NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ và độc TÍNH của PHÁC đồ COG a9961 ở BỆNH NHÂN u NGUYÊN tủy bào từ 3 đến 18 TUỔI

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---------***---------

PHẠM THỊ HỒNG

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH
CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN
U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC


HÀ NỘI - 2018
BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---------***---------

PHẠM THỊ HỒNG

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH
CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN
U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Trần Đức Hậu


HÀ NỘI - 2018

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU.........................................................3
1.1. U nguyên tủy bào....................................................................................3
1.1.1. Lịch sử...............................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ...............................................................................................4
1.1.3. Phân loại............................................................................................4
1.1.4. Triệu chứng.......................................................................................6
1.1.5. Chẩn đoán.........................................................................................7
1.1.6. Điều trị..............................................................................................9
1.1.7. Tiên lượng.........................................................................................9
1.2. Phác đồ A9961......................................................................................12
1.2.1. Các thuốc dùng trong phác đồ và cơ chế tác dụng..........................12
1.2.2. Phác đồ............................................................................................12
1.2.3. Độc tính của từng thuốc trên các cơ quan.......................................14
1.2.4. Các tác dụng không mong muốn trong xạ trị và hóa trị đã được báo cáo...22
1.2.5. Thay đổi điều trị khi có một số độc tính của thuốc được ghi nhận. 24
1.3. Các nghiên cứu trong và ngoài nước.....................................................26
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........28
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu...........................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu.......................................28

2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................28
2.3. Chọn mẫu..............................................................................................28
2.4. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu........................................................29
2.5. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................33
2.6. Kĩ thuật và công cụ thu thập thông tin..................................................34


2.7. Xử lý số liệu..........................................................................................34
2.8. Dự kiến các sai số.................................................................................34
2.8.1. Sai số hệ thống................................................................................34
2.8.2. Sai số ngẫu nhiên............................................................................34
2.9. Tính khả thi của đề tài...........................................................................34
2.10. Hạn chế của đề tài...............................................................................35
2.11. Đạo đức nghiên cứu............................................................................35
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ.............................................................36
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...........................................36
3.1.1. Tuổi, giới.........................................................................................36
3.1.2. Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện...............................................36
3.1.3. Đặc điểm khối u..............................................................................37
3.2. Đánh giá kết quả điều trị.......................................................................38
3.2.1. Tỷ lệ bệnh nhân tử vong đến thời điểm kết thúc nghiên cứu..........38
3.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm ước lượng trên đường cong Kaplan - Meier...38
3.2.3. Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học......................................................39
3.2.4. Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy cơ..........................................39
3.2.5. Mức độ đáp ứng điều trị ở bệnh nhân còn sống..............................39
3.2.6. Kết quả phẫu thuật..........................................................................40
3.2.7. Tỷ lệ bệnh nhân điều trị xạ trị.........................................................40
3.2.8. Tỷ lệ bệnh nhân xạ đủ liều..............................................................40
3.2.9. Tỷ lệ bệnh nhân điều trị đủ liệu trình hóa chất...............................40
3.3. Đánh giá các tác dụng phụ, mức độ......................................................40

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................46
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...........................................46
4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị.....................................................................46
4.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn..................................................46
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................47
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................47
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC



DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Tuổi theo nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu........................36

Bảng 3.2.

Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện....................37

Bảng 3.3.

Đặc điểm khối u........................................................................37

Bảng 3.4.

Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học...............................................39

Bảng 3.5.

Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy cơ....................................39

Bảng 3.6.

Mức độ đáp ứng điều trị ở bệnh nhân còn sống........................39

Bảng 3.7.

Kết quả phẫu thuật....................................................................40

Bảng 3.8.

Mức độ nôn theo phân nhóm nguy cơ......................................40

Bảng 3.9.

Mức độ ỉa cháy theo phân nhóm nguy cơ.................................40

Bảng 3.10.

Mức độ viêm loét miệng theo phân nhóm nguy cơ..................41

Bảng 3.11.

Mức độ đái máu theo phân nhóm nguy cơ................................41

Bảng 3.12.

Mức độ rụng tóc theo phân nhóm nguy cơ...............................41

Bảng 3.13.

Mức độ khó thở theo phân nhóm nguy cơ................................42

Bảng 3.14.

Mức độ tăng huyết áp theo phân nhóm nguy cơ.......................42

Bảng 3.15.

Mức độ tăng cân theo phân nhóm nguy cơ...............................42

Bảng 3.16.

Mức độ sụt cân theo phân nhóm nguy cơ.................................43

Bảng 3.17.

Mức độ dị ứng theo phân nhóm nguy cơ..................................43

Bảng 3.18.

Các độc tính ghi nhận được trên cận lâm sàng.........................43


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.

Tỷ lệ bệnh nhân tử vong đến thời điểm kết thúc nghiên cứu..38

Biểu đồ 3.2.

Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm ước lượng trên đường cong Kaplan
-Meier......................................................................................38

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. U nguyên tủy bào..............................................................................3
Hình 1.2. Hình ảnh mô bệnh học của u nguyên tủy bào...................................5


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

U nguyên tủy bào là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thần kinh trung ương,
chiếm tới 20% u não ở trẻ em và 30 - 40% u não ở vùng hố sau. Bệnh có thể
ảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ từ 5 - 9 tuổi. U
xuất phát từ vùng tiểu não hay hố sau. Nguồn gốc được coi như là một loại u
thần kinh đệm, thuộc nhóm u thần kinh bì nguyên thủy (PNET - primary
neuroepidermal tumor) [1].
Bệnh có xu hướng di căn sớm, lên đến 40% số trường hợp lan rộng ra
khoang dưới nhện và não thất. Nếu được chẩn đoán điều trị sớm, bệnh có tiên
lượng khá tốt. Phương pháp điều trị phụ thuộc vào lứa tuổi, chia thành hai
nhóm nhóm trẻ ≥ 3 tuổi và nhóm trẻ < 3 tuổi. Ở trẻ ≥ 3 tuổi điều trị bao gồm
sự kết hợp của phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Nhóm bệnh nhân này được phân
loại nguy cơ dựa vào khối lượng của khối u còn lại sau phẫu thuật và sự hiện
diện hoặc vắng mặt của di căn thành nguy cơ trung bình và nguy cơ cao với tỷ
lệ sống lâu dài tương ứng khoảng 85% và 70%. Nhóm trẻ < 3 tuổi điều trị bao
gồm phẫu thuật và hóa trị, có tiên lượng nghèo nàn hơn [2].

Trước đây, sau khi trẻ mắc bệnh u não được chẩn đoán tại các bệnh
viện, đa số các gia đình xin đưa bệnh nhân về để rồi sau đó tử vong tại nhà.
Từ năm 2008, bệnh viện Nhi Trung ương đã có đủ điều kiện để chẩn đoán và
điều trị cho trẻ em mắc bệnh u não, số bệnh nhân được điều trị ngày càng tăng
lên. Từ đó đến nay, đã có một vài đề tài nghiên cứu đánh giá đặc điểm lâm
sàng, kết quả điều trị của u não nói chung và một số u não cụ thể. Như nghiên
cứu của Trần Văn Học, Nguyễn Thị Thảo, Nguyễn Thanh Liêm và cộng sự
năm 2012 nghiên cứu về kết quả điều trị của u nguyên tủy bào nói chung [3].
Hay nghiên cứu của Trần Văn Học 2016 nghiên cứu về lâm sàng, mô bệnh
học và kết quả điều trị u tiểu não [4]. Tuy nhiên chưa có đề tài nghiên cứu nào


2

đánh giá về các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị. Vì vậy
tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nhận xét kết quả điều trị và độc tính của
phác đồ COG A9961 ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi” với
hai mục tiêu:
1. Nhận xét kết quả điều trị theo phác đồ COG A9961 regimen B ở bệnh
nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi.
2. Nhận xét một số độc tính trong quá trình điều trị theo phác đồ COG
A9961 regimen B ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. U nguyên tủy bào
1.1.1. Lịch sử

U nguyên tủy bào còn gọi là u biểu mô thần kinh nguyên phát ở vùng hố
sau của trẻ em, được thông báo như một thể trong phân loại bệnh đặc biệt do
Barley và Cushing năm 1925 báo cáo 29 bệnh nhân u não tế bào tròn nhỏ
nguyên phát, tế bào đậm sắc khi nhuộm với haematoxylin và eosin. Trong số
này 24 bệnh nhân khu trú tại thùy nhộng tiểu não, lúc đầu được coi như nhóm
nhỏ của u thần kinh đệm (glioma) đ.00ược gọi là u nguyên bào bọt tiểu não
(cerebellar spongioblastoma). Khối u này sau đó được đặt tên là u nguyên tủy
bào (medulloblastoma) [5].
U nguyên tủy bào lúc đầu được xem như một nhóm của u ngoại bì thần
kinh nguyên thủy (primary neuroepidermal tumour - PNET). Sau đó theo
phân loại của WHO 2007 u nguyên bào tủy là một nhóm của u phôi. U phôi
bao gồm u nguyên tủy bào, u ngoại bì thần kinh nguyên thủy của thần kinh
trung ương, và u ác tính dạng cơ vân không điển hình (Atypical teratoid
rhabdoid tumor – ATRT) [6].

A Hình ảnh chụp CHT
B Hình ảnh mô bệnh học
Hình 1.1. U nguyên tủy bào
Theo Peter C. Burger (2007) [7]


4

1.1.2. Dịch tễ
U nguyên tủy bào là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thần kinh trung ương,
chiếm tới 20% u não ở trẻ em và 30 - 40% u não ở vùng hố sau . Bệnh có thể
ảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ từ 5 - 9 tuổi [1].
Tỉ lệ mắc u nguyên tủy bào là 1,5 - 2 trường hợp trên 100.000 dân, với
350 trường hợp mới mắc tại Hoa Kì mỗi năm.
Nguyên nhân còn chưa rõ ràng. Một nhóm nhỏ bệnh nhân có đột biến

dòng mầm của gen ức chế khối u như trong hội chứng Gorlin, Turcort, hội
chứng Nevi mụn nước cao su xanh (blue rubber bleb nevus syndrome),
Rubinstein-Taybi.
Tỉ lệ mắc bệnh không khác nhau giữa các chủng tộc.
Phổ biến ở nam giới hơn so với nữ giới (1,5 : 1). Nam giới cũng có
khuynh hướng tiên lượng kém hơn [8].
1.1.3. Phân loại
Theo WHO 2007, dựa trên mức độ ác tính của tế bào u, phân chia u não
làm 4 độ (độ I, độ II, độ III, độ IV). U nguyên tủy bào thuộc độ IV.
Độ I: U phát triển chậm, phẫu thuật lấy hết u sẽ cho kết quả tiên lượng tốt.
Độ II: U phát triển lan toả, tỷ lệ tái phát cao, thời gian sống thường trên
5 năm.
Độ III: U thường không rõ ranh giới, xâm lấn, nhiều tế bào có nhân bất
thường.
Độ IV: Khối u lan tỏa, không rõ ranh giới, tế bào đa dạng, có nhiều nhân
bất thường.
Theo mô bệnh học, WHO 2007 phân chia u nguyên tủy bào thành 4 loại:
thể cố điển, thể xơ nốt, thể tế bào lớn bất thục sản và thể nốt lan rộng [6].
- Thể cổ điển: Các u nguyên tủy bào thể cổ điển bao gồm các tấm tế bào
nhỏ, kém biệt hóa với sự sắp xếp thành các hàng song song và tạo thành các


5

nơ hoa hồng thần kinh Homer-Wright (mũi tên).
- Thể xơ nốt: Thể nốt bao gồm các cấu trúc nốt nhạt màu (được gọi là
đảo nhạt) với các mẫu phân biệt với mô não xung quanh bởi dày đặc các tế
bào với chất nhiễm sắc đậm (mũi tên). Các cấu trúc nốt sần này tạo ra một
mạng lưới sợi dày đặc, được gọi là vùng xơ hóa.
- Thể tế bào lớn bất thục sản: Thể tế bào lớn bất thục sản được đặc trưng

bởi các tế bào đa dạng về hình dạng, kích thước, nhân to, chất nhiễm sắc đậm
không đều nhau (mũi tên). Tế bào khối u phân bào mạnh, chen chúc nhau, có
nhiều tế bào hoại tử.
- Thể nốt lan rộng: Thể nốt lan rộng là cấu trúc dạng thùy múi với các
vùng rộng lớn, kéo dài không có chất lưới giữa các nốt (mũi tên). Vùng giữa
các nốt bao gồm các tế bào tròn nhỏ giống tế bào thần kinh trên nền xơ.
a

b

c

d

Hình 1.2. Hình ảnh mô bệnh học của u nguyên tủy bào [9].
a. Thể cổ điển
b. Thể xơ nốt
c. Thể tế bào lớn bất thục sản
d. Thể nốt lan rộng


6

1.1.4. Triệu chứng
1.1.4.1. Hội chứng tăng áp lực nội sọ
U nguyên tủy bào phát sinh phổ biến nhất từ vùng thùy nhộng tiểu não,
nên các triệu chứng thần kinh do khối u này phát triển lan vào não thất IV gây
tắc lưu thông dịch não tủy và sự thâm nhiễm mô tiểu não. Khoảng 2/3 bệnh
nhân có dấu hiệu tế bào u lan vào màng não khi được chẩn đoán [10].
Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được chẩn đoán thường là

2 tháng hoặc ít hơn.
Triệu chứng phổ biến nhất của u nguyên tủy bào là các dấu hiệu tăng áp
lực nội sọ không đặc hiệu và không có liệt khu trú. Phù gai thị, nhức đầu, nôn
(thường nôn nhiều vào buổi sáng) và thất điều chiếm đến 90% số trường hợp
Các triệu chứng của tăng áp lực nội sọ liên quan đến tuổi của bệnh nhân. Ở trẻ
nhỏ bao gồm sự thờ ở, khó chịu, nôn nhiều và giảm tương tác với mọi thứ
xung quanh. Trẻ lớn hơn và người lớn thường phàn nàn về đau đầu, nhất là
khi thức dậy vào buổi sáng. Đầu to, rộng đường nối khớp, thóp phồng và dấu
hiệu mặt trời lặn là biểu hiện đặc trưng ở trẻ rất nhỏ tuổi.
Song thị có thể thứ phát do liệt dây thần kinh sọ số VI hoặc do khối u di
căn vào thân não.
Nhìn mờ là triệu chứng phổ biến do hậu quả của phù gai thị [8].
1.1.4.2. Hội chứng tiểu não
Phổ biến nhất ở trẻ em, khối u thường liên quan đến thùy nhộng tiểu não và
gây mất cân bằng dáng đi hay gặp hơn là các rối loạn vận động ở một phía cơ
thể. Trẻ đi không vững, với khuynh hướng ngã về phía sau hoặc phía trước.
Sự nghiêng đầu về một phía và dấu hiệu cứng gáy, gây ra bởi kích thích
màng não, là biến chứng của thoát vị hạnh nhân tiểu não. Ngoài ra, dấu hiệu
nghiêng đầu về một phía có thể do khối u chèn ép dây thần kinh ròng rọc (dây


7

IV) nhưng nguyên nhân này thường không phổ biến.
Rung giật nhãn cầu có thể gặp trong một vài trường hợp, nhưng không đặc
hiệu.
1.1.4.3. Sự di căn màng mềm
Mặc dù, tỷ lệ khá thường gặp là sự xâm lấn lan tỏa màng mềm ở lúc chẩn
đoán. Hầu hết bệnh nhân này không có triệu chứng đặc hiệu, có thể quy cho tổn
thương màng mềm. Đôi khi bệnh nhân có đau lưng, hoặc đau rễ thần kinh do

khối u lan đến.Một số triệu chứng xâm lấn màng nhện như co giật, thiếu sót thần
kinh cục bộ, yếu vận động và chèn ép dây tủy thường hiếm gặp [11].
Đôi khi, khối u có biểu hiện chảy máu làm cho dễ dẫn đến tình trạng mất
tri giác và hôn mê.
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1. Lâm sàng
Hội chứng tăng áp lực nội sọ, hội chứng tiểu não, triệu chứng của di căn
màng mềm.
1.1.5.2. Cận lâm sàng
* Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp cắt lớp vi tính (CT).
Trên phim CT không tiêm thuốc cản quang, khối u nguyên tủy bào
thường là vùng giảm tỉ trọng thường ở đường giữa tiểu não, lan rộng và xâm
lấn vào não thất tư, bao quanh bởi viền phù não. Tăng tỉ trọng trên phim có
tiêm thuốc cản quang. U nguyên tủy bào xuất hiện ở hai bán cầu tiểu não
thường là thể xơ nốt. Khoảng 95% bệnh nhân có ứ dịch não tủy trong lần
chụp CT đầu tiên. Tuy nhiên chụp CT để chẩn đoán thường không đặc hiệu,
khó phân biệt với u màng não thất (ependymoma) và u ác tính dạng cơ vân


8

không điển hinh (atypical teratoid rhabdoid tumor – ATRT) [12].
- Chụp cộng hưởng từ (MRI).
Trên xung T1 u nguyên tủy bào là vùng đồng tín hiệu hoặc giảm tín hiệu so
với chất xám và tăng tín hiệu sau khi tiêm thuốc đối quang từ. Trên xung T2, tín
hiệu thay đổi đa dạng, từ tăng tín hiệu đến giảm tín hiệu so với chất xám.
Trong phân biệt u nguyên tủy bào với u tế bào hình sao (astrocytoma) và
u màng não thất (ependymoma), u nguyên tủy bào gồm các tế bào tròn nhỏ,
dày đặc với tế bào chất tối thiểu, chứa rất ít nước nên giảm cường độ tín hiệu

trên xung T1. Trong khi đó, u tế bao hình sao và u màng não thất thì lại tăng
tín hiệu trên T1 [12].
U nguyên tủy bào và u ác tính dạng cơ vân không điển hình đều có giảm
tín hiệu trên xung T1. Dựa trên lứa tuổi nhỏ, vị trí xuất hiện giữa cầu não và
tiểu não, xuất huyết trong u có thể giúp phân biệt hai loại u này [12].
MRI sọ não nên được chụp lại 72 giờ sau phẫu thuật hoặc sau 2 tuần sau
phẫu thuật vì khối u còn lại trên 1,5 cm² có thể tương quan với nguy cơ cao
hơn của bệnh. Nếu được thực hiện từ 3-14 ngày thì có nguy cơ dương tính giả
cao [12].
Do 40% u nguyên tủy bào có di căn tại thời điểm chẩn đoán [12], chụp
MRI cột sống là cần thiết để đánh giá giai đoạn bệnh.
- Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron (PET).
Phương thức này phát hiện tỉ lệ chuyển hóa có trong nhiều khối ung thư
tương đối cao hơn bằng cách đo tỉ lệ chuyển hóa của một hay nhiều hợp chất
có gắn đồng vị phóng xạ.
Sử dụng để phân biệt u tái phát và mô hoại tử, sẹo hoặc phù nề, một
trong các tổn thương có thể phát sinh sau khi điều trị u.
- Xạ hình xương.
Chỉ nên chỉ định ở bệnh nhân u nguyên tủy bào có đau xương.


9

*Giải phẫu bệnh
- Đại thể:
U ranh giới rõ, màu xám - hồng, xốp mềm, phát triển ra bề mặt tiểu não,
xâm nhập màng não.
- Vi thể:
+ U tế bào tròn nhỏ gồm các đám tế bào u không biệt hóa, bào tương
hẹp, chất nhiễm sắc đậm, nhân không điển hình hoặc bất thục sản.Thường

thấy nhân hình bầu hoặc hình củ cà rốt.
+ Nhiều nhân chia, mô nền có tơ sợi.
+ Có thể thấy hình ảnh hoa hồng điển hình (Homer-Wright rosettes).
Nhuộm dương tính: Synaptophysin, NSE, GFAP khu trú.
c. Chọc dịch não tủy
U nguyên bào tủy có xu hướng di căn qua khoang dưới nhện. Sự có mặt
của u di căn làm thay đổi cả tiên lượng và điều trị. Do đó chọc dò tủy sống là
một xét nghiệm thường quy trong chấn đoán.
Dịch tủy sống được thu thập để đếm và phân loại tế bào, xét nghiệm tế
bào học tìm các tế bào ác tính, định lượng glucose, protein.
1.1.6. Điều trị
Điều trị u nguyên tủy bào là đa trị liệu bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ
trị. Việc kết hợp các phương pháp điều trị phụ thuộc lứa tuổi của bệnh nhân.
Chia thành hai nhóm tuổi: nhóm trẻ < 3 tuổi và nhóm trẻ ≥ 3 tuổi.
Nhóm trẻ < 3 tuổi, do nguy cơ cao bị suy giảm nhận thức trầm trọng do
tác dụng của xạ trị nên điều trị bao gồm phẫu thuật và hóa trị.
Nhóm trẻ ≥ 3 tuổi, điều trị bao gốm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị [2].
1.1.7. Tiên lượng
* Kich thước khối u
Hệ thống giai đoạn Chang đánh giá kích thước khối u, xâm lấn tại chỗ và


10

di căn đã được phát triển từ năm 1969 và vẫn là hệ thống được sử dụng rộng
rãi nhất để đánh giá tiên lượng. Mặc dù kích thước khối u (“T” stage) đã được
báo cáo có tiên lượng xấu hơn trong một vài nghiên cứu, nhưng những nghiên
cứu khác đã không chỉ ra được kích thước khối u có liên quan đến kết quả. Có
vẻ như kích thước khối u liên quan nhiều hơn đến việc cắt bỏ hoàn toàn khối
u hơn là mang ý nghĩa tiên lượng độc lập.

*Phạm vi của bệnh
Giai đoạn “M” của Chang là một yếu tố tiên lượng có ý nghĩa trong tất
cả các nghiên cứu lớn. Trẻ có u phát triển vượt ra ngoài hố sau chắc chắn có tỉ
lệ sống thấp hơn và đã được báo cáo tỉ lệ sống không bệnh sau 5 năm là 36%
so với 59% đối với trẻ có khối u khu trú [13].
Bảng 1.1. Hệ thống phân loại Chang cho u nguyên tủy bào hố sau
Giai đoạn
T1

Khối u
Khối u < 3 cm và giới hạn ở đường giữa, trong thùy nhộng,

T2

trần não thất 4 và ít gặp tới bán cầu tiểu não.
Khối u > 3 cm, xâm lấn xa hơn một cấu trúc liền kề hoặc lấp

T3a

đầy một phần não thất 4.
Khối u xâm lấn hai cấu trúc liền kề hoặc lấp đầy hoàn toàn
não thất 4, xâm lấn vào cống Sylvius, lỗ Magendie hoặc lỗ

T3b

Luska, vì vậy gây nên não úng thủy rõ.
Khối u xuất phát từ sàn não thất 4 hoặc thân não và lấp đầy

T4

não thất 4.
Khôi u lan tràn xa hơn qua cống Sylvius, làm tổn thương não
thất hay não giữa hoặc khối u lan đến tủy cố trên.

Giai đoạn
M0

Di căn
Không có bằng chứng di căn dưới màng nhện hoặc theo

M1
M2

đường máu trên đại thể.
Có tế bào u trong dịch não tủy
Tổn thương dạng nốt đại thể ở khoang dưới nhện tiểu não


11

hoặc não thất 3, não thất bên.
M3
Tổn thương dạng nốt khoang dưới nhện tủy sống.
M4
Di căn ngoài trục não tủy.
Phân nhóm nguy cơ u nguyên tủy bào ở trẻ ≥ 3 tuổi.
Nguy cơ trung bình: Khối u còn lại sau mổ < 1,5 cm² và M0.
Nguy cơ cao: khối u còn lại sau mổ > 1,5 cm² hoặc M1 - 4.
Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao có tỷ lệ sống trong 5 năm là 50 60% so với 80 - 90% đối với những người có nguy cơ trung bình [14].
*Tế bào dịch não tủy

Ý nghĩa của tế bào dịch não tủy dương tính đơn thuần (Chang M1) khi
không có bằng chứng tổn thương dưới màng nhện trên Xquang tủy sống là
không rõ ràng. Mặc dù mẫu dịch não tủy trong và sớm sau mổ thường thấy tế
bào u, sự xuất hiện của chúng vào thời gian này có vẻ không liên quan đến
việc bệnh lan rộng trong trục thần kinh. Các nghiên cứu gần đây đã không thể
đánh giá giá trị của tế bào học dương tính đơn thuần và thông thường đã kết
hợp những bệnh nhân này vào một nhóm M1 - 3.
*Tuổi
Bệnh nhân nhỏ hơn 2 - 5 tuổi thường được báo cáo có tiên lượng xấu
hơn trẻ lớn. Vì bệnh nhân nhỏ hơn có tần suất di căn cao hơn lúc chẩn đoán,
tuổi có thể không phải là một yếu tố tiên lượng xấu độc lập mà có thể liên
quan đến giai đoạn “M” cao hơn và thường ít được điều trị tấn công hơn. Tuy
nhiên những bệnh nhân được báo cáo có tỉ lệ sống không khác biệt so với
bệnh nhân lớn [15].
*Phạm vi phẫu thuật
Có thể liên quan đến giai đoạn “T” và ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng
và điều trị. Trẻ có khối u lớn và tổn thương thân não ít khả năng cắt bỏ được
toàn bộ u, có tiên lượng xấu hơn trẻ được cắt bỏ toàn bộ hoặc gần toàn bộ u.
*Mô bệnh học


12

U nguyên bào tủy có một vài biến thể: cổ điển, xơ nốt, tế bào lớn bất
thục sản và thể nốt lan rộng. Thể xơ nốt thường gặp ở trẻ nhỏ ( ≤ 4 tuổi) và
người lớn (≥ 16 tuổi ) hơn là trẻ em từ 5 - 15 tuổi và có thể có tiên lượng tốt
hơn thể cổ điển. Thể nốt lan rộng thường gặp ở trẻ nhỏ và có tiên lượng tốt.
Thể tế bào lớn bất thục sản thường có tiên lượng xấu. Gần đây u nguyên bào
tủy có độ bất thục sản đáng kể sẽ được coi như nguy cơ cao và xu hướng này
có khả năng phổ biến trong các thử nghiệm tương lai [9].

1.2. Phác đồ A9961
1.2.1. Các thuốc dùng trong phác đồ và cơ chế tác dụng
1.2.1.1. Ciplastin
Là thuốc hóa trị liệu có bạch kim đầu tiên.
Có tác dụng làm gãy các liên kết ngang giữa các sợi DNA. Bên cạnh đó,
thuốc gắn liền với sao chép DNA làm vỡ sợi đơn.
1.2.1.2. Vincristine
Vincristine là một alcaloid chiết xuất từ cây Dừa cạn Catharanthus
roseus (L.) G. Don có tác dụng chống ung thư. Mặc dù cơ chế tác dụng của
thuốc còn chưa thật sáng tỏ, giả thuyết đưa ra Vincristine thể hiện tác dụng
độc tế bào bằng cách ức chế sự tạo thành các vi ống trên thoi phân bào dẫn tới
ngừng phân chia tế bào ở pha giữa (pha M). Ở nồng độ cao, Vinblastin còn
thể hiện nhiều tác dụng phức tạp trên tổng hợp acid nucleic và protein.
1.2.1.3. Cyclophosphamide
Là thuốc alkyl hóa
Cyclophosphmide cần quá trình chuyển hóa bởi hệ thống P450 ở gan
thành dạng hoạt động, cuối cùng dẫn đến giải phóng hai thành phần là
acrolein và phosphoramide mustard trong tế bào.
Phosphoramide mustard tạo ra liên kết ngang giữa các sợi DNA.


13

1.2.2. Phác đồ
Bệnh nhân được phẫu thuật.
Sau khi phẫu thuật 14 - 30 ngày, điều trị tia xạ não tuỷ với liều: Trục não
tủy 2340 cGy. Xạ trị tại chỗ vào vị trí khối u nguyên phát 3240 cGy để đạt
được tổng liều 5580 cGy. Sử dụng Vincristine hàng tuần trong thời gian xạ trị
tổng cộng 8 liều. Sử dụng Vincristine bắt đầu trong vòng 7 ngày sau khi tiến
hành xạ trị. Liều lượng 1,5mg/m²/ngày (tối đa 2mg) tiêm tĩnh mạch hàng

tuẩn, tổng cộng 8 liều.
Sau tia xạ 4 - 6 tuần, điều trị hóa chất theo phác đồ như sau:
- Vincristine 1,5mg/ m²/ ngày (tối đa 2mg), tiêm tĩnh mạch chậm các
ngày 1, 7, 14.
- Cisplatin 75mg/ m²/ ngày, truyền tĩnh mạch trong 6 giờ, ngày 1.
- Cyclophosphamide 1000mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ
ngày 21, 22. Sau đó nghỉ 3 tuần.
- Bắt đầu bổ sung magiê 24 giờ sau khi bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng
Cisplatin. Liều dùng magnesium sulfate là 0,5 - 1,0 mEq/kg/ngày, bắt đầu với
đợt điều trị Cisplastin đầu tiên. Lưu ý 1g magnesium sulfate tương đương với
8,0 mEq. Các dạng thay thế bằng magiê khác như magiê magnesium
gluconate và magnesium oxide được cho phép .Theo dõi chặt chẽ nồng độ
magie và bổ sung magiê được khuyến khích trong suốt quá trình điều trị.
Magnesium Oxide: 10-30 mg/kg/ngày (400 mg/viên nén có 19,86 mEq
Mg; 140 mg/viên nang có 6,9 mEq Mg).
Magnesium Gluconate: 90-150 mg/kg/ngày (500 mg/viên nén có 27 mg
Mg nguyên tố {2,2 mEq Mg}).
- G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor) - Yếu tố kích thích
bạch cầu hạt. 5 microgam/kg/ngày, duy trì hàng ngày bắt đầu vào ngày 23 của
chu kỳ (ít nhất 24 giờ sau liều cyclophosphamide thứ 2) và tiếp tục hàng ngày


14

trong ít nhất 10 ngày và sau đó cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt
đối lớn hơn 750 tế bào/ml trong 2 ngày liên tiếp. G-CSF phải ngừng ít nhất 48
giờ trước khi chu kỳ hóa trị tiếp theo bắt đầu và có thể được quản lý tại nhà
sau khi được hướng dẫn thích hợp.
- Mesna 360 mg/m² tiêm tĩnh mạch 15 phút trước khi dùng
Cyclophosphamide và lặp lại (360 mg/m² tiêm tĩnh mạch) ở 3 giờ và 6 giờ

sau dùng Cyclophosphamide.
Điều trị 8 đợt như trên.
1.2.3. Độc tính của từng thuốc trên các cơ quan
1.2.3.1. Vincristine
* Độc tính thần kinh
Độc tính đặc trưng trên thần kinh ngoại vi, tổn thương cảm giác - vận
động đối xứng hai bên và đa dây thần kinh. Bệnh lý tiên phát liên quan đến
thoái hóa sợi trục và giảm dẫn truyển sợi trục do có khả năng gây ra tổn
thương chức năng các vi ống. Biểu hiện: nhầm lẫn, thay đổi trạng thái tâm
thần, trầm cảm, ảo giác, kích động, mất ngủ, co giật, hôn mê, hội chứng tiết
hormone chống bài niệu (ADH) không phù hợp và rối loạn thị giác hiếm gặp,
có thể gặp liệt dây thần kinh thanh quản. Sự can thiệp có hiệu quả của độc
tính thần kinh gây ra bởi Vincristine là ngừng điều trị hoặc giảm liều hay số
lần dùng thuốc. Một số thuốc giải độc được khuyến cáo bao gồm thiamine,
vitamin B12, acid folinic, pyridoxine được áp dụng nhưng không thấy được
được kết quả rõ ràng, các triệu chứng độc thần kinh nghiêm trọng ít được
quan sát thấy.
* Độc tính trên cơ quan tạo máu
Giảm bạch cầu hạt trung tính là độc tính chính của Vincristine. Giảm tiểu
cầu và thiếu máu thường ít gặp hơn. Suy tủy nặng hiếm gặp.


15

* Độc tính đường tiêu hóa
Biểu hiện nôn, buồn nôn, đầy bụng, tiêu chảy, táo bón, tắc ruột và đau
bụng. Viêm niêm mạc miệng, dạ dày, tá tràng là biến chứng hay gặp khi dùng
liều cao Vincrisstine.
1.2.3.2. Cyclophosphamide
* Độc tính trên hệ tạo máu

Cyclophosphamide có thể gây ức chế tủy xương (giảm bạch cầu lympho,
giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu), suy tủy xương, và suy giảm
miễn dịch nặng có thể nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong do nhiễm trùng,
bao gồm nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng. Các nhiễm trùng tiềm ẩn có thể
bùng phát lại.
Theo dõi tổng phân tích tế bào máu ngoại vi một cách đầy đủ là cần thiết
để chỉnh liều Cyclophosphamide nếu cần. Không dùng khi bạch cầu trung
tính ≤ 1.500/mm³ và tiểu cầu <50.000/mm³.
Điều trị bằng Cyclophosphamide có thể không được chỉ định, hoặc dừng
hoặc giảm liều ở những bệnh nhân đang có nhiễm trùng nghiêm trọng. Yếu tố
kích thích bạch cầu hạt (G-CSF) có thể được dùng để giảm nguy cơ giảm
bạch cầu. Dự phòng tiên phát và dự phòng thứ phát với G-CSF nên được xem
xét trong tất cả các bệnh nhân có nguy cơ gia tăng biến chứng giảm bạch cầu
trung tính. Giảm tiểu cầu thường xuất hiện trong tuần 1 và 2 của điều trị. Số
lượng tế bào máu ngoại vi thường sẽ về bình thường sau khoảng 20 ngày. Suy
tủy xương đã được đã báo cáo. Ức chế tủy xương nặng có thể xuất hiện ở
những bệnh nhân được xạ trị trước đó hoặc đang hóa trị đồng thời với xạ trị.
* Đường tiết niệu và độc tính thận
Viêm bàng quang xuất huyết, viêm bể thận, viêm niệu quản và đái
máu đã được báo cáo với Cyclophosphamide. Điều trị hỗ trợ và/hoặc phẫu
thuật có thể được chỉ định khi viêm bàng quang xuất huyết kéo dài. Ngừng


16

điều trị Cyclophosphamide trong trường hợp viêm bàng quang xuất huyết
nghiêm trọng.
Độc tính trên thận (loét bàng quang, hoại tử, xơ hóa, co cứng, ung thư
thứ phát) có thể phải ngừng điều trị Cyclophosphamide hoặc cắt bàng quang.
Độc tính trên thận có thể gây tử vong. Độc tính này có thể xảy ra với việc sử

dụng Cyclophosphamide trong thời gian ngắn hoặc lâu dài.
Trước khi bắt đầu điều trị, loại trừ hoặc sửa chữa bất kỳ bất thường nào
của hệ tiết niệu. Tế bào cặn nước tiểu nên được kiểm tra thường xuyên.
Cyclophosphamide nên được sử dụng thận trọng, chú ý ở những bệnh nhân
đang có nhiễm trùng đường tiết niệu. Tăng cường kiềm hóa nước tiểu, bài
niệu cưỡng bức và làm rỗng bàng quang thường xuyên có thể làm giảm khả
năng xuất hiện và mức độ độc tính ở bàng quang. Mesna được sử dụng để
ngăn chặn độc tính nghiêm trọng trên bàng quang.
* Độc tính trên tim
Viêm cơ tim, tràn dịch màng ngoài tim bao gồm chèn ép tim và suy tim
sung huyết, có thể gây tử vong, đã được báo cáo.
Loạn nhịp trên thất (bao gồm rung nhĩ và cuồng động nhĩ) và loạn nhịp
thất (bao gồm cả kéo dài QT nặng kết hợp với nhịp nhanh thất) đã được báo
cáo sau khi điều trị bằng phác đồ có Cyclophosphamide.
Nguy cơ độc tính tim có thể tăng lên với liều cao Cyclophosphamide, ở
những bệnh nhân có tuổi cao, và ở bệnh nhân trước đó điều trị bức xạ đến
vùng tim và / hoặc trước đó hoặc đồng thời điều trị với các tác nhân gây độc
tim khác.
* Độc tính phổi
Viêm phổi, xơ phổi, bệnh tắc tĩnh mạch phổi và các dạng độc tính trên
phổi khác dẫn đến suy hô hấp đã được báo cáo trong và sau khi điều trị với
Cyclophosphamide.


17

Viêm phổi khởi phát muộn (hơn 6 tháng sau khi bắt đầu Cyclophosphamide)
dường như có liên quan với tỷ lệ tử vong gia tăng. Viêm phổi có thể phát triển
nhiều năm sau khi điều trị bằng Cyclophosphamide.
Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc phổi.

* Các bệnh ác tính thứ phát
Cyclophosphamide là độc tố di truyền. Các khối u ác tính thứ cấp (ung
thư đường tiết niệu, rối loạn sinh tủy, bệnh bạch cầu cấp tính, u lympho, ung
thư tuyến giáp và sarcom) đã được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị bằng
phác đồ chứa Cyclophosphamide. Nguy cơ ung thư bàng quang có thể được
giảm bằng phòng ngừa viêm bàng quang xuất huyết.
* Bệnh tắc tĩnh mạch gan
Bệnh tắc tĩnh mạch gan (VOD - Veno-occlusive Liver Disease) là
nguyên nhân tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhận phác đồ chứa
Cyclophosphamide. Một chế độ diệt tế bào để chuẩn bị cho tủy xương cấy
ghép bao gồm Cyclophosphamide kết hợp với chiếu xạ toàn thân, busulfan
hoặc các tác nhân khác đã được xác định là một yếu tố nguy cơ chính. Bệnh
tắc tĩnh mạch gan cũng đã được báo cáo phát triển dần dần trong bệnh nhân
dùng thuốc ức chế miễn dịch liều thấp (Cyclophosphamide liều thấp). Các
yếu tố nguy cơ khác liên quan đến sự phát triển của bệnh tắc tĩnh mạch gan
bao gồm rối loạn chức năng gan trước đó, xạ trị vùng bụng và ít hoạt động.
* Độc tính phôi thai
Cyclophosphamide có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ
mang thai. Tiếp xúc với Cyclophosphamide trong khi mang thai có thể gây dị
tật bẩm sinh, sảy thai, thai chậm phát triển và các tác dụng gây độc cho thai
nhi ở trẻ sơ sinh. Cyclophosphamide gây quái thai và độc phôi thai ở chuột,
chuột, thỏ và khỉ.
Tư vấn cho bệnh nhân nữ các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị
và cho đến 1 năm sau khi hoàn thành điều trị.


18

* Vô sinh
Khả năng sinh sản có thể bị suy giảm ở những bệnh nhân được điều trị

bằng Cyclophosphamide. Cyclophosphamide ảnh hưởng đến cả trứng và tinh
trùng, có thể gây vô sinh trong cả hai giới.
Sự phát triển của vô sinh dường như phụ thuộc vào liều Cyclophosphamide,
thời gian điều trị và tình trạng của chức năng tuyến sinh dục tại thời điểm điều
trị. Cyclophosphamide gây ra vô sinh có thể không thể đảo ngược ở một số
bệnh nhân. Tư vấn cho bệnh nhân về nguy cơ vô sinh khi điều trị thuốc.
* Suy giảm chữa lành vết thương
Cyclophosphamide có thể gây trở ngại cho việc chữa lành vết thương
bình thường.
* Hạ huyết áp
Hạ natri máu kết hợp với tăng tổng lượng nước trong cơ thể, nhiễm độc
nước cấp tính và hội chứng giống như SIADH (hội chứng tiết hormon chống
bài niệu không phù hợp), có thể gây tử vong, đã được báo cáo.
1.2.3.3. Vincristine
* Độc tính trên thận
Suy thận liên quan đến liều và tích lũy, bao gồm cả suy thận cấp, là độc
tính chính giới hạn liều của Ciplastin. Độc tính thận đã được ghi nhận trong
28% đến 36% bệnh nhân được điều trị với liều duy nhất 50 mg / m². Thường
được ghi nhận đầu tiên trong tuần thứ hai sau liều đầu và được biểu hiện bằng
tăng ure, creatinin và acid uric máu và / hoặc giảm độ thanh thải creatinin.
Độc tính thận trở nên kéo dài và nghiêm trọng với đợt điều trị lặp đi lặp
lại của thuốc. Chức năng thận phải trở lại bình thường trước khi có một liều
Ciplastin khác. Bệnh nhân cao tuổi có thể dễ bị nhiễm độc thận. Suy giảm
chức năng thận có liên quan đến tổn thương ống thận. Truyền Ciplastin trong
6 đến 8 giờ với hydrat hóa tĩnh mạch và mannitol đã được sử dụng để làm