cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp

1

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN
BỘ MÔN SINH LÝ BỆNH
--------

CHUYÊN ĐỀ
VAI TRÒ CỦA CYTOKINE
TRONG BỆNH SINH HỌC
CỦA VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Học viên:

Vũ Quỳnh Trang

Lớp :

Bác sĩ nội trú Nội K11

Thái Nguyên, 2019


2

MỤC LỤC
AKA
CCP
DDK
GM – CSF
IL
IL-1Ra

MCSF
MMPs
OPG
RANK
RANKL
RF
TACE
TCZ
Th
Treg
VKDT

Kháng thể kháng chất sừng
Citrullinated peptide
Dickkopf
yếu tố kích thích tạo cụm
bạch cầu hạt – đại thực bào
Interleukin
receptor antagonist
macrophage colony-stimulating
factor
matrix metalloproteinases
osteoprotegerin
Receptor activator of nuclear factorκB
Receptor activator of nuclear factorκB ligand
Rheumatoid factor
Yếu tố dạng thấp
TNF-α-Conversing enzyme
Tocilizumab
T helper

regulatory T-cell
Viêm khớp dạng thấp

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh viêm mạn tính hệ thống được đặc
trưng bởi tình trạng viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu
cứng khớp vào buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết
thanh, bệnh còn có biểu hiện ở ngoài khớp như viêm mạch, viêm phổi, viêm
tim… gây tàn phế nặng nề và dẫn đến tử vong sớm.


3

Bệnh gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm 1% dân số. Ở các nước
châu Âu tỷ lệ này chiếm 0.5 – 1%, châu Á 0.17 – 0.3%. Tại Việt Nam theo
thống kê năm 2000 là 0.28% ở các tỉnh miền Bắc. Theo thống kê của khoa Cơ
xương khớp tại bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1991 – 2000 bệnh chiến
21.94% trong tổng số bệnh nhân của khoa, lứa tuổi hay gặp 36 – 65 tuổi. Do
vậy bệnh gây ảnh hưởng nặng nề đến nền kinh tế và xã hội của các nước.
- Viêm khớp dạng thấp là một bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệ
thống. Đây là bệnh lý phức tạp có liên quan đến nhiều loại tế bào như: đại
thực bào, lympho T, lympho B, các tế bào có tua. Ngoài ra, còn có vai trò của
các tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp kháng nguyên kháng thế..
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát
một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T sau khi tiếp
xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải
phóng các cytokin. Các cytokine này đóng vai trò quan trọng trong sự thúc
đẩy và xuyên suốt quá trình bệnh sinh của bệnh. Việc phân tích các vai trò của
cytokine trong cơ chế bệnh sinh của bệnh giúp xác định các liệu pháp điều trị
nhắm trúng đích phù hợp, ức chế chọn lọc sự viêm khớp tiến triển nhưng vẫn

để lại cơ chế bảo vệ cho cơ thể. Vì vậy hôm nay em làm chuyên đề: “Vai trò
của cytokine trong bệnh sinh học của viêm khớp dạng thấp” với 2 mục tiêu
chính sau:
- Trình bày vai trò của cytokine trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT
- Liệu pháp điều trị dựa vào các cytokine
I. ĐẠI CƯƠNG
1. Khái niệm
- Viêm khớp dạng thấp là một bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệ
thống, không rõ nguyên nhân, được đặc trưng bởi tình trạng viêm nhiều khớp
ngoại vi đối xứng. Vì đây là một bệnh hệ thống nên có thể có nhiều biểu hiện
ngoài khớp như: mệt mỏi, hạt dưới da, hội chứng Sjogren, viêm phổi, viêm


4

màng ngoài tim, bệnh thần kinh ngoại vị, viêm mạch và các bất thường về
huyết học [1, 11].
2. Triệu chứng của bệnh
2.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng của bệnh diễn biến mạn tính và có các đợt cấp tính xen kẽ.
Trong đợt cấp triệu chứng tại khớp thường rầm rộ kèm theo các biểu hiện
ngoài khớp như sốt, biểu hiện tại nội tạng
- Triệu chứng tại hệ vận động:
+ Các biểu hiện lâm sàng tại khớp là kết quả của quá trình viêm ở các khớp,
các gân và túi thanh dịch. Bệnh thường gặp ở các khớp ngón gần, bàn ngón,
cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân 2 bên. Các khớp sưng đau nóng
nhưng ít khi đỏ, đau với tính chất kiểu viêm, thường có triệu chứng cứng
khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ
+ Khi bệnh ở giai đoạn muộn các khớp biến dạng với các hình thù như: bàn
tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay của người thợ thùa khuyết…

khiến bệnh nhân nhanh chóng trở thành người tàn phế [1, 11].
- Triệu chứng ngoài hệ vận động:
+ Những triệu chứng này có thể xuất hiện trong bất kỳ giai đoạn nào của
bệnh, đôi khi còn có trước triệu chứng tại khớp
+ Bao gồm: Hạt dưới da với tính chất chắc, không di động, không đau, không
bao giờ vỡ; Viêm mao mạch dưới dạng hồng ban ở gan tay chân, hoặc hoại tử
tiểu động mạch quanh móng; viêm màng ngoài tim, bệnh lý tim mạch; thiếu
máu mạn tính…[1]
2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Hội chứng viêm sinh học: biểu hiện do sự xuất hiện các protein của quá trình
viêm
+ Đo tốc độ máu lắng: mức độ thay đổi phụ thuộc vào quá trình viêm khớp
+ Tăng các protein viêm: CRP, fibrinogen, fibrin...


5

+ Hội chứng thiếu máu: do quá trình viêm mạn tính, thiếu máu nhược sắc
hồng cầu nhỏ, sắt huyết thanh giảm nhưng ferritin tăng, bệnh nhân không đáp
ứng điều trị với bổ sung sắt mà tình hình cải thiện khi điều trị viêm khớp [1]
- Các xét nghiệm miễn dịch:
+ Yếu tố dạng thấp RF: dương tính khi tỷ giá từ 1/32 trở lên, RF thường là
dạng IgM khi nồng độ trên 14UI/ml được coi là dương tính
+ Các kháng thể tự miễn: do đây là bệnh lý tự miễn dịch nên có thể phát hiên
các kháng tự miễn dịch trong huyết thanh của bệnh nhân như: APF kháng thể
kháng yếu tố cạnh tranh, AKA kháng thể kháng chất sừng nhưng kỹ thuật
định lượng khó. Hiện nay dùng anti CCP kháng thể anti citrullinated peptide,
nó có giá trị xuất hiện sớm, thậm trí trước khi có viêm khớp và có giá trị tiên
lượng viêm khớp dạng thấp có hủy hoại khớp [1, 3].
- Chẩn đoán hình ảnh: nhờ sự phát triển khoa chuyên ngành chẩn đoán hình

ảnh nên hiện nay có rất nhiều phương pháp đánh giá tổn thương khớp trong
viêm khớp dạng thấp như: xquang quy ước, siêu âm, cộng hưởng từ… với các
biểu hiện đặc trưng bao gồm
+ Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp do hậu quả của quá trình viêm bao
hoạt dịch cấp
+ Mất chất khoáng đầu xương cạnh khớp: do ít vận động và xung huyết từng
vùng xương, ngoài ra còn có vai trò của các cytokine
+ Tổn thương bao mòn xương: đây là tổn thương đặc hiệu cho VKDT và là
một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR. Nguyên nhân bào mòn
xương là do màng hoạt dịch tăng sinh, phì đại rối phát triển sau đó xâm lấn
sâu vào đầu xương phần dưới sụn gây nên
+ Ngoài ra còn các biểu hiện khác: Hẹp khe khớp, viêm màng hoạt dịch… [3]
II. VAI TRÒ CỦA CYTOKINE TRONG VKDT
Viêm khớp dạng thấp là một bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch hệ thống
do phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch, dẫn đến đáp ứng miễn dịch bất


6

thường với các kháng nguyên tự thân. Đây là bệnh lý có cơ chế bệnh sinh
phức tạp liên quan đến nhiều loại tế bào như: Đại thực bào, lympho T, lympho
B, tế bào tua. Sự hình thành các tự kháng thể dẫn đến hình thành phức hợp
kháng nguyên kháng thể đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của
bệnh.
1. Vai trò của các tự kháng thể
Quá trình phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch là giai đoạn tiềm lâm
sàng sớm nhất được phát hiện trong bệnh VKDT, điều này được thể hiện bằng
việc tìm thấy các tự kháng thể như RF (Rheumatoid factor) và anti-CCP (anticyclic citrullinated peptide) trong huyết thanh bệnh nhân VKDT khi chưa có
biểu hiện trên lâm sàng. Sự xuất hiện các tự kháng thể này dẫn đến hình thành
các phức hợp miễn dịch tham gia cơ chế bệnh sinh của bệnh thông qua cố

định bổ thể, kích thích sản xuất các chemokine tiền viêm và các chất hóa ứng
động do đó khuếch đại cơ chế đáp ứng viêm ở màng hoạt dịch [3].
2. Vai trò của các tế bào lympho T
- Tế bào lympho T tự phản ứng đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng
viêm mạn tính. Tế bào lympho T tự phản ứng là quần thể các tế bào lympho T
vượt qua quá trình chọn lọc âm tính tại tuyến ức và đáp ứng với các kháng
nguyên tự thân
- Tế bào lympho TCD4: sau khi được hoạt hóa sẽ kích thích các đại
thực bào, các tế bào màng hoạt dịch giống nguyên bào sợi, sản xuất các chất
trung gian hóa học tiền viêm và các proteinase dẫn đến viêm màng hoạt dịch,
phá hủy sụn khớp và bào mòn xương. Các tế bào lympho TCD4+ này cũng
hoạt hóa tế bào lympho B thành các tương bào sản xuất các tự kháng thể,
khuếch đại hơn nữa quá trình viêm [3].
- Các tế bào lympho TCD4+ hỗ trợ (T helper – Th) có thể biệt hóa
thành 5 tiểu quần thể tế bào tùy theo sự có mặt của các cytokine:


7

+ Th1: bao gồm IL-2, interferon – gama có số lượng nhỏ trong VKDT,
nó tăng cao hơn trong miễn dịch đáp ứng qua trung gian tế bào Th1 như trong
bệnh lao màng phổi
+ Th2: IL-4, IL-13 có vai trò quan trọng trong chuyển lớp kháng thể và
bệnh dị ứng, 2 cytokine này đều không có mặt hoặc có mặt với nồng độ rất
thấp ở màng hoạt dịch
=> Trước đây Th1, và Th2 được coi là đóng vai trò quan trọng trong cơ
chế bệnh sinh của VKDT, nhưng hiện nay nó không còn được đề cập đến
nhiều nữa.
+ Th17: tiết ra các cytokine tiền viêm bao gồm IL-17, IL-22, IL-21, IL26, IL-6, TNF-α, yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt – đại thực bào (GM –
CSF) => Đây được coi là bước tiến cách mạng trong nhận thức về cơ chế

bệnh sinh của bệnh VKDT
+ Treg (regulatory T-cell) đóng vai trò trung tâm trong duy trì sự cân
bằng miễn dịch và quá trình dung nạp miễn dịch bởi vì chúng là các tế bào ức
chế đáp ứng tự miễn dịch và bảo vệ cơ thể tránh các tổn thương mô
- Lympho B được tìm thấy có một số lượng lớn trong VKDT, chúng tạo
ra các globulin miễn dịch và các tự kháng thể như yếu tố thấp khớp, kháng thể
anticollagen, hình thành phức hợp miễn dịch có thể kích hoạt viêm cục bộ
tương tự như IL1 và TNFα [15, 16]


8

Hình 1: Quá trình biệt hóa của tế bào lympho TCD4+
3. Vai trò của các cytokine
Các tế bào đại thực bào là nguồn gốc chính sản xuất ra các cytokine
tiền viêm trong khớp, các cytokine do đại thực bào ở màng hoạt dịch sản xuất
bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12,IL-15, IL-18, IL-23, các nguyên bào sợi ở
màng hoạt dịch tiết ra các cytokine tiền viêm bao gồm TNFα, IL-1, IL-6.
Trong đó, TNFα là cytokine quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.
Nguyên bào sợi màng hoạt dịch còn tiết ra enzyme tiêu chất nền sụn khớp
MMPs cũng như các protein khác có khả năng phá hủy sụn khớp.
Hệ thống RANK/ RANKL/ OPG đóng vai trò quan trọng trong điều
hòa quá trình biệt hóa từ nguyên hủy cốt bào thành hủy cốt bào hoạt động, là
các tế bào tiết ra cathepsin phá hủy chất nền căn bản xương bằng quá trình
phân giải mô liên kết. Ngược lại, con đường tín hiệu Wnt và các protein
Dickkopf (DDK) có vai trò trong quá trình điều tiết từ tiền tạo cốt bào thành
tạo cốt bào. Các cytokine IL-1, IL-6, IL-17, TNF-α tăng cường trình diện
RANKL ở khớp do vậy thúc đẩy quá trình biệt quá từ tiền hủy cốt bào thành
hủy cốt bào, do vậy tăng cường quá trình hủy xương. Mặt khác TNFα tăng
cường trình diện DDK trong khớp nên ức chế quá trình biệt hóa từ tiền tạo cốt

bào thành tạo cốt bào, do đó ức chế quá trình tạo xương.


9

=> Điều trị VKDT bằng kháng thể đơn dòng denosumab kháng RANKL ức
chế được quá trình bào mòn xương.
Các cytokine tương tác chặt chẽ và cộng hưởng với nhau dẫn đến các
tổn thương tại chỗ gây viêm mạn tính màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và
còn gây ảnh hưởng toàn thân như thúc đẩy sản xuất các chất phản ứng pha
cấp, thiếu máu mạn tính, bệnh tim thiếu máu cục bộ, loãng xương, mệt mỏi,
stress, rối loạn trầm cảm.
3.1. Vai trò của cytokine trong quá trình viêm mạn tính màng hoạt dịch
Tổn thương giải phẫu bệnh của quá trình viêm mạn tính màng hoạt dịch
bao gồm 3 quá trình: hình thành tân mạch, thâm nhiễm các tế bào viêm và
tăng sản các tế bào màng hoạt dịch dẫn đến hình thành màng máu (pannus).
Quá trình hình thành tân mạch máu liên quan đến sự hình thành và duy trì tình
trạng viêm màng hoạt dịch, vì tân mạch cung cấp các yếu tố tăng trưởng, nuôi
dưỡng các tế bào ở màng hoạt dịch và hỗ trợ hiệu quả quá trình thâm nhiễm
của các tế bào viêm ở màng hoạt dịch, trong đó yếu tố tăng trưởng nội mạc
mạch máu VEGF đóng vai trò quan trọng trong sự kích thích hình thành tân
mạch máu.

Hình 2: Vai trò của các cytokine trong cơ chế bệnh sinh của VKDT


10

* Vai trò của IL-1 và TNFα
- IL-1 và TNF đóng vai trò quan trọng trong sự trao đổi giữa nhiều tế

bào trong viêm khớp dạng thấp, những cytokine này sẽ điều chỉnh để làm tăng
biểu hiện của CAMs lên các tế bào nội mô, do đó huy động các tế bào máu từ
tuần hoàn vào màng hoạt dịch, kích thích sản xuất chemokine cung cấp tín
hiệu quan trọng cho quá trình xâm nhập tế bào. Cytokine này còn kích thích
màng hoạt dịch và sụn khớp giải phóng MMPs và các protein khác làm suy
yếu sụn khớp, bằng sự biểu hiện của gen gây viêm gồm cyclooxygenase và
nitric oxidase synthetase dẫn đến tăng sản xuất các chất gây viêm khác nhau
như Prostaglandin E2, oxit nitric. Chúng cũng kích hoạt sự biệt hóa của các
nguyên bào xương bằng cách kích thích tế bào T tạo ra RANKL và kích hoạt
hủy xương dẫn đến mòn xương dưới màng xương. Ngoài ra IL-1 còn kích
thích sản xuất TNF và ngược lại, chúng tác động lẫn nhau, tuy nhiên nếu chỉ
có riêng TNF sẽ không gây nên bệnh lý VKDT [14].
- IL-1 bao gồm có IL-α,IL-β và các ảnh hưởng sinh học được tạo ra bởi
các IL-1 này và receptor antagonist (IL-1Ra) là chất ức chế nội sinh ngăn
chặn tác dụng của cytokine này. Bệnh nhân VKDT có nồng độ IL-1 tăng cao
trong huyết tương, và trong dịch bao hoạt dịch nó tăng gấp 20 lần so với các
bệnh khớp khác nhưng tỷ lệ IL-1Ra lại thấp hơn nhiều. Tác dụng của IL-1 là:
Tăng cytokine nguyên bào sợi hoạt dịch, chemokine, giải phóng MMP và PG;
tăng các cytokine monocyte; kích hoạt tế bào hủy xương; làm bộc lộ các phân
tử kết dính tế bào nội mô; thúc đẩy các bệnh lý tim mạch [5, 7].
- TNFα được sản xuất bởi các tế bào đại thực bào hoạt hóa, các tế bào
lympho và một số tế bào khác
+ Có 2 dạng của TNFα :
•

Dạng xuyên màn: Lúc đầu TNFα được sản xuất dưới dạng xuyên màng là một
polypeptid type II có 223 amino acid, dạng này có hoạt tính sinh lý thông qua


11

tác động lên 2 receptor là TNFα receptor type 1 và 2 nhưng chủ yếu là
•

receptor type 2.
Dạng hòa tan: Sau khi dạng xuyên màng được phân cắt bởi enzyme
metalloproteinase, TNF-α-Conversing enzyme (TACE) tạo thành dạng hòa tan
có 157 amino acid. dạng này có hoạt tính sinh lý thông qua tác động lên cả 2
receptor là TNFα receptor type 1 và 2 nhưng chủ yếu là receptor type 1.
+ Tác dụng của TNFα

•

Thúc đẩy sự hiện diện của các phân tử bám dính trên bề mặt các tế bào nội
mạc, hóa ứng động tế bào bạch cẩu vào màng hoạt dịch, hoạt hóa nguyên bào
sợi, kích thích hình thành tân mạch và điểu khiển các con đường nhạy cảm

•

đau nên nó đóng vai trò chủ chốt trong quá trình viêm màng hoạt dịch.
Theo phân tích nghiên cứu của Feldmann đánh giá vai trò của kháng thể đơn
dòng kháng TNFα, thấy rằng khi cho thêm kháng thể đơn dòng kháng TNFα
vào môi trường nuôi cấy các tế bào có nguồn gốc từ màng hoạt dịch VKDT,
nó sẽ ức chế quá trình sản xuất IL-1 và các cytokine tiền viêm khác. Cho thấy,
TNFα có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [4, 6].
* Vai trò của IL-6
- IL-6 là một polypeptide gồm 185 amino acid. Cấu trúc của IL-6 gồm
4 nhánh hình xoáy ốc được nối với nhau bởi các vòng và một nhánh hình
xoáy ốc nhỏ. IL-6 được phát hiện lần đầu vào năm 1986 với tên gọi yếu tố
hoạt hóa tế bào lympho B. IL-6 được vài loại tế bào sản xuất, như tế bào

lympho B, tế bào lympho T, tế bào monocyte, nguyên bào sợi, tế bào keratin,
tế bào nội mạc mạch máu, tế bào trung bào trung mô, tế bào mỡ và một vài
loại tế bào u
- IL-6 là một cytokine đa chức năng có vai trò điều tiết hệ miễn dịch,
quá trình tạo máu, chuyển hóa xương, quá trình viêm và đáp ứng pha cấp
- IL-6 thể hiện tác dụng thông qua hai phân tử là IL-6R (IL-6 receptor)
và gp130. Khi IL-6 gắn với IL-6R trên màng tế bào, dẫn đến phản ứng trùng


12

ngưng hai phân tử gp130, tạo thành phức hợp IL-6/IL-6R/gp130 hoạt hóa
JAKs (Janus kinases) nội bào
- IL-6 liên quan với cả ba quá trình bệnh lý tại chỗ của VKDT là viêm
màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và bào mòn xương. Phức hợp IL-6/sIL-6R
(solute IL-6 receptor - thụ cảm thể IL-6 hòa tan) tăng cường quá trình sản
xuất VEGF từ các tế bào nguyên bào sợi màng hoạt dịch của bệnh nhân
VKDT, ngược lại một mình IL-6 hoặc TNF-α không có tác dụng này [8, 10].
=> Kháng thể đơn dòng kháng IL-6R (tocilizumab -TCZ) ức chế quá
trình sản xuất VEGF được kích thích bởi phức hợp IL-6/sIL-6R chứ không
phải quá trình sản xuất VEGF tự phát.
- Đồng thời, người ta thấy phức hợp IL-6/sIL-6R khởi động quá trình
hình thành tân mạch trong hệ thống đồng nuôi cấy các tế bào nội mạc mạch
máu, có nguồn gốc từ dây rốn của người, cùng với các tế bào màng hoạt dịch
của bệnh nhân VKDT. Tuy nhiên, quá trình hình thành tân mạch bị ức chế
hoàn toàn bởi kháng thể kháng VEGF (anti-VEGF antibody). Điều này cho
thấy VEGF đóng vai trò quyết định trong quá trình hình thành mạch máu
được khởi động bởi IL-6
- Ngoài ra, IL-6 còn làm trầm trọng thêm tình trạng viêm màng hoạt
dịch, do nó khuếch đại quá trình thâm nhiễm tế bào viêm ở màng hoạt dịch.

Để thực hiện vai trò này, IL-6 tăng cường quá trình sản xuất các chemokine
như MCP-1 và IL-8 từ các tế bào nội mạc, tế bào mono, tế bào nguyên bào
sợi, đồng thời kích thích quá trình sản xuất các phân tử bám dính
(Intercellular Adhesion Molecule-1 - ICAM-1) từ các tế bào nội mạc, và làm
tăng sự kết dính của các tế bào mono với các tế bào nội mạc. Quá trình di
chuyển của các tế bào viêm vào màng hoạt dịch giảm xuống khi ức chế quá
trình hình thành tân mạch, do các mạch máu là đường ống để các tế bào viêm
di chuyển đến màng hoạt dịch [8, 10].


13

=> Thực tế thấy rằng, điều trị bằng TCZ làm giảm đáng kể tình trạng
sưng khớp và thâm nhiễm các tế bào viêm vào trong các khớp ở khỉ bị viêm
khớp do collagen (collagen-induced arthritis - CIA), khi mà TCZ được tiêm
sau khi khởi phát viêm khớp do TCZ là kháng thể đơn dòng kháng IL-6 nên
làm giảm các tác dụng sinh lý kích thích hình thành tân mạch, và di chuyển
của các tế bào viêm vào màng hoạt dịch của IL-6
- IL-6 còn có vai trò kích thích quá trình tăng sinh, phì đại màng hoạt
dịch ở các khớp viêm. Người ta thấy có mối quan hệ hai chiều giữa IL-6 và
các nguyên bào sợi màng hoạt dịch, tế bào đóng vai trò chủ chốt dẫn đến tình
trạng tăng sinh của màng hoạt dịch. Các nguyên bào sợi màng hoạt dịch sản
xuất số lượng lớn IL-6 khi có mặt của các cytokine tiền viêm như IL-1,
TNFα, và IL-17, ngược lại IL-6 tăng cường quá trình tăng sinh các nguyên
bào sợi ở màng hoạt dịch khi có sự hiện diện của IL-6 [11].
* Vai trò của IL-17
- IL-17 là một nhóm cytokine gồm sáu thành viên, từ IL-17A đến IL17F. Trong đó IL-17A, lúc đầu được gọi là CTLA8, sau đó là IL-17, gần đây
là IL-17A, là thành phần được phát hiện đầu tiên và thành viên đại diện cho
nhóm. IL-17A có cấu trúc là một glycoprotein hai tiểu phân giống nhau gồm
155 amino acid, liên kết với nhau bằng một cầu nối disulfide. IL-17A, IL-17F

được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào Th17 (T helper 17) dưới sự điều hòa của
IL-23. IL-17 đóng vai trò quan trọng trong các bệnh lý viêm, bệnh lý tự miễn
dịch, và ung thư
- Cytokine IL-17 có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của
VKDT. IL-17A (còn được gọi là IL-17) được phát hiện lần đầu vào năm 1993
trong một nhóm tế bào lympho T của chuột được hoạt hóa, có tên gọi là
CTLA-8. Một bước tiến quan trọng là trong năm 2005, Harrington L.E. và cs
chỉ ra IL-17A được tổng hợp bởi một tiểu quần thể mới của các tế bào Th, đó
là Th17, những tế bào này hoàn toàn khác với các tiểu quần thể Th1 và Th2.


14

IL-17A và IL-17F cộng hưởng tác dụng với các cytokine tiền viêm khác, như
IL-1, IL-6 và TNF-α, trong điều tiết hoạt động chức năng của các tế bào màng
hoạt dịch có nguồn gốc từ nguyên bào sợi, tế bào nội mạc mạch máu, để
chúng sản xuất collagenase và cytokine tiền viêm, sau đó các chất này sẽ thúc
đẩy quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp [3, 16].
- Nghiên cứu thực nghiệm gợi ý rằng IL-17A đóng vai trò quan trọng
trong quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp ở bệnh VKDT. Kết quả
nghiên cứu thực nghiệm viêm khớp do collagen ở chuột, cho thấy IL-17A tiết
quá nhiều sẽ thúc đẩy sự xuất hiện cũng như mức độ trầm trọng của quá trình
viêm màng hoạt dịch, hình ảnh X quang khớp gối và khớp cổ chân chứng
minh IL-17A thúc đẩy quá trình hủy xương. Ngược lại, khi ức chế IL-17A nội
sinh bằng một protein liên kết với thụ cảm thể hòa tan của IL-17A sẽ ngăn
chặn được quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp [3].
3.2. Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình phá hủy khớp
Quá trình phá hủy khớp ở bệnh nhân VKDT gồm hai quá trình bào mòn
xương và phá hủy sụn khớp, cả hai quá trình này được điều tiết bởi các tế bào
lympho T, tế bào lympho B, các cytokine tiền viêm quan trọng như TNF-α,

IL-1, IL-6 và IL-17; do vậy liên quan chặt chẽ với quá trình viêm mạn tính
màng hoạt dịch.
3.3. Vai trò của TNF-α, IL-6 và IL-17 trong quá trình bào mòn xương
Quá trình hoạt hóa hủy cốt bào được kích thích bởi các cytokine tiền
viêm đóng vai trò quan trọng và liên quan chặt chẽ với tình trạng bào mòn
xương, các tế bào này được tìm thấy trong các màng máu của màng hoạt dịch
viêm mạn tính, ở vị trí màng hoạt dịch bám vào xương hệ thống RANK
(Receptor activator of nuclear factor-κB)/RANKL (Receptor activator of
nuclear factor-κB ligand)/OPG (osteoprotegerin), đóng vai trò quan trọng
trong việc hình thành và hoạt động chức năng của hủy cốt bào, trong đó
RANK là thụ cảm thể bề mặt của tiền hủy cốt bào, RANKL là phối tử của


15

RANK, OPG là thụ cảm thể mồi của RANKL. Các tế bào stromal, nguyên
bào sợi màng hoạt dịch, tế bào lympho T sản xuất RANKL. Khi RANKL gắn
với RANK trên bề mặt tiền hủy cốt bào, RANKL sẽ kích thích quá trình biệt
hóa tiền hủy cốt bào và quá trình hủy xương. OPG điều tiết hoạt tính của
RANKL, do nó là thụ cảm thể mồi của RANKL nên sẽ chấm dứt quá trình
hình thành hủy cốt bào
- Các cytokine TNF-α, IL-1, IL-6, và IL-17 tăng cường trình diện
RANKL ở các khớp, do vậy thúc đẩy quá trình biệt hóa của tiền hủy cốt bào
thành hủy cốt bào. Trong đó, IL-17 là một cytokine có nguồn gốc từ tế bào
Th17, là yếu tố kích thích hình thành hủy cốt bào trong in vitro, IL-17 không
tác động trực tiếp mà thông qua vai trò của IL-1, IL-6 và TNF-α. Lubberts E.
và cs (2003) thấy rằng IL-17 là một chất điều tiết quan trọng của quá trình sản
xuất RANKL, dẫn đến mất cân bằng giữa RANKL và OPG, vì vậy kích thích
quá trình biệt hóa tiền hủy cốt bào và mất xương trong các bệnh khớp viêm
như VKDT. Bên cạnh đó, IL-17 được coi như là một tác nhân cảm ứng chủ

yếu của TNF-α, IL-1. Cả hai cytokine này có vai trò chỉ huy quá trình viêm
khớp cũng như quá trình phá hủy sụn và xương. TNF-α và IL-1 thúc đẩy quá
trình sản xuất RANKL và quá trình hình thành hủy cốt bào, trực tiếp điều tiết
quá trình hình thành hủy cốt bào thông qua thụ cảm thể TNF-α 1, cũng như
thúc đẩy sự hiện diện của RANK trên bề mặt các tế bào tiền hủy cốt bào. Hơn
nữa, TNF dường như ảnh hưởng tới quá trình phân bố các tế bào tiền hủy cốt
bào trong cơ thể do thúc đẩy quá trình di chuyển của chúng từ tủy xương ra
máu ngoại vi, các cơ quan lympho thứ phát (secondary lymphatic organ) và
các vị trí có quá trình viêm như màng hoạt dịch [13, 14].
- IL-6 là một cytokine tiền viêm khác có vai trò quan trọng trong mối
liên quan giữa quá trình viêm và quá trình hủy xương. Bên cạnh chức năng
thúc đẩy sản xuất RANKL trong các khớp, IL-6 còn tham gia vào cơ chế bào
mòn xương do có các chức năng khác, đó là: IL-6 cùng với yếu tố kích thích


16

tạo cụm đại thực bào (macrophage colony-stimulating factor - MCSF), hỗ trợ
quá trình hình thành tiền hủy cốt bào từ các tế bào đơn nhân trong máu ngoại
vi thông qua cơ chế phụ thuộc RANKL. Mặt khác, IL-6 khi kết hợp với sIL6R (soluble IL-6 receptor) còn trực tiếp thúc đẩy quá trình biệt hóa các tiền
hủy cốt bào thành hủy cốt bào, thông qua việc kích thích nguyên bào sợi
màng hoạt dịch của bệnh nhân VKDT sản xuất RANKL
- Cùng với quá trình mất xương, giảm tạo xương cũng đóng vai trò
quan trọng trong chu chuyển xương tại các vị trí xảy ra quá trình viêm. Các
bằng chứng gần đây cho thấy quá trình viêm ức chế tạo xương con đường tín
hiệu Wingless/Integrated proteins (Wnt) kích thích quá trình biệt hóa từ các
tiền tạo cốt bào thành tạo cốt bào hoạt động, do vậy tăng cường quá trình tạo
xương. TNF-α đóng vai trò chìa khóa ức chế quá trình tạo xương do thúc đẩy
sản xuất dickkopf-1 (DKK-1), là một chất ức chế quan trọng quá trình biệt
hóa của các tiền tạo cốt bào thành tạo cốt bào. Do vậy, TNF ức chế quá trình

tạo xương thông qua vai trò của DKK-1 [8, 14]..
Tóm lại, mất cân bằng chu chuyển xương với đặc điểm tăng cường hủy
xương và giảm tạo xương là cơ chế quan trọng dẫn đến bào mòn xương tại
các khớp viêm trong bệnh VKDT. Các cytokine IL-1, IL-6, IL-17 và TNF-α
có vai trò quan trọng thúc đẩy quá trình này, trong đó IL-17 không tác động
trực tiếp mà thông qua vai trò cảm ứng các cytokine IL-1, IL-6 và TNF-α.
TNF-α vừa thúc đẩy hủy xương đồng thời ức chế tạo xương
3.4. Vai trò của TNF-α, IL-6 và IL-17 trong quá trình phá hủy sụn khớp
- Quá trình phá hủy sụn khớp xảy ra đồng thời với quá trình viêm màng
hoạt và bào mòn xương, thông qua vai trò của matrix metalloproteinases
(MMPs), đó chính là các enzyme đóng vai trò quyết định trong quá trình phá
hủy chất nền sụn khớp
- Các cytokine tiền viêm TNF-α, IL-1 và IL-17 kích thích các tế bào
màng hoạt dịch có nguồn gốc từ nguyên bào sợi sản xuất các proteinase như


17

là matrix metalloproteinases (MMPs) vào trong dịch khớp. Bên cạnh đó, IL-6
cộng hưởng tác dụng với IL-1, IL-17 và TNF-α, kích thích các tế bào màng
hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất MMP-1, MMP-3 và MMP-13. Bên cạnh vai
trò hoạt hóa quá trình sản xuất các MMPs, như MMP-1, MMP-3 và MMP-13
từ các tế bào sụn khớp và tế bào màng hoạt dịch, IL-6 cũng kích thích quá
trình sản xuất các chất ức chế MMP nội sinh (tissue inhibitor of MMP TIMP). Do vậy, IL-6 đóng vai trò tối quan trọng trong chu chuyển chất nền
sụn khớp [16].
- IL-17, đặc biệt là IL-17A, do các tế bào lympho Th17 ở màng hoạt
dịch bài tiết, vừa có vai trò trực tiếp trong quá trình sản xuất các MMP, đồng
thời cộng hưởng tác dụng với IL-1, IL-6 và TNF-α để hoạt hóa tế bào màng
hoạt dịch sản xuất các MMPs. vì vậy IL-17 cũng có vai trò quan trọng trong
phá hủy chất nền sụn khớp. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy IL-17 có vai

trò quan trọng trong quá trình phá hủy sụn khớp ở bệnh nhân VKDT. Nghiên
cứu trên mô cấy ghép từ xương và màng hoạt dịch của bệnh nhân VKDT, cho
thấy IL-17A thúc đẩy quá trình thoái giáng collagen và hủy xương, đồng thời
ngăn chặn quá trình tạo xương và tổng hợp collagen. Khi ức chế IL-17A
khống chế được các quá trình bệnh lý này [15, 16].
3.5.Vai trò của cytokine khác
Ngoài những cytokine chính trên còn rất nhiều các cytokine khác tham
gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh như: IL-15, IL-12,, IL-18, IL-21 và các
cytokine trong gia đình IL-1, IL-32, IL-35…
- IL-15: Nó cùng thực hiện nhiều chức năng với IL-2, được tiết ra từ
các đại thực bào và nguyên bào sợi trong màng hoạt dịch. Có tác dụng tăng
sinh tế bào T, hoạt hóa tế bào B, bảo vệ tế bào T khỏi tình trạng apotosis, kích
hoạt và tập hợp các tế bào TCD4 trong màng hoạt dịch gây ra sản xuất TNFα, đặc biệt các tế bào T này còn sản xuất ra IL-17 gây VKDT [9, 16].


18

- IL-12, IL-18: việc sản xuất các IL-1 và TNF-α bị ảnh hưởng bởi các
cytokine khác trong đó có IL-12 và IL-18. Chúng gây tác dụng bằng cách một
mặt gây ra hoặc duy trì sản xuất IL-1 và TNF-α còn mặt khác kích hoạt miễn
dịch Th1, sản xuất các monikine trong VKDT
- IL-32: IL-32 là một cytokine được mô tả gần đây được sản xuất bởi
các tế bào lympho T, tế bào giết người tự nhiên, tế bào biểu mô và bạch cầu
đơn nhân trong máu. IL-32 gây ra các cytokine và chemokine tiền viêm khác
như TNFα, IL-1β, IL-6 và IL-8 bằng cách kích hoạt protein kinase hoạt hóa
của NF-κB và p38. Ngoài ra, IL-32 là khả năng sản xuất tăng gấp 10 lần các
cytokine IL-1β và IL-6 do được tạo ra bởi muramyl dipeptide bằng các miền
oligome hóa 1 và 2 thông qua caspase-1 cơ chế phụ thuộc. Một thực nghiệm
nghiên cứu khi tiêm trực tiếp IL-32 vào tại khớp có thể gây viêm tại chỗ khớp
đó. Do đó, IL-32 vừa có tác dụng gây viêm tại chỗ và vừa có khả năng khuếch

đại tình trạng viêm [5, 12].
- Cytokine trong gia đình IL-1: IL-33, IL-36, IL-37… được phát hiện
các cytokine này cũng tăng cao trong VKDT tuy nhiên mức độ gây bệnh còn
chưa được làm sáng tỏ và các thực nghiệm mới chỉ được tiến hành trên đông
vật nhưng đây cũng hứa hẹn việc hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh.
III. ỨNG DỤNG TRONG LÂM SÀNG
Các cytokine đóng vai trò quan trọng trong bệnh tự miễn. Liệu pháp
dược sinh học hiện đại dựa trên những hiểu biết về cơ chế hoạt động của các
cytokine nhằm phát triển các protein tái tổ hợp có hoạt tính ức chế hoạt động
của các cytokine này.
1. Thuốc ức chế TNF
TNF-α là một cytokine tiền viêm, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế
bệnh sinh của bệnh, nó được biểu hiện và tiết ra dịch ngoại bào ở dạng tự do
tác động lên tế bào đích thông qua tương tác với thụ thể TNFR trên bề mặt tế
bào. Để ức chế hoạt động của TNF-α, một số loại dược sinh học đã được phát


19

triển hoạt động theo cơ chế bắt giữ TNF-α tự do ngăn chặn không cho TNF-α
tương tác với thụ thể của nó trên tế bào đích. Hiện nay có 5 loại thuốc ức chế
TNF-α được chỉ định dung điều trị các bệnh tự miễn
Bảng 1: Các thuốc ức chế TNF
Thuốc
Cấu trúc
Phối tử
Infliximab
Kháng thể đơn dòng dạng khảm
TNF-α
Etanercept

TNFR2-Fc IgG1
TNF/LTα
Adalimumab
Kháng thể đơn dòng người
TNF-α
Golimumab
Kháng thể đơn dòng người
TNF-α
Certolimumab pegol Fab’ của kháng thể người PEG hóa
TNF-α
Trong đó Infliximab, Adalimumab, Golimumab là các kháng thể đơn
dòng đặc hiệu cho TNF. Certolizumab pegol là vùng tương tác kháng nguyên
(Fab’) của kháng thể đơn dòng kháng TNF, protein này được PEG hóa để tăng
thời gian tồn tại trong cơ thể. Etanercept là một protein lai có chứa vùng ngoại
bào (vùng tương tác với TNF-α) của thụ thể TNFR2 và vùng bảo tồn của
IgG1. Các protein này sẽ tương tác và bắt giữ TNF-α tự do nên ngăn chặn
hoạt động gây viêm của cytokine này [2, 5].
2. Ức chế IL-1
IL-1 là họ cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi sự đáp ứng
viêm. Trong viêm khớp dạng thấp, IL-1 hoạt hóa monocyte/macrophage làm
các tế bào này hoạt động mạnh tiết ra nhiều chất gây viêm, IL-1 thúc đẩy sự
tăng sinh của fibroblast làm tạo nên màng viêm mô hạt, hoạt hóa tế bào sụn
(chondrocyte) và hủy cốt bào gây thoái hóa sụn và xương. Do vậy ức chế hoạt
động của IL-1 là rất quan trọng trong điều trị viêm thấp khớp.
IL-1 kích hoạt tế bào đích thông qua tương tác với thụ thể là IL-1R và
đồng thụ thể là IL-1RAcP tạo nên phức hợp thụ thể, từ đó truyền tín hiệu vào
bên trong tế bào. Anakinra có bản chất là IL-1RA (receptor antagonist) tái tổ
hợp. IL- 1RA có cấu trúc tương tự IL-1, là 1 thành viên của họ IL-1, nhưng
protein này không hoạt hóa tế bào đích khi tương tác với thụ thể IL-1R và IL1RAcP. Ngược lại, IL-1RA tương tác với thụ thể IL-1R lại ngăn không cho

20

IL-1 kích thích tế bào đích nên protein này có hoạt tính điều hòa âm - ức chế
hoạt động gây viêm của IL-1 [2, 11].
3. Ức chế IL-6
IL-6 là một cytokine có phổ hoạt động rộng đóng vai trò quan trọng
trong sinh lý và bệnh lý IL-6 cùng với TGFβ hoạt góa tế bào Th17 làm gia
tăng mật độ tế bào bạch cầu hạt trung tính. IL-6 ức chế hoạt động của tế bào T
điều hòa nên làm mất sự kiềm hãm đáp ứng miễn dịch. IL-6 hoạt hóa tế bào T
CD4 từ đó kích hoạt tế bào B tạo kháng thể. IL-6 hoạt hóa fibroblast và hủy
cốt bào gây thoái hóa sụn và xương. IL-6 kích hoạt neutrophile và
macrophage gây nên sự hủy họa mô ở vị trí viêm. IL-6 còn tác động kích
thích tế bào gan tiết ra nhiều loại protein đáp ứng pha cấp. Tóm lại, IL-6 có
nhiều hoạt động quan trọng trong phòng vệ cơ thể nhưng khi cytokine này
hoạt động bất thường sẽ gây ra nhiều dạng bệnh tự miễn. IL-6 liên quan đến
các bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, viêm thấp khớp thiếu niên, bệnh
Crohn, viêm cứng khớp đốt sống… Hiện nay có một số loại thuốc dược sinh
học được phát triển để ức chế IL-6 ứng dụng trong điều trị các bệnh tự
miễn. Nhiều thuốc trong số này đang ở cá giai đoạn thử nghiệm lâm sàng
phase II.
Bảng 2: Các thuốc ức chế IL-6
Thuốc
Cấu trúc
Phối tử
Tocilizumab Kháng thể đơn dòng người
IL-6R
Olokizumab
Kháng thể đơn dòng người
IL-6

Sarilumab
Kháng thể đơn dòng người
IL-6R
Sirukumab
Kháng thể đơn dòng người
IL-6R
sgp130Fc
sgp130-Fc IgG1
sIL-6R
IL-6 tác động kích thích tế bào đích bằng cách tương tác với thụ thể IL
6R và đồng thụ thể là protein gp130 trên bề mặt tế bào từ đó khởi phát con
đường truyền tín hiệu vào trong tế bào. Hơn nữa, IL-6 còn có thể tương tác
tạo phức với IL-6R dạng tự do, phức hợp này sau đó tương tác với gp130 trên
bề mặt tế bào và hoạt hóa tế bào đó. Cơ chế này giúp cho IL-6 có thể kích


21

thích cả các tế bào không biểu hiện IL-6R. Trong các thuốc ức chế IL-6,
Tocilizumab, Sarilumab, Sirukumab là các kháng thể đơn dòng của người có
ái lực với IL-6R. Olokizumab là kháng thể đơn dòng của người có ái lực với
IL-6. Các kháng thể này tương tác và bắt giữa IL-6 tự do hoặc tương tác và
khóa IL-6R từ đó ngăn chặn IL-6 tác động kích thích tế bào đích. sgp130Fc là
protein lai có chứa vùng ngoại bào của đồng thụ thể IL-6 gp130 kết hợp với
vùng bảo tồn của IgG1. Protein sgp130Fc có thể tương tác với phức hợp IL-6
– IL-6R ở dạng tự do, từ đó ngăn không cho phức hợp này kích thích tế bào
không có biểu hiện IL-6R [2, 11].
4. Liệu pháp dược sinh học ức chế hoạt động tế bào lympho T và B
Lympho T và B đóng vai trò chủ đạo trong miễn dịch thể dịch và miễn
dịch tế bào. Hoạt động của lympho T và B trong các điều kiện bất thường

cũng là nguyên nhân gây nên các bệnh tự miễn. Do đó, lympho T và B cũng
là mục tiêu được nhắm đến để điều trị bệnh tự miễn. Hiện tại có 4 loại thuốc
dược sinh học ức chế lympho T và B được ứng dụng trong trị liệu
Bảng 3: Các thuốc ức chế hoạt động tế bào lympho B, T
Thuốc
Cấu trúc
Phối tử
Rituximab
Kháng thể đơn dòng dạng khảm
CD20 B cell
Ofatumumab Kháng thể đơn dòng dạng khảm
CD20 B cell
Abatacept
CTLA-4 – Fc IgG1
CD80/86 APC
Trong đó Rituximab, Ofatumumab là các kháng thể đơn dòng đặc hiệu
cho protein CD20 và CD22 trên bề mặt tế bào B. Các kháng thể
này gây chết tế bào B theo 3 cơ chế:
- Đánh dấu tế bào B và huy động macrophage, tế bào giết tự nhiên đến để phá
hủy tế bào B;
- Hoạt hóa bổ thể trên bề mặt tế bào B làm tế bào bị phân giải;
- Hoặc kháng thể gắn lên CD20 hoặc CD22 và trực tiếp cảm ứng apoptosis gây
chết tế bào
Thuốc ức chế hoạt động tế bào T là Abatacept. Đây là một một protein
lai có chứa vùng ngoại bào của protein CTLA4 và vùng bảo tồn của IgG1.


22

CTLA4 có ái lực với các phân tử đồng kích thích CD80 – CD86 trên bề mặt

tế bào trình diện kháng nguyên như Dendritic cell. Khi Abatacept được đưa
vào cơ thể, nó sẽ tương tác với CD80-86 trên bề mặt tế bào trình diện kháng
nguyên, ngăn không cho CD80-86 tương tác với CD28 trên bề mặt tế bào T vì
vậy bất hoạt quá trình kích thích tế bào T bởi tế bào trình diện kháng nguyên.
Bằng cơ chế trên Abatacept ức chế quá trình hoạt hóa tế bào T [2, 10].
Như vậy, có thể thấy rằng các thuốc dược sinh học là những liệu pháp
điều trị các bệnh tự miễn mới nhất có hiệu quả điều trị tốt nhất với ít tác dụng
phụ nhất hiện nay. Các thuốc này tác động vào nhiều giai đoạn khác nhau
trong con đường gây viêm và thoái hóa mô. Để ức chế sự hoạt hóa tế bào T
bởi tế bào Dendritic cell, Abatacept có thể được sử dụng. Ức chế hoạt động
của tế bào B, các nhà lâm sàng có thể chỉ định Rituximab hoặc các kháng thể
đặc hiệu CD20 – CD22 khác. Cuối cùng các thuốc dược sinh học ức chế
cytokine gây viêm như TNF, IL-1, IL-6, IL-17 có thể được sử dụng để ức chế
hiệu quả đáp ứng viêm và ngăn chặn quá trình thoái hóa mô

Hình 3: Các thuốc dược sinh học điều trị tự miễn hiện nay


23

KẾT LUẬN
Viêm khớp dạng thấp là bệnh tự miễn dịch hệ thống với các biểu hiện
tại khớp và toàn thân. Cơ chế bệnh sinh của bệnh khá phức tạp, trong đó phải
kể đến vai trò của các cytokine thúc đẩy và xuyên suốt quá trình của bệnh.
- Các cytokine IL-1, TNF-α, IL-6, IL-17 là các cytokine chính trong cơ
chế bệnh sinh của bệnh, nó gây bệnh thông qua cơ chế gây viêm mạn tính
màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và làm bào mòn xương
- Việc hiểu biết về các cytokine đã giúp cho việc điều trị bằng phương
pháp nhắm trúng đích ức chế hoạt động của các cytokine đã đem lại hiệu quả
cao trong quá trình điều trị VKDT

24

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1

Nguyễn Thị Ngọc Lan,2016, Bệnh học cơ xương khớp nội khoa.
p. 9 -33.

2

Nguyễn Đăng Quân,2015, XU HƯỚNG ỨNG DỤNG LIỆU PHÁP
DƯỢC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TỰ MIỄN.

3

Nguyễn Huy Thông,2018, Luận văn: Nghiên cứu nồng độ IL-6, Il-17,
TNF-alpha ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

4

Selim Nalbant and Ahmet Merih Birlik,2017, Cytokines in Rheumatoid
Arthritis (RA).

5

Edyta Brzustewicz,2015, The role of cytokines in the pathogenesis of
rheumatoid arthritis – Practical and potential application of cytokines as
biomarkers and targets of personalized therapy.

25

6

Edyta Brzustewicz and Ewa Bryl,2015, The role of cytokines in the
pathogenesis of rheumatoid arthritis–Practical and potential application
of cytokines as biomarkers and targets of personalized therapy.
Cytokine. 76(2): p. 527-536.

7

J. Kay and L. Calabrese,2004, The role of interleukin-1 in the
pathogenesis of rheumatoid arthritis.

8

M.D. Ernest H.S. Choy, and Gabriel S. Panayi, M.D., Sc.D.,2001,
Cytokine Pathways and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis.

9

Daniel E. Furst,2014, Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on
emerging cytokine and cytokine-associated cell targets

10

Qiang Guo, et al.,2018, Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms
and modern pharmacologic therapies. Bone research. 6.

11

Behzad Heidari,2011, Rheumatoid Arthritis: Early diagnosis and
treatment outcomes. Caspian journal of internal medicine. 2(1): p. 161.

12

Leo A. B. Joosten,2015, IL-32, a proinflammatory cytokine in
rheumatoid arthritis.

13

Erik Lubberts and Wim B van den Berg,2013, Cytokines in the
Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis and Collagen-Induced Arthritis,
in Madame Curie Bioscience Database [Internet], Landes Bioscience.

14

Marc Feldmann, and Fionula M. Brennan, and Ravinder N.
Maini,1996,

ROLE

OF

CYTOKINES

IN

RHEUMATOID

ARTHRITIS. Annual Review of Immunology. 14(1): p. 397-440.
15

Iain B McInnes and Georg Schett,2007, Cytokines in the pathogenesis
of rheumatoid arthritis. Nature Reviews Immunology. 7(6): p. 429.

16

Selim Nalbant and Ahmet Merih Birlik, 2017, Cytokines in rheumatoid
arthritis (RA). IntechOpen Rijeka, Croatia.