NGHIÊN cứu TÌNH TRẠNG rối LOẠN THÔNG KHÍ SAU GHÉP tế bào gốc ở BỆNH NHÂN BỆNH máu điều TRỊ tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN
THÔNG KHÍ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở
BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ĐIỀU TRỊ TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN
THÔNG KHÍ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở
BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ĐIỀU TRỊ TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành

: Nội khoa

Mã số

:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
1. TS. Đoàn Thị Phương Lan
2. TS. Võ Thị Thanh Bình

HÀ NỘI - 2018


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BOS

: Bronchiolitis obliterans syndrome

BOS 0p

: Bronchiolitis obliterans syndrome stage 0p

CNHH

: Chức năng hô hấp

GVHD

: Graft versus host disease

RLTKHC

: Rối loạn thông khí hạn chế

RLTKTN

: Rối loạn thông khí tắc nghẽn


MỤC LỤC

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ



6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tế bào gốc tạo máu (HSC: Hematopoietic Stem Cell) là các tế bào mà
chúng ta có thể tìm thấy ở tủy xương cũng như ở ngoại vi. Chúng có vai trò vô
cùng quan trọng trong việc tạo ra các tế bào máu, hàng rào miễn dịch cho cơ
thể và giúp thay mới các tế bào máu hằngng định. Ghép tế bào gốc tạo máu hay
ghép tủy là một tiến bộ vượt bậc trong việc điều trị các bệnh lý huyết học cũng

như các bệnh lý ngoài huyết học. Phương pháp này đã mang lại cơ hội sống tốt
hơn cho các bệnh nhân nhưng bện cạnh đó thì các biến chứng của phương
pháp này cũng ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Tỉ lệ biến chứng phổi khoảng 40-60% bệnh nhân sau khi cấy ghép tế
bào gốc tạo máu, bao gồm các biến chứng nhiễm trùng và các không nhiễm
trùng như xuyết huyết phế nang lan tỏa, phù phổi cấp, viêm phổi vô căn hoặc
viêm tiểu phế quản tắc nghẽn [1]. Trong đó có các biến chứng liên quan đến
suy giảm chức năng hô hâp bao gồm giảm FEV1, FVC, TLC hoặc giảm khả
năng khuếch tán DLCO [2], [3]. Tỷ lệ các bệnh nhân có rối loạn chức năng
hô hấp trên các bệnh nhân nhi được ghép tủy có tỷ lệ đáng kể khoảng 73%
trong đó các rối loạn thông khí tắc nghẽn, hạn chế và hỗ hợp lần lượt là 43%,
25%, 5% trong khoang từ 6 tháng đến 11,9 năm sau ghép tủy với trung bình
khoảng 5 năm sau ghép [4].
Để đánh giá mức độ các tổn thương phổi sau ghép tế bào gốc có nhiều
phương pháp khác nhau như: Xquang phổi, chụp cắt lớp vi tính phổi độ phân
giải cao( HRCT), đo chức năng hô hấp. Trong đó đánh giá chức năng hô hấp có
vai trò quan trọng để đánh giá bệnh phổi không do nhiễm trùng, cũng như khi
bệnh nhân có các yếu tố tiền sử hoặc các triệu chứng gợi ý và các yếu tố nguy
cơ của phơi nhiễm nghề nghiếp hoặc yếu tố độc hại như thuốc lá, khói bụi, điều
trị hóa chất. Các yếu tố ảnh hưởng đến chức năng phổi sau ghép tế bào gốc bao


7

gồm: các tiền sử tiếp xúc với chất độc hại, hóa chất trước và sau điều trị, nhiễm
trùng và viêm tiểu phế quản tắc nghẽn, sự xuất hiện của bệnh ghép chống chủ
(Graft versus host disease- GVHD) cấp hoặc mạn [5], [6], [7].
Việc đánh giá sớm bệnh nhân mắc viêm tiểu phế quản tắc nghẽn giai
đoạn sớm (Bronchiolitis obliterans syndrome stage 0p- BOS 0p) vô cùng
quan trọng trong việc dự đoán tiến triển thành viêm tiểm phế quản tắc nghẽn

giai đoạn không còn có thể phục hồi và ngày càng tiến triển nặng thêm thành
rối loạn thông khí tắc nghẽn không phục hồi.
Đánh giá đúng rối loạn chức năng hô hấp ở bệnh nhân sau ghép tủy có
vai trò quan trọng trong việc điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống của
bệnh nhân. Và hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về rối loạn chức năng hô
hấp ở bệnh nhân sau ghép tủy, đặc biệt ở Việt Nam. Vì vậy tôi tiến hành
nghiên cứu về “Tình trạng rối loạn thông khí sau ghép tế bào gốc ở bệnh
nhân bệnh máu tại bệnh viện Huyết học và truyền máu trung ương” với
mục đích:
1.

Mô tả đặc điểm rối loạn thông khí và các yếu tố ảnh hưởng đến
chức năng thông khó ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.

2.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng giai đoạn 0p của bệnh viêm tiểu
phế quản tắc nghẽn ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.


8

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ghép tế bào gốc
1.1.1. Định nghĩa
Ghép tế bào gốc tạo máu (ghép tủy) là quá trình truyền các tế bào gốc
tạo máu tự thân hoặc đồng loại theo đường tĩnh mạch để tái tạo chức năng
tạo máu ở bệnh nhân có rối loạn về máu, hệ miễn dịch và một số bệnh khác.
Tủy xương là những mô mềm, xốp nằm trong các xương lớn (như xương ức,

xương chậu, xương sườn và cột sống), từ đây các tế bào máu được sản sinh.
Các tế bào gốc tạo máu là các tế bào non (hay còn gọi là tế bào chưa trưởng
thành) ở trong tủy xương sản xuất ra 3 loại tế bào máu quan trọng là:
- Các tế bào hồng cầu: Vận chuyển ôxy đi khắp cơ thể.
- Các tế bào bạch cầu: Chống nhiễm trùng.
- Các tiểu cầu: Giúp ngăn sự chảy máu.

Các loại ghép tủy:
i.

Ghép tủy tự thân: tế bào gốc được sàng lọc từ chính bệnh nhân rồi ghép trở lại
cho bệnh nhân. Các tế bào này có thể lấy từ cuống rốn, máu ngoại vi, hoăc từ
tủy xương của chính người ghép.
- Các bệnh lý ác tính:
• Đa u tủy xương
• U lympho non-Hodgkin


9

• U đặc khác: u nguyên bào thần kình, ung thư xương
- Các bệnh lý lành tính
ii.

Ghép tủy đồng loại: tế bào gốc là tế bào được thu thập từ người hiến tặng có
HLA phù hợp, phổ biến nhất là được hiến tặng từ người cùng huyết thống( bố,
mẹ, anh, chị, em,..)
- Các bệnh lý huyết học ác tính
•

Bạch cầu cấp dòng tủy

•

Bạch cầu cấp dòng lympho

•

U lympho non-Hodgkin

•

Đa u tủy xương

- Các bệnh lý lành tính:
•

Suy tủy xương

•

Beta-Thalassemia

1.1.2. Quy trình ghép tế bào gốc
- Với ghép tế bào gốc tự thân:
+ Dùng hóa chất tiêu diệt các tế bào ung thư.
+ Truyền tế bào gốc theo đường tĩnh mạch, tế bào này sẽ đến tận tủy
xương và sinh ra các tế bào máu bình thường cho cơ thể.
- Với ghép tế bào gốc đồng loại:
+ Tìm người hiến tế bào gốc.

10

+ Lên kế hoạch ghép tế bào gốc.
+ Điều trị điều kiện bằng hóa chất: có 2 mục đích
•

Tiêu diệt tế bào ung thư.

•

Ức chế hệ miễn dịch để chống thải ghép.

+ Truyền tế bào gốc như truyền máu và các tế bào này sẽ đến tủy xương
và sinh ra các tế bào máu mới và xây dựng lại hệ miễn dịch
1.1.3. Theo dõi sau ghép tủy
Cách bệnh nhân sau ghép tủy được theo dõi liên tục trong vòng 3 tháng
sau ghép. Sau tháng thứ 3 trở đi bệnh nhân được theo dõi 2-4 tuần 1 lần. Và
sử dụng thuốc ức chế miễn dịch từ 6-9 tháng sau đó để phòng các biến chứng
ghép chống chủ.
1.1.4. Các biến chứng của quá trình ghép tế bào gốc tạo máu.
-

Ghép tủy tự thân: do sự ghép tế bào gốc của chính cơ thể nên biến chứng thải
ghép là không có nhưng vẫn còn các biến chứng khác của việc dùng hóa chất.

-

Ghép tủy đồng loại:



Biến chứng sớm: do dùng thuốc hóa chất, do nhiễm khuẩn, xuất
huyếtthiếu máu phế nang, tiêu chảy, chống chủ, thải ghép… chiếm
từ 10-15%



Biến chứng muộn: ghép chống chủ mạn tính, ung thư thứ phát, ảnh
hưởng đến nội tiết tố, giảm tiểu cầu, viêm phổi kẽ, viêm tiểu phế
quản tắc nghẽn, viêm khớp, xơ cứng bì……chiếm khoảng 5%

1.1.5. Các phác đồ hóa chất sử dụng trong điều trị một số bệnh lý huyết học
Các phác đồ sử dụng với bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào gốc.
1.1.6. Các thuốc có ảnh hưởng đến phổi
-

Bleomycin: được thu thập từ hỗn hợp kháng sinh phân lập từ Steptomyces
verticillus. Bleomycin dẫn đến hình thành các gốc tự do dẫn đến phá vỡ cấu


11

trúc của DNA, thoái hóa RNA, tác động đến pha G2, M của quá trình phân
chia tế bào.
o Sử

dụng trong U tế bào mầm, U lympho Hodgkin.

o ADR

-

trên phổi: Viêm phổi kẽ, xơ phổi

Busulfan: Cơ chế ngăn cản sự sao chép của DNA và phiên mã của RNA, gây
nên rối loạn chức năng của Nucleic acid và tác động không đặc hiệu đến các
pha của chu kỳ phân chia tế bào
o

Sử dụng trong: Bạch cầu cấp dòng tủy mạn (CML) và điều trị điều
kiến trước ghép tế bào gốc.

o
-

ADR trên phổi: xơ phổi

Cyratabine: Cơ chế ức chế men DNA polymerase .
o

Sử dụng trong: bạch cầu cấp dòng nguyên bào lympho, u lympho Hodgkin.

o

ADR trên phổi: Xơ phổi

1.2. Biến chứng tại phổi của bệnh nhân sau ghép tế bào gốc
1.2.1. Biến chứng nhiễm khuẩn.
Biến chứng gây tỉ lệ tử vong cao nhất ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.
Biến chứng này xảy ra nặng nhất trong 6 tháng đầu sau ghép nhưng có thể

gặp trong suốt nhiều năm sau ghép. Nguy cơ của nhiễm trùng tùy thuộc vào
từng giai đoạn của ghép tế bào gốc:
-

Giai đoạn 1 (Gia đoạn suy tủy): Do dùng các thuốc điều kiện hóa trước ghép
gây suy giảm bạch cầu trung tính và tổn thương hàng rào bảo vệ như da, niêm
mạc. Thường kéo dài khoảng 2 tuần

-

Giai đoạn 2: do ức chế chức năng của tế bào lympho T gây nên, suy giảm cả
miễn dịch tế bào và cả miễn dịch dịch thể. Thời gian từ 14-100 ngày sau ghép.

-

Giai đoạn 3: sự phục hồi chức năng cũng như số lượng của TCD4 cũng như tế
bào lympho B chậm. Các biến chứng này coi như nhiễm trùng muộn sau ghép


12

Nhiễm trùng tại phổi: thường do vi khuẩn cả gram dương lẫn gram âm,
do nâm cũng như do 1 số loạn virus nhất định xảy ra ở 10% số bệnh nhân
được ghép tế bào gốc trong giai đoạn 1 của điều trị ghép tế bào gốc [8], [9].
Một nghiên cứu của Aguilar-Guisado M và cộng sự năm 2011 trên 427 bệnh
nhân được ghép tủy đồng loại thì trong tháng đầu tiên sau cấy ghép có 4%
viêm phổi do vi khuẩn, 9% do nâm, 2% do virus và 4% viêm phổi không xác
định. Các đợt tổn thương phổi do nhiễm khuẩn có thể lại làm nặng thêm các
tổn thương phổi trước đấy do các biến chứng không nhiễm khuẩn. Do đó
việc dự phòng các biến chứng nhiễm khuẩn đóng vai trò quan trọng để cải

thiện chất lượng cuộc sống cũng như dự phòng các biến chứng phổi không
nhiễm khuẩn.
1.2.2. Biến chứng không nhiễm khuẩn.
Hội chứng viêm phổi tự phát: xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân ghép tế
bào gốc và thường xảy ra trong khoảng 4 tháng sau cấy ghép với thời gian
trung bình khoảng 19 ngày [10], [11], [12]. Đây là nguyên nhân dẫn đến các
tổn thương phổi kẽ cũng như các tổn thương phế nang khuếch tán.
Phù phổi: có thể là phù phổi huyết động hoặc tổn thương thường xảy ra
vào tháng đầu tiên sau ghép tế bào gốc. Nguyên nhân của phù phổi có thể là
rối loạn chức năng cơ tim do các điều trị điều kiện trước đó đặc biệt với các
bệnh nhân sự dụng phác đồ cyclophosphamide, anthracycline hoặc có xạ trị
vùng ngực. Với các bệnh nhân này trên siêu âm tim thường thấy chức năng
thất trái suy giảm. Bên cạch đó các nguyên nhân không phải từ tim mạch như:
viêm phổi hít, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm virus,cũng có thể là do điều trị điều
kiện hoặc GVHD cấp.
Hội chứng mọc mảng ghép: xảy ra ở 7-10% bệnh nhân ghép tủy tự thân
và hiếm khi xảy ra với sau ghép tủy đồng loại [10]. Hiện tượng này xảy ra sau
khoảng từ 7 đến 11 ngày sau cấy ghép tế bào gốc, giai đoạn mà bạch cầu


13

trung tính đang phục hồi [13]. Thường bệnh nhân chỉ có các triệu chứng nhẹ,
nhưng có thể gây khó thở
Bệnh ghép chống chủ (Graft versus host disease- GVHD): có thể là cấp
tính hoặc mạn tính, đã ghi nhận các trường hợp GVHD tối cấp nhưng hiếm là
hậu quả của sự không phù hợp HLA giữa người cho và người nhận, xảy do
tăng sinh tế bào T của người cho, nhận diện kháng nguyên của người nhận là
vật lạ. Tác dụng trực tiếp của lympho T và các cytokine gây ra các dấu hiệu
và triệu chứng của GVHD. GVHD tối cấp xảy ra trong khoảng 14 ngày sau

cấy ghép với các biểu hiện ở da và phù phổi không liên quan đến các vấn đề
tim mạch. Các biểu hiện cảu GVHD cấp thường xảy ra trong khoảng 100
ngày sau cấy ghép và hiếm khi biểu hiện trên phổi nhưng có thể đây là
nguyên nhân của phù phổi, xuất huyết phế nang làn tỏa hay tắc nghẽn luồng
khí thở ra. GVHD mạn được xác định là GVHD kéo dài trên 100 ngày sau
ghép tế bào gốc. Và một trong những biến chức GVHD ở phổi là Viêm phổi
kẽ, xuất huyết phế nang, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis
obliterans syndrome- BOS).
Rối loạn chức năng thông khí: Có thể là hậu quả của các tổn thương phổi
kẽ, các tổn thương do bệnh ghép chống chủ. Các tổn thương thường ở các
đường dẫn khí nhỏ và tổn thương lâu gây nên xơ, chít hẹp các đường dẫn khí.
Các triệu chứng của bệnh phổi mạn tính do suy giảm chức năng thông khí ở
mức độ nhẹ thường ít khi có biểu hiên trên lâm sàng cũng như X- quang [14],
[15]. Nghiên cứu của Clark JG và cộng sự năm 1989 , trên 52 bệnh nhân nhi
ghép tế bào gốc đồng loại cho thấy các thể tích TLC và độ khuếch tán DLCO
trong giới hạn bình thường chỉ khoảng 62%. Các yếu tố nguy cơ của rối loạn
chức năng hô hấp bao gồm: tuổi, tiền sử hút thuốc, các bệnh lý cấp- man tính
đường hô hấp dưới và nhiễm virus đường hô hấp trong giai đoạn đầu sau


14

ghép. Nhưng thực chất sinh lý bệnh gây nên hậu quả trên thì chưa được biết
rõ [16], [17].
Hội chứng xuất huyết phế nang lan tỏa: xảy ra ở khoảng 1% bệnh
nhân ghép tủy đồng loại và hiếm khi xảy ra với các bệnh nhân được ghép
tủy tự thân.
Bệnh mô liên kết: xảy ra ở một số ít bệnh nhân, thường xảy ra muộn và
đã ghi nhận bị GVHD trước đó.
Bệnh phổi khu trú: được thấy trên các bệnh nhân ghép tủy đồng loại và

có thể liên quan đến điều trị hóa chất điều kiện trước ghép, GVHD, Xạ trị hay
sau nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới.
Tổn thương phổi kẽ: có thể do ảnh hưởng của điều trị hóa chất, các tổn
thương của bệnh ghép chống chủ hoặc do viêm phổi đặc biệt do CMV.
Ung thư thứ phát: do hóa chất, do xạ trị cũng như suy giảm tế bào
Lympho T trong việc hỗ trợ tiêu diệt EBV.
Tắc tĩnh mạch phổi.
1.3. Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis obliterans syndromeBOS) ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.
Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn là một bệnh phổi tắc nghẽn, nó là biến
chứng của nhiều bệnh khác nhau như viêm khớp dạng thấp, các bệnh thấp
khớp, sau tiếp xúc với khí độc hại, sau nhiễm virus ở trẻ em (Adenovirus..),
sau ghép phổi và là biến chứng của GVHD của ghép tế bào gốc [18]. Phổi là
cơ quan bị ảnh hưởng trong suốt quá trình ghép tế bào gốc và trong số các
biến chứng không nhiễm khuẩn tại phổi hội chứng viêm tiểu phế quản tắc
nghẽn là phổ biến và quan trọng nhất tại phổi của GVHD sau ghép tế bào gốc.
BOS là một bệnh phổi tắc nghẽn không thể đảo ngược ảnh hưởng đến mọi vị
trí của đường dẫn khí và nó liên quan trực tiếp đến chất lượng cuộc sống cũng
như tỉ lệ tử vong cao sau ghép tế bào gốc. Về mặt mô bệnh học, BOS được


15

đặc trưng bởi xơ hóa đường dẫn khí từ lớn tới nhỏ, dẫn đến hủy hoại lòng phế
quản, trên lâm sàng biểu hiện như tắc nghẽn luồng khí thở ra với thời điểm
phát hiện thì thường ở mức độ trung bình đến nặng [19], [20]. BOS trước đây
được cho là hiếm gặp nhưng những số liệu gần đây cho thấy tỉ lệ BOS là
5,5% ở bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loại và 14% ở bệnh nhân có biến
chứng bệnh ghép chống chủ mạn tính [19]. Và sau khi được chẩn đoán BOS
thì các tổn thương này thường ở giai đoạn trung bình hoặc nặng và không có
khả năng phục hồi mặc dù được điều trị và tỉ lệ sống sau 2 năm là 44% và sau

5 năm là 13% [21]. Đặc điểm lâm sàng của BOS thường là bệnh cảnh của rối
loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục, tuy nhiên việc chẩn đoán BOS ở
giai đoạn sớm gặp nhiều khó khăn do các triệu chứng lâm sàng không điển
hình. Do đó trong chẩn đoán BOS cần thận trọng để tránh chẩn đoán nhấm
với viêm phổi tổ chức hóa không rõ nguyên nhân (cryptogenic organizing
pneumonia – COP) và viêm phổi tiểu phế quản tận tắc nghẽn tổ chức hóa
(Bronchiolitis Obliterans-Organizing Pneumonia - BOOP). Và để chẩn đoán
và phân loại giai đoạn của BOS, chúng ta dựa vào kết quả đo chức năng hô
hấp. Ngoài ra việc chẩn đoán BOS có thể dựa vào sinh thiết phổi, kết quả mô
bệnh học của BOS là sự xuất hiện của các tế bào lympho ở dưới niêm mạc, sự
gián đoán của biểu mô đường dẫn khí nhỏ, sau đó là sự xuất hiện của mô hạt
fibromyxiod khiến tắc nghẽn 1 phần hoặc toàn bộ đường dẫn khí, dần dẫn đến
xơ hóa và chít hẹp toàn bộ đường thở.
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn của BOS.
Giai đoạn BOS
0
0p
1
2
3

Đặc điểm trên CNHH
FEV1/FVC > 90% và FEV25-75% > 75%
FEV1/FVC > 90% và/ hoặc FEV25-75% <75%
FEV1 từ 66-80%
FEV1 từ 51-65%
FEV1 <50 %


16

Hiện nay việc chẩn đoán BOS sau ghép tế bào gốc vẫn chưa có sự thống
nhất giữa các trung tâm ghép tế bào gốc trên thế giới. Điều này dẫn đến việc
chẩn đoán bệnh và giai đoạn bệnh không có sự chính xác. Trong các phương
pháp chẩn đoán chỉ duy nhất việc sinh thiết phổi để chẩn đoán là chính xác
nhất. Tuy nhiên, việc sinh thiết phổi có nhiều biến chứng, thậm chí là tử vong
[22]. Do vậy việc chẩn đoán bằng các phương pháp không xâm lấn là hết sức
quan trọng. Và 2 phương pháp quan trọng để chẩn đoán là đo chức năng hô
hấp và đánh giá cấu trúc của phổi trên phim CT độ phân giải cao (HRCT).
Trong việc chẩn đoán BOS thì đo chức năng hô hấp là quan trọng nhất. Theo
viện y tế quốc gia Hoa Kỳ (NIH) năm 2014 để chẩn đoán BOS sau ghép tế
bào gốc gồm các tiêu chí sau:
Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán BOS theo NIH 2014
Nếu bệnh nhân đã được chẩn đoán GVHD mạn ở một cơ quan bằng lâm sàng
hoặc sinh thiết ở một cơ quan khác thì BOS tại phổi sẽ được chẩn đoán nếu đáp
ứng 1 trong các tiêu chí sau:
A. FEV1/FVC < 0.7 dự đoán.
B. FEV1< 75% dự đoán và giảm 10% trong 2 năm.
a. FEV1 không phục hồi 75% sau sử dụng salbutamol.
b. Mức tuyệt đối FEV1 duy trì sau 2 năm.
C. Hiện tại không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp trên các xét
nghiệm vi sinh và chẩn đoán hình ảnh.
D. Có bằng chứng trên mô bệnh học của BOS hoặc ít nhất một biểu hiện khác
của GVHD mạn và một trong 2 tiêu chuẩn sau:
a. Dẫu hiệu của bẫy khí trên chức năng hô hấp (RV> 120%).
b. Dấu hiệu của bẫy khí, giãn phế quản trên phim HRCT
Có rất nhiều nghiên cứu đánh giá yếu tố nguy cơ tiến triển thành BOS,
trong số đó trước đó được chuẩn đoán GVHD mạn, hay GVHD cấp, sự dụng
tế bào gốc từ máu ngoại vi, tuổi hiến tặng cao, nam giới, tiền sử hút thuốc,
không hòa hợp HLA, hạ đường huyết, điều trị ức chế miễn dịch với

methotrexat [23], [24], [25].


17

Do vậy việc chẩn đoán giai đoạn sớm của BOS (Bronchiolitis obliterans
syndrome stage 0p –BOS 0p) là vô cùng quan trọng. Vì trong giai đoạn này
việc điều trị sớm có thể đảo ngược được các tổn thương phổi. Do đó việc tiến
triển thành BOS có thể không xảy ra. Và để chẩn đoán BOS 0P ta cũng dựa
vào việc theo dõi CNHH [26], [27].

-

-

FEV1 giảm 10-19%

-

Hoặc/và FEF25-75 giảm > 25%

Và không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp cấp, không đủ tiêu chuẩn
chuẩn đoán BOS (Bronchiolitis obliterans syndrome- BOS).
Thời gian trung bình xuất hiện BOS là 401 ngày (từ 178 đến 1218
ngày). Và khi được chẩn đoán BOS, FEV1 trung bình khoảng 52% (từ 25%
đến 75%), có thể thấy sự rối loạn thông khí tắc nghẽn từ mức trung bình đến
nặng, và FEF 25-75 trung bình là 21% (từ 8% đến 42%). BOS 0p được chẩn
đoán trung bình sau 222 ngày (từ 21 đến 1039 ngày) trước khi xuất hiến BOS.
Sự tiến triển từ BOS 0p thành BOS thường xuất hiện sau từ 3 đến 9 tháng
[28]. Việc theo dõi chức năng hô hấp 3-6 tháng một lần là vô cùng quan trọng

đối với bệnh nhân sau ghép tế bào gốc để đảm bảo việc suy giảm chức năng
hô hấp này không phải là thoáng qua. Và việc đo chức năng ít nhất 2 lần để
chứng to việc này là giảm liên tục.
Và khi chẩn đoán BOS 0p ta có thể điều trị dự phòng được bằng:
Fluticasone- Azithromycin- Monteleukast (FAM). Do đó chuẩn đoán giai đoạn
sớm khi các triệu chứng lâm sàng chưa biểu hiện là rất quan trọng, vì khi có biểu
hiện lâm sàng thì các triệu chứng này không thể đảo ngược và chỉ có thể tiến
triển nặng thêm, dẫn đến tỉ lệ tử vong rất cao ở nhóm bệnh nhân này.
1.4. Tổng quan về đánh giá chức năng hô hấp.
1.4.1. Đại cương về chức năng hô hấp


18

Đo chức năng thông khí là phương pháp đánh giá chức năng thông khí
của phổi thông qua các thể tích, lưu lượng khí trong chu trình hô hấp( hít vào,
thở ra).
Để đánh giá chức năng hô hấp cơ bản chúng ta dùng 4 chỉ số:
•

Đo chức năng thông khí (hô hấp ký)

•

Đo khí cặn, đo tổng dung lượng phổi TLC

•

Đo khả năng khuếch tán khí DLCO

•

Khí máu động mạch

1.4.2. Phế thân ký
Phế thân ký (plethysmography) là phương pháp thăm dò chức năng hô
hấp cổ điển, ra đời từ thế kỷ 19 bởi các tác giả Bert (1878), Gad (1881) và
được các tác giả Dubois, Matthys đưa vào sử dụng trên lâm sàng từ thập niên
1950. Và kỹ thuật này ngày càng được cải tiến hiện đại và quy trình ngày
càng hoàn thiện. Và đây được coi là tiêu chuẩn vàng trong thăm dò chức năng
hô hấp. Khác với hô hấp ký là chỉ đánh giá được các chỉ số về hạn chế luông
khí thở ra, trong khi đó phế thân ký có thể giúp ta đánh giá thêm các chỉ số về
kháng lực ở đường thở cũng như ứ khí phế nang, cũng như thể tích TLC [29].
Vì vậy không chỉ đánh giá được rối loạn thông khí tắc nghẽn mà phế thân kế
giúp ta có thể đánh giá được cả rối loạn thông khí hạn chế.
Để đo phế thân ký ta có 1 hệ thống được gọi là phế thân kế
(plethysmograp ) bao gồm buồng đo và các cảm biến. Nguyên tắc đo phế thân
ký dựa trên nguyên lý định luật Boyle: Trong điều kiện đẳng nhiệt sự thay đổi
về áp suất sẽ tỉ lệ nghịch với thể tích. Hay có thể biểu diễn dưới dạng công
thức: P1V1= P2V2. Trong thực tế: Các máy đo thường sự dung trên lâm sàng
hiện nay phát hiện sự thay đổi áp xuất của hộp kết với sự thay đổi của tốc độ
dòng chảy hoặc áp lực tại miệng trong điều kiện thở xác định qua đó phát
hiện các thể tích phổi và kháng lực đường thở [29].


19

Hiện nay chúng ta có 4 loại phế thân kế là:
•

Phế thân kế áp xuất.

•

Phế thân kế thể tích.

•

Phế thân kế lưu lượng.

•

Phế thân kế áp xuất và lưu lượng.

Và trong đó thì phế thân kế áp suất là được sử dụng nhiều nhất.

A

B

C

Hình 2.1: Phế thân kế áp suất [32]
Cấu tạo của phế thân kế áp suất:
Buồng đo kín để người đo có thể ngồi trong đó.
(A) Hô hấp kế phát hiện lưu lượng khí ra – vào phổi giúp đo hô hấp ký
(B) Cảm biến áp suất tại miệng phát hiện thay đổi áp suất (P) của
khối không khí trong lồng ngực.
(C) Cảm biến áp suất tại thành buồng đo phát hiện thay đổi áp suất
(P) khối không khí trong buồng đo.

Giữa hai bộ phận (A) và (B) có van, tùy vào nghiệm pháp đo là gì mà


20

van có thể đống mở theo ý muốn. Khi van mở thì ta có thể đo được sự hạn chế
của luồng khí cũng như 1 phần của kháng lực đường thở: lưu lượng – thể tích,
thể tích – thời gian, lưu lượng qua miệng – áp suất buồng đo. Khi van đóng
cho phép ta đánh giá thể tích phổi và 1 phần kháng lực của đường thở, cho
phép đo biểu đồ áp suất tại miệng –áp suất buồng đo [30].
1.4.3. Đo lường các chỉ số phế thân ký ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.
Trong sinh lý hô hấp, ta sử dung nhiều giá trị đo khác nhau để đánh giá
chức năng hô hấp là các thể tích, dung tích và lưu lượng hô hấp.

Trong đó phế thân ký (plethysmography) đo các chỉ số: Dung tích toàn
phổi (TLC), thể tích khí cặn (RV), thể tích khí cặn/dung tích toànphổi
(RV/TLC), dung tích cặn chức năng (FRC), thể tích khí dự trữ thở ra (ERV),
dung tích sống (VC), dung tích hít vào (IC), dung tích sống gắng sức (FVC),
dung tích sống thở chậm (SVC), thể tích khíthở ra tối đa giây đầu tiên (FEV1),
chỉ số Gaensler (FEV1/FVC), lưu lượng đỉnh (PEF)
1.4.4. Rối loạn thông ký tắc nghẽn.


21

Rối loạn thông khí tắc nghẽn (RLTKTN) là hiện tượng: giảm một cách
không tương xứng của lưu lượng thở ra tối đa so với thể tích khí tối đa (CV)
và có thể hồi phục.
Để đánh giá hạn chế luồng khí thở ra ta đánh giá thông qua hai chỉ số
chính là FEV1 và FVC thông qua phế thân kế, với chỉ số FEV1/FVC < 0.7

Tùy thuộc vào mức độ giảm của FEV1 để đánh giá độ nặng của rối loạn
thông khí tắc nghẽn. Theo GOLD 2014 chia ra làm 4 mức độ:
•

Giai đoạn 1 (nhẹ): FEV1 80%

•

Giai đoạn 2 (trung bình): FEV1 từ 50% đến 80%

•

Giai đoạn 3 (nặng): FEV1 từ 30% đến 50%

•

Giai đoạn 4 (rất nặng): FEV1 30%

Để chẩn đoán RLTKTN phục hồi hoàn toàn hay không hoàn toàn, ta sử
dụng test phục hồi phế quản:
•

Test phục hồi phế quản dương tính thì FEV1/FVC > 70% => Rối
loạn thông khí tắc nghẽn hồi phục hoàn toàn.

•

Test phục hồi phế quản âm tính thì FEV1/FVC < 70% => Rối loạn
thông khí tắc nghẽn hồi phục không hoàn toàn.



Giãn phế nang.
Giãn phế nang là tình trạng khí ứ tại các phế nang nhiều hơn bình thường

trên CNHH thể hiện bằng TLC > 120% dự đoán. Và TLC tăng sẽ kèm theo
tăng thể tích khí cặn RV và dung tích khí cặn chức năng FRV. Trong đó RV là
giá trị tăng đầu tiên, sau đó là FRC và TLC.
Để đo ứ khí phế nang trên lâm sàng sử dụng : phế thân ký, kỹ thuật rửa
trôi N2 (Nitrogen washout), kỹ thuật hòa loãng He (Helium dilution
technique) và hình ảnh học [31].
Trong đó, phế thân ký là tiêu chuẩn vàng đánh giá ứ khí phế nang với
các thông số là RV, FRC và TLC [32], [33].


22

1.4.5. Rối loạn thông khí hạn chế.
Rối loạn thông khí hạn chế (RLTKHC): FVC < 80%, TLC < 80%,
FEV1/FVC bình thường hoặc tăng, FEV1 bình thường, tăng hoặc giảm, VC
giảm, RV, IC, ERV, FRC giảm hoặc bình thường. Thường khởi đầu bằng sự
giảm RV và FRC.
Đánh giá mức độ của RLTKHC theo ATS/ERS
•

Mức độ nhẹ: FVC 60–79%, TLC: 70-79%

•

Mức độ trung bình: FVC 40–59%, TLC: 60-69%

•

Mức độ nặng: FVC < 50%, TLC < 60%

1.4.6. Rối loạn thông khí hỗn hợp.
Rối loạn thông khí hỗn hợp thì các chỉ số TLC, VC, FVC, FEV 1,
FEV1/FVC đều giảm:
•

VC <80% lý thuyết.

•

TLC <80% lý thuyết.

•

Chỉ số Tiffeneau (FEV1/ VC) <70%

•

Chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) <70%


23

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu.

BOS 0p được chẩn đoán trung bình sau 222 ngày (từ 21 đến 1039 ngày)
trước khi xuất hiến BOS. Sự tiến triển từ BOS 0p thành BOS thường xuất
hiện sau từ 3 đến 9 tháng [28]. Do vậy đối tượng nghiên cứu ở đây là các
bệnh nhân có bệnh về máu được chẩn đoán và điều trị bằng ghép tế bào gốc
tạo máu sau ít nhất 3 tháng và đang ở giai đoạn ổn định tại bệnh viện Huyết
học truyền máu trung ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.
Bệnh nhân có bệnh về máu và được ghép tế bào gốc sau ít nhất 3 tháng
LS: Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào, có bệnh về máu đã được chẩn đoán
và điều trị bằng tế bào gốc.
CLS: Đánh giá rối loạn chức năng hô hấp bằng phương pháp khí phế thân
là tiêu chuẩn vàng để đánh giá rối loạn. Đánh giá 2 lần trước và sau ghép.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.
Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu.
Bệnh nhân có chống chỉ định với đo chức năng hô hấp: Tràn khí màng
phổi, tràn dịch màng phổi, ho máu, giai đoạn cấp của bệnh….
Bệnh nhân ghép tế bào gốc trong 3 tháng đầu sau ghép.
Có các bệnh lý nặng kèm theo: Suy tim, Suy thận, Ung thư giai đoạn tiến
triển, đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim…….
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu theo dõi dọc đánh giá sự thay đổi chức năng hô hấp sau 2
lần cách nhau ít nhất 100 ngày.


24

2.2.2. Chọn cỡ mấu và chọn mẫu: Thuận tiện
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.
Tất cả số liệu được thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu được thống

nhất, thông tin bệnh nhân được lấy từ: hồ sơ bệnh án, phỏng vấn, thăm khám
trực tiếp.
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu.
Bước 1: Các đối tượng nghiên cứu được ghi nhận các thông tin sau ghép tế
bào gốc:
-

Tuổi, giới, nghề nghiệp

-

Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

-

Bệnh máu đã chẩn đoán

-

Hóa chất hoặc xạ trị đã điều trị

-

Các bệnh đồng mắc

-

Thời gian ghép tủy, số lần ghép

Bước 2: Thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng

-

Triệu chứng cơ năng hô hấp: ho, khạc đờm, tức ngực, khó thở….

-

Triệu chứng thực thể tại phổi

-

Xét nghiệm cận lâm sàng: Khí máu động mạch, công thức máu

-

Xquang phổi thẳng

-

Điện tâm đồ, siêu âm tim

-

Chụp CT – Scanner lồng ngực lớp mỏng độ phân giải cao (nếu có thể)

Bước 3: Đo đo chức năng thông khí phổi bằng phương pháp đo thể tích ký
thân cho bệnh nhân.
Bước 4: Đánh giá triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả đo chức năng
thông khí phổi bằng phương pháp đo thể tích ký thân.

25

2.2.5. Phương pháp thu thập số liệu
Biến số nghiên cứu
Tuổi

Chỉ số

Phương
pháp thu
thập
Phỏng vấn

Công cụ thu
thập
Bệnh án mẫu

Giới
Địa chỉ
Thông tin chung Nghề nghiệp
về đối tượng
Bệnh máu đã
chẩn đoán
Hóa chất hoặc
xạ trị đã điều trị
Khí máu động
mạch
Xét nghiệm và
chẩn đoán hình
ảnh

Đo CNHH

Siêu âm tim

Quan
sát, Bệnh án mẫu
lấy số liệu
từ hồ sơ
bệnh án

Xquang phổi
Chụp phổi độ
phân giải cao
(nếu có thể)
FEV1

Quan
sát, Bệnh án mẫu
lấy số liệu
từ hồ sơ
bệnh án