dung môi tạo hạt, sự hấp thụ nước chậm khi tạo hạt gây ra hiện
tượng hydrat hóa bề mặt của HPMC, làm trương nở và hình thành rào cản chống lại
sự thấm của nước. Vì vậy, nên dùng lượng nước tối thiểu để tạo hạt. Dung dịch tá
dược dính trong ethanol có sự thâm nhập tốt hơn, làm giảm sự hydrat hóa bề mặt,
với sự hấp thụ dung môi nhanh hơn và tốt hơn. Thường lượng dung môi trong tá
dược dính tạo hạt nhiều hơn thì hạt tạo thành có thể đồng nhất, không vón cục và ít
bở hơn và có thể cho hạt dập viên có chất lượng tốt hơn [67].
Tạo hạt hoặc đùn nóng chảy có thể được sử dụng để bào chế hệ GPKD, đặc
biệt khi sử dụng các thành phần PEO và HPC, mặc dù khả năng bào chế phụ thuộc
rất nhiều vào công thức (Dược chất, polyme) [21], [43] , [59], [60].
Các kỹ thuật như dập thẳng hoặc tạo hạt ướt thường không ảnh hưởng đến giải
phóng dược chất từ các hạt khi viên chứa một lượng polyme tối ưu [24]. Roth và

cộng sự đã so sánh phương pháp tạo hạt đùn nóng chảy công thức verapamil HCl

10


chứa HPC/hypomellose với công thức cốt được bào chế bằng phương pháp thông
thường như tạo hạt ướt nhằm đánh giá xu hướng ảnh hưởng khác nhau và sự bùng
liều khi có mặt ethanol [60]. Viên bào chế với PEO được đùn nóng chảy để tạo hạt
không xảy ra sự bùng liều như viên bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt [74].
Các thuộc tính cơ lý của các cốt thân nước có thể bị ảnh hưởng bởi phương
pháp bào chế. Tạo hạt nóng chảy và tạo hạt sử dụng dung dịch cồn thường cho các
hạt chịu nén tốt hơn so với các hạt được tạo thành sử dụng dung môi nước hoặc so
với khối hạt dập thẳng. Sự khác nhau trong độ chắc của hạt có thể phản ánh qua độ
xốp của hạt. Tuy nhiên, độ bền cơ học có thể ít ảnh hưởng tới giải phóng thuốc đối
với các viên nén đạt độ cứng và chứa lượng polyme tối ưu. Tốc độ dập viên có thể
ảnh hưởng đến độ cứng của viên nén [67].
1.1.2.5. Một số cải tiến áp dụng để kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt
Do nhược điểm của hệ cốt thân nước là trong quá trình hòa tan diện tích bề
mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan của hệ và bề dày khuếch tán luôn luôn thay đổi
dẫn tới hệ khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0. Ngoài ra, quá trình giải
phóng thuốc từ cốt thân nước còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như bản chất
polyme, tỷ lệ dược chất- tá dược, pH, hệ enzym trong đường tiêu hóa. Do vậy, để
đạt được giải phóng theo động học bậc 0, bên cạnh việc kết hợp các polyme có độ
nhớt khác nhau, các hướng nghiên cứu cải tiến dạng bào chế cốt thân nước bằng
cách hướng tới kiểm soát làm giảm bề mặt tiếp xúc và kiểm soát bề dày lớp khuếch
tán như công nghệ Geomatrix®[90], [91], Công nghệ RingCap [75], [76], Công
nghệ nhân trong cốc (Core-in-cup technology) [76], Cốt Dome (Dome Matrix ®)
[17], Hệ đa cốt MMX (Multi Matrix System), Hệ TIMERx® [65].
- Công nghệ Geomatrix®: được thiết kế dưới dạng viên nén nhiều lớp với mục tiêu
giải phóng thuốc hằng định. Cấu tạo gồm viên cốt thân nước chứa dược chất và một

hoặc hai màng bao không thấm hoặc bán thấm (màng bao phim hoặc bao dập) trên
một hoặc cả hai bề mặt của viên nhân. Sự có mặt của màng bao làm thay đổi tốc độ
hydrat hóa hoặc trương nở của viên nhân và làm giảm diện tích bề mặt giải phóng
thuốc. Màng bao làm thay đổi mô hình của đồ thị hòa tan thuốc: làm giảm tốc độ
giải phóng từ viên và thay đổi mô hình giải phóng dược chất lệ thuộc thời gian sang

11


mô hình giải phóng dược chất hằng định liên tục [90], [91].
Như vậy, theo yêu cầu đồ thị giải phóng, các lớp polyme trương nở hoặc ăn
mòn cản trở giải phóng thuốc từ các lớp cốt chứa dược chất và hypomellose bằng
cách hạn chế bề mặt tiếp xúc với sự thấm môi trường và sự khuếch tán dược chất.
Tốc độ giải phóng thuốc bán hằng định là do công thức chứa dược chất và các lớp
màng bao kiểm soát tốc độ [110]. Một số chế phẩm sử dụng công nghệ Geomatrix ®
như Xatral® (Sanofi synthelabo) [16].

Hình 1.3. Cấu trúc hệ Geomatrix® [90], [110]

- Công nghệ RingCap (RingCap technology)
Các vòng/đai không tan bao quanh viên nén dạng cốt có hình viên nang trong
kỹ thuật RingCap. Các đai này làm giảm diện tích bề mặt của viên nén với môi
trường hòa tan và do đó hạn chế sự trương nở của cốt và sự khuếch tán thuốc từ
những phần này. Số lượng và độ dày của các đai/vòng có thể điều chỉnh kiểu giải
phóng thuốc [75], [76].

12


Hình 1.4: Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap [75], [76] (Trong đó, 1,12,30,32,34,

50, 52,56 là cốt chứa dược chất; 20, 22,24, 60, 62,64,66 là các đai hoặc vòng).
-

Công nghệ nhân trong cốc (Core-in-cup technology)
Mục tiêu của hệ là làm giảm bề mặt giải phóng từ một mặt của viên nén dạng

cốt, để thu được động học giải phóng bậc 0. Trong đó, viên nhân bao gồm một cốt
thân nước nồng độ cao (5-15 % hypomellose) và cốc gồm sáp Carnauba trong EC.
Viên nén lõi chứa HPMC và dược chất

Cốc trơ của sáp carnauba trong EC

Hình 1.5. Sơ đồ biểu diễn nhân trong cốc [75], [76]

13


- Cốt Dome (Dome Matrix®)
Sự lắp ráp của các mô đun để đạt được sự phân liều linh hoạt, động học giải
phóng và phối hợp thuốc là mục tiêu của phương pháp này. Thiết kế “chụp và bấm
vào” (“snap and click”) cho phép lồng các module vào nhau để sử dụng an toàn cho
bệnh nhân. Có thể sử dụng khoảng trống ở trung tâm giữa hai phần để giữ thuốc ở
dạ dày bởi bẫy không khí.

Hình 1.6. Sự lắp ráp các modul của hệ cốt Dome [17]
- Hệ đa cốt MMX (Multi Matrix System)
Công nghệ MMX nhằm đưa mesalamin đến đại tràng. Dược chất trong các
cốt thân nước hoặc sơ nước được bao tan ở ruột, sau khi hòa tan vỏ bao, dược chất
được giải phóng thông qua khuếch tán từ lõi cốt ăn mòn [103].
- Hệ TIMERx®

Nguyên tắc của công nghệ TIMERx® dựa trên các hỗn hợp polyme khác
nhau. Hỗn hợp của gôm xanthan và gôm hạt bồ kết (locust bean gum) hiệp đồng tạo
thành gel. Đồ thị giải phóng có thể đạt được kiểu giải phóng nhiều pha hoặc bậc
một, bậc 0 qua tỷ lệ của các polysaccharid và các cation hóa trị 2 như Ca 2+ (Kích
thích liên kết chéo ion của các chuỗi saccarid) hoặc đường (Chất điều chỉnh sự hình
thành gel). Các sản phẩm sử dụng công nghệ TIMERx® như Procardia®XL (Pfizer)
và Cystin®CR (Leiras OY) [65].
1.1.3. Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng
Theo cấu tạo và cơ chế giải phóng, thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao
kiểm soát giải phóng bao gồm hệ màng bao khuếch tán, hệ màng bao hòa tan, hệ
màng bao thẩm thấu. Nói chung, về cấu tạo hệ màng bao kiểm soát giải phóng gồm

14


một viên nhân có thể được bao bởi một màng bao polyme không tan trong dịch tiêu
hóa (màng bao khuếch tán) hoặc bởi một màng bao hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần
trong đường tiêu hóa (hệ màng bao hòa tan) hoặc được bao một màng bán thấm có
miệng giải phóng dược chất (hệ thẩm thấu). Về cơ chế giải phóng, dược chất có thể
được khuếch tán hoặc hòa tan từ trong viên ra ngoài qua màng bao kiểm soát giải
phóng thông qua các kênh như lỗ khoan laze trên màng hoặc lỗ xốp hình thành
trong quá trình hòa tan (hệ màng bao khuếch tán, hệ màng bao thẩm thấu) hoặc sau
khi màng bao đã hòa tan (màng bao hòa tan) [1].
Màng bao màng bán thấm tự tạo lỗ xốp có cấu tạo gồm các polyme không tan
như CA, EC, Eudragit RL, Eudragit RS,…và có sử dụng tác nhân tạo kênh giải
phóng, nhưng không khoan lỗ kiểm soát giải phóng trên màng bao. Hệ sử dụng các
tác nhân tạo lỗ trên màng bằng cách hòa tan hoặc phân tán một hoặc nhiều muối tan
trong nước, đường hoặc polyme có khả năng tan trong nước vào dịch bao hoặc thêm
một dung môi không hòa tan để tạo sự phân cách pha trong dịch bao màng [1], [81],
[116], [122].

Dạng cốt với dược chất dễ tan có thể khó đạt được yêu cầu GPKD trong
khoảng thời gian dài. Thường thì hơn 80% dược chất được giải phóng trước 8 giờ,
làm khó khăn để phát triển dạng bào chế “ngày dùng 1 lần”. Để vượt qua thách thức
này, dạng cốt thân nước có thể được bao màng phim với các polyme không tan
acrylic hoăc cellulose. Trong trường hợp này, màng bao phim đóng vai trò như là
rào cản vật lý chống lại sự trương nở của viên nén, làm giảm dung tích khuếch tán
và làm chậm động học hòa tan. Sự kiểm soát sự trương nở của cốt phụ thuộc vào
thành phần của màng phim và sẽ tạo thành hệ màng bao hoặc sẽ vỡ hoặc bị vỡ ở
xung quanh viên nén nếu màng phim không đủ linh hoạt và đàn hồi [112]. Bettini
và cộng sự đã bao một phần cốt HPMC chứa buflomedil pyridoxalphosphat bởi một
màng phim không thấm nước và thấy rằng sự có mặt của màng bao đã thay đổi
động học trương nở của dạng cốt và làm giảm sự ăn mòn cốt [89].
Dias và cộng sự đã sử dụng màng bao EC (Surelease 4% klg/klg) để khắc
phục sự giải phóng bùng nổ ban đầu (burst release) từ hệ cốt HPMC có chứa

15


venlafaxin HCl. Đây là một đặc tính thường thấy với các dược chất rất dễ tan trong
nước. Tác giả đã quan sát thấy trong 90 phút thử hòa tan, sự giãn nở của cốt làm cho
màng phim vỡ/tách ra dọc theo cạnh viền viên nén. Điều này xảy ra liên tục với mọi
viên thuốc được thử nghiệm, kết quả là đồ thị giải phóng thuốc được lặp lại. Có thể
giả định rằng, trong giai đoạn đầu của sự hydrat hóa hệ cốt, sự trương nở và nội lực
tạo ra bởi polyme HPMC là yếu, và thuốc giải phóng được kiểm soát bởi sự khuếch
tán qua màng EC. Ngược lại, sau đó, khi lượng đáng kể chất lỏng hòa tan đã xâm
nhập vào bên trong viên nén, thì nội lực tăng lên đủ để phá vỡ màng bao [95], [96].
Trong trường hợp khác, hệ cốt HPMC được bao bởi một polyme không tan
làm cho đồ thị giải phóng dược chất quá chậm và không hoàn toàn. Để khắc phục
điều này có thể cho thêm tá dược tạo kênh khuếch tán vào công thức màng bao
phim [105, 106]. Dias và cộng sự đã bao màng cho hệ cốt HPMC tới 4% khối lượng

bằng hỗn dịch EC có chứa 0-20% klg/klg HPMC độ nhớt thấp (low vicosity). Kết
quả cho thấy tốc độ giải phóng dược chất tăng đáng kể khi tá dược tăng khả năng
thẩm thấu được sử dụng [94].
Đối với các chỉ dẫn điều trị nhất định, có thể có ích để đưa ra một thời gian
tiềm tàng trước khi bắt đầu phóng tích thuốc kéo dài. Một giai đoạn trễ trong giải
phóng dược chất cũng có thể đạt mong muốn đạt được trị liệu theo nhịp, để đưa
thuốc tới đích như ruột non hoặc đại tràng, hoặc để làm tăng sự hấp thu toàn thân
của thuốc kém hòa tan trong đoạn trên của đường tiêu hóa (upper gastrointestinal
tract) [102], [87].
Dias và cộng sự đã bao hệ cốt HPMC với hỗn dịch nước EC từ 2-8% khối
lượng và tạo ra thời gian trễ từ 1-5 giờ, thêm vào đó là làm cho tốc độ giải phóng
dược chất chậm hơn. Phương pháp khác sử dụng sự kết hợp màng bao giải phóng trì
hoãn và kéo dài để đạt được giai đoạn trễ theo sau là giải phóng gần như bậc 0
[101].
1.1.3.1. Quá trình giải phóng dược chất qua màng bao tạoDược
kênhchất
khuếch tán
Viên nhân

Môi trường nước

16
Nước


Màng bán thấm liên tục

Màng vi xốp

Chưa hoạt động

Trong khi hoạt động

Hình 1.7. Quá trình giải phóng dược chất qua màng tự tạo kênh khuếch tán [92]
Quá trình giải phóng dược chất như sau: Nước từ môi trường ngoài (dịch tiêu
hóa) thấm qua màng bán thấm vào viên. Nước hòa tan tác nhân tạo tạo kênh khuếch
tán trên màng. Nước hòa tan dược chất và các tá dược tan được tạo trong nhân. Có
sự chênh lệch áp suất tạo động lực đẩy dược chất dưới dạng dung dịch và các chất
tan ra ngoài môi trường qua các kênh khuếch tán [1], [86].
Quá trình giải phóng dược chất trong nhân ra ngoài môi trường được kiểm
soát bởi lượng nước thấm qua màng bán thấm, lượng chất lỏng này sẽ hòa tan dược
chất sau đó dược chất được khuếch tán ra ngoài môi trường. Lượng chất lỏng chảy
vào được mô tả theo công thức [86].
dV A
= xLp x (σ∆π - ∆P)
dt
h

dV
Trong đó: dt : lượng chất lỏng chảy vào; A: diện tích màng; h: bề dày màng; Lp: hệ

số bán thấm hóa học; σ : hệ số tán xạ; ∆π , ∆P là sự chênh lệch áp suất thẩm thấu và
áp suất thủy tĩnh trong, ngoài màng.
Khi nước vào lòng viên sẽ hòa tan dược chất, đẩy dược chất ra ngoài. Tỷ lệ
dM
giải phóng dược chất dt qua kênh khuếch tán hoặc vi lỗ xốp được tính theo công

thức:
dM dV
dt = dt x C

Với C là nồng độ của dược chất phân phối trong một đơn vị thể tích dung dịch.

17


Nếu số lượng và kích thước lỗ xốp tăng, áp suất thủy tĩnh trong hệ sẽ nhỏ, khi
đó ∆π >> ∆P . Nếu ASTT π trong nhân lớn hơn nhiều so với ASTT của môi trường
dM dV
thì có thể coi π thay cho ∆π . Khi đó phương trình dt = dt x C có thể thành:
dM A
= xLp x π x C
dt
h

Tỷ lệ giải phóng dược chất của hệ được tính qua hai giai đoạn:
- Khi nồng độ bên trong màng còn đạt trạng thái bão hòa, tỷ lệ giải phóng
dược chất tuân theo động học bậc không từ t= 0 đến t= t z là lúc dược chất đã được
hòa tan hết. Lúc này trong nhân, tỷ lệ hòa tan các chất lớn hơn nhiều so với tỷ lệ
chất được bơm ra, vì thế khả năng hòa tan S có thể thay cho nồng độ C. Tỷ lệ giải
phóng dược chất được tính theo phương trình sau:
 dM 
A


 dt  z = h x Lp x πs x S

- Khi nồng độ bên trong trung tâm không đạt trạng thái bão hòa nữa, tỷ lệ giải
phóng không còn tuân theo động học bậc không mà là một hàm theo thời gian. Tỷ lệ
giải phóng được diễn tả theo phương trình.

Fs xS
dM
dt =

 Fs xS

1 + V x( t − t z ) 



2

Trong đó Fs là độ thay đổi thể tích của dung dịch của vi lỗ ở trạng thái bão hòa:
A
Fs = h x Lp x πs

1.1.3.2. Yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất qua màng tự tạo kênh
khuếch tán
Tốc độ giải phóng dược chất qua màng tự tạo kênh khuếch tán phụ thuộc vào
các yếu tố sau [1], [79], [81], [92], [86], [82]:
- Màng bao: Loại và đặc tính tự nhiên của polyme tạo màng, bề dày màng và

18


các tá dược (loại và đặc tính chất hóa dẻo,…) ảnh hưởng nhiều đến khả năng kiểm
soát giải phóng của màng.
+ Loại polyme tạo màng: Tính thấm của màng có thể tăng hoặc giảm bằng
cách lựa chọn polyme tạo màng, loại và lượng chất hóa dẻo thích hợp. Các loại
polyme thường được sử dụng tạo màng bán thấm phần lớn gồm các ester của

cellulose như: CA, cellulose propionat, cellulose acetat butyrat.
+ Tá dược: Các tá dược dùng trong màng bao cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ
giải phóng dược chất từ hệ, nhất là loại và lượng chất hóa dẻo sử dụng (có 2 loại:
tan trong nước và không tan trong nước).
+ Bề dày màng bao: cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng, thường độ dày
màng bao tỷ lệ nghịch với tốc độ giải phóng dược chất từ hệ. Để giải phóng dược
chất, hệ cần một khoảng thời gian để nước thấm qua màng, hòa tan dược chất
khuếch tán qua màng.
- Dược chất: Độ tan của dược chất ảnh hưởng lớn tới tốc độ giải phóng dược
chất. Với các chất ít tan thường sử dụng một số phương pháp để điều chỉnh độ tan
của dược chất trong nhân hoặc bào chế dưới dạng hệ phân tán dược chất. Các dược
chất có độ tan quá lớn thì khó kéo dài được tốc độ giải phóng và tốc độ giải phóng
thường không ổn định.
- Tá dược tạo kênh hoặc lỗ xốp: lượng tá dược tạo kênh ảnh hưởng đến khả
năng kiểm soát giải phóng của màng bao, lượng nhiều quá sẽ tạo ra mật độ lỗ cao,
đường kính lỗ lớn, sẽ khó kiểm soát quá trình giải phóng dược chất và động học giải
phóng càng khó đạt động học bậc không.
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID
1.2.1. Công thức hóa học
- Công thức cấu tạo:

19


- Công thức phân tử: C21H27N5O4S.
- Khối lượng phân tử: 445.55.
- Tên khoa học: 1-cyclohexyl-3-[[p-[2-(5-methylpyrazinecarboxamido) ethyl]
phenyl] sulfonyl] urea [2].
1.2.2. Tính chất lý hoá
- Bột màu trắng hoặc không màu. ít tan trong nước và ethanol và rất ít tan

trong aceton, dicloromethan. Tan trong dung dịch pha loãng hydroxid kiềm, tan
trong dung dịch natri hydroxyd 0,1N; dễ tan trong dimethylformamid, cũng tan
trong chloroform.
- Glipizid là một acid yếu, có pKa = 5,9. Nhiệt độ nóng chảy từ 208- 209oC.
- Độ ổn định của Glipizid: Glipizid ổn định trong điều kiện tránh ánh sáng,
nhiệt độ dưới 30oC.
1.2.3. Dược động học
- Hấp thu: Glipizid hấp thu nhanh, đồng nhất và hoàn toàn từ đường tiêu hóa
khi uống dạng bào chế giải phóng ngay. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 1
- 3 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng của Glipizid đạt khoảng 100% sau khi uống
liều đơn trên bệnh nhân tiểu đường týp 2 vì không chuyển hóa qua gan lần đầu. Sự
tái hấp thu trong đường tiêu hóa cũng hầu như hoàn toàn. Tuy nhiên sự hấp thu
không đều trên các bệnh nhân tiểu đường do tác động của nhu động dạ dày và tốc
độ tháo rỗng dạ dày. Với trường hợp Glipizid giải phóng kéo dài, thức ăn không ảnh
hưởng đến thời gian tiềm tàng của dạng thuốc trong đường tiêu hóa, nhưng ảnh
hưởng đến tốc độ hấp thu Glipizid [2], [57].
- Phân bố: Glipizid không tích lũy trong huyết tương khi dùng liều nhắc lại.
Liên kết với protein - huyết tương cả đường uống và tiêm 1 giờ sau khi dùng thuốc
là 98 - 99%, Glipizid liên kết chủ yếu với albumin. Glipizid được phân bố nhanh và
có thể tích phân bố biểu kiến nhỏ, khoảng 0,14 kg/lít với dao động 0,07- 0,19 kg/lít.
Thể tích phân bố là 11 lít sau khi tiêm tĩnh mạch [2].
- Chuyển hóa: Glipizid chuyển hóa mạnh chủ yếu ở gan. Các chất chuyển hóa
ban đầu là các chất hydroxyl hóa không hoạt tính và các chất liên hợp phân cực. Hai

20


sản phẩm chuyển hóa là trans- 4- hydroxyGlipizid và cis- 3- hydroxyGlipizid. Các
chất chuyển hóa chính của Glipizid là các sản phẩm của hydroxyl hóa nhân thơm và
không có tác dụng dược lý. Chuyển hóa lượng nhỏ, ít hơn 2% liều uống, là một dẫn

chất acetylamino" ethylbenzen có từ 1/10- 1/3 tác dụng dược lý của chất gốc [57].
- Thải trừ: Nửa đời thải trừ của Glipizid khoảng 2 - 4 giờ (cả đường uống và
tiêm tĩnh mạch). Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (khoảng < 10% thải trừ qua nước
tiểu dưới dạng không đổi) [2].
1.2.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Glipizid là sulfonyl urê dùng đường uống, có tác dụng làm giảm glucose huyết
tới mức bình thường ở người đái tháo đường không phụ thuộc insulin. Cơ chế tác
dụng của Glipizid là kích thích tiết insulin từ tế bào beta của tuyến tụy, làm giảm
lưu lượng glucose từ gan ra huyết thanh, thuốc làm tăng tác dụng của insulin ở tế
bào đích ngoại biên. Glipizid làm giảm glucose máu bằng cách kích thích giải
phóng insulin từ tế bào beta của tuyến tụy. Giống như các sulfunyl urê khác,
Glipizid tương tác với receptor của tế bào beta tuyến tụy và khóa kênh kali nhạy
cảm với adenosin triphosphat, dẫn tới mở kênh calci nhạy cảm điện thế, tạo ra dòng
ion calci liên hợp calci-calmodulin, kích hoạt kinase và sự giải phóng insulin chứa
các hạt exocytosis. Cơ chế khác: làm tăng độ nhạy cảm của các mô ngoại biên để
insulin tác dụng, tăng số lượng receptor và tăng liên kết của insulin với receptor [2],
[57].
Tác dụng ngoài tuyến tụy cũng có thể đóng vai trò chính trong tác dụng dược
lý của các thuốc hạ đường huyết sulfunyl urê đường uống. Trong trường hợp của
Glipizid, hai tác dụng quan trọng ngoài tuyến tụy là làm tăng sự nhạy cảm với
insulin và làm giảm sản suất glucose ở gan. Glipizid cũng làm tăng nồng độ insulin
trong máu bằng cách làm giảm hấp thu glucose trong ruột, có thể do kích thích giải
phóng somatostatin. Thêm vào tác dụng giải phóng insulin trực tiếp, liệu pháp làm
tăng chức năng tế bào beta thứ cấp như là hậu quả của giảm hiện tượng tăng đường
huyết, Glipizid cũng cho thấy có ảnh hưởng trên lipid máu, tiểu cầu và có tác dụng
lợi tiểu nhẹ [2], [57].
1.2.5. Chỉ định, liều lượng, cách dùng

21

Người bệnh tiểu đường tuýp 2 không phụ thuộc insulin, mà không kiểm soát
được bằng điều chỉnh chế độ ăn đơn độc [2], [57].
Xác định liều Glipizid dựa trên đáp ứng trên từng bệnh nhân và kết quả kiểm
tra nồng độ glucose trong máu và nước tiểu.
* Với viên qui ước:
Liều khởi đầu: ở người lớn uống 2,5- 5 mg/ngày, 30 phút trước bữa ăn sáng.
(người bệnh gan và người cao tuổi uống liều 2,5mg/ngày)
Liều duy trì: tủy theo theo đáp ứng điều trị của người bệnh. Liều có thể tăng
lên 15-40 mg phải chia nhiều lần trong ngày, uống 30 phút trước bữa ăn có hàm
lượng calo đầy đủ.
* Với viên GPKD:
Liều khởi đầu: uống 5 mg/ngày, 30 phút trước bữa ăn sáng.
Liều duy trì: 5 -10 mg/ngày.
Người bệnh đang dùng insulin: Ðối với người có nhu cầu insulin hàng ngày 20
đơn vị hoặc ít hơn, có thể ngừng insulin và bắt đầu điều trị Glipizid với liều thông
thường. Ðối với người có nhu cầu insulin hàng ngày lớn hơn 20 đơn vị, phải giảm 50%
liều insulin và có thể bắt đầu điều trị Glipizid với liều thông thường [2], [57].
1.2.6. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn thýờng gặp: Ðau đầu, chán ăn, buồn nôn, nôn,
ỉa chảy, cảm giác đầy bụng, táo bón, nóng rát ngực, ban đỏ, mày đay, mẫn cảm ánh
sáng.
Tác dụng không mong muốn ít gặp: Phù, hạ glucose huyết, hạ natri huyết,
hội chứng tiết hormon kháng niệu không thích hợp, rối loạn tạo máu, thiếu máu bất
sản, thiếu máu tan máu, suy tủy, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, vàng da, ứ mật.

1.2.7. Chống chỉ định
Người đái tháo đường nhiễm toan thể ceton hôn mê hoặc không hôn mê hoặc
bị bệnh nặng, suy gan, phẫu thuật, mang thai, cho con bú, khi đó phải dùng insulin
thay thế. Mẫn cảm với Glipizid hoặc đái tháo đường phụ thuộc insulin (đái tháo

22


đường thiếu niên) [2], [57].
1.2.8. Một số chế phẩm Glipizid trên thị trường
Bảng 1.1. Một số chế phẩm Glipizid trên thị trường
Dạng bào
chế

Viên nén
thường

Viên GPKD

Tên biệt dược

Nhà sản xuất

Savi Glipizid 5
Glipizid 5mg
Glipizid 5mg
Glipizid AQP

Savipharm
Domesco
Cty CP DP Cửu Long
Affordable
Quality
Pharmaceuticals Inc (Mỹ)

Stada Việt Nam
Industria Farmaceutica Nova
(Argentia)
Pfizer (Mỹ)
Pfizer (Mỹ)
Pfizer (Mỹ)
Pfizer (Pháp)

Stadipizid10
Novanazid
Glucotrol
Glucotrol XL
Glipizid XL
Ozidia

Hàm
lượng
(mg)
5
5
5
5
10
5
2,5
2,5;5; 10
2,5;5; 10
2,5;5; 10

Glipizid ER

Patheon Pharmaceutical inc. 5; 10
(Mỹ)

Glynase XL
Glupin CR

USV (Ấn độ)
Vellpharm (Việt Nam)

23

Cấu trúc

5, 10
5

Bơm
thẩm thấu
Viên cốt
bao màng
KSGP
Viên cốt
Bơm
thẩm thấu


1.2.9. Các phương pháp định lượng Glipizid
Các phương pháp định lượng Glipizid từ dạng bào chế: Glipizid là một acid
yếu có pKa 5,9 có bề mặt sơ nước nên ít tan trong nước (độ tan 32,7 mg/lit) và môi

trường có pH acid và dễ tan hơn trong môi trường trung tính, môi trường kiềm và
methanol, methylen clorid nên trong các phương pháp định lượng thường sử dụng
dung môi methanol hoặc chuyển về pH trung tính và kiềm để hòa tan Glipizid trước
khi sử dụng các các phương pháp hóa lý để định lượng Glipizid trong mẫu thử như
quang phổ tử ngoại ở bước sóng 223 nm hoặc 275 nm, máy sắc ký lỏng hiệu năng
cao với detector tử ngoại ở bước sóng 223 nm hoặc 275 nm, hoặc sắc ký lỏng khối
phổ, sắc ký lỏng siêu hiệu năng (HPLC), phương pháp miễn dịch phóng xạ [13],
[15], [45], [71], [77], [69].
Phương pháp quang phổ tử ngoại thường được sử dụng trong khảo sát sàng lọc
các công thức ban đầu và đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố công thức và tối ưu
công thức. Phương pháp HPLC UV, LC MS, UPLC, phương pháp miễn dịch phóng
xạ thường được sử dụng để định lượng Glipizid có trong huyết tương, nước tiểu,…
trong nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo [13], [15], [45], [71], [77].
Theo USP 34, Glipizid được định lượng bằng phương pháp HPLC, detector
UV ở bước sóng 225nm. Pha động: dung dịch đệm phosphat pH 6,0:
acetonitril:methanol (70:20:10), thể tích tiêm 10 µl [69].
1.2.10. Một số nghiên cứu về hệ thuốc chứa Glipizid giải phóng kéo dài
1.2.10.1 Viên nén dạng cốt GPKD
Gidwani và cộng sự (2000) đã nghiên cứu bào chế viên nén Glipizid dạng
cốt GPKD sử dụng tá dược tạo cốt là các polyme thân nước như HPC, NaCMC,
HPMC và hỗn hợp của chúng với tỷ lệ 1: 12 đến 12: 1 để kiểm soát giải phóng dược
chất; phối hợp với các tá dược khác như lactose, Avicel, dicalci phosphat, gôm
Acacia, HPMC, NaCMC, silicon dioxyd, talc, tinh bột, magnesi stearat,.. Viên nén
được bào chế bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt. Sau đó được thử giải
phóng trong 24 giờ theo USP trong môi trường dịch ruột ở pH 1,2 trong 1 giờ đầu
tiên và pH 6,8 ở các giờ tiếp theo. Kết quả cho thấy viên GPKD sau 1 giờ giải
phóng từ 2- 4%, sau 2 giờ: 9- 13%; sau 8 giờ: 28- 48%; sau 12 giờ: 72- 85%. Viên

24

nén 5mg GPKD được đánh giá sinh khả dụng trên 12 người tình nguyện, kết quả
thu được nồng độ dược chất trong máu sau 24 giờ là 50- 60 ng/ml [27].
Jolly M. Sankalia và cộng sự (2008), đã đánh giá khả năng giải phóng và
tương quan IVIVC của viên nén Glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước.
Nghiên cứu đã đánh giá ảnh hưởng của EC, cellulose vi tinh thể, HPMC, gôm
Xanthan, gôm guar, tinh bột, lactose tới khả năng giải phóng và mô hình giải phóng
dược chất từ viên nén. Tương quan IVIVC được thiết lập dựa trên so sánh các thông
số dược động học của viên nén tối ưu M24 với viên Glytop 2,5SR sau khi nghiên
cứu liều đơn trên chuột nhắt trắng. Kết quả cho thấy tỷ lệ polyme kiểm soát giải
phóng và tỷ lệ tá dược quyết định đến cơ chế, thời gian và đồ thị giải phóng dược
chất từ viên nén [34].
Parasuram Rajam Radhika (2009) đã nghiên cứu thiết kế và tối ưu hóa công
thức viên nén Glipizid GPKD dạng cốt bằng phương pháp phân tích mặt đáp. Viên
nén được bào chế phương pháp tạo hạt ướt sử dụng HPMC K100 và Eudragit L 100
để tạo cốt. Biến độc lập là HPMC K100 và Eudragit L 100. Các biến phụ thuộc là %
thuốc được giải phóng trong 2 giờ, 8 giờ và 12 giờ. Nghiên cứu đã giúp cho việc
xây dựng tối ưu với dạng thuốc giải phóng kéo dài [53]. Hindustan Abdul Ahad và
cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén Glipizid GPKD dạng cốt bằng cách kết hợp
chất nhầy của lá cối xay và povidon [31].
Đối với hệ cốt Glipizid, Jamzad và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng các tá
dược kiểm soát giải phóng dược chất từ cốt như HPMC K15M, HPMC K100M,
HPMC K100LV, PEO và các tá dược độn để dập thẳng thành viên nén. Viên bơm
thẩm thấu Glucotrol XL 10mg được lựa chọn làm viên đối chiếu. Thông qua đánh
giá tương quan giữa mức độ hydrat hóa hệ cốt, sự ăn mòn và các đặc tính của cấu
trúc để lựa chọn công thức tối ưu cho khả năng giải phóng tương tự như Glucotrol
XL (f2> 50). Nghiên cứu cho thấy khi sử dụng PEO làm tá dược tạo cốt ăn mòn thì
mức độ hydrat hóa và trương nở thấp hơn so với sử dụng các HPMC và bắt đầu bị
ăn mòn bề mặt ngay từ những giờ đầu tiên của thử nghiệm hòa tan. Ngoài ra, PEO
có độ bền kéo thấp nên sử dụng MCC như một chất trợ nén trong dập thẳng, đồng

thời chất này có khả năng hút nước, do đó khi phối hợp có thể cải thiện độ hút nước

25