Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư (UT) đại tràng là một trong những bệnh ung thư thường gặp ở các nước
phát triển, là ung thư gây tử vong đứng hàng thứ 3 sau UT phổi và UT vú. Theo
Globocan 2008, ước tính mỗi năm có khoảng 1.230.000 trường hợp ung thư đại
tràng mới mắc trong đó 608.000 trường hợp tử vong. Tại Việt Nam, UTĐTT là 1
trong bệnh 5 bệnh ung thư thường gặp nhất, và có xu hướng gia tăng. Số liệu năm
2010 trên cả nước có khoảng 7300 người mới mắc ung thư đại trực tràng trong đó tỷ
lệ mắc của nam và nữ tương ứng là 19,0 và 14,7 trên 100.000 dân [1].
Hiện nay có nhiều tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm, chẩn đoán và điều trị
ung thư đại tràng nhưng bệnh nhân hầu hết đến viện khi bệnh không còn ở giai
đoạn sớm (giai đoạn I,II) mà chủ yếu là giai đoạn III,IV, vì vậy gây khó khăn cho
quá trình điều trị cũng như tiên lượng bệnh. Điều ung thư đại tràng nói chung
giai đoạn III phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị cơ bản, hóa chất bổ trợ sau
mổ có ý nghĩa trong việc tiêu diệt nốt những tế bào ung thư còn sót lại hay tổn
thương vi di căn, giúp kéo dài thời gian sống không bệnh và thời gian sống thêm
toàn bộ cho bệnh nhân.
Cùng với sự phát triển của hóa trị liệu trong ung thư nói chung và hóa trị trong
ung thư đại tràng, trên thế giới điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III, đã có
rất nhiều phác đồ được áp dụng, tùy theo kinh nghiệm của mỗi trung tâm mà áp
dụng những phác đồ khác nhau dựa trên nền tảng cơ bản là sử dụng thuốc 5FU.
Với sự ra đời của Capecitabine (Xeloda) - một tiền chất của 5 FU đã cho phép
các thầy thuốc lâm sàng có thêm nhiều lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp nhất cho
từng bệnh nhân. Sự phối hợp hóa chất Capecitabine (Xeloda) và Oxaliplatin (phác
đồ XELOX hay CapeOx) trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III đã
được nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh tính hiệu quả của nó và đã được áp
dụng rộng rãi. Bên cạnh tính tiện dụng và nhiều lợi ích rõ ràng mà phác đồ mang
lại, nó cũng đi kèm những độc tính mà các bác sỹ nội khoa ung thư phải quan tâm.

2

Tại Việt Nam, điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III bằng phác đồ
XELOX đã được áp dụng trong mấy năm trở lại đây. Tại Bệnh viện K trung ương
và Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, XELOX đã trở thành một trong những phác đồ
hàng đầu được các thầy thuốc lâm sàng ưu tiên lựa chọn để điều trị. Tuy nhiên hiện
nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá về độc tính của phác đồ này một cách đầy đủ.
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng và độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai
đoạn III” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung
thư đại tràng giai đoạn III tại Bệnh viện K và Bệnh viện
Đại học Y Hà Nội từ 9/ 2010 đến 9/ 2013.
2. Nhận xét một số độc tính của phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại
tràng giai đoạn III.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học
Trên thế giới, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung
thư phổ biến ở các nước phát triển, xu hướng ngày càng gia tăng ở các nước
đang phát triển. Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư, ở
nam giới sau ung thư phổi và ở nữ giới sau ung thư vú, trong đó khoảng 50% là
ung thư đại tràng Sự phân bố bệnh rất khác biệt giữa các nước và các châu lục.
Tỷ lệ mắc bệnh cao ở các nước Mỹ, Tây Âu. Các nước Đông Âu, tỷ lệ mắc bệnh

ở mức trung bình. Châu Phi, châu Á và một số nước Nam Mỹ tỷ lệ mắc bệnh
thấp. Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ [1].
Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà nội và thành phố Hồ
Chí Minh năm 2010, UTĐT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 3 ở nữ . Tỷ lệ mắc
ung thư đại tràng trên người Hà Nội giai đoạn 2005-2010 ở nam là 13,5/100000
dân và ở nữ là 9,8/100000 dân. So sánh với giai đoạn 1996-1999, tỷ lệ mắc
UTĐTT tăng ở cả hai giới [1].
1.2. Bệnh sinh
1.2.1. Chế độ dinh dưỡng
Ung thư đại tràng (UTĐT) liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động
vật, những thực phẩm có nhiễm các hóa chất như benzopyren, nitrosamine…có khả
năng gây ung thư. Chế độ ăn ít chất xơ, ăn thiếu các vitamin A, C, E, D và
calci,rượu và thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng [2], [3].
Các thương tổn tiền ung thư
-

Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20-25% bệnh nhân viêm
đại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10 năm [12].

-

Polyp đại trực tràng được xem là những thương tổn tiền ung thư. Có nhiều
loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi. Nguy cơ


4

ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học. Những polyp có
kích thước > 2 cm nguy cơ ung thư cao [3].
1.2.2. Yếu tố di truyền

Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐT với gen sinh ung
thư và các hội chứng di truyền bao gồm: bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình và
hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp [3].
-

Các hội chứng di truyền trong UTĐTT bao gồm:
o

Hội chứng UTĐTT di truyền không có polyp: hội chứng Lynch.

o

Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình.

o

Hội chứng Peutz - Jeghers.

o

Hội chứng Gardner.

1.2.3. Cơ chế sinh ung thư đại tràng
Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung thư. Quá
trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen sinh
ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư. Những nghiên cứu cho thấy, gen
hMSH2 và hMSH1 là những gen kiểm soát sửa chữa DNA, khi đột biến đã làm các
gen sinh ung thư mất bền vững, trở nên dễ bị đột biến khi có tác động của các yếu
tố gây ung thư [2],[3].
1.3. Giải phẫu

1.3.1. Hình thể ngoài và trong của đại tràng


Hình thể ngoài

Đại tràng (ĐT) là phần gần cuối của ống tiêu hoá, tiếp theo hồi tràng ở góc hồi
manh tràng đi tới trực tràng. ĐT dài trung bình 1,5 m tạo thành hình chữ U ngược,
quây quanh tiểu tràng, bao gồm manh tràng, ĐT lên, ĐT ngang, ĐT xuống và ĐT
sigma. Trong đó được chia ra hai phần chính: đại tràng phải (ĐTP) và đại tràng trái
(ĐTT). Mặt ngoài của ĐT có các dải cơ dọc, các bướu và bờm mỡ . Các đoạn di
động của ĐT bao gồm manh tràng, ĐT ngang và ĐT sigma. Các đoạn cố định vào
thành bụng sau của đại tràng là ĐT lên và ĐT xuống. Việc chuyển từ ĐT sigma sang


5

trực tràng được đánh dấu bằng sự hợp nhất của dải cơ dọc ĐT sigma sang cơ vòng
dọc sau của trực tràng [4].


Hình thể trong

Về mô học đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp:
-

Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp cơ bởi
tổ chức liên kết dưới thanh mạc.

-

Lớp cơ: có 2 loại sợi
o

Sợi dọc: tụ thành 3 dải cơ dọc chạy theo chiều dài của đại tràng, khi
đến trực tràng nó toả ra thành các dải nhỏ, phân bố đều đặn trên bề
mặt trực tràng.

o

Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn,
nhưng khi xuống đến trực tràng các thớ cơ càng dày và tới phần ống
hậu môn thì tạo thành cơ thắt trơn hậu môn nằm phía trong của cơ
thắt vân hậu môn.

-

Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh và các
nang bạch huyết.

-

Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành các tuyến
Liberkuhn [4].


Mạch máu

ĐT được nuôi dưỡng bởi hai động mạch mạc treo đại tràng trên và động mạch
mạc treo đại tràng dưới.
Động mạch mạc treo ĐT trên cấp máu cho ruột thừa, manh tràng, ĐT lên và nửa

phải của ĐT ngang.
Động mạch mạc treo ĐT dưới có 3 nhánh nuôi ĐTP bao gồm: động mạch ĐTP
trên, động mạch ĐTP giữa và động mạch ĐTP dưới. Động mạch mạc treo ĐT dưới
cấp máu cho nửa trái ĐT ngang, góc lách, ĐT xuống và ĐT sigma... Tất cả các
nhánh động mạch nuôi ĐT khi tới gần bờ ruột đều chia nhánh lên, nhánh xuống tiếp
nối với nhau tạo thành cung mạch dọc bờ ĐT gọi là cung viền.


6

Các tĩnh mạch của toàn bộ ĐT được đổ vào tĩnh mạch mạc treo ĐT trên và tĩnh
mạch mạc treo ĐT dưới, rồi cùng đổ vào tĩnh mạch cửa [4].


Dẫn lưu bạch huyết

Dẫn lưu bạch huyết của ĐT phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và một
ở thành ngoài ĐT. Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dưới thanh
mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗi hạch cạnh
ĐT. Từ đó bạch mạch đi đến các hạch ở chỗ phân chia các nhánh ĐM gọi là các
hạch trung gian, rồi từ các hạch này các đường bạch huyết đi đến các hạch nằm
cạnh động mạch chủ bụng nơi xuất phát của động mạch MTĐTT và động mạch
MTĐTD gọi là hạch trung tâm. Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chung
theo thứ tự các chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc.
Việc cắt bỏ rộng rãi đoạn đại tràng phụ thuộc vào sự cấp máu đại tràng và cần
lấy bỏ toàn bộ hạch bạch huyết tại vùng. Sự hiểu biết đầy đủ về giải phẫu, cấu
trúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp quá trình phẫu thuật được an toàn
và hiệu quả [4].
1.4. Mô bệnh học
1.4.1. Tổn thương đại thể

Tổn thương đại thể của ung thư đại tràng (UTĐT) bao gồm 3 thể chính: thể
sùi, thể loét và thể thâm nhiễm, trong đó thể sùi chiếm khoảng 2/3 các trường
hợp [5],[6].
-

Thể sùi: khối u lồi vào trong lòng đại tràng. Mặt u không đều, có thể chia
thành thuỳ, múi. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các
thể khác.

-

Thể loét: khối u thể loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển
sâu vào các lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn các cơ quan khác, có
tỉ lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn.


7

-

Khối u thể thâm nhiễm hay thể chai: khối u dạng này thường phát triển
nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi, nhiều khi u phát triển làm
ruột cứng tròn như một đoạn ống.

-

U thể chít hẹp, nghẹt: thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng sigma, u
thường gây di căn hạch sớm.

1.4.2. Tổn thương vi thể

Phân loại týp mô bệnh học UTĐT: cho đến nay đã có nhiều bảng phân loại ung
thư đại trực tràng (UTĐTT) được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian. Năm
2000,WHO đã đưa ra một bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều
tác giả áp dụng [5], [6], [7].
Trong UTĐTT thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới 97% đến 99% bao gồm
các týp mô bệnh học sau:
-

UTBM tuyến (Adenocarcinoma)

-

UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

-

UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

-

UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)

-

UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

-

UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)

-

UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

Trong đó ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) là thể hay gặp nhất chiếm khoảng
95% tổng số các UTĐTT. Tùy theo mức độ biệt hóa của các tế bào và tuyến trong
mô ung thư, người ta chia ra:
-

UTBM tuyến biệt hóa cao

-

UTBM tuyến biệt hóa vừa

-

UTBM tuyến biệt hóa thấp


UTBM tuyến nhầy: là một UTBM tuyến với lượng chất nhầy nằm

ngoài tế bào chiếm >50% tổng lượng chất nhầy của toàn bộ khối u.


UTBM tế bào nhẫn: là một UTBM với thành phần nổi bật (>50%)

gồm những tế bào ác tính đơn độc chứa đầy chất nhầy trong bào tương

8



UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất

thay đổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm
để xác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên.


Phân độ ác tính UTĐT:

-

Độ ác tính thấp (Low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa

-

Độ ác tính cao (High-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và UTBM
không biệt hóa. UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng được coi như
là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp)

1.5. Chẩn đoán
1.5.1. Chẩn đoán lâm sàng
UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh có thể
phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu
tiềm ẩn trong phân [2].

-

Triệu chứng cơ năng

Triệu chứng bệnh nhân UTĐT không đặc hiệu như
o

Đi ngoài phân nhầy máu

o

Tăng tần số rối loạn chức năng đường tiêu hóa như táo bón hoặc đi ngoài
phân lỏng.

o

Đau bụng là triệu chứng thường gặp, không đặc hiệu, giai đoạn đầu đôi
khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ở bụng, càng muộn, đau
càng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiện được thì đỡ đau
(dấu hiệu Koenig dương tính). Đau dai dẳng kéo dài, dữ dội thường là
biểu hiện của tắc ruột. Đây là triệu chứng chiếm tỷ lệ cao ở nước ta khi
mà đa số bệnh nhân đều đến viện ở giai đoạn muộn.


-

Triệu chứng toàn thân

Gầy sút cân là một triệu chứng không phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn tiến
triển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp.

9

-

Thiếu máu: mệt mỏi và thiếu máu là những triệu chứng có liên quan đến các
tổn thương ở ĐT phải. Đây là triệu chứng không đặc hiệu với biểu hiện da
xanh, niêm mạc nhợt trên lâm sàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin,
hematocrit đều giảm. Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu
nhược sắc hồng cầu nhỏ [2].


-

Triệu chứng thực thể

U bụng: khám thấy u ổ bụng là triệu chứng quan trọng xác định UTĐT,
nhưng khi triệu chứng này xuất hiện thì bệnh không còn ở giai đoạn sớm.

-

Vàng da, gan to, cổ trướng: đây là những triệu chứng xuất hiện muộn ở giai
đoạn bệnh di căn lan tràn.

-

UTĐT luôn đối mặt với những biến chứng có thể xảy ra như vỡ u gây viêm
phúc mạc lan tỏa, tắc ruột, hoặc lồng ruột ở người lớn.

1.5.2. Chẩn đoán cận lâm sàng
-

Nội soi ống mềm: nội soi cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh
đại thể tổn thương sùi, loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinh
thiết đánh giá mô bệnh học khối u [2], [5].

-

Chụp cản quang ĐT: trước đây khi chưa có nội soi ống mềm, chụp khung
ĐT có cản quang là phương pháp chủ yếu để chẩn đoán với các hình ảnh như
hình khuyết, cắt cụt, hay thâm nhiễm. Đặc biệt chụp đối quang kép cho hình
ảnh chính xác hơn chụp cản quang thông thường. Ngày nay phương pháp này
ít sử dụng

-

Giải phẫu bệnh: giúp chẩn đoán chính xác thể mô bệnh học của khối u.

o

Một số phương pháp khác đánh giá giai đoạn bệnh
Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng: đánh giá tình trạng khối u nguyên phát,
mức độ xâm lấn xung quanh, hạch ổ bụng và di căn xa đến các cơ
quan khác như gan.

o

Chụp XQ ngực: phát hiện tổn thương di căn phổi


10

o

Siêu âm ổ bụng: có thể đánh giá sự xâm lấn của u với tổ chức xung
quanh và tình trạng di căn hạch, di căn gan.

o

Siêu âm nội soi: đánh giá mức độ xâm lấn của khối u, tình trạng hạch.

o

CEA: không có vai trò trong chẩn đoán UT nguyên phát mà vai trò
chủ yếu của nó là tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và theo dõi tái
phát, di căn [6].

o

Các kỹ thuật mới được áp dụng: chụp PET/CT để theo dõi và phát hiện
di căn toàn thân.

1.5.3. Chẩn đoán giai đoạn
Đối với UTĐT hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại trong đó phân
loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng.


Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến [8]
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn theo Dukes cải tiến

Dukes cải tiến

A
B
C
D


Tình trạng bệnh
Khối u xâm lấn lớp cơ
Khối u xâm lấn sát thanh mạc
Khối u xâm lấn vượt thanh mạc
Khối u xâm lấn cơ, di căn hạch cạnh đại trực tràng
Khối u xâm lấn thanh mạc, di căn hạch trung gian
Có di căn xa

Phân loại theo TNM

Hệ thống phân loại TNM với ung thư biểu mô cung cấp nhiều thông tin hơn tất
cả các hệ thống phân loại khác. So với phân loại Dukes, phân loại TNM chỉ ra các
yếu tố tiên lượng đối với từng nhóm nhỏ. Phân loại này được đánh giá dựa trên sự
xâm nhập của khối u vào thành đại trực tràng, xâm lấn vào các cơ quan kế cận và tổ
chức xung quanh (T), số hạch vùng liên quan (N), và việc có hay không có di căn
xa (M) (dựa vào cả chẩn đoán lâm sàng và giải phẫu bệnh) [5], [7], [8], [9]

-

T: U nguyên phát

Tx: Không thể đánh được u nguyên phát

11

-

To: Không có biểu hiện u nguyên phát

-

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

-

T1: U xâm lấn lớp dưới niêm.

-

T2: U xâm lấn lớp cơ

-

T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ chức
xung quanh đại trực tràng.

-

T4a: U xâm lấn vượt thanh mạc

-

T4b: Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các cấu trúc

lân cận.


N: Hạch bạch huyết vùng

-

Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng.

-

N0: Không có di căn vào hạch vùng.

-

N1: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng.

-

N1a: Di căn 1 hạch

-

N1b: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng.

-

N1c: Các tế tào ung thư tập trung thành khối ở dưới thanh mạc, mạc treo, các
mô quanh đại tràng, trực tràng không liên quan đến phúc mạc và không có di
căn hạch kèm theo

-

N2: Di căn vào từ 4 hạch quanh đại trực tràng trở lên.

-

N2a: Di căn vào từ 4-6 hạch quanh đại trực tràng.

-

N2b: Di căn vào từ 7 hạch quanh đại trực tràng trở lên.


M: Di căn xa

-

M0: Chưa có di căn xa.

-

M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, não...)
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung thư đại tràng của UICC - 2010
Nhóm giai đoạn
Giai đoạn 0
Giai đoạn 1

TNM
Tis, N0, M0

T1, N0, M0

Dukes
A


12

Nhóm giai đoạn

TNM

Dukes

T2, N0, M0
Giai đoạn IIa

T3, N0, M0

Giai đoạn IIb

T4, N0, M0

Giai đoạn IIIa

T1-2, N1, M0

Giai đoạn IIIb

T3-4, N1, M0

Giai đoạn IIIc

Tx, N2, M0

Giai đoạn IV

Tx, Nx, M1

B

C
D

Trong nghiên cứu này chúng tôi đề cập đến ung thư đại tràng giai đoạn III, ở giai
đoạn các bệnh nhân đã có di căn hạch.
Giai đoạn IIIa

T1-2, N1, M0

Giai đoạn IIIb

T3-4, N1, M0

Giai đoạn IIIc

Tx, N2, M0

1.5.4. Điều trị
1.5.4.1. Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt căn với UTĐT khi bệnh tại chỗ, ngay cả
khi bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật triệt căn thì phẫu thuật vần được tiến
hành để cải thiện triệu chứng như tắc ruột, chảy máu từ khối u.
Mục đích của phẫu thuật triệt căn là lấy bỏ toàn bộ khối u cùng tổ chức mạch
máu chính nuôi dưỡng kèm theo tổ chức bạch huyết [3].


Tiêu chuẩn phẫu thuật triệt căn của UICC 2010

-

Triệt căn R0: lấy bỏ hết khối u về đại thể và không còn tế bào ung thư ở diện cắt

-

Không triệt căn R1: phẫu thuật lấy hết u về đại thể, còn tế bào ung thư ở diện cắt.

-

Không triệt căn R2: còn u về đại thể và vi thể

-

Đánh giá giai đoạn bệnh: khám lâm sàng, xác định mức độ lan rộng của ung
thư và di căn xa đến các tạng khác trong ổ bụng lúc phẫu thuật.

-

Lập lại lưu thông tiêu hoá, giảm thiểu các hậu quả tâm sinh lý do bệnh ung
thư đại tràng.

13

-

Cần phải sinh thiết 2 đầu diện cắt để đảm bảo không còn tổ chức ung thư, nối
ngay nếu điều kiện cho phép.


-

Các phương pháp phẫu thuật

Đối với UTĐT phải: phẫu thuật cắt nửa đại tràng phải là phẫu thuật cơ bản.
Phẫu thuật bao gồm cắt đoạn cuối hồi tràng, ĐT lên và phần bên phải của ĐT
ngang; cắt các cuống mạch của đại ĐT phải sát gốc (bờ phải của cuống mạch
MTTT); nạo vét hạch tới sát bờ phải của cuống mạch MTTT và kết thúc
bằng việc nối hồi - ĐT ngang bên - bên, tận-bên hoặc tận -tận.

-

Đối với UTĐT trái: phẫu thuật bao gồm cắt bỏ từ phần trái của đại tràng
ngang cho đến hết đại tràng sigma, cắt động mạch và tĩnh mạch MTTD sát
gốc cùng với việc nạo vét hạch. Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối ĐT ngang
và trực tràng với miệng nối tận -tận, bên-bên hoặc tận -bên.

-

Cắt ĐT trái cao: đối với UTĐT góc lách, phẫu thuật bao gồm cắt phần trái

của ĐT ngang và đại tràng xuống, cắt động mạch ĐT trái trên sát gốc cùng
với việc nạo vét hạch. Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối ĐTN với ĐT sigma.

-

Cắt đoạn đại tràng Sigma: đối với UTĐT sigma, phẫu thuật bao gồm cắt
đoạn đại tràng sigma, cắt cuống mạch mạc treo tràng phía dưới chỗ phân
nhánh động mạch ĐT trái trên và nạo vét hạch cùng một khối, kết thúc bằng
việc nối đại tràng xuống với trực tràng.

-

Cắt đại tràng ngang: được áp dụng đối với UTĐT ngang, phẫu thuật bao
gồm cắt đoạn ĐT ngang, cắt cuống mạch mạc treo theo cung Rioland cùng
với vét hạch thành 1 khối.

-

Cắt toàn bộ ĐT: áp dụng cho UTĐT ở nhiều vị trí.

-

Cắt đại tràng mở rộng: cắt ĐT kèm tổ chức ngoài ĐT do ung thư xâm lấn
hoặc di căn. Khoảng 10% UTĐT có xâm lấn xung quanh hoặc viêm dính cấu
trức lân cận. NCCN nhấn mạnh rằng kiểm soát tốt nhất trong phẫu thuật là
cắt u đại tràng kèm theo tổ chức xâm lấn xung quanh. Điều này làm tăng khả
năng kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm cho bệnh nhân.


14

-

Phẫu thuật Hartmann: cắt đoạn ĐT Sigma, đóng đầu dưới, đưa đầu ĐT
phía trên làm hậu môn nhân tạo [2][3].

1.5.4.2. Điều trị hoá chất
Từ những năm 1980, Fluorouracil (5-FU) và Leucovorin (LV) đã được coi là
phương pháp điều trị bổ trợ được lựa chọn đầu tiên sau phẫu thuật UTĐT. Hiện nay với
sự phát triển của khoa học công nghệ và dược phẩm đã cho ra đời nhiều loại hóa chất
mới được sử dụng điều trị UTĐT. Các trung tâm ung thư lớn trên thế giới đã nghiên
cứu và áp dụng nhiều phác đồ khác nhau điều trị UTĐT. Một số phác đồ được ưu dùng
hiện nay là FOLFOX 4, FUFA, FOLFIRI, FLOX, XELOX…Các nhà lâm sàng sẽ chọn
lựa phác đồ phù hợp với từng bệnh nhân, giai đoạn bệnh, thể giải phẫu bệnh [11].
Đối với UTĐT, tại thời điểm chẩn đoán 75-80% các trường hợp có thể phẫu
thuật triệt căn. Mục đích của điều trị hóa chất là tiêu diệt những ổ di căn vi thể và
làm giảm nguy cơ tái phát. Hóa chất sau mổ với UTĐT giai đoạn III được chứng
minh là kéo dài thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ và được coi là
phương pháp điều trị chuẩn [10], [11],[12].
1.5.4.3. Điều trị kháng thể đơn dòng
Kháng thể đơn dòng Bevacizumab, Cetuximab đã chứng minh được hiệu quả
kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTĐT tái phát và di căn xa [12].Tuy
nhiên theo khuyến cáo của NCCN 3.2013 thì kháng thể đơn dòng không có ý nghĩa
trong điều trị bổ trợ UTĐT.Việc sử dụng hóa chất cùng với Bevacizumab cũng
không được khuyến cáo như là phương pháp điều trị chuẩn trong bổ trợ với
UTĐT .Lợi ích của Cetuximab trong điều trị bổ trợ được thực hiện trong nghiên cứu
N0147 trên 1760 bệnh nhân UTĐT giai đoạn III có K-ras wild-type. Tuy nhiên
nghiên cứu đã kết thúc sớm do không có bệnh nhân nào được hưởng lợi từ việc sử
dụng cetuximab [10], [12].
1.5.5. Phác đồ XELOX [11], [12]

Phác đồ XELOX hay CapeOX bao gồm:
Capecitabine (Xeloda)

1000 mg/m2 2 lần/ngày
Ngày 1-14

dùng đường uống


15

Oxaliplatin

130 mg/m2 ngày 1

truyền tĩnh mạch

Chu kỳ 21 ngày
1.5.6. Hiệu quả của phác đồ XELOX trong điều trị ung thư đại tràng.


Điều trị bổ trợ UTĐT giai đoạn III

Haller và cộng sự đã nghiên cứu so sánh 1886 bệnh nhân ung thư đại tràng giai
đoạn III, có 944 bệnh nhân điều trị bổ trợ bằng phác đồ XELOX, 942 bệnh nhân
điều trị bằng FUFA, theo dõi sau 57 tháng thấy rằng: DFS 3 năm là 70,9% với
XELOX và 66,5% với FU/FA. OS 5 năm của XELOX và FU/FA là 77,6% và
74,2%. Phác đồ XELOX cho thấy ưu thế hơn so với FUFA. XELOX cải thiện DFS
ở bệnh nhân ung thư đại ràng giai đoạn III [13].
Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, pha III

hỗ trợ cho sử dụng Xeloda + oxaliplatin và 5FU + oxaliplatin trong điều trị bước
một ung thư đại tràng giai đoạn III. Nghiên cứu gồm hai phần: phần đầu 2 nhóm
khởi đầu bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị riêng biệt, bao
gồm XELOX hoặc FOLFOX-4. Sự tương đương của nhóm dùng XELOX so với
nhóm dùng FOLFOX-4 được chứng minh bằng chỉ số sống thêm bệnh không tiến
triển trong nhóm tuân thủ vừa phải phác đồ điều trị và nhóm tuân thủ chặt chẽ phác
đồ điều trị. Kết quả cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về sống
sót chung. Trung vị thời gian theo dõi tới thời điểm của phân tích chính của nhóm
bệnh nhân tuân thủ chặt chẽ phác đồ là 1,5 năm [14].


Điều trị kết hợp - Điều trị bước hai ung thư đại trực tràng

Dữ kiện từ thử nghiệm lâm sàng (NO16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối
chứng pha III, Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2 ung thư đại trực
tràng di căn. Trong thử nghiệm này, 627 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã
điều trị trước đó với irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điều
trị bước một được chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4. Phác đồ
XELOX cho thấy sự tương đương so với FOLFOX-4 về chỉ số sống bệnh không
tiến triển trong nhóm tuân thủ điều trị (PPP) và nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị
(ITT). Kết quả cũng cho thấy phác đồ XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ


16

số sống sót chung. Trung bình thời gian theo dõi của phân tích chính của nhóm tuân
thủ chặt chẽ điều trị là 2,1 năm [15].
Dữ liệu phân tích chung về hiệu quả của điều trị bước 1 (nghiên cứu NO16966;
phần 2 nhóm khởi đầu) và điều trị bước 2 (nghiên cứu NO16967) đã hỗ trợ hơn nữa
kết quả không thua kém của phác đồ XELOX so với FOLFOX-4 thu được trong

mỗi nghiên cứu về: sống bệnh không tiến triển trong nhóm bệnh nhân tuân thủ điều
trị (tỷ số nguy cơ 1,00 [khoảng tin cậy 95%: 0,88; 1,44]) với trung vị thời gian sống
bệnh không tiến triển là 193 ngày (XELOX; 508 bệnh nhân) so với 204 ngày
(FOLFOX-4; 500 bệnh nhân). Kết quả cho thấy XELOX tương đương với
FOLFOX-4 về chỉ số sống sót chung (tỷ số nguy cơ 1,01 [khoảng tin cậy 95%:
0,87; 1,17]) với trung vị thời gian sống sót chung là 468 ngày (XELOX) so với 478
ngày (FOLFOX-4) [15].
1.6. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu
1.6.1. Capecitabine (Xeloda)
1.6.1.1. Cơ chế hoạt động
Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng
đường uống, là thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u.
Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên in vitro. Tuy nhiên, trên in vivo,
thuốc được biến đổi liên tiếp thành chất gốc độc tế bào là 5-fluorouracil (5-FU),
chất này sẽ được chuyển hoá tiếp.
Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch
liên quan tới khối u là thymidine phosphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối đa
mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể.
Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ capecitabine thành 5-FU dẫn tới nồng độ
của 5-FU cao hơn trong mô khối u. Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng
(N=8) uống capecitabine, tỉ số nồng độ của 5FU ở khối u đại trực tràng so với các mô
gần kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0). Tỉ số nồng độ ở khối u so với huyết tương là
21,4 (dao động từ 3,9 đến 59,9) trong khi tỉ số ở các mô khỏe mạnh so với huyết


17

tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8). Hoạt tính của thymidine phosphorylase cao
hơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô bình thường bên cạnh.
Một vài khối u ở người, như ung thư vú, dạ dày, đại trực tràng, cổ tử cung, và

buồng trứng, có nồng độ thymidine phosphorylase cao hơn (có khả năng chuyển 5'DFUR [5'-deoxy-5-fluorouridine] thành 5-FU) so với các mô bình thường tương ứng.
Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành 5-fluoro-2deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluorouridine triphosphate (FUTP).
Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng hai cơ chế. Đầu tiên,
FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidylate
synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hoá trị. Sự gắn kết này sẽ ức
chế sự hình thành thymidylate từ uracil. Thymidylate là một tiền chất cần thiết của
thymidine triphosphate, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự thiếu hụt
hợp chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao chép nhân có thể
kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate (UTP) trong quá trình
tổng hợp RNA. Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng tới sự tổng hợp RNA và protein.

Hình 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của Capecitabine


18

1.6.1.2. Dược động học
-

Hấp thu: sau khi uống, capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng
khắp, sau đó được chuyển hoá mạnh thành chất chuyển hóa 5'-deoxy-5fluorocytidine (5'-DFCR) và 5'DFUR. Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỉ lệ
hấp thu capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường
cong (AUC) của 5'DFUR và chất chuyển hóa tiếp theo của nó là 5-FU.

-

Phân phối: gắn kết với Protein. Các nghiên cứu huyết tương trên in-vitro đã
chứng minh rằng tỉ lệ gắn kết protein của capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR
và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62% và 10%, chủ yếu gắn với albumin.

-

Chuyển hóa: capecitabineđược chuyển hóa đầu tiên bởi men carboxylesterase
ở gan thành 5'-DFCR, chất này sau đó được chuyển thành 5'-DFUR bởi
cytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối u.
o

Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch
có liên quan đến khối u là dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của
mô lành với 5-FU trong cơ thể. AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6
đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều
600mg/m2). Các chất chuyển hóa của capecitabine chỉ trở nên có độc
tính sau khi chuyển thành 5-FU và các chất đồng hóa của 5-FU (xem
phần Cơ chế hoạt động).

o

5-FU được chuyển hóa tiếp thành các chất chuyển hóa không có hoạt
tính dihydro-5-fluoruracil (FUH2), 5 fluoro-ureidopropionic acid (FUPA)
và

á-fluoro-â-alanine

(FBAL)

thông

qua

dihydropyrimidine

dehydrogenase (DPD), chất này mang tính chuyển hóa chậm.
-

Đào thải: thời gian bán thải (t1/2 tính bằng giờ) của capecitabine, 5'-DFCR,
5'-DFUR, 5 FU và FBAL tương ứng là 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 và 3.23. Sau khi
uống, các chất chuyển hóa của capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong
nước tiểu. 95.5% liều capecitabine được dùng tìm thấy trong nước tiểu. Bài
tiết trong phân rất ít (2,6%). Chất chuyển hóa chính có trong nước tiểu là
FBAL, chiếm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong
nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi .


19

-

Đường dùng: nên uống Xeloda với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn,
không được nhai [10] [11]

1.6.1.3. Độc tính của Capecitabine
Bất thường ở hệ tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, tiêu chảy, các tác dụng ngoại ý
có liên quan đến viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng,
viêm đại tràng, chảy máu dạ dày.
Bất thường về tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực,
bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim nhanh,
loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thất.
Bất thường về thần kinh: rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não, và các
dấu hiệu về tiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phối
hợp bất thường.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: các phản ứng phụ liên quan tới suy tủy, tổn
thương hệ miễn dịch, và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ và
nhiễm trùng toàn thân có thể gây tử vong (bao gồm các nguyên nhân do vi khuẩn, vi
rút, nấm) và nhiễm khuẩn.
Bất thường về máu và bạch huyết: thiếu máu, suy tủy (được ghi nhận là một tác
dụng ngoại ý), giảm ba dòng huyết cầu.
Bất thường về da và tổ chức dưới da: ngứa, tróc da khu trú, các rối loạn móng,
các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng xuất hiện lại các tác dụng phụ
giống như khi xạ trị, bong móng, móng dễ gãy, loạn dưỡng móng.
Rối loạn toàn thân và tình trạng bản thân: suy nhược, đau chân, ngủ lịm, đau
ngực (không do tim).
-

Mắt: viêm kết mạc, kích thích mắt.

-

Hô hấp: khó thở, ho.

-

Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp.

-

Các rối loạn tâm thần: trầm cảm.

-

Suy gan và viêm gan ứ mật được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng [18]

20

Bảng 1.3. Các tác dụng ngoại ý hay gặp của XELODA
Hệ thống cơ thể Tác dụng
ngoại ý
Nhiễm trùng và nhiễm ký
sinh trùng

Rất hay gặp ≥ 10%

Hay gặp ≥ 5% tới <
10%
Nhiễm trùng+
Nhiễm candida miệng

Rối loạn hệ thống máu và
bạch huyết

Giảm bạch cầu trung tính+
Giảm bạch cầu +
Sốt do giảm bạch cầu+
Giảm tiểu cầu+
Thiếu máu+

Rối loạn chuyển hoá và
dinh dưỡng
Rối loạn tâm thần
Rối loạn hệ thần kinh

Giảm cảm giác ngon miệng

Giảm kali huyết
Giảm cân
Mất ngủ
Giảm cảm giác

Bệnh thần kinh ngoại biên
Loạn cảm thần kinh ngoại biên
Rối loạn vị giác
Dị cảm
Loạn vị giác
Loạn cảm giác
Đau đầu
Rối loạn về mắt
Tăng tiết nước mắt
Rối loạn về Tim mạch
Huyết khối
Tăng huyết áp
Phù chi dưới
Hô hấp
Loạn cảm giác họng
Chảy máu cam
Đau họng
Khó phát âm
Chảy mũi
Hệ tiêu hóa
Táo bón
Khô miệng

Khó tiêu
Da và tổ chức dưới da
Rụng tóc
Rối loạn móng
Hệ cơ xương và mô liên kết Đau khớp
Đau nhức hàm
Đau cơ
Đau lưng
Đau ở các chi
Toàn thân
Sốt
Sốt +
Suy nhược
Đau nhức


21

1.6.2. Oxaliplatin
1.6.2.1. Cơ chế tác dụng
Oxaliplatin là một thuốc chống ung thư thuộc nhóm các hợp chất platinium mới,
trong đó platinium nguyên tử tạo phức hợp với 1,2-diaminocyclohexane ("DACH")
và nhóm oxalate. Oxaliplatin có phổ tác dụng rộng trong in vitro gây ra độc tế bào
và in vivo có hoạt tính kháng u trên nhiều loại u bao gồm u đại-trực tràng. Có hiện
tượng cộng lực về hoạt tính độc tế bào giữa oxaliplatin với 5-fluorouracil trong cả
in vitro và in vivo. Oxaliplatin cũng cho thấy hoạt tính trong in vitro và in vivo của
nó trên các loại ung thư đề kháng với cisplatin. Các nghiên cứu về cớ chế hoạt động
của oxaliplatin - mặc dù chưa hoàn toàn sáng tỏ - cho thấy các dẫn xuất mạnh là kết
quả của chuyển hóa sinh học của oxaliplatin đã tương tác với DNA tạo ra cả hai loại
kết dính giữa và trong các sợi chéo nhau gây ra hiện tượng phá vỡ sự tổng hợp của

DNA dẫn đến kết quả kháng u và độc tế bào[10] [11].
1.6.2.2. Dược động học
-

Hấp thu: sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa
đời thải trừ lúc ban đầu trong huyết tương từ 25 đến 50 phút. Sau đó nồng độ
toàn phần của thuốc (kể cả dạng liên kết và dạng không liên kết) giảm xuống
với nửa đời trong huyết tương là 60 - 70 giờ hoặc lâu hơn.Trên 90% lượng
oxaliplatin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương. Nồng độ
oxaliplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đôi chút ở bàng
quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim,
phổi, não và tiểu não.

-

Phân phối: vào cuối giờ thứ 2 của tiêm truyền, 15% platinium đã dùng xuất
hiện trong tuần hoàn, còn lại 85% nhanh chóng được phân bố vào các mô
hay được thải trừ trong nước tiểu. Do gắn kết không hồi phục với hồng cầu
và protein huyết tương nên thời gian bán hủy của thuốc gắn liền với vòng
chu chuyển tự nhiên của hồng cầu và albumin huyết tương. Không có hiện
tượng tích tụ thuốc sau khi dùng liều 85 mg/m2 mỗi 2 tuần hay 130 mg/m2


22

mỗi 3 tuần và trạng thái ổn định đạt được từ chu kỳ thứ nhất. Sự khác biệt
trong và giữa các cá thể nhìn chung là thấp.
-

Chuyển hóa: sinh chuyển hóa in vitro là kết quả của thoái biến không qua men

và không có bằng chứng về sự tham gia của cytochrome P450 đối với sự
chuyển hóa vòng diaminocyclohexane (DAHC). Oxaliplatin trải qua sự chuyển
hóa ở hầu hết bệnh nhân và vào cuối giờ thứ 2 không còn thấy thuốc chưa được
chuyển hóa trong huyết thanh siêu lọc. Sau đó, một số chất sinh chuyển hóa gây
độc tế bào là monochloro, dichloro và diaquo DAHC platinium được phân lập
trong tuần hoàn cùng với một số chất kết hợp bất hoạt.

-

Đào thải: platinium được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, sự thanh thải chủ
yếu là trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc. Đến ngày thứ 5, gần 54% của
tổng liều được tìm thấy trong nước tiểu và < 3% trong phân. Có hiện tượng
giảm có ý nghĩa độ thanh thải trong trường hợp suy thận cùng với hiện tượng
giảm có ý nghĩa thể tích phân phối. Ảnh hưởng của suy thận nặng lên độ
thanh thải platinium chưa được xác định [10], [11].

1.6.2.3. Độc tính của Oxaliplatin
Các tác dụng ngoại ý của oxaliplatin được báo cáo qua các nghiên cứu lâm sàng
trong điều trị ung thư đại-trực tràng di căn được phân tích trên 244 bệnh nhân được
điều trị đơn liệu pháp và gần 1500 bệnh nhân được điều trị phối hợp với 5fluorouracil.
Huyết học: oxaliplatin khi dùng đơn liệu pháp (130mg/m2 mỗi 3 tuần) gây ra ít
độc tính huyết học độ 3-4
Bảng 1.4. Độc tính của Oxaliplatin
Oxaliplatin đơn liệu pháp

Mọi mức độ

Độ 3

Độ 4

Thiếu máu (% bệnh nhân)

64

3

<1

Giảm bạch cầu (% bệnh nhân)

15

2

<1

Giảm tiểu cầu (% bệnh nhân)
41
2
<1
Tỷ lệ giảm bạch cầu và tiểu cầu sẽ nặng hơn khi kết hợp cùng lúc với 5fluorouracil và folic acid hơn là khi kết hợp riêng rẽ với từng loại thuốc trên.


23

Oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil: 85 mg/m2 mỗi 2 tuần
Mọi mức độ

Độ 3

Độ 4

Thiếu máu (% bệnh nhân)

83

4

<1

Giảm bạch cầu (% bệnh nhân)

66

25

13

Giảm tiểu cầu (% bệnh nhân)
76
3
<1
Hệ tiêu hóa: Khi dùng đơn liệu pháp, oxaliplatin (130 mg/m2 mỗi 3 tuần) buồn
nôn, nôn và tiêu chảy. Trong phần lớn trường hợp các triệu chứng này không nặng.
Oxaliplatin đơn liệu pháp

Mọi mức độ

Độ 3

Độ 4

Nôn, buồn nôn (% bệnh nhân)

69

12

2

Tiêu chảy (% bệnh nhân)

41

4

<1

Viêm niêm mạc (% bệnh nhân)

4

<1

<1

Bất thường chức năng gan (% bệnh nhân)

46

10

2

Dự phòng và/hay điều trị các triệu chứng này bằng các liệu pháp chống nôn. Khi
dùng oxaliplatin kết hợp với 5-fluorouracil (có kèm hay không folinic acid), tần suất
và mức độ nặng của tiêu chảy và viêm niêm mạc gia tăng có ý nghĩa so với khi
dùng 5-fluorouracil một mình.
Mức độ tăng ở độ 1-2 của men gan thường thấy trong lúc điều trị với oxaliplatin.
Trong các nghiên cứu so sánh ngẩu nhiên kết hợp giữa 5-fluorouracil và folinic acid
với sự kết hợp với 5-fluorouracid, folinic acid và oxaliplatin, tỷ lệ gia tăng men gan
ở mức độ 3-4 tương tự nhau ở hai nhóm.
Hệ thần kinh trung ương: độc tính giới hạn theo liều của oxaliplatin là độc tính
thần kinh. Độc tính này bao gồm các bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên như
loạn cảm và/hay dị cảm đầu chi có kèm hay không cảm giác vọp bẻ, thường khởi
phát do lạnh. Các triệu chứng này xuất hiện trên 85% đến 95% bệnh nhân điều trị.
Thời gian tồn tại của các triệu chứng này, thường là giảm đi giữa các lần điều trị,
gia tăng theo số chu kỳ điều trị. Xuất hiện đau và/hay rối loạn chức năng- phụ thuộc
vào thời gian của các triệu chứng -là chỉ định điều chỉnh liều hay thậm chí ngưng
thuốc. Các rối loạn chức năng nêu trên bao gồm khó thực hiện các các cử động tinh
tế và có thể là hậu quả của giảm cảm giác. Nguy cơ xuất hiện các rối loạn chức


24

năng với liều cộng dồn 800 mg/m2 (nghĩa là 10 chu kỳ) là < 15%. Các dấu hiệu và
triệu chứng thần kinh sẽ cải thiện khi ngưng điều trị trong phần lớn trường hợp.
Một hội chứng cấp tính do rối loạn cảm giác vùng hầu họng đã được ghi nhận khi
điều trị với oxaliplatin với tỉ lệ 1-2%. Hội chứng này nhìn chung thường xuất hiện

trong vòng vài giờ khi khởi đầu điều trị nhất là khi bị lạnh. Hội chứng này biểu
hiện bằng cảm giác chủ quan như rối loạn ngôn ngữ, khó thở mà không có bất kỳ
bằng chứng khách quan nào về rối loạn hô hấp (thiếu ôxy, co thắt họng, co thắt
phế quản). Co thắt hàm, bất thường cảm giác vùng lưỡi có thể xảy ra sau loạn vận
ngôn và cảm giác nặng ngực cũng đã được quan sát thấy. Mặc dù các thuốc kháng
histamin và thuốc giãn phế quản được sử dụng trong các trường hợp này, các dấu
hiệu và triệu chứng trên nhanh chóng hồi phục ngay cả khi không điều trị. Kéo dài
thời gian tiêm truyền ở chu kỳ sau sẽ làm giảm tỷ lệ của các hội chứng này. Các
triệu chứng khác như mất phản xạ gân cơ và dấu hiệu Lhermittes's cũng được
quan sát thấy khi điều trị bằng oxaliplatin.
Phản ứng dị ứng: không thường gặp, đi từ nổi mẩn đến sốc dị ứng đã được mô tả
với các dẫn xuất platinium. Trong các thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng kiểu dị
ứng xuất hiện trên 0.5% bệnh nhân điều trị với oxaliplatin.
Độc tính khác: độc tính tai < 1%. Các rối loạn chức năng thận : 3% bệnh nhân
điều trị với < 1% bệnh nhân bất thường ở độ 3-4. Qua các nghiên cứu lâm sàng và
sau marketing, không thấy rối loạn nhịp thất với oxaliplatin. Khi kết hợp với 5fluorouracil, sốt ở mức độ vừa nhận thấy trên 36% bệnh nhân. Hơn nữa, có 23%
bệnh nhân bị nhiễm trùng ở mức độ 1-2. Sốt do giảm bạch cầu xảy ra < 2% bệnh
nhân. Rụng tóc mức độ vừa: 2% bệnh nhân dùng đơn liệu pháp không gia tăng khi
kết hợp với 5-fluorouracil so với khi dùng 5-fluorouracil một mình. Giảm thị giác
thoáng qua gặp < 0,1% bệnh nhân [10],[11].


25

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTBMĐT giai đoạn III được điều
trị phẫu thuật, hóa chất bổ trợ phác đồ XELOX tại Bệnh viện K và Bệnh viện Đại

học Y Hà Nội từ 2010 đến 8/2013.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân
-

Được chẩn đoán xác định UTĐT nguyên phát giai đoạn III theo phân loại của UICC

-

Mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến

-

Được điều trị phẫu thuật triệt căn

-

Sau mổ được điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ XELOX

-

Có hồ sơ bệnh án ghi chép đầy đủ.

-

Chức năng hệ tạo máu, gan, thận còn tốt.

-

Không có bệnh ung thư khác kèm theo.

-

Không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ gây tử vong gần.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
-

Những bệnh nhân UTĐT tái phát hoặc di căn từ nơi khác đến.

-

Những bệnh nhân không phù hợp với một trong các tiêu chuẩn lựa chọn ở
trên, bỏ điều trị, hồ sơ lưu trữ không đầy đủ.

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
-

Phương pháp nghiên cứu: hồi cứu kết hợp tiến cứu. Cỡ mẫu tính theo công thức:
Z1 - α/2× p ×
n =

q
(p.ε)2

- n: cỡ mẫu
- Z: hệ số tin cậy, giá trị Z 1 - α/2 =1,96.