ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ hợp SINH học của THỦY TINH THỂ NHÂN tạo sản XUẤT tại VIỆT NAM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ HUYỀN NHUNG

§¸NH GI¸ TÝNH PHï HîP SINH HäC
CñA THñY TINH THÓ NH¢N T¹O S¶N XUÊT T¹I
VIÖT NAM

Chuyên ngành : Mô phôi thai học
Mã số

: 62720102

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn Phòng đào tạo sau đại học và
Bộ môn Mô – phôi thai học, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo những điều kiện
thuận lời nhất cho em trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Đặc biệt, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. TS Ngô Duy
Thìn, giảng viên Bộ môn Mô – phôi thai học, Trường Đại học Y Hà Nội.
PGS. TS Ngô Duy Thìn là người thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, bổ sung
cho em những kiến thức chuyên ngành cần thiết và cho em rất nhiều lời

khuyên, nhiều gợi ý hữu ích để giải quyết những khó khăn gặp phải trong quá
trình học tập và làm luận văn này.
Tiếp theo, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô, anh chị
bác sĩ, kỹ thuật viên, y công trong bộ môn Mô – phôi, các bạn nội trú cùng
chuyên ngành đã luôn sẵn sàng giúp đỡ, đóng góp nhiều ý kiến quý báu và tạo
điều kiện giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành luận văn.
Em xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong hội đồng bảo vệ đề cương
luận văn thạc sĩ đã có những ý kiến đóng góp rất đáng quý để em có thể hoàn
thiện luận văn này.
Cuối cùng, em xin cảm ơn bạn bè, gia đình đã luôn ở bên cạnh, động
viên em trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà nội, Ngày

tháng

năm 2018

Đặng Thị Huyền Nhung


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu “Đánh giá tính phù hợp sinh học
của thủy tinh thể sản xuất tại Việt Nam” là đề tài nhánh nằm trong đề tài cấp
Nhà nước “Nghiên cứu chế tạo thủy tinh thể nhân tạo tại Việt Nam” do tôi
thực hiện. Các kết quả công bố trong đề tài hoàn toàn trung thực, đã được sự
cho phép của Chủ nhiệm đề tài “Nghiên cứu chế tạo thủy tinh thể nhân tạo tại
Việt Nam” và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu
nào khác.

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT & THUẬT NGỮ
WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới

RAAB

Rapid Assessment of Avoidable
Blindness

Đánh giá nhanh các bệnh
gây mù có thể phòng tránh

IOLs

Intraocular lenses

Thủy tinh thể

HE

Hematoxylin Eosin

NIH

National Institute of Health

Viện nghiên cứu sức khỏe
quốc gia Hoa Kỳ

PCO

Posterior Capsule Opacities

Mờ đục bao sau

ISO

International Organization for
Standardization

Tổ chức tiêu chuẩn hóa
quốc tế

PMMA Polymethyl methacrylate


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Bệnh đục thủy tinh thể.............................................................................3
1.1.1. Thủy tinh thể...................................................................................3
1.1.2. Định nghĩa đục thủy tinh thể...........................................................4
1.1.3. Nguyên nhân đục thủy tinh thể.......................................................4
1.1.4. Điều trị đục thủy tinh thể................................................................5
1.2. Vật liệu sinh học.......................................................................................6
1.2.1. Đại cương về vật liệu sinh học........................................................6

1.2.2. Các loại vật liệu sinh học................................................................7
1.2.3. Các yêu cầu đối với vật liệu sinh học..............................................7
1.2.4. Tính phù hợp sinh học của vật liệu sinh học...................................8
1.2.5. Tính phù hợp mô của vật liệu sinh học.........................................10
1.2.6. Độc tính toàn thân của vật liệu sinh học.......................................12
1.3. Thủy tinh thể nhân tạo............................................................................13
1.3.1. Lịch sử ra đời thủy tinh thể nhân tạo.............................................13
1.3.2. Vật liệu chế tạo thủy tinh thể nhân tạo..........................................14
1.3.3. Các kiểu dáng của thủy tinh thể nhân tạo......................................15
1.4. Các nghiên cứu trên thế giới và trong nước về vật liệu thủy tinh thể nhân tạo.. .16
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........20
2.1. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu...........................................................20
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................20
2.1.2. Vật liệu nghiên cứu:......................................................................20
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu..........................................................21
2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu:...............................................................................21


2.4. Thiết kế nghiên cứu................................................................................21
2.5. Quy trình nghiên cứu..............................................................................22
2.5.1. Chuẩn bị dụng cụ, thuốc và hóa chất............................................22
2.5.2. Các bước tiến hành........................................................................22
2.5.3. Kĩ thuật làm tiêu bản mô học sử dụng trong nghiên cứu..............24
2.6. Chỉ tiêu đánh giá....................................................................................25
2.7. Xử lý số liệu...........................................................................................26
2.8. Đạo đức nghiên cứu...............................................................................26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................27
3.1. Tình trạng chung của thỏ........................................................................27
3.2. Tính phù hợp mô của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo.............................27
3.2.1. Tình trạng đại thể vùng cấy ghép vật liệu thủy tinh thể nhân tạo. 27

3.2.2. Tình trạng vi thể vùng cấy ghép vật liệu phôi thủy tinh thể nhân tạo...30
3.3. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến chỉ số sinh hóa, huyết
học của thỏ............................................................................................37
3.3.1. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến chức năng tạo
máu của thỏ.....................................................................................37
3.3.2. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến mức độ hủy
hoại tế bào gan thỏ..........................................................................40
3.3.3. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến chức năng gan
của thỏ thực nghiệm........................................................................41
3.3.4. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến chức năng thận
thỏ thực nghiệm...............................................................................43
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................44
4.1. Động vật thực nghiệm............................................................................44
4.2. Mô hình nghiên cứu...............................................................................46
4.3. Vật liệu nghiên cứu................................................................................47


4.4. Kết quả nghiên cứu................................................................................48
4.4.1. Tính phù hợp mô của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo....................48
4.4.2. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo lên các chỉ số sinh
hóa, huyết học.................................................................................54
KẾT LUẬN....................................................................................................58
KIẾN NGHỊ...................................................................................................59
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các phép thử đánh giá ban đầu để xem xét khả năng phù hợp sinh
học của vật liệu.............................................................................9
Bảng 3.1. Tổng hợp kết quả đại thể sau ghép thủy tinh thể nhân tạo..............29

Bảng 3.2 . Độ dày lớp mô liên kết xơ mới hình thành bao quanh vật liệu thủy
tinh thể nhân tạo..........................................................................35
Bảng 3.3. Tổng hợp kết quả vi thể mô liên kết dưới da sau ghép...................37
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến........................38
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến........................39
Bảng 3.6. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến........................40
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến........................42
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến albumin..........42
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến cholesterol trong
máu thỏ........................................................................................43
Bảng 4.1. Mô hình động vật để đánh giá trong cơ thể các thiết bị y tế...........45


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Đục thủy tinh thể................................................................................4
Hình 1.2. Các kiểu dáng thiết kế của thủy tinh thể nhân tạo...........................16
Hình 2.1. Vật liệu nghiên cứu.........................................................................20
Hình 2.2. Sơ đồ nghiên cứu.............................................................................21
Hình 2.3. Lấy máu tĩnh mạch rìa tai thỏ..........................................................22
Hình 2.4. Quy trình cấy ghép vật liệu thủy tinh thể nhân tạo vào...................24
Hình 3.1. Hình ảnh đại thể vùng mô cấy ghép vật liệu thủy tinh thể nhân tạo....28
Hình 3.2. Hình ảnh mô dưới da thỏ và vật liệu thủy tinh thể nhân tạo nằm
trong mô dưới da.........................................................................28
Hình 3.3. Phôi thủy tinh thể nhân tạo trước và sau cấy ghép 8 tuần...............29
Hình 3.4. Hình ảnh tiêu bản vùng mô ghép vật liệu thủy tinh thể nhân tạo....30
Hình 3.5. Vùng mô dưới da thỏ nơi cấy ghép vật liệu thủy tinh thể nhân tạo 31
Hình 3.6. Mô liên kết xơ bao quanh vật liệu thủy tinh thể nhân tạo nghiên cứu
và thủy tinh thể nhân tạo chứng sau ghép 4 tuần........................32
Hình 3.7. Mô liên kết chân bì da gần vị trí cấy ghép vật liệu thủy tinh thể nhân
tạo nghiên cứuvà thủy tinh thể nhân tạo chứng..........................33

Hình 3.8. Lớp mô liên kết xơ bao quanh vật liệu thủy tinh thể nhân tạo nghiên
cứu và thủy tinh thể nhân tạo chứng sau ghép 8 tuần.................34
Hình 3.9. Mô liên kết chân bì da gần vị trí cấy ghép vật liệu thủy tinh thể nhân
tạo nghiên cứu và thủy tinh thể nhân tạo chứng........................36
Hình 3.10. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến hemoglobin...38
Hình 3.11. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến hematocrit.....39
Hình 3.12. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến hoạt độ AST. 40
Hình 3.13. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến hoạt độ ALT..41
Hình 3.14. Ảnh hưởng của vật liệu thủy tinh thể nhân tạo đến.......................43
Hình 4.1. Sơ đồ biểu diễn các phản ứng viêm cấp tính và mạn tính của cơ thể
đối với vật liệu lạ.........................................................................50
Hình 4.2. Kết quả vùng mô sau cấy ghép thủy tinh thể nhân tạo 30 ngày......53



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong hàng thế kỷ qua, tình trạng mù lòa vẫn đang là một gánh nặng đối
với toàn xã hội. Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health
Organization – WHO) năm 2002 trên toàn cầu có khoảng 37 triệu người mù
[1] ở mọi độ tuổi, số lượng này vẫn đang tăng dần hàng năm và tính đến năm
2010 trên toàn thế giới đã có khoảng 39 triệu người mù [2]. Trong số các
nguyên nhân gây mù thì đục thủy tinh thể vẫn là nguyên nhân hàng đầu và tỷ
lệ đục thủy tinh thể ngày càng tăng theo sự gia tăng tuổi thọ của dân số thế
giới [3]. Theo WHO năm 2010 trên toàn thế giới đã có khoảng 20 triệu người
mù do đục thủy tinh thể (chiếm 51% nguyên nhân gây mù) [2].
Cũng giống như các nước khác trên toàn thế giới, đục thủy tinh thể cũng
là nguyên nhân hàng đầu gây giảm thị lực và mù lòa tại Việt Nam. Theo kết
quả điều tra “Đánh giá nhanh các bệnh gây mù có thể phòng tránh tại Việt

Nam (Rapid Assessment of Avoidable Blindness – RAAB)” được thực hiện
bởi Bệnh Viện Mắt Trung Ương với sự hỗ trợ của tổ chức WHO cho thấy năm
2015 có khoảng 330.000 người Việt Nam trên 50 tuổi bị mù và đục thủy tinh
thể là nguyên nhân chiếm tỷ lệ 74% [4].
Đục thủy tinh thể là một bệnh lý có thể điều trị được bằng phương pháp
phẫu thuật, trong đó thủy tinh thể tự nhiên sẽ được loại bỏ bằng các phương
pháp khác nhau và thay vào đó là một thủy tinh thể (Intraocular lenses –
IOLs) nhân tạo nhằm mục đích cải thiện thị lực bệnh nhân sau phẫu thuật [3].
IOLs đã được chế tạo từ rất nhiều loại vật liệu khác nhau và luôn có nhu cầu
tìm ra loại vật liệu tối ưu để sản xuất IOLs. Tuy nhiên với mỗi loại vật liệu
mới thì tính phù hợp sinh học của vật liệu luôn là mối quan tâm hàng đầu của
các nhà khoa học trên toàn thế giới [5].


2

Tại Việt Nam, ước tính năm 2015 nhu cầu phẫu thuật đục thủy tinh thể
vào khoảng 4000 – 5000 ca/ năm và hàng năm nhu cầu phẫu thuật tăng lên ít
nhất 10% [4]. Tuy nhiên IOLs đang được sử dụng hiện nay ở nước ta vẫn phải
nhập từ nước ngoài với giá thành cao và nhiều kích cỡ không phù hợp. Do đó
nhu cầu tất yếu đặt ra là sản xuất được IOLs trong nước để hạ thấp giá thành
sản phẩm mà vẫn đạt được chất lượng hiệu quả. Và cũng giống như mỗi quan
tâm của các nhà khoa học trên toàn cầu, yêu cầu đối với mỗi loại IOLs mới
được nghiên cứu trước khi đưa vào ứng dụng trên lâm sàng là phải được tiến
hành nghiên cứu đánh giá tính phù hợp sinh học bằng các nghiên cứu trên
thực nghiệm.
Vì vậy chúng tôi quyết định thực hiện đề tài: “Đánh giá tính phù hợp
sinh học của thủy tinh thể nhân tạo sản xuất tại Việt Nam”
Với 2 mục tiêu nghiên cứu là:
1. Đánh giá tính phù hợp mô của thủy tinh thể nhân tạo được sản xuất

tại Việt Nam trên thỏ.
2. Đánh giá một số chỉ số sinh hóa, huyết học của thỏ sau ghép thủy tinh
thể nhân tạo sản xuất tại Việt Nam.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Bệnh đục thủy tinh thể
1.1.1. Thủy tinh thể


3

Thủy tinh thể tự nhiên là một thấu kính trong suốt hai mặt lồi, mặt sau lồi
hơn mặt trước và có tính đàn hồi, nằm trực tiếp ngay sau đồng tử [3], [6], [7].
Hình dáng thủy tinh thể thay đổi trong quá trình điều tiết, và cũng thay
đổi theo từng người và từng độ tuổi. Đường kính thủy tinh thể khoảng 7 – 10
mm, dày từ 3,5 – 4 mm. Chỉ số chiết quang của thủy tinh thể tự nhiên là 1,36
ở các lớp ngoài và 1,4 ở vùng trong. Độ đàn hồi của thủy tinh thể giảm dần
theo tuổi [7].
Về cấu tạo mô học thủy tinh thể tự nhiên được tạo thành bởi [7]:
- Bao thủy tinh thể: bọc toàn bộ bề mặt thủy tinh thể. Bao được tạo thành
chủ yếu bởi những lá tạo keo mỏng, thuần nhất, trong suốt, có tính đàn hồi,
rất chiết quang. Độ dày của bao khoảng 11 – 18 µm.
- Biểu mô dưới bao: là lớp biểu mô vuông đơn chỉ có ở mặt trước thủy
tinh thể. Về phía rìa của thủy tinh thể, các tế bào biểu mô dần trở thành các tế
bào dẹt, dài được gọi là những sợi thủy tinh thể.
- Sợi thủy tinh thể: là những tế bào biệt hóa cao, trở thành những trụ hình
cung mảnh, dài, có hướng theo đường vĩ tuyến. Sợi thủy tinh thể dài 7 – 10
mm, rộng 8 – 12 µm, dày 2 µm. Chất kết dính các sợi thủy tinh thể được coi
như chất bôi trơn cho phép các sợi chuyển động trong quá trình điều tiết thủy

tinh thể.
- Thủy tinh thể được giữ ở nguyên vị trí bởi một hệ thống sợi từ bờ thủy
tinh thể tới dính vào thể mi gọi là dây chằng Zinn.
Thủy tinh thể có vai trò quan trọng trong hệ thống khúc xạ, với chức
năng chính là tập trung các tiêu điểm ảnh về võng mạc [3], [6]. Đây là cấu
trúc có khả năng khúc xạ mạnh thứ hai trong mắt người, chỉ sau giác mạc [3].
1.1.2. Định nghĩa đục thủy tinh thể
Đục thủy tinh thể là tình trạng thủy tinh thể tự nhiên của mắt bị mờ đục,
làm cản trở ánh sáng đến võng mạc gây giảm thị lực [3], [6], [8].


4

Hình 1.1 Đục thủy tinh thể [8].
1.1.3. Nguyên nhân đục thủy tinh thể
Đục thủy tinh thể có thể do nguyên nhân bẩm sinh hoặc mắc phải [3].
Đục thủy tinh thể bẩm sinh thường do các nguyên nhân di truyền. Tiền
sử gia đình có đục thủy tinh thể có vai trò trong việc thúc đẩy bệnh xuất hiện
sớm hơn bình thường và có đến 23% các trường hợp đục thủy tinh thể bẩm
sinh là có tính chất gia đình. Một phần ba số trường hợp đục thủy tinh thể
bẩm sinh là xuất hiện một cách độc lập, không liên quan tới bất kỳ bệnh lý
toàn thân hay bệnh lý nhãn cầu nào khác. Chúng có thể là do các đột biến mới
hình thành và có khả năng di truyền cho các thế hệ tiếp theo [5].
Đục thủy tinh thể mắc phải có thể do các nguyên nhân sau [3]:
-Liên quan tới tuổi già
-Do sử dụng một số loại thuốc: corticosteroid, chlorpromazine,
amiodaron, aspirin, thuốc tăng nhãn áp tại chỗ, pilocarpine
-Do chấn thương
-Do các bệnh lý toàn thân: đái tháo đường, hội chứng loạn dưỡng tăng
trương lực cơ, bệnh Willson, viêm da dị ứng…

- Do các bệnh lý tại mắt: viêm màng bồ đào, cận thị, tăng nhãn áp cấp tính…


5

Các nghiên cứu gần đây cũng chỉ ra mối liên quan giữa đục thủy tinh thể
và sự tiếp xúc với các tia bức xạ. Một nghiên cứu đã được tiến hành trên các
phi công Iceland có tiếp xúc với bức xạ vũ trụ cho thấy rằng bức xạ vũ trụ có
thể là một yếu tố gây ra đục thủy tinh thể cho các phi công này [9]. Đục thủy
tinh thể hay gặp ở những người thường xuyên tiếp xúc với tia hồng ngoại,
những người thợ thổi thủy tinh cũng là một ví dụ về tiếp xúc với bức xạ [5].
1.1.4. Điều trị đục thủy tinh thể
Cho đến nay chưa có bất kỳ loại thuốc nào có thể phòng ngừa, làm chậm
hoặc làm đảo ngược sự tiến triển của đục thủy tinh thể [6]. Để điều trị đục
thủy tinh thể người ta sử dụng phương pháp phẫu thuật lấy đi thủy tinh thể tự
nhiên [5], [8]. Có nhiều phương pháp phẫu thuật được thực hiện để lấy đi thủy
tinh thể tự nhiên như: phẫu thuật lấy thủy tinh thể trong bao, phẫu thuật lấy
thủy tinh thể ngoài bao, phẫu thuật tán nhuyễn thủy tinh thể bằng siêu âm
(phẫu thuật phaco) [6].
Tuy nhiên, sau khi phẫu thuật bệnh nhân lại rơi vào tình trạng không có
thủy tinh thể và yêu cầu đặt ra là phải có một thủy tinh thể nhân tạo thay thế
để hồi phục thị lực cho bệnh nhân. Năm 1967, phẫu thuật thay thủy tinh thể
nhân tạo cho bệnh nhân đục thủy tinh thể lần đầu tiên được thực hiện thành
công và thủy tinh thể nhân tạo đầu tiên được sử dụng là một loại ống kính khá
dày và dễ vỡ [3], [5]. Ở Việt Nam, phẫu thuật thay thủy tinh nhân tạo được
thực hiện từ những năm 1990, khi đó thủy tinh thể nhân tạo được sử dụng là
loại thủy tinh thể nhân tạo cứng. Từ sau năm 1995, các kỹ thuật thay thế thủy
tinh thể nhân tạo bằng thủy tinh thể nhân tạo mềm được đưa vào sử dụng.
Hiện nay, phẫu thuật Phaco và thay thế bằng một IOLs được sử dụng rất phổ
biến ở các nước trên thế giới cũng như tại Việt Nam [6], [8].

Đối với các bệnh nhân phẫu thuật thay thủy tinh thể, biến chứng lâu dài
và phổ biến nhất sau phẫu thuật là mờ đục bao sau (Posterior Capsule
Opacities – PCO) [10].


6

1.2. Vật liệu sinh học (Biomaterials)
1.2.1. Đại cương về vật liệu sinh học
Có rất nhiều định nghĩa đã được sử dụng cho thuật ngữ “vật liệu sinh
học”. Theo Viện nghiên cứu sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (National Institute of
Health – NIH) (1984): “Vật liệu sinh học là bất kỳ chất hoặc hợp chất nào
(không phải là thuốc) có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp, được dùng để
điều trị, tăng cường hoặc thay thế mô, cơ quan hoặc chức năng của cơ thể”
[11], [12]. Một định nghĩa rộng hơn về vật liệu sinh học được hầu hết các nhà
khoa học chấp nhận là định nghĩa của Williams (1987): “Vật liệu sinh học là
một vật liệu không sống, được sử dụng trong một thiết bị y học, dùng để
tương tác với hệ sinh học” [11].
Vật liệu sinh học chủ yếu được sử dụng trong lĩnh vực y khoa. Tuy nhiên
khi các kỹ thuật vô trùng chưa phát triển thì việc sử dụng các vật liệu sinh học
là không khả thi. Các phẫu thuật có sử dụng vật liệu sinh học phần lớn đều
thất bại do nguyên nhân nhiễm trùng. Các vật liệu sinh học sớm nhất được
cấy ghép thành công là ứng dụng cấy ghép vào hệ thống xương năm 1900.
Sau đó đến những năm 1930, với sự ra đời của thép không gỉ và các hợp kim
crom – cobalt đã tạo nên những thành công lớn trong việc cố định gãy xương
và các trường hợp thay khớp đầu tiên được thực hiện [13]. Cùng với sự ra đời
và phát triển của nhiều loại vật liệu mới, hiện nay vật liệu sinh học được sử
dụng rất rộng rãi trong y học, đem lại những phương pháp điều trị hiệu quả ở
nhiều chuyên ngành như: nha khoa, ngoại khoa, tim mạch, cơ xương khớp,
phục hồi chức năng, nhãn khoa…

1.2.2. Các loại vật liệu sinh học
Theo nguồn gốc, vật liệu sinh học chia thành 2 nhóm lớn [11], [14]:
Nhóm vật liệu sinh học có nguồn gốc tự nhiên: Là nhóm vật liệu có tế
bào, có khả năng sống, tự sửa chữa, cấu trúc không đồng nhất.
- Vật liệu mô mềm: da, gân, màng ngoài tim, giác mạc…


7

- Vật liệu mô cứng: xương, răng.
Nhóm vật liệu sinh học có nguồn gốc tổng hợp: Là nhóm vật liệu có
cấu trúc đồng nhất, không có tế bào, không có khả năng sống.
- Gốm: Alumina, Zirconia, Calci Sulfate, Calci phosphate, Apatites,
carbon, thủy tinh…
- Kim loại: thép không gỉ, hợp kim crom – cobalt, hợp kim titan, vàng, bạc…
- Polymer: Ultra High Molecular Weight Polyethylene (UHM WPE),
Polymethylmethacacrylate (PMMA), Polyethyletherketone (PEEK), Silicone,
Polyurethane (PU), Polytetrafluoroethylene (PTFE)
- Composit: Carbon Fiber (CF)/PEEK, CF/UHMWPE, CF/PMMA,
Zircon idSil icdB IS – GMA.
1.2.3. Các yêu cầu đối với vật liệu sinh học
Yêu cầu chung đối với vật liệu sinh học được phân thành 4 nhóm [11]:
- Tính phù hợp sinh học: vật liệu phải không gây ra các phản ứng có hại đối
với vật chủ và có khả năng kích thích sự hòa hợp mô – vật liệu ghép tốt.
- Có thể khử trùng: vật liệu có thể trải qua quá trình khử trùng bằng
nhiều phương pháp khác nhau mà không bị biến đổi các tính chất lý hóa cũng
như không sinh ra các chất gây phản ứng có hại cho cơ thể.
- Có tính chức năng: tính chức năng của một vật liệu sinh học phụ
thuộc vào khả năng tạo được hình dáng phù hợp với chức năng mà chúng
sẽ thực hiện.

- Có thể chế tạo: nhiều vật liệu không thể chế tạo được thành sản phẩm
để có thể cấy ghép trên người nên dù có tính tương hợp sinh học cao nhưng
cũng không có tính ứng dụng.
Ngoài ra, các vật liệu sinh học còn phải có các đặc tính đặc biệt như không
sinh khối u, không phân hủy, độc tính thấp… Tuy nhiên tùy thuộc vào mục đích
ứng dụng, mỗi loại vật liệu lại cần đáp ứng các yêu cầu khác nhau [11].
1.2.4. Tính phù hợp sinh học của vật liệu sinh học (Biocompatibility)


8

Phù hợp sinh học là khả năng mà vật liệu ghép có thể gây ra đáp ứng sinh
học thích hợp trong một ứng dụng chức năng đặc biệt. Vật liệu có tính phù hợp
sinh học thường ít hoặc không gây phá vỡ, rối loạn các chức năng bình thường
của cơ thể. Nghĩa là không gây độc, không gây dị ứng, không gây ra các phản
ứng miễn dịch và không gây ung thư hay đột biến cũng như một số phản ứng
khác [15].
Tính phù hợp sinh học là một yêu cầu bắt buộc đối với tất cả các loại vật
liệu ghép. Đánh giá tính phù hợp sinh học của vật liệu ghép với cơ thể trước khi
ứng dụng vào lâm sàng bất kỳ loại vật liệu nào là điều vô cùng cần thiết. ISO
10993 đã đưa ra các tiêu chí đánh giá tính phù hợp sinh học đối với mỗi loại vật
liệu ghép dựa trên bản chất và thời gian tiếp xúc của vật liệu [16].


9

Bảng 1.1. Các phép thử đánh giá ban đầu để xem xét khả năng phù hợp
sinh học của vật liệu [16].
Cách phân loại các trang thiết
bị y tế theo

Bản chất tiếp xúc
Thời gian
tiếp xúc
A – giới
hạn
(< 24 giờ)
Cách
B – kéo dài
Tiếp
phân
(24 giờ đến
xúc
loại
30 ngày)
C – vĩnh
viễn
(>30 ngày)
A
B
Da
C
A
Trang
Màng
B
thiết
nhày
bị bề
C
mặt

Bề mặt
A
bị thủng
B
hoặc
tổn
C
thương
Đường
A
huyết,
B
gián
C
tiếp
Trang
A
thiết
Mô/
bị
xương/
B
truyền
răng
C
ngoài
A
Máu
tuần
B

hoàn
C
A
Mô/
B
Trang
xương
C
thiết
bị cấy
A
ghép
Máu
B
C

Tác động sinh học

Độ
c tế
bào

Gây
nhạ
y
cảm

Gây
kích
thíc

h
hoặ
c
phả
n
ứng
da

x
x
x
x
x
x
x
x

x
x
x
x
x
x
x
x

x
x
x
x

x
x
x
x

x

x

x

x
x

x
x

x
x

x

x

x
x
x
x
x
x

x
x
x
x
x
x

x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x

Nhiễ
m độc
cấp
tính

Đột
biế
n
gen

x

x

x

x

Khả
năn
g
cấy
ghé
p

x

x
x
x
x
x

x
x
x
x

x
x

x
x

x
x
x
x
x

x
x
x
x
x

x
x

x
x
x
x
x

x
x

Tươn
g

thích
máu

x

x
x
x

Ph
ù
hợp
mô

x
x
x
x
x
x
x
x

x
x
x

x
x
x

x
x
x
x
x
x
x
x
x

Độc
tính
bán
trườn
g diễn

x
x

x
x

x
x

x

x

x

x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x

x
x
x

x
x
x


10

Qua bảng 1.1 ta thấy thủy tinh thể nhân tạo thuộc loại trang thiết bị cấy
ghép có tiếp xúc với mô và thời gian tiếp xúc là vĩnh viễn. Để đánh giá tính
phù hợp sinh học của thủy tinh thể nhân tạo cần thực hiện rất nhiều phép thử
đánh giá ban đầu bao gồm: độ độc tế bào, gây nhạy cảm, gây kích thích da,
tình trạng nhiễm độc cấp tính, độc tính bán trường diễn, độc tính gen và tính
phù hợp mô. Tuy nhiên, trong phạm vi đề tài này, chúng tôi tập trung nghiên
cứu đánh giá về tính phù hợp mô của thủy tinh thể nhân tạo sản xuất tại Việt

Nam đồng thời thông qua một số chỉ số sinh hóa, huyết học để đánh giá tình
trạng nhiễm độc cấp tính và bán cấp sau khi ghép thủy tinh thể nhân tạo.
1.2.5. Tính phù hợp mô của vật liệu sinh học (Histocompatibility).
1.2.5.1. Phản ứng của cơ thể với vật liệu ghép.
Sau khi được cấy ghép, sự tương tác giữa hệ miễn dịch của cơ thể
người nhận và vật liệu sinh học sẽ xảy ra rất phức tạp và kết quả là vật liệu
ghép có gây phản ứng đủ để kích thích sự hòa hợp mô – vật liệu tốt hay không
[17], [18]. Trong quá trình đó, sự xuất hiện phản ứng viêm là tất yếu và là một
phản ứng bình thường khi một vật lạ mới được đưa vào cơ thể.
Sau khi cấy ghép, sự tương tác giữa vật liệu và hệ thống miễn dịch của
cơ thể nhận có liên quan đến đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu.
Đầu tiên, trên bề mặt của vật liệu sẽ hình thành các cục máu đông tạm thời,
sau đó là viêm cấp tính vô khuẩn tiến triển đến viêm mạn tính, phát triển mô
hạt và cuối cùng là sự xơ hóa [17], [19]. Các đặc điểm của vật liệu sinh học
về kích thước, hình dạng, tính chất lý hóa…đóng vai trò quan trọng ảnh
hưởng đến mức độ và thời gian phản ứng của cơ thể [18], [19]. Do đó mức
độ, diễn biến và thời gian quá trình phản ứng của cơ thể nhận sau khi ghép vật
liệu sinh học sẽ đặc trưng cho tính phù hợp mô của vật liệu được cấy ghép.


11

1.2.5.2. Diễn biến quá trình phản ứng của cơ thể sau ghép vật liệu sinh học.
Phản ứng viêm: Viêm là quá trình phản ứng tự vệ của cơ thể nhằm chống
lại các tác nhân xâm nhập [20]. Trong cấy ghép vật liệu sinh học, ngay sau khi
cô lập vùng tổn thương bằng các phản ứng huyết quản huyết, phản ứng viêm
cấp tính và viêm mạn tính sẽ xảy ra theo thứ tự kế tiếp nhau. Phản ứng viêm
cấp tính được biểu hiện bằng các dấu hiệu sưng, nóng, đỏ, đau và đặc trưng là
sự xâm nhập của bạch cầu đa nhân trung tính. Các phản ứng viêm cấp tính đối
với vật liệu sinh học thường xảy ra nhanh chóng. Sau đó tiến triển thành viêm

mạn tính với sự xuất hiện của các bạch cầu đơn nhân, các lympho bào tại vị
trí tổn thương. Phản ứng viêm mạn tính đối với vật liệu sinh học thường bị
giới hạn tại vị trí cấy ghép. Phản ứng viêm sau khi thực hiện cấy ghép vật liệu
bao gồm cả viêm cấp tính và viêm mạn tính thường kéo dài không quá hai
tuần. Nếu phản ứng kéo dài trên 3 tuần thường là dấu hiệu của sự nhiễm trùng
và thải ghép [19].
Sự phát triển của mô hạt: sau khi phản ứng viêm kết thúc, ở những vị trí
ghép vật liệu sinh học, mô hạt được hình thành. Mô hạt được xác định bởi sự
xuất hiện của các đại thực bào, xâm nhập nguyên bào sợi và sự tăng sinh các
mạch máu. Các nguyên bào sợi hoạt động tổng hợp collagen và proteoglycan,
là tiền đề cho sự xơ hóa [18], [19].
Sự xơ hóa: là hiện tượng cuối cùng trong quá trình lành hóa vết thương.
Vị trí tổn thương do quá trình cấy ghép vật liệu sinh học sẽ được sửa chữa
bằng quá trình tái tạo mô mới thay thế cho mô bị tổn thương hoặc sẽ hình
thành sẹo xơ.
Theo tác giả Lê Đình Roanh (2009), diễn biến thời gian của các phản
ứng hàn gắn vết thương sẽ được diễn ra như sau [21]:
- 0 giờ (Ngay khi phẫu thuật): đường rạch sẽ được lấp đầy bởi các cục
máu đông.
- 3 giờ đến 24 giờ sau phẫu thuật: phản ứng viêm cấp diễn ra với sự tập
trung của các bạch cầu đa nhân trung tính tại ổ viêm (vị trí tổn thương).


12

Những tế bào này được thu hút đến ổ viêm bởi các chất hóa ứng động như
histamin, leukotrien, bổ thể C5a… Vai trò của các bạch cầu đa nhân trung tính
là thực bào mô bị tổn thương và các vi khuẩn có thể xâm nhập vào mô trong
quá trình phẫu thuật.
- 24 giờ đến 48 giờ sau phẫu thuật: các tế bào biểu mô di chuyển từ mép

vết thương tạo màng đáy và sự tăng sinh của tế bào là tối thiểu.
- Ngày thứ 3 sau phẫu thuật: bắt đầu quá trình chuyển từ phản ứng viêm
cấp sang viêm mạn tính. Các bạch cầu đa nhân trung tính dần được thay thế
bởi các bạch cầu đơn nhân (đại thực bào, lympho bào). Các đại thực bào sẽ
tiếp tục thực hiện nhiệm vụ thực bào của bạch cầu đa nhân trung tính đồng
thời chúng có nhiệm vụ trình diện kháng nguyên với các tế bào miễn dịch đặc
hiệu (lympho bào). Sau quá trình này, mô hạt bắt đầu xuất hiện.
- Ngày thứ 5 sau phẫu thuật: vết thương đã được lấp đầy bởi mô hạt giàu
mạch máu tân tạo, quá trình tăng sinh biểu mô diễn ra mạnh mẽ và bắt đầu
xuất hiện collagen.
- Tuần thứ 2 sau phẫu thuật: quá trình viêm và phản ứng mô hạt giảm
dần, thay vào đó là sự tăng sinh nguyên bào sợi và tích lũy collagen tại vị trí
tổn thương.
- Tháng thứ 2 sau phẫu thuật: vết sẹo đã được hình thành bao gồm mô
liên kết không viêm được bao phủ bởi một lớp thượng bì nguyên vẹn.
1.2.6. Độc tính toàn thân của vật liệu sinh học.
Độc tính toàn thân là khả năng mà các vật liệu sinh học có thể gây ra
các phản ứng toàn thân có hại đối với các cơ quan, hệ cơ quan và toàn cơ thể.
Độc tính toàn thân của vật liệu sinh học bao gồm khả năng gây ra tình trạng
nhiễm độc cấp tính và các độc tính bán trường diễn. Theo tiêu chuẩn ISO
10993 các tiêu chí được sử dụng để đánh giá độc tính toàn thân của vật liệu
sinh học bao gồm [22]:
- Trọng lượng cơ thể động vật thực nghiệm


13

- Quan sát các dấu hiệu lâm sàng: tình trạng da, lông, trương lực cơ,
phản xạ,tình trạng tăng tiết nước bọt, các dấu hiệu hô hấp, tim mạch, các triệu
chứng thần kinh, vận động...

- Bệnh học lâm sàng: các chỉ số sinh hóa máu, huyết học được xem xét
tại cuối giai đoạn thử nghiệm.
- Bệnh học tổng quát: Các con vật phải được giải phẫu tử thi để đánh giá
tình trạng tất cả các cơ quan bộ phận và được bảo quản để kiểm tra mô bệnh
học trong tương lai
- Mô bệnh học tổng thể: kiểm tra tất cả các tổn thương tại tất cả các mô,
cơ quan của động vật thực nghiệm.
1.3. Thủy tinh thể nhân tạo
1.3.1. Lịch sử ra đời thủy tinh thể nhân tạo.
Các thủy tinh thể nhân tạo đầu tiên được nghiên cứu chế tạo từ thủy
tinh, nặng và dễ vỡ [5]. Harold Ridley (1906 – 2001) là người đầu tiên phát
minh ra thủy tinh thể nhân tạo (IOL) chế tạo từ nhựa dẻo. Sau chiến tranh thế
giới thứ II, ông có cơ hội để tiếp xúc với những phi công vô tình bị các mảnh
vỡ của vòm kính buồng lái máy bay găm vào mắt. Qua thời gian nghiên cứu
Ridley đã nhận thấy rằng các mảnh vỡ này không gây ra bất kỳ phản ứng có
hại nào với mắt và ông đã tìm ra nguồn gốc của các mảnh vỡ là poly methyl
methacrylat. Ông tiến hành sử dụng vật liệu này để chế tạo thủy tinh thể nhân
tạo và ứng dụng vào điều trị bệnh đục thủy tinh thể. Phẫu thuật cấy ghép IOL
bằng nhựa đầu tiên vào mắt người được tiến hành vào ngày 29 tháng 11 năm
1949 [23]. Trải qua hơn 50 năm, công nghệ chế tạo IOL đã được cải tiến
không ngừng, rất nhiều loại vật liệu đã được sử dụng để sản xuất IOL nhằm
tạo ra IOL tối ưu nhất, phù hợp nhất với mắt người.
1.3.2. Vật liệu chế tạo thủy tinh thể nhân tạo
Các vật liệu được lựa chọn để sản xuất thủy tinh thể nhân tạo cần đáp
ứng được các tiêu chuẩn sau đây [5]:
- Vật liệu phải có tính phù hợp sinh học


14

- Vật liệu phải không bị phân hủy, giáng hóa, không gây phản ứng hoặc
biến mất trong toàn bộ thời gian sử dụng của nó, có tính ổn định và trơ.
- Vật liệu phải thể hiện các đặc tính quang học để giúp cho người dùng
có được thị lực giống như thủy tinh thể tự nhiên của mắt. Đối với yêu cầu này,
các đặc tính sau là cần thiết: ổn định về thành phần hóa học, mật độ, chỉ số
khúc xạ, truyền sáng.
- Phải mỏng và có tính mềm dẻo: vật liệu phải đảm bảo có thể đưa vào
mắt bằng các phương pháp phẫu thuật.
Hiện nay, IOLs được sản xuất từ hai nhóm vật liệu chính là acrylic và
silicone [24].
Acrylic gồm 2 nhóm là Hydrophobic Acrylic và Hydrophilic Acrylic.
- Hydrophobic Acrylic (Acrylic kỵ nước):
Polymethyl methacrylate (PMMA): đây là loại vật liệu có hàm lượng
nước cực thấp, thấp hơn 1% [25]. Tại Hoa Kỳ và Châu Âu, các IOLs sản xuất
từ PMMA rất ít được sử dụng do nó cần có một đường rạch lớn khi phẫu thuật
để có thể đưa vào trong mắt. Tuy nhiên, đối với các nước mà kỹ thuật rạch
bao ngoài để bộc lộ nhân mắt còn được thực hiện thủ công thì nó vẫn đóng
một vai trò quan trọng. Hiện nay, PMMA được sử dụng cho IOL đặt tại chỗ
do có độ cứng nhất định giúp chống nghiêng và ổn định tại vị trí đặt [24].
Acrylic kỵ nước có tính mềm dẻo: đây là nhóm vật liệu được sử dụng
phổ biến nhất hiện nay. Chúng là những vật liệu mềm dẻo, có thể gập lại ở
nhiệt độ phòng, chỉ số khúc xạ cao và hàm lượng nước rất thấp. Một trong
những hạn chế của loại vật liệu này là có thể gây ra chứng loạn thị sau phẫu
thuật, tuy nhiên với những thay đổi về kiểu dáng thiết kế, tỷ lệ loạn thị đã
được giảm đáng kể [24].
- Hydrophilic Acrylic (Acrylic ưa nước): Đây là nhóm vật liệu có hàm
lượng nước cao, dao động từ 18-38%. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng IOLs
được chế tạo từ Acrylic ưa nước có tỷ lệ gây biến chứng PCO cao hơn các
IOLs chế tạo từ Acrylic kỵ nước hay Silicon. Hiện tượng này được giải thích
là do hàm lượng nước cao đã thu hút các tế bào biểu mô bao sau thủy tinh thể

15

đến và phát triển hoặc có thể do IOLs này không có cạnh sắc như loại acrylic
kỵ nước nên làm giảm khả năng cản trở sự tái tạo của các tế bào biểu mô bao
sau thủy tinh thể [24], [26]. Một vấn đề lớn với một số IOL Acrylic ưa nước là
bị mờ đục sau ghép do hiện tượng vôi hóa. Điều này dẫn đến hậu quả là bệnh
nhân phải ghép lại lần hai [27], [28], [29].
Silicone: Silicone là loại vật liệu đầu tiên được sử dụng để chế tạo các
IOL có tính mềm dẻo cao. Nó là một loại vật liệu rất tốt, đặc biệt là có khả
năng làm giảm biến chứng PCO sau phẫu thuật. Thiết kế của loại IOL này là
sự lựa chọn ưa thích cho phương pháp phẫu thuật sử dụng kim phun với các
vết mổ nhỏ hơn 2.8 mm.
1.3.3. Các kiểu dáng của thủy tinh thể nhân tạo.
Kiểu dáng của thủy tinh thể nhân tạo hiện nay rất đa dạng: có thể nhiều
mảnh hoặc một khối; dạng đĩa hoặc kiểu vòng mở; góc cạnh hoặc tiếp xúc
phẳng; có các vị trí tiếp xúc đặc biệt với các khe, góc tiền phòng, cố định
mống mắt; có thể đơn tiêu cự hoặc đa tiêu cự … [24]