Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV tại bệnh viện bạch mai năm 2017

U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

y,
rm
ac

Ph
a

BÙI THỊ HOÀI THU

VN

KHOA Y DƢỢC

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
d

NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG
ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRÊN
BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI
KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ
GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN
BẠCH MAI NĂM 2017

Co

py

rig

ht

@

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

Hà Nội – 2018


U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

VN

KHOA Y DƢỢC

rm
ac

y,

BÙI THỊ HOÀI THU

ol

of

Me

dic

ine

an
d

Ph
a

NHẬN XÉT TÌNH TRẠNG
ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRÊN
BỆNH NHÂN UNG THƢ PHỔI
KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ

GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH
VIỆN BẠCH MAI NĂM 2017

KHÓA QH.2012.Y

Sc

ho

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

@

NGƢỜI HƢỚNG DẪN 1: THS NGUYỄN TIẾN LUNG

Co

py

rig

ht

NGƢỜI HƢỚNG DẪN 2: THS HUỲNH THỊ NHUNG

Hà Nội – 2018


VN

U

LỜI CẢM ƠN

rm
ac

y,

Trƣớc hết, em xin bày tỏ lòng tri ơn sâu sắc tới ThS. Nguyễn Tiến
Lung và ThS.BS. Huỳnh Thị Nhung, là những ngƣời thầy, ngƣời hƣớng dẫn
khoa học, đã tận tình giúp đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập, trực
tiếp hƣớng dẫn em thực hiện nghiên cứu, góp ý và sửa chữa khóa luận tốt
nghiệp.

an
d

Ph
a

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy, cô giáo Khoa Y Dƣợc –
Đại học Quốc gia Hà Nội, là những ngƣời đã tận tình truyền đạt kiến thức và
kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong quá
trình thực hiện đề tài và hoàn thành khóa luận này.

of

Me

dic

ine

Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những thầy cô, đồng nghiệp,
những ngƣời đã tạo mọi điều kiện, giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa
luận: PGS.TS. Lê Thị Luyến (Khoa Y dƣợc, Đại học Quốc gia Hà Nội);
GS.TS. Mai Trọng Khoa, PGS.TS. Trần Đình Hà, PGS.TS. Phạm Cẩm
Phƣơng (Trung tâm Y học hạt nhân và Ung Bƣớu, Bệnh Viện Bạch Mai)
cùng toàn thể các bác sỹ, điều dƣỡng, kỹ thuật viên Đơn vị Gen – Tế bào gốc,
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bƣớu, Bệnh Viện Bạch Mai đã giúp đỡ em
trong quá trình thu thập số liệu phụ vụ cho nghiên cứu.

ol

Cuối cùng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình, bạn bè đã
giúp đỡ và ủng hộ em trong quá trình học tập.

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho

Tuy nhiên vì kiến thức chuyên môn còn hạn chế và bản thân còn thiếu
nhiều kinh nghiệm thực tiễn nên nội dung của khóa luận không tránh khỏi
thiếu sót, em rất mong nhận sự góp ý để khóa luận này đƣợc hoàn thiện hơn.
Hà Nội, tháng 05 năm 2018

Bùi Thị Hoài Thu


Viết đầy đủ/ý nghĩa

U

y,

Ký hiệu/từ viết tắt

VN

DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT

American Joint Committee on Cancer (Ủy ban
liên hiệp Ung thƣ Hoa Kỳ)

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu
tố tăng trƣởng biểu bì)

ESMO

European Society for Medcical Oncology (Hiệp
hội Ung thƣ học châu Âu)

NCCN

National Comprehensive Cancer Network (Mạng
lƣới Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ)

PCR

Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại
chuỗi)

PI3K

Phosphatidylinositol-3-kinase

PTEN

Phosphatase and tensin homolog

Me

dic

ine

an

d

Ph
a

rm
ac

AJCC

Tyrosine kinase inhibitor (Ức chế tyrosine kinase)

of

TKI

T: tumor; M: metastasis; N: lymph node

Sc

UICC

ho

SUV max

ol

TMN

@

UTPKPTBN

Union for International Cancer Control (Liên hiệp
kiểm soát ung thƣ quốc tế)
Ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế
giới)

Co

py

rig

ht

WHO

Maximum Standardized Uptake Values

i


VN

U

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1

an
d

Ph
a

rm
ac

y,

CHƢƠNG 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................... 3
1.1. UNG THƢ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ (UTPKPTN) ...... 3
1.1.1. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ ....................................... 3
1.1.2. Triệu chứng ............................................................................. 3
1.1.3. Chẩn đoán ............................................................................... 5
1.1.4. Các phƣơng pháp điều trị........................................................ 7
1.2. THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƢỞNG BIỂU BÌ ............................. 9
1.2.1. Cấu trúc EGFR ....................................................................... 9
1.2.2. Hoạt động và chức năng EGFR ............................................ 10
1.2.3. Đột biến gen EGFR .............................................................. 11

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 20
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU......................................................... 20
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa.............................................................. 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................ 20
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................... 20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................. 20
2.2.2. Cỡ mẫu .................................................................................. 20
2.2.3. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu .................................... 21
2.2.4. Thời gian nghiên cứu ............................................................ 21
2.2.5. Địa điểm nghiên cứu ............................................................. 21
2.2.6. Các bƣớc thực hiện ............................................................... 22
2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .............................. 26

Co

py

rig

ht

@

CHƢƠNG 3 – KẾT QUẢ ............................................................................... 27
3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .................................... 27
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng................................................................ 27
3.1.2. Đặc điểm u nguyên phát và tổ chức di căn ........................... 28
3.1.3. Giá trị SUV max và chất chỉ điểm khối u ............................ 30
3.1.4. Đặc điểm mẫu xét nghiệm đột biến gen ............................... 31
3.2. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR ......................... 31

ii


rm
ac

y,

VN

U

3.3. MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TRẠNG THÁI ĐỘT
BIẾN EGFR .................................................................................... 32
3.3.1. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR với đặc điểm bệnh
nhân ....................................................................................... 32
3.3.2. Mối liên quan giữa đột biến EGFR với đặc điểm mẫu bệnh
phẩm...................................................................................... 32
3.3.3. Mối liên quan giữa đột biến EGFR với tình trạng bệnh ...... 33

Me

dic

ine

an
d

Ph
a

CHƢƠNG 4 – BÀN LUẬN ............................................................................ 35
4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .................................... 35
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng................................................................ 35
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................... 36
4.2. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN EGFR ......................... 38
4.3. MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TRẠNG THÁI ĐỘT
BIẾN EGFR .................................................................................... 40
4.3.1. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen EGFR với đặc
điểm bệnh nhân ..................................................................... 40
4.3.2. Mối liên quan giữa tình trạng đột biến EGFR với tình trạng
bệnh ....................................................................................... 41

ol

of

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ......................................................................... 44
KẾT LUẬN ............................................................................................. 44

KIẾN NGHỊ ............................................................................................ 44

ho

TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................

Co

py

rig

ht

@

Sc

PHỤ LỤC ......................................................................................................- 1 PHỤ LỤC 1. PHIẾU THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ...- 1 PHỤ LỤC 2. DANH SÁCH BỆNH NHÂN .........................................- 3 -

iii


U

DANH MỤC HÌNH

VN

Hình 1.1 Mô hình cấu trúc và hoạt động của EGFR....................................... 10

Hình 1.2. Các con đƣờng truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR ........ 11

y,

Hình 1.3. Các dạng đột biến gen EGFR.......................................................... 12

rm
ac

Hình 1.4. Kết quả giải trình tự gen xác định đột biến EGFR L858R ............. 14
Hình 1.5. Kết quả Real Time PCR xác định đột biến EGFR T790M............. 15
Hình 1.6. Phát hiện đột biến gen EGFR bằng phƣơng pháp lai đầu dò .......... 16

Ph
a

Hình 3.1. Lý do vào viện của đối tƣợng nghiên cứu....................................... 28
Hình 3.2. Đặc điểm giai đoạn T và N ............................................................. 28
Hình 3.3. Giá trị SUV max trung bình ............................................................ 30

an
d

Hình 3.4. Tỷ lệ phát hiện đột biến gen EGFR ................................................ 31

ine

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn UTPKPTBN theo AJCC 2010 ......................... 7

dic

Bảng 2.1. Các đột biến EGFR đƣợc phát hiện theo kit EGFR XL
StripAssay ............................................................................................. 25

Me

Bảng 3.1. Đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu .............................................. 27
Bảng 3.2. Đặc điểm khối u tại phổi và các tổ chức di căn .............................. 29

of

Bảng 3.3. Kết quả xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh.......... 30
Bảng 3.4. Phƣơng pháp và vị trí lấy mẫu xét nghiệm ..................................... 31

ol

Bảng 3.5. Mối liên quan giữa đột biến EGFR với đặc điểm bệnh nhân ......... 32

ho

Bảng 3.6. Mối liên quan giữa đột biến EGFR với đặc điểm mẫu bệnh phẩm 33

Sc

Bảng 3.7. Mối liên quan giữa đột biến EGFR với tình trạng bệnh ................. 33

Co

py

rig

ht

@

Bảng 3.8. Phân bố đột biến gen EGFR theo một số nghiên cứu .................... 39

iv


VN

U

ĐẶT VẤN ĐỀ

an
d

Ph
a

rm
ac

y,

Ung thƣ phổi hay ung thƣ phế quản là bệnh lý ác tính phát triển từ biểu
mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từ các tuyến của phế quản [11],
trong đó ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) chiếm đa số với
85% [7]. Chẩn đoán sớm UTPKPTBN thƣờng khó khăn do triệu chứng lâm
sàng nghèo nàn và không đặc hiệu. Khi bệnh đã ở giai đoạn muộn, có di căn
xa, phƣơng pháp điều trị chủ yếu là hóa trị và điều trị triệu chứng. Nhiều
nghiên cứu đã chứng minh các thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase
inhibitor – TKI) có thể giúp trì hoãn bệnh tiến triển và cải thiện chất lƣợng
sống tốt hơn so với hóa trị ở bệnh nhân có đột biến gen EGFR.

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor
– EGFR) có vai trò quan trọng trong chức năng phân chia và biệt hóa của tế
bào. Khi EGFR hoạt hóa quá mức có thể dẫn đến sự tăng sinh bất thƣờng
cũng nhƣ sự chuyển dạng ác tính của tế bào [11]. Các đột biến chủ yếu nằm
trên exon 18 – 21 là vị trí mã hóa vùng tyrosine kinase của thụ thể. Đột biến
trên exon 18, 19 và 21 tạo ra protein EGFR có ái lực mạnh đối với TKI thế hệ

1, do đó bệnh nhân có đột biến ở các vị trí này thƣờng đáp ứng tốt với các
thuốc điều trị đích. Ngƣợc lại, đột biến T790M và một số đột biến khác trên
exon 20 thƣờng liên quan đến hiện tƣợng kháng TKI thế hệ 1. Các trƣờng hợp
không mang đột biến EGFR cũng hiếm khi đáp ứng với thuốc điều trị đích.
Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy bệnh nhân UTPKTBN có tỉ lệ đột biến
EGFR từ 10-15% ở châu Âu và 30-50% trên bệnh nhân ở châu Á, thƣờng tập
trung ở nữ giới, nhóm ngƣời không hút thuốc, độ tuổi thấp [7]…

Co

py

rig

ht

@

Nhiều công trình nghiên liệu pháp điều trị đích bằng TKI chứng tỏ hiệu
quả tốt trong việc điều trị cho các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn cuối: kích
thƣớc các khối u giảm đáng kể, thời gian sống kéo dài hơn, chất lƣợng cuộc
sống đƣợc cải thiện,… Tuy nhiên, mức độ đáp ứng với TKI ở mỗi bệnh nhân
UTPKTBN phụ thuộc phần lớn vào tình trạng đột biến gen. Vì vậy, theo
khuyến cáo từ Mạng lƣới ung thƣ quốc gia Hoa Kỳ (National comprehensive
cancer Network – NCCN) và Hiệp hội Ung thƣ học châu Âu (European
Society for Medcical Oncology – ESMO), bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn

1

VN

U

tiến triển hoặc di căn nên đƣợc xét nghiệm đột biến EGFR một cách thƣờng
quy để giúp sàng lọc ban đầu các trƣờng hợp có khả năng đáp ứng với TKI,
giúp tăng hiệu quả, giảm chi phí và tai biến trong điều trị.

rm
ac

y,

Nhƣ vậy, việc phân tích đánh giá tình trạng đột biến gen EGFR là cần
thiết giúp các bác sĩ có thể lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp, nâng cao hiệu
quả điều trị và chất lƣợng sống của ngƣời bệnh UTPKPTBN. Do đó, đề tài
nghiên cứu “Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung

Ph
a

thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm
2017” đƣợc thực hiện với hai mục tiêu sau:

an
d

1. Nhận xét tình trạng đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thƣ phổi
không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2017;

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

2. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến đột biến gen EGFR trên bệnh nhân
ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IV tại Bệnh viện Bạch Mai
năm 2017.

2

VN

U

CHƢƠNG 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. UNG THƢ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ (UTPKPTN)

an
d

Ph
a

rm
ac

y,

Ung thƣ phổi hay ung thƣ phế quản là bệnh lý ác tính phát triển từ biểu
mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từ các tuyến của phế quản [11].
Tỷ lệ mắc ung thƣ phổi có xu hƣớng ngày một tăng. Theo GLOBOCAN
2012, Việt Nam có trên 20 nghìn ngƣời mắc mới, đứng thứ 2 trong các bệnh
ung thƣ và trên 17 nghìn ngƣời chết mỗi năm [49]. Dựa trên phân loại mô
bệnh học ung thƣ phổi chia làm 2 nhóm chính là ung thƣ phổi tế bào nhỏ (10
– 20%) và ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) (80-85%) [13].
Theo Phạm Văn Thái (2015), tỷ lệ ung thƣ phổi biểu mô tuyến là 76,6% [13],
còn theo nghiên cứu của Lê Hoàn (2010) và Nguyễn Minh Hải (2010) thì tỷ lệ
lần lƣợt là 65,2% và 53,0% [6, 8].

ine

1.1.1. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

of

Me

dic

Thuốc lá là nguyên nhân hàng đầu và quan trọng nhất. Trong số bệnh
nhân ung thƣ phổi, 90% trƣờng hợp có liên quan đến thuốc lá. Trong khói
thuốc lá có nhiều hợp chất hydrocacbon thơm, đặc biệt là 3,4 benzopyren là
những chất đƣợc chứng minh là nguyên nhân gây ung thƣ biểu mô tuyến và
vảy. Ngoài ra, tiền sử tiếp xúc với khói bụi, khí độc nhƣ amiăng, arsen, phóng
xạ và gen di truyền cũng là một trong những yếu tố có liên quan đến bệnh [7].

ho

ol

1.1.2. Triệu chứng

1.1.2.1. Triệu chứng lâm sàng

@

Sc

Giai đoạn sớm của ung thƣ phế quản phổi nghèo nàn và ít đặc hiệu. Triệu

chứng sớm có thể gặp là ho kéo dài, điều trị kháng sinh không có hiệu quả. Ở
giai đoạn sau, các triệu chứng rõ rệt hơn, bao gồm:

rig

ht

 Các triệu chứng về hô hấp: ho, khó thở ngày càng tăng, có thể ho đờm lẫn
máu, có đuôi khái huyết…

Co

py

 Các triệu chứng xâm lấn và chèn ép: đau ngực, hội chứng tràn dịch màng
phổi, hội chứng Pancoast – Tobias, hội chứng giao cảm, hội chứng trung
thất, chèn ép tĩnh mạch chủ trên…

3


VN

U

 Các triệu chứng di căn: di căn não (hội chứng tăng áp lực nội sọ và liệt thần
kinh khu trú); di căn xƣơng (đau và gãy xƣơng bệnh lý); di căn gan, tuyến
thƣợng thận, hạch…

rm

ac

y,

 Hội chứng cận u: hội chứng Pierre – Marie, vú to hai bên, đái tháo nhạt…
[7].
1.1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
 Chẩn đoán hình ảnh

an
d

Ph
a

 X – quang phổi: xác định vị trí kích thƣớc, hình thái u, hạch rốn phổi
trung thất; hình ảnh hay gặp: bóng mờ nham nhở, bờ tua gai, bóng mờ
nhiều vòng cung…
 Chụp cắt lớp vi tính: xác định đặc điểm u, đánh giá giai đoạn, tình trạng
hạch, hƣớng dẫn sinh thiết xuyên thành ngực…

ine

 Siêu âm ổ bụng: đánh giá di căn gan, tuyến thƣợng thận, hạch ổ bụng…
 Chụp MRI não: đánh giá di căn não

dic

 Xạ hình xƣơng: đánh giá di căn xƣơng

 Chụp PET/CT: đánh giá giai đoạn di căn xa.

Me

 Nội soi chẩn đoán

of

 Nội soi phế quản: thƣờng chỉ định trong các trƣờng hợp u trung tâm,
giúp xác định tổn thƣơng và sinh thiết làm mô bệnh học.

ho

ol

 Nội soi màng phổi: chỉ định trong trƣờng hợp theo dõi di căn màng
phổi

Sc

 Nội soi trung thất: chỉ định trong trƣờng hợp có hạch trung thất bất
thƣờng, kết hợp làm sinh thiết hạch.
 Mô bệnh học

Co

py

rig

ht

@

Kết quả mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định bệnh, thể
mô bệnh học từ đó lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp. Bệnh phẩm lấy từ sinh
thiết khối u xuyên thành ngực, nội soi sinh thiết, hoặc bệnh phẩm từ các tổn
thƣơng di căn. Các tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại của các type mô học
UTPKPTBN theo WHO 2004 bao gồm: ung thƣ biểu mô vảy; ung thƣ biểu
mô tuyến; ung thƣ biểu mô tuyến vảy; ung thƣ biểu mô tế bào lớn; ung thƣ
biểu mô tế bào sáng; ung thƣ biểu mô tế bào khổng lồ [48]…

4


U

 Các xét nghiệm khác

Ph
a

rm
ac

y,

VN

 Định lƣợng các marker ung thƣ (các dấu ấn sinh học, chất chỉ điểm): có

giá trị trong chẩn đoán, tiên lƣợng và đánh giá tái phát [2]. Định lƣợng
CEA, Cyfra 21-1: giúp tiên lƣợng, đánh giá đáp ứng, theo dõi sau điều
trị (theo Yoshida và cộng sự, trị số ngƣỡng của CEA và Cyfra 21-1 tùy
thuộc vào từng phòng thí nghiệm, thông thƣờng từ 3 – 5 ng/mL [52]).
Định lƣợng CA 125, CA 15-3, CA 19-9... giúp phân biệt với tổn
thƣơng ung thƣ từ nơi khác di căn đến phổi.

an
d

 Xét nghiệm gen: xác định các đột biến EGFR, KRAS và một số biến đổi
di truyền khác nhờ kỹ thuật giải trình tự gen, kỹ thuật phân tích cấu trúc
đa hình thái chuỗi đơn, kỹ thuật real-time PCR…[7]
1.1.3. Chẩn đoán

ine

1.1.3.1. Chẩn đoán xác định

Me

dic

Chẩn đoán xác định UTPKPTBN dựa trên lâm sàng (các triệu chứng hô
hấp, u chèn ép xâm lấn…), chẩn đoán hình ảnh (X – Quang, CT ngực…) và
kết quả mô bệnh học.
1.1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn

ol

of

Chẩn đoán giai đoạn TNM của UTPKPTBN theo AJCC (American
Joint Committee on Cancer) năm 2010 [26]:

ho

Phân loại về u nguyên phát (ký hiệu: T)
Tx: U nguyên phát không thể đánh giá, hoặc có tế bào ác tính trong đờm
hay dịch rửa phế quản nhƣng không thấy trên hình ảnh hoặc nội soi phế
quản

+

T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát.

+

Tis: Ung thƣ biểu mô tại chỗ

+

T1: Kích thƣớc lớn nhất của khối u ≤ 3cm, đƣợc bao quanh bởi nhu mô
phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng về xâm lấn vƣợt quá
đoạn gần của phế quản thuỳ; gồm T1a (kích thƣớc lớn nhất ≤ 2cm) và T1b
(kích thƣớc lớn nhất 2-3cm)

Co

py

rig

ht

@

Sc

+

5


T2: Với 3 < kích thƣớc lớn nhất ≤ 7cm hoặc bất kỳ nhƣng: xâm lấn phế
quản gốc, cách ngã ba khí phế quản ≥ 2cm; xâm lấn lá tạng màng phổi; gây
xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhƣng chƣa lan toàn
bộ phổi; gồm T2a (3lớn nhất ≤ 7cm).

+

T3: Kích thƣớc lớn nhất >7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần:
thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thuỳ trên), cơ hoành, thần kinh
hoành, màng phổi trung thất; màng ngoài tim hoặc xâm lấn phế quản gốc,
cách carina <2cm nhƣng chƣa tới carina hoặc gây ra xẹp phổi, viêm phổi
do tắc nghẽn trên toàn bộ phổi hoặc có các nốt riêng biệt trên cùng 1 thuỳ
phổi.

+

T4: Khối u kích thƣớc bất kỳ nhƣng xâm lấn: trung thất, tim, mạch máu
lớn, khí quản, thần kinh quặt ngƣợc thanh quản, thực quản, thân đốt sống,
carina, các nốt khối u khác ở thuỳ phổi khác cùng bên.

ine

an
d

Ph
a

rm
ac

y,

VN

U

+

dic

Phân loại về hạch vùng (ký hiệu: N)
No: Không có di căn hạch vùng.

+

N1: Di căn hạch cạnh phế quản và hoặc hạch trong phổi, hạch rốn phối
cùng bên, bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp.

+

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hạch dƣới carina.

+

N3: Di căn hạch rốn phổi đối bên, hạch trung thất đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng hoặc đối bên, hạch thƣợng đòn.

ho

ol

of

Me

+

Sc

Phân loại về di căn xa (ký hiệu: M)
M0: Không có di căn xa.

+

M1: Di căn xa, gồm M1a (có kèm theo các nốt khối u ở phổi đối bên, tràn
dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính) và M1b (di căn xa).

Co

py

rig

ht

@

+

6


Tiêu chuẩn
Tis

N0

M0

Giai đoạn IA

T1

N0

M0

Giai đoạn IB

T2a

N0

T2b

N0

T1

N1

M0

T2a

N1

M0

T2b

M0

N2

M0

T3

N1-2

M0

T4

N0-1

M0

T1-3

N3

M0

T4

N2-3

M0

T bất kỳ

N bất kỳ

M1

ine

dic

Me

of

Giai đoạn IIIB

U

Ph
a

N0

T1-2

ol

M0

M0

T3

Giai đoạn IV

M0

N1

Giai đoạn IIB

Giai đoạn IIIA

an
d

Giai đoạn IIA

rm
ac

Giai đoạn 0

y,

Giai đoạn

VN

Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn UTPKPTBN theo AJCC 2010

ho

1.1.4. Các phƣơng pháp điều trị

Sc

1.1.4.1. Nguyên tắc điều trị

rig

ht

@

Lựa chọn phƣơng pháp điều trị UTPKPTBN phải dựa trên thể trạng
bệnh nhân, loại mô bệnh học, giai đoạn bệnh, các xét nghiệm sinh học phân
tử. Các phƣơng pháp điều trị gồm có: phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, điều trị đích.
Có thể lựa chọn một hoặc nhiều phƣơng pháp kết hợp [6].
1.1.4.2. Phẫu thuật

Co

py

Phẫu thuật là phƣơng pháp điều trị triệt căn đối với UTPKPTBN. Mục
đích phẫu thuật là cắt bỏ hoàn toàn khối u, hạch di căn và các cấu trúc bị xâm

7


rm
ac

y,

VN

U

lấn xung quanh. Phẫu thuật thƣờng có chỉ định ở giai đoạn I, II và IIIa (kết
hợp với hóa trị) hoặc giai đoạn IV với tổn thƣơng di căn ổ đơn độc có khả
năng phẫu thuật. Phẫu thuật ung thƣ phổi bao gồm cắt bỏ cấu trúc theo giải
phẫu nhu mô phổi, có thể cắt thùy hoặc cắt toàn bộ một phổi kèm theo nạo vét
hạch hệ thống.
1.1.4.3. Hóa trị

Ph
a

Mục đích của hóa trị là điều trị khi bệnh lan ra toàn thân. Tùy từng giai
đoạn UTPKPTBN, chỉ định hóa trị bao gồm:
Hóa chất tân bổ trợ trong giai đoạn IIIa

+

Hóa chất bổ trợ trong giai đoạn II và IIIa

+

Kết hợp với xạ trị lồng ngực trong giai đoạn IIIb

+

Hóa chất triệu chứng trong giai đoạn IV.

ine

an
d

+

dic

Các nhóm hóa chất thƣờng sử dụng trong điều trị UTPKPTBN là:
Plastin; Etoposid; Vinorelbine; Gemcitabine; Taxane…

Me

1.1.4.4. Xạ trị

of

Trong UTPKPTBN, xạ trị với liều lƣợng tùy mục đích và phƣơng thức
xạ trị, thƣờng đƣợc chỉ định trong các trƣờng hợp:
Xạ trị tiền phẫu: giai đoạn IIIb, kích thƣớc khối u lớn, chƣa thể phẫu thuật.

+

Xạ trị hậu phẫu: giai đoạn II, IIIa hoặc sau phẫu thuật không triệt để tổ
chức ung thƣ.

+

Xạ trị đơn thuần triệt căn: giai đoạn I, II, IIIa có chống chỉ định phẫu thuật
hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật và hóa trị.

+

Xạ trị triệu chứng: giảm đau, di căn não, xạ trị chống chèn ép.

@

Sc

ho

ol

+

ht

1.1.4.5. Điều trị đích

Co

py

rig

Chỉ định điều trị đích cho giai đoạn UTPKTBN có di căn xa, bệnh tái

phát hoặc thất bại hóa trị. Đối với các nhóm thuốc ức chế tyrosin kinase phải
dựa trên kết quả xét nghiệm đột biến gen EGFR.
Có hai nhóm thuốc điều trị đích thƣờng dùng trong UTPKPTBN:

8


Các kháng thể đơn dòng: Là những thuốc ngăn cản sự gắn kết yếu tố tăng
trƣởng với phần ngoại bào của EGFR. Các thuốc đƣợc sử dụng trong điều
trị UTPKPTBN nhƣ cetuximab, pantuximab thƣờng dùng kết hợp với các
hóa chất [4]...

+

Các thuốc phân tử nhỏ: Là thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase của
EGFR. Các thuốc này cạnh tranh với ATP ở vùng tyrosine kinase, làm
thiếu nguyên liệu cho sự phosphoryl hóa của EGFR dẫn đến ngăn chặn quá
trình dẫn truyền tín hiệu nội bào, từ đó ức chế các quá trình: bám dính, xâm
lấn, di căn, tăng sinh mạch, tăng sinh tế bào và ức chế quá trình chết tế bào
theo chƣơng trình và tăng nhạy cảm với hóa trị. Các thuốc phân tử nhỏ hiện
có ở Việt Nam bao gồm gefitinib (Iressa) và erlotinib (Tarceva) đƣợc chỉ
định cho các bệnh nhân có đột biến gen EGFR [4]. Tuy nhiên, những
trƣờng hợp UTPKPTBN đƣợc điều trị bằng gefitinib hoặc erlotinib, luôn
phát triển khả năng đề kháng các thuốc này. Cơ chế phổ biến nhất (khoảng
50%) và đƣợc xác định là hình thành đột biến kháng thuốc hoặc sự tăng
biểu hiện của các con đƣờng tín hiệu khác khi con đƣờng EGFR bị ức chế
[31, 48].

Me

dic

ine

an
d

Ph
a

rm
ac

y,

VN

U

+

1.2. THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƢỞNG BIỂU BÌ

ho

ol

of

Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor

– EGFR) là một nhóm protein thụ thể trên màng các tế bào biểu mô, trung mô
và thần kinh có vai trò trong điều hóa các quá trình sinh trƣởng, phát triển,
trao đổi chất và sinh lý của tế bào [7].

Sc

1.2.1. Cấu trúc EGFR

@

Protein EGFR gồm 1210 axit amin, cấu tạo gồm 3 vùng:
Vùng ngoại bào: nơi để gắn kết các yếu tố tăng trƣởng

+

Vùng xuyên màng: tập trung tại vùng phân cực phospholipid màng tế bào

+

Vùng nội bào: chứa miền tyrosine kinase, đây là nơi xảy ra phản ứng tự
phosphoryl hóa của EGFR.

Co

py

rig

ht

+

9


U
VN
y,
rm
ac
Ph
a
an
d

Hình 1.1 Mô hình cấu trúc và hoạt động của EGFR

Me

dic

ine

(A) EGFR gồm ba vùng: vùng ngoại bào, vùng xuyên màng, vùng nội bào
chứa miền tyrosin kinase. (B) Hoạt động của EGFR: yếu tố tăng trưởng liên
kết vào phần ngoại bào của thụ thể EGFR, hai phân tử EGFR kết hợp với
nhau, tự phosphoryl hóa, vùng tyrosin kinase được hoạt hóa sẽ kết hợp với
các phân tử tín hiệu ở giai đoạn sau của con đường tín hiệu [53].
1.2.2. Hoạt động và chức năng EGFR

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho

ol

of

EGFR đƣợc cho là giữ vị trí khởi đầu của con đƣờng tín hiệu tyrosine
kinase trong các tế bào có nguồn gốc biểu mô. Hai con đƣờng tín hiệu chính
đƣợc kích hoạt bởi EGFR là RAS/RAF/MEK/ERK và PI3K/AKT. Ngay sau
khi đƣợc hoạt hóa, vùng nội bào của EGFR sẽ tự phosphoryl hóa, khởi đầu
một dòng thác tín hiệu lan tỏa khắp tế bào gây kích hoạt: con đƣờng
PI3K/AKT (kích thích sự tăng sinh mạch máu, di căn và ức chế quá trình chết
theo chƣơng trình), con đƣờng RAS/RAF (kích thích phân bào và các con
đƣờng dẫn truyền tín hiệu phiên mã) [2]… Trong các tế bào khỏe mạnh, con
đƣờng tín hiệu nội bào trên đƣợc kiểm soát một cách nhịp nhàng và chặt chẽ,
đảm bảo sự phát triển bình thƣờng của tế bào. Trong các tế bào ung thƣ, hoạt
tính tyrosine kinase của EGFR bị rối loạn bởi các cơ chế phát sinh ung thƣ,
bao gồm đột biến gen, tăng số lƣợng bản sao gen EGFR hoặc biểu hiện quá

mức protein EGFR dẫn đến tăng tỷ lệ phát sinh, tốc độ phát triển, khả năng
xâm lấn và di căn của các tế bào ung thƣ [2].

10


U
VN
y,
rm
ac
Ph
a
an
d
ine

dic

Hình 1.2. Các con đƣờng truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR

of

Me

EGFR tiếp nhận tín hiệu từ yếu tố tăng trưởng, truyền qua các con đường
JAK/STAT, PI3K/Akt, Ras/Raf/MEK/ERK… vào nhân tế bào, kích thích tế bào
biệt hóa, tăng sinh, sống sót, tạo u, sinh mạch…[5]

ol

1.2.3. Đột biến gen EGFR

ho

1.2.3.1. Các dạng đột biến

@

Sc

Gen mã hóa protein EGFR nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số 7, tại
locus 7p12, đƣợc xếp vào nhóm gen tiền sinh khối u (proto-oncogen), dài 110
kb và đƣợc chia thành 28 exon [2].

Co

py

rig

ht

Đột biến gen EGFR xảy ra ở giai đoạn rất sớm và có tỷ lệ khá cao trong
ung thƣ phổi không tế bào nhỏ. Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thƣ
phổi biểu mô tuyến châu Á là 51,4%, hay gặp hơn ở bệnh nhân không hút
thuốc lá (60,7%) [45]. Đột biến gen làm thay đổi vùng tyrosine kinase của
EGFR khiến cho vùng này luôn đƣợc hoạt hóa không phụ thuộc vào sự có
mặt của yếu tố tăng trƣởng, do đó các con đƣờng tín hiệu phụ thuộc EGFR sẽ
luôn đƣợc kích hoạt. Những đột biến này đƣợc chia làm ba nhóm:

11


Đột biến loại I: gồm các đột biến mất đoạn ở exon 19, chiếm khoảng 44%.
Phổ biến nhất là kiểu đột biến mất đoạn mã hóa chứa các 747 – leucin (L),
748 – arginine (R), 748 – glutamin (E), 759 – alanine (A), gọi tắt là LREA.

+

Đột biến loại II: gồm các đột biến thay thế một nucleotid làm thay đổi axid
amin ở exon 18 và 21. Thƣờng gặp nhất là đột biến ở exon 21, thay thế
leucine bằng arginine ở codon 858 (đột biến L858R), chiếm khoảng 41%
của tất cả các đột biến gen EGFR. Một số đột biến khác thuộc nhóm II nhƣ
đột biến thay thế glycin ở vị trí 719 thành serin, alanin hoặc cystein
(G719S, G719A, G719C) chiếm 4%, đột biến leucine ở condon 861 thành
glutamine (L861Q) chiếm 1 – 2%.

+

Đột biến loại III: gồm các đột biến lặp đoạn, thêm đoạn hoặc đột biến điểm
tại exon 20 (nhƣ T790M, V769L, S768I) và đột biến D761Y trên exon 19.
Đột biến loại này chiếm khoảng 5% làm cho tế bào ung thƣ phổi kháng lại
với thuốc điều trị đích [46].

Hình 1.3. Các dạng đột biến gen EGFR

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
d

Ph
a

rm
ac

y,

VN

U

+

Các đột biến EGFR thuộc các exon 18 – 21 mã hóa vùng tyrosine kinase của
thụ thể, cũng đồng thời là vị trí tương tác của các loại thuốc TKI [42].

12


rm
ac

y,

VN

U

Ở những tế bào mang đột biến gen EGFR, các thuốc TKI có khả năng
cạnh tranh với ATP ở vùng tyrosine kinase, làm thiếu nguyên liệu cho sự
phosphoryl hóa của EGFR dẫn đến ngăn chặn quá trình dẫn truyền tín hiệu
nội bào, từ đó ức chế các quá trình: bám dính, xâm lấn, di căn, tăng sinh
mạch, tăng sinh tế bào và ức chế quá trình chết tế bào theo chƣơng trình và
tăng nhạy cảm với hóa trị.

dic

ine

an
d

Ph
a

Chính vì vậy, kết quả đột biến gen EGFR là một thông tin quan trọng
giúp các bác sỹ lâm sàng cân nhắc sử dụng liệu pháp điều trị đích cho bệnh
nhân. Thực tế nghiên cứu trên thế giới nhƣ các thử nghiệm lâm sàng
SATURN, ATLAS, IPASS… đối với hai loại TKI thế hệ 1 là Erlotinib và
Gefitinib cho thấy thuốc giúp cải thiện trung vị thời gian sống thêm không
tiến triển, tăng tỷ lệ đáp ứng, tăng tỷ lệ kiểm soát bệnh ở những bệnh nhân
UTPKPTBN giai đoạn tiến triển có đột biến gen EGFR so với những bệnh
nhân sử dụng phác đồ hóa chất. Ngƣợc lại, nhóm bệnh nhân không có đột
biến này, phác đồ hóa chất mang lại nhiều lợi ích hơn.

of

Me

Ngoài các đột biến trên exon 18-21, còn phát hiện các trƣờng hợp đột
biến mất đoạn ở exon 2-7. Dạng đột biến này làm vùng ngoại bào của thụ thể
không liên kết đƣợc với yếu tố tăng trƣởng, tuy nhiên vùng tyrosine kinase
vẫn đƣợc kích hoạt làm tế bào hoạt động bất thƣờng dẫn đến ung thƣ. Hiện
nay ý nghĩa và tỷ lệ dạng đột biến này vẫn chƣa đƣợc xác định rõ ràng [1].

ho

ol

1.2.3.2. Phương pháp phát hiện đột biến EGFR

Sc

Xét nghiệm đột biến gen EGFR có thể đƣợc phát hiện bằng nhiều
phƣơng pháp khác nhau nhƣ giải trình tự gen, real-time PCR, lai đầu dò phân
tử,…

@

Giải trình tự gen

Co

py

rig

ht

Phƣơng pháp giải trình tự gen đƣợc sử dụng nhiều nhất hiện nay dựa
trên nguyên lý của phƣơng pháp Dideoxy hay phƣơng pháp gián đoạn chuỗi,
đƣợc Sanger phát triển từ năm 1975. Nguyên tắc cơ bản của phƣơng pháp
Dideoxy dựa vào hoạt động của enzyme DNA polymerase trong quá trình
tổng hợp DNA. Enzyme DNA polymerase xúc tác gắn các nucleotide vào
mạch đơn DNA đang tổng hợp ở vị trí 3'có chứa nhóm -OH tự do, khi gặp

13


Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
d

Ph
a

rm
ac

y,

VN

U

nucleotide không có nhóm 3'-OH thì phản ứng tổng hợp bị dừng lại. Phƣơng
pháp đƣợc chia làm 4 phản ứng thực hiện riêng rẽ có DNA khuôn, DNA mồi,
đầy đủ các loại dNTP (deoxynucleotide), enzyme Taq polymerase, dung dịch
đệm và các điều kiện phản ứng thích hợp đồng thời có bổ sung thêm khoảng
1% một loại ddNTP (dideoxynucleotide) cho mỗi phản ứng khác nhau. Các
dideoxynucleotide bị mất 2 nguyên tử oxy ở carbon thứ 3 và carbon thứ 4. Do
đó khi mạch DNA đang tổng hợp bị gắn 1 ddNTP thì không có nhóm 3'-OH ở
nucleotide cuối cùng nên mạch đang tổng hợp không đƣợc kéo dài tiếp tục
phản ứng tổng hợp sẽ dừng lại. Kết quả sẽ tổng hợp đƣợc các đoạn nucleotide
có kích thƣớc dài ngắn khác nhau. Các ống phản ứng này đƣợc điện di, các
đoạn oligonucleotide có kích thƣớc khác nhau sẽ di chuyển với tốc độ khác
nhau trên bản gel, tổng hợp kết quả sẽ thu đƣợc trình tự sắp xếp các
nucleotide của đoạn gen. Các hệ thống giải trình tự gen theo phƣơng pháp này
đã đƣợc phát triển từ nhiều năm trƣớc, trong đó ddNTP đƣợc đánh dấu huỳnh
quang và kết quả đƣợc đọc tự động trên máy [40, 42].

@

Hình 1.4. Kết quả giải trình tự gen xác định đột biến EGFR L858R

Co

py

rig

ht

Ở mẫu bình thường (hình trên), codon 858 của gen EGFR là CTG mã hóa
leucine. Trong mẫu phân tích (hình dưới), tín hiệu huỳnh quang ghi nhận cả
bộ ba CTG (bình thường) và CGG (đột biến, mã hóa arginine), cho thấy có
các tế bào mang đột biến L858R xen lẫn các tế bào không đột biến [40].

14


VN

U

 Realtime PCR

ol

of

Me

dic

ine

an
d

Ph
a

rm
ac

y,

Trong phản ứng khuếch đại DNA (polymerase chain reaction – PCR)
thông thƣờng, kết quả của phản ứng PCR cần đƣợc kiểm tra bằng kỹ thuật
điện di, thực hiện sau khi phản ứng kết thúc. Realtime PCR (Real time PCR)
là kỹ thuật PCR mà kết quả khuếch đại DNA đích đƣợc hiển thị ngay sau mỗi
chu kỳ của phản ứng (vì vậy mà đƣợc gọi là PCR thời gian thực). Hai phƣơng
pháp phổ biến để xác định đƣợc sản phẩm trong PCR định lƣợng đó là: (1)
các dye phát huỳnh quang không đặc hiệu gắn vào bất kỳ đoạn DNA mạch
đôi nào đó, và (2) các đầu dò DNA đặc hiệu có chứa các đoạn oligonucleotide
đã đƣợc đánh dấu với chất báo cáo phát huỳnh quang, từ đó cho phép phát
hiện chỉ khi có sự lai giữa đầu dò với một trình tự bổ sung với nó.

ho

Hình 1.5. Kết quả Real Time PCR xác định đột biến EGFR T790M

@

Sc

Các đường biểu thị cường độ huỳnh quang thu được (từ đó gián tiếp suy ra
tương đối nồng độ sản phẩm PCR trong mẫu xét nghiệm) qua các chu kỳ
phản ứng Real–Time PCR. (PC): đối chứng dương; (NC): đối chứng âm[40].
 Lai đầu dò phân tử

Co

py

rig

ht

Đây là phƣơng pháp dựa trên nguyên lý lai nucleic acid, dựa trên đặc
tính biến tính và hoàn nguyên của acid nucleic. Sản phẩm PCR sau khuếch
đại đƣợc lai ngƣợc với đầu dò DNA (là những đoạn DNA kích thƣớc ngắn,
khoảng 50-100 nucleotide, có trình tự bổ sung với DNA đích), các đầu dò này
đƣợc bố trí trên 1 tấm màng lai (thành các điểm hoặc các băng). Các mồi

15


dic

ine

an
d

Ph
a

rm
ac

y,

VN

U

dùng cho phản ứng PCR thƣờng đƣợc đánh dấu bằng chất phát màu, do đó
dựa vào vị trí phát màu trên tấm màng lai, ngƣời ta có thể nhận định kết quả
phát hiện đột biến gen.

Me

Hình 1.6. Phát hiện đột biến gen EGFR bằng phƣơng pháp lai đầu dò

Sc

ho

ol

of

Trên mỗi thanh teststrip có sẵn vạch Control cho phản ứng lai, PCR Negative
Control (vạch 31–34) và PCR Positive Control (vạch 35–36). Các vạch 1–30
tương ứng với 30 đột biến phát hiện được ở exon 18–21. (A) Mẫu không phát
hiện đột biến. (B) Mẫu mang đột biến G719S exon 18. (C) Mẫu mang đột biến
E746_A750del trên exon 19 và T790M trên exon 20. (D) Mẫu mang đột biến
L858R trên exon 21 [40].
1.2.3.3. Tình hình nghiên cứu đột biến EGFR ở bệnh nhân UTPKPTBN

@

 Trên thế giới

rig

ht

Các nghiên cứu về đột biến gen EGFR trên thế giới cho thấy tần số đột
biến thay đổi tùy thuộc vào vùng địa lý, giới tính, tình trạng hút thuốc lá cũng
nhƣ loại mô bệnh học.

Co

py

Theo đó, tần số đột biến EGFR ở ngƣời châu Á khá cao, chiếm 3050%, trong khi đó tỷ lệ này ở ngƣời châu Âu chỉ khoảng 10-15% [24, 43].
Năm 2013, theo nghiên cứu của Christian Boch và cộng sự, tỉ lệ đột biến

16


Ph
a

rm
ac

y,

VN

U

EGFR trong các bệnh nhân UTPKPTBN ở châu Âu chỉ 4,9% [21]. Theo một
nghiêu cứu khác đƣợc tiến hành trên 2105 bệnh nhân ở Tây Ban Nha năm
2009, tỉ lệ này cũng chỉ 16,6% [40]. Tại châu Á, theo nghiên cứu PIONEER
(2014) báo cáo tỷ lệ đột biến gen EGFR trên bệnh nhân ung thƣ biểu mô
tuyến Việt Nam là 64,2%, Đài Loan là 62,1%, Trung Quốc là 50,2%, Thái
Lan là 53,8% và Ấn Độ thấp nhất là 22,2%. Cũng theo công bố này tỷ lệ đột
biến gen EGFR ở nữ cao hơn so với nam (61,1% so với 44%), bệnh nhân
không hút thuốc có tỷ lệ đột biến gen EGFR cao hơn bệnh nhân đã từng hút
thuốc (60,7% so với 43,2%) và tỷ lệ cũng khác nhau tùy giai đoạn: giai đoạn
IV là 53,5%; giai đoạn IIIB là 43,2% và giai đoạn còn lại là 48,6% [43].

Me

dic

ine

an
d

Một nghiên cứu khác năm 2006 cũng cho kết quả tƣơng tự, đột biến
EGFR thƣờng gặp ở nữ giới nhiều hơn nam giới (38% so với 10%) và những
ngƣời không hút thuốc gặp nhiều hơn ngƣời từng hút thuốc (54% so với 16%)
[44]. Nghiên cứu IPASS (2011) cho thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh
nhân ung thƣ phổi biểu mô tuyến ở nữ lên tới 76,7% và ở bệnh nhân không
hút thuốc là 92,7% [27]. Báo cáo của Cai (2014) phân tích đột biến gen EGFR

trên 76 bệnh nhân ung thƣ phổi cũng cho thấy tỷ lệ đột biến ở nữ cao hơn ở
nam với tỷ lệ tƣơng ứng là 61,1% và 25,0% [23].

Sc

ho

ol

of

Theo một nghiên cứu của Siegelin và cộng sự năm 2014, trong các đột
biến EGFR thì đột biến xóa đoạn trên exon 19 hay gặp nhất chiếm 46%, đột
biến trên exon 18 là 1,03%, exon 21 là 37,5%, exon 20 là 6,4% (trong đó
T790M chiếm 4,1%) [45]. Một nghiên cứu khác tại Nhật Bản cũng cho thấy
đột biến hay gặp nhất là đột biến mất đoạn tại exon 19 (chiếm 48,2%) và đột
biến thay thế nucleotid tại exon 21 (chiếm 42,7%) [54].

rig

ht

@

Về đánh giá mối liên quan giữa chỉ số SUV max đo bằng PET/CT và
đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thƣ phổi giai đoạn IV, Lee (2015) nhận
thấy giá trị SUV max thấp hơn trong các trƣờng hợp ung thƣ phổi biểu mô
tuyến giai đoạn IV có đột biến gen EGFR [33].

Co

py

 Tại Việt Nam

Năm 2011, Hoàng Anh Vũ và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu trên 71
bệnh nhân UTPKPTBN nhận thấy tỷ lệ đột biến gen EGFR là 42% [18]. Cũng

17


VN

U

trong năm 2011, nhóm nghiên cứu khác thuộc Trung tâm Nghiên cứu GenProtein thuộc Trƣờng Đại Học Y Hà Nội đã công bố tỷ lệ đột biến gen EGFR
trong UTPKTBN giai đoạn muộn là 26,2% [14].

rm
ac

y,

Năm 2013, Phạm Lê Anh Tuấn và cộng sự áp dụng kỹ thuật Scorpion
ARMS (kỹ thuật khuếch đại alen đột biến) trên 70 bệnh nhân UTPKTBN giai
đoạn cuối nhận thấy 25/70 bệnh nhân mang đột biến (chiếm tỷ lệ 35,7%) [16].

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
d

Ph
a

Năm 2014, báo cáo của PIONEER về tỷ lệ đột biến gen EGFR trên
bệnh nhân ung thƣ biểu mô tuyến Việt Nam là 64,2% [44]. Nghiên cứu của
Nguyễn Minh Hà tại bênh viện Đại học Y Hà Nội phát hiện 106/181 trƣờng
hợp đột biến gen EGFR (58,6%). Trong đó, đột biến xóa đoạn LREA (exon
19) và đột biến L858R (exon 21) chiếm tỷ lệ cao nhất (lần lƣợt là 48,1% và
40,6%). Phát hiện đƣợc 2 trƣờng hợp là đột biến đôi S768I+V769L (exon 20)
và T790M (exon 20)+L858R (exon 21). Các đột biến làm tăng tính nhạy cảm
với thuốc EGFR TKI chiếm ƣu thế 99/106 trƣờng hợp (97%). 3/106 trƣờng
hợp là các đột biến gây kháng thuốc (3%) [5]. Kết quả cũng tƣơng đồng với
một nghiên cứu tại Thành phố Hồ Chí Minh của tác giả Trần Minh Thông và
cộng sự cho thấy hai loại đột biến thƣờng gặp nhất trong UTPKPTBN là đột
biến mất đoạn ở exon 19 và đột biến điểm L858R với tỉ lệ lần lƣợt là 38% và
27% [15]. Một kết quả tƣơng tự trong nghiên cứu của Hoàng Anh Vũ (2014)

trên 332 bệnh nhân UTPKPTBN, phát hiện tỷ lệ đột biến gen EGFR là 40,7%.
Đột biến xảy ra nhiều nhất ở exon 19 (19%) tiếp đến là exon 21 (16,9%), mỗi
exon 18 và 20 cùng xuất hiện đột biến với tỷ lệ 3,6%. Đột biến thƣờng gặp ở
bệnh nhân nữ (48,9%) nhiều hơn nam (35%) [19].

Co

py

rig

ht

@

Năm 2016, tại Bệnh viện Bạch Mai nghiên cứu 479 trƣờng hợp bệnh
nhân UTPKPTBN, thấy: 40,5% bệnh nhân có đột biến EGFR, tỷ lệ đột biến ở
nữ giới cao hơn nam giới, ở ngƣời không hút thuốc cao hơn ngƣời hút thuốc;
mô bệnh học là ung thƣ biểu mô tuyến cao hơn loại khác. Trong số các bệnh
nhân có đột biến gen, 53,3% bệnh nhân có đột biến mất đoạn trên exon 19;
40,8% có đột biến L858R trên exon 21 là hai dạng đột biến thƣờng gặp nhất
[10].

18