NGHIÊN cứu TÌNH TRẠNG NHIỄM HPV NGUY cơ CAO và tổn THƯƠNG tế bào học cổ tử CUNG

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN THÀNH

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG NHIỄM
HPV NGUY CƠ CAO VÀ TỔN THƯƠNG
TẾ BÀO HỌC CỔ TỬ CUNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN THÀNH

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG NHIỄM
HPV NGUY CƠ CAO VÀ TỔN THƯƠNG
TẾ BÀO HỌC CỔ TỬ CUNG
Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh
Mã số: 8720101
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. NGUYỄN VĂN CHỦ

HÀ NỘI – 2018


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................3
1.1. Đặc điểm giải phẫu – mô học cổ tử cung....................................................................3
1.1.1. Đặc điểm giải phẫu cổ tử cung.............................................................................3
1.1.2. Đặc điểm mô học cổ tử cung................................................................................3
1.2. Dịch tễ học ung thư cổ tử cung...................................................................................4
1.2.1. Tình hình ung thư cổ tử cung trên thế giới...........................................................4
1.2.2. Tình hình mắc các tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung tại Việt Nam 4
1.3. Một số hiểu biết về HPV và cơ chế bệnh sinh của HPV trong ung thư......................5
1.3.1. Lịch sử nghiên cứu HPV......................................................................................5
1.3.2. Một số đặc điểm cơ bản của HPV........................................................................6
1.3.3. Cơ chế bệnh sinh của HPV trong ung thư:...........................................................8
1.3.2. Tình trạng nhiễm HPV tại Việt Nam và một số nước trên thế giới....................11
1.3.3.Kết quả nghiên cứu đánh giá thải trừ virus trong nhóm phụ nữ nhiễm HPV......12
1.4. Xét nghiệm tế bào học cổ tử cung.............................................................................13
1.4.1. Lịch sử phát triển:...............................................................................................13
1.4.2. Tế bào học cổ tư cung theo Bethesda 2014........................................................14
1.4.3. Các phác đồ sàng lọc ung thư tại Việt Nam.......................................................15

CHƯƠNG 2....................................................................................................19
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................19
2.1. Đối tượng nghiên cứu................................................................................................19
2.1.1. Đối tượng............................................................................................................19
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn..........................................................................................19

2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ:.............................................................................................19
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.............................................................................19
2.3. Phương pháp nghiên cứu...........................................................................................19
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................................19
2.3.2. Cỡ mẫu...............................................................................................................20
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu :....................................................................................20
2.3.4. Các biến số, chỉ số nghiên cứu...........................................................................24
2.4. Vật liệu nghiên cứu:..................................................................................................25
2.4.1. Dụng cụ nghiên cứu...........................................................................................25
2.4.2. Vật liệu nghiên cứu............................................................................................25
2.5. Xử lý số liệu..............................................................................................................25
2.6. Những sai số có thể gặp và cách khắc phục..............................................................25
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu..............................................................................25
2.8. Sơ đồ nghiên cứu.......................................................................................................25

CHƯƠNG 3....................................................................................................27


DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.........................................................27
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu..........................................................................27
3.1.1. Tuổi của đối tượng nghiên cứu...........................................................................27
3.1.2. Các đặc điểm nhân khẩu học..............................................................................27
3.2. Tình trạng nhiễm HPV nguy cơ cao và các yếu tố liên quan tới nhiễm HPV...........28
3.2.1. Tình trạng nhiễm HPV nguy cơ cao...................................................................28
3.2.2. Các yếu tố liên quan tới nhiễm HPV..................................................................29
3.3. Mối liên quan giữa nhiễm HPV với các bất thường tế bào cổ tử cung.....................30
3.3.1. Kết quả xét nghiệm tế bào cổ tử cung................................................................30
3.4.2. Mối liên quan giữa các tổn thương mô bệnh học và nhiễm hrHPV...................32

CHƯƠNG 4....................................................................................................33

DỰKIẾN BÀN LUẬN..................................................................................33
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................35
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................35
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................1


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AC
AGUS

Adenocarcinoma: ung thư biểu mô tuyến
Atypical glandular cells of undetermined significance

AIS

(Tế bào tuyến bất điển hình ý nghĩa chưa xác định)
Adenocarcinoma in situ

ARN
ASC - US

( Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ)
Acid Ribonucleic
Atypical squamous cells of undetermined significance

ASC-H

( Tế bào lát không điển hình có ý nghĩa không xác định)
(Tế bào lát không điển hình có ý nghĩa không xác định chưa

CIN

loại trừ HSIL)
Cervical Intraepithelial Neoplasia

CIS
CTC
DNA
HPV
HR-HPV

(Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung).
Carcinoma in situ ( Ung thư biểu mô vảy tại chỗ)
Cổ tử cung
Acid Deoxyribonucleotid
Human Papillomavirus: vi rút gây u nhú ở người
High Rich Human Papillomavirus

HSIL

(vi rút gây u nhú ở người nguy cơ cao)
High-grade squamous intraepithelial lesion

LSIL

( Tổn thương biểu mô lát mức độ cao)
Low-grade squamous intraepithelial lesion

PAP

(Tổn thương biểu mô lát mức độ thấp)
Papanicolaou


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tỷ lệ nhiễm HPV nguy cơ cao ở một số quốc gia trên thế giới.11
Bảng 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi..........................27
Bảng 3.2. Một số đặc điểm nhân khẩu học của đối tượng nghiên cứu.....27
Bảng 3.3. Tiền sử sản phụ khoa....................................................................28
Bảng 3.4. Mối liên quan giữa các đặc điểm nhân khẩu học, tiền sử sản
phụ khoa và nhận thức về UTCTC của đối tượng nghiên cứu với nhiễm
HPV................................................................................................................29
Bảng 3.5. Kết quả xét nghiệm tế bào cổ tử cung.........................................30
Bảng 3.6. Mối liên quan giữa nhiễm HPV nguy cơ cao và tổn thương
TBH................................................................................................................31
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa nhiễm HPV với các loại bất thường tế bào
học...................................................................................................................31
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa nhiễm các typ hrHPV với ung thư tế bào
biểu mô trên xét nghiệm TBH......................................................................31
Bảng 3.11. Tỷ lệ nhiễm HPV nguy cơ cao theo các tổn thương mô bệnh
học...................................................................................................................32
Bảng 3.12. Phân bố các typ HPV theo kết quả mô bệnh học....................32
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa nhiễm HPV nguy cơ cao và tổn thương
MBH...............................................................................................................32
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa nhiễm hrHPV với các mức độ tổn thương
trên mô bệnh học...........................................................................................33
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa nhiễm các typ hrHPV với tổn thương ung
thư trên mô bệnh học....................................................................................33

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Hình thế và genome của Human papilloma viurus (HPV).........7
Hình 2.1. Lấy bệnh phẩm cổ tử cung...........................................................22
Bảng 2.1. Phiên giải kết quả xét nghiệm HPV – Cobas.............................23


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư cổ tử cung hiện nay là bệnh lý ác tính đứng thứ hai ở nữ giới sau
ung thư vú. Theo số liệu thống kê năm 2012 trên thế giới có khoảng 528,000
ca mắc mới và gây tử vong 266,000 người. Tuy tỉ lệ mắc và tử vong do ung
thư cổ tử cung có xu hướng giảm dần ở các nước phát triển nhưng hơn 80%
số người mắc thuộc các nước có thu nhập thấp và trung bình [1], [2]. Ước tính
ở Việt Nam mỗi năm có 5.146 ca mắc mới phụ nữ gây tử vong 2.423 người
[3]. Tỉ lệ mắc ung thư cổ tử cung dao động trong khoảng 6,8/10.000 26/100.000 phụ nữ với tỉ lệ mặc cao hơn ở các tỉnh thành phố khu vực phía
nam [4], [5]. Tuy tỉ lệ chuẩn hóa theo tuổi ở nước ta thấp hơn so với trong khu
vực (ASR 16,3/ 100.000) nhưng nó có chiều hướng gia tăng ở một số tỉnh
thành phố [6]. Mặc dù bệnh lý này có tỉ lệ mắc và tử vong cao nhưng có thể
phòng ngừa được với các chương trình sàng lọc đặc biệt là xét nghiệm HPVDNA và tế bào học cổ tử cung.
Human Papilloma Virus (HPV) đã được biết đến là là tác nhân lây truyền
qua đường tình dục phổ biến nhất và trên các trường hợp ung thư cổ tử cung
có sự hiện diện của virus này đến hơn 90% .Nhiều công trình khoa học đã
khẳng định là thủ phạm chính trong sự hình thành các tổn thương tiền ung thư
và ung thư cổ tử cung cũng như là tác nhân cần thiết trong cơ chế hình thành
lên ung thư cổ tử cung [7]. Nghiên cứu của các tác giả Lê Trung Thọ thực
hiện năm 2009 trên cộng đồng phụ nữ sống tại Hà Nội cho thấy tỉ lệ nhiễm
HPV là 5,13 % [8] . Khi so sánh với nghiên cứu của tác giả Lê Quang Vinh,
Phạm Thị Thanh Yên và cộng sự trong năm 2016 đã cho thấy tỉ lệ nhiễm HPV
tăng lên 19, 55% gấp gần 4 lần so với nghiên cứu trước [9]. Kết quả từ những

nghiên cứu trên cho thấy xu hướng tăng nhanh tỉ lệ nhiễm HPV trong cộng
đồng.


2

Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra rằng, sau khi nhiễm
vào đường sinh dục, HPV sẽ có xu hướng thải trừ trong vòng 2 năm đầu,
khoảng 10% tồn tại kéo dài và hình thành tổn thương nội biểu mô [10]. Đặc
biệt, sự hình thành lên tổn thương xảy ra nhanh hơn ở những phụ nữ nhiễm
HPV- 16 và HPV- 18 [11]. Ở Việt Nam còn thiếu những nghiên cứu theo dõi
tương tự để đánh giá những phụ nữ mang virus mà chưa có tổn thương trên tế
bào học.
Do đó, để xác định sự ảnh hưởng của nhiễm HPV nguy cơ cao với các
tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung cũng như sự biến đổi sau
nhiễm HPV về cả xét nghiệm HPV- DNA cũng như tế bào học cổ tử cung,
chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu tình trạng nhiễm HPV nguy cơ cao
và tổn thương tế bào học cổ tử cung” với hai mục tiêu sau:
1. Xác định tỉ lệ nhiễm HPV nguy cơ cao ở phụ nữ đến khám tại bệnh
viện Phụ sản trung ương trong năm 2018- 2019 .
2. Xác định tỉ lệ thoái triển và hoặc nhiễm mới ở nhóm phụ nữ nhiễm
HPV có kết quả xét nghiệm tế bào cổ tử cung bình thường.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm giải phẫu – mô học cổ tử cung
1.1.1. Đặc điểm giải phẫu cổ tử cung

- Hình thể ngoài: Cổ tử cung dài khoảng 2,5 cm, có hình trụ và hẹp hơn
thân tử cung. Âm đạo bám vào xung quanh cổ tử cung với đường bám chếch
xuống dưới và ra trước chia cổ tử cung thành hai phần: phần trên âm đạo có
phúc mạc phủ và âm đạo.
- Hình thể trong: Ống cổ tử cung là một ống hình thoi, dẹt trước sau,
rộng ở giữa và hẹp hơn ở hai đầu. Ở trên ống thông với ổ tử cung qua một lỗ
tương ứng với eo ( lỗ trong của cổ tử cung). Ở dưới ống thông với với âm đạo
qua lỗ vào cổ tử cung ( lỗ ngoài của cổ tử cung) [12].
1.1.2. Đặc điểm mô học cổ tử cung
- Niêm mạc ống cổ tử cung
Niêm mạc ống cổ tử cung ít có những biến đổi theo từng thờ kỳ của chu
kỳ kinh nguyệt. Cấu tạo gồm biểu mô là biểu mô trụ đơn cấu tạo bởi những tế
bào tiết nhầy và những tế bào có lông và lớp đệm là mô liên kết thưa chứa
những tuyến tiết nhầy hình ống đơn hay chia nhánh khúc khuỷu, mở vào ống
cổ tử cung. Một số tuyến nở rộng, tạo thành những túi nhầy, đẩy niêm mạc
lồi vào ống cổ tử cung ( nang Naborth).
- Niêm mạc cổ tử cung trông vào âm đạo ở mặt trông vào âm đạo, nội
mạc cổ tử cung có cấu tạo giống như ở âm đạo. Đó là một niêm mạc có nhú
chân bì được bao phủ bởi một biểu mô lát tầng không sừng hóa. Những tế bào
biểu mô chứa nhiều glycogen.
+ Biểu mô lát tầng không sừng hóa cấu trúc 5 lớp bao gồm:


4
• Lớp nông: gồm các tế bào có kích thước lớn nhất, hình đa giác, chưa
nhiều thành phần cấu tạo nên keratin.
• Lớp trung gian: là lớp dày nhất, hình bầu dục đến đa giác, chứa nhiều
glycogen.
• Lớp cận đáy: gồm các tế bào hình tròn đến bầu dục
• Lớp đáy: gồm một hàng tế bào, là các tế bào nhỏ nhất, nguyên sinh

chất bắt màu kiềm mạnh.
- Vùng chuyển tiếp: là vùng mà biểu mô vảy của cổ tử cung biến đổi và dần
được thay thế bằng biểu mô trụ đơn của ống cổ tử cung. Vời lý do chưa rõ ràng,
vùng này là vùng dược cho là phát sinh ung thư biểu mô cổ tử cung [13].
1.2. Dịch tễ học ung thư cổ tử cung
1.2.1. Tình hình ung thư cổ tử cung trên thế giới
Ung thư cổ tử cung là loại ung thư phổ biến thứ tư ở phụ nữ trên toàn cầu,
với hơn 500.000 trường hợp và 250.000 ca tử vong mỗi năm. Trong đó, bệnh lý ác
tính này được đặc trưng bởi sự khác biệt khu vực rõ rệt với nhiều hơn 80% các
trường hợp mắc và tử vong xảy ra ở các nước đang phát triển. Ước tính trong vòng
10 năm tới, ung thư cổ tử cung sẽ gây tử vong cho khoảng 2,5 triệu phụ nữ tương
đối trẻ có tình trạng kinh tế xã hội thấp trên toàn thế giới [14]. Năm 2018, tổng
hợp có hệ thống từ 20 nghiên cứu trên thế giới, tác giả Shrestha đã nhận thấy tỉ lệ
mắc ung thư cổ tử cung chuẩn hóa theo tuổi cao nhất tại Zimbabwe (17,9/100.000
người/năm), Ấn độ ( 16/100.000/năm) và thấp nhất tại Trung Quốc (0,11/100.000
người/năm), Colombia (1,8/100.000/năm) [15]. Các khu vực có tỉ lệ có tỉ lệ mắc
cao trên thế giới (Với ASR- tỉ lệ chuẩn hóa theo tuổi trên 30/100.000 người) nằm
trong các nước Châu Phi như Đông Phi (42,7), Melanesia (33,3), Nam Phi (31,5)
và Trung Phi (30,6). Ngược lại, tỉ lệ mắc rất thấp ở Úc / New Zealand và Tây Á
với ASR tương ứng là 5,5/ 100.000 và 4,4/ 100.000 [16].
1.2.2. Tình hình mắc các tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung


5

tại Việt Nam
Năm 2010, tại Việt Nam có 5.664 phụ nữ mắc ung thư cổ tử cung với tỷ lệ
mắc mới ung thư cổ tử cung đã chuẩn hóa theo tuổi (ASR) là 13,6/100.000 phụ
nữ. Tỷ lệ này thấp hơn so với khu vực Đông Nam Á (15,8/100.000). Tuy nhiên, tỷ
lệ này đang có xu hướng gia tăng, đặc biệt tại một số tỉnh như Cần Thơ, tỷ lệ mắc

thô tăng từ 15,7/100.000 vào năm 2000 lên tới 25,7/100.000 vào năm 2009 [6].
Từ dữ liệu được Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (ARC ) báo cáo về tình
hình mắc ung thư cổ tử cung cũng như tình hình nhiễm HPV và các tổn thương độ
cao trong các năm 1990 – 2017, tỉ lệ mắc ở thành phố Hồ Chí Minh đã giảm từ
28,8/100.000 giai đoạn 1995- 1998 xuống 14,4/100.000 trong giai đoạn 20092012. Tỷ lệ này cao hơn tỷ lệ mắc tại Hà Nội( 6,7/100.000 phụ nữ ). Tác giả
Nguyễn Thị Ngọc Diệp đã dựa vào số liệu trên để dự đoán rằng nếu không có sự
can thiệp, số ca mắc mới sẽ tăng từ 6930 trường hợp lên 8562 trường hợp trong
giai đoạn 2013- 2049 đưa tổng số ca mắc lên 379.617 trường hợp [15]
Tác gải Bùi Diệu và cộng sự đã thực hiện sàng lọc phát hiện sớm ung thư vú
và ung thư cổ tử cung tại 12 tỉnh thành phố trong 3 năm từ 2011 – 2014 trên
235.135 phụ nữ trong độ tuổi từ 30- 60 đã cho thấy 0,02 % ung thư cổ tử cung,
2,2% LSIL và 1.0% HSIL [17]. Trong một nghiên cứu khác thực hiện sàng lọc tế
bào cổ tử cung tại An Giang cho thấy tỉ lệ tế bào bất thường chiếm 2,52%, trong
đó ASC-US là 1,7%, LSIL 0,7% và HSIL là 0,1% [18].
1.3. Một số hiểu biết về HPV và cơ chế bệnh sinh của HPV trong ung thư
1.3.1. Lịch sử nghiên cứu HPV
Nghiên cứu về u nhú và HPV đã bắt đầu từ hơn 100 năm trước, sớm nhất
được thực hiện ở Anh vào năm 1896 bởi McFadyean và Hobday người đã
chứng minh việc truyền mụn cóc ở chó. Phát hiện này được theo sau bởi sự
lây truyền không qua tế bào( cell free transmit ) của mụn cóc ở người được
báo cáo bởi Ciuffo (1907). Tuy nhiên, mụn cóc không được coi là khối u xác
thực tại thời điểm đó. Sau gần 80 năm sau, sự phát triển của nghiên cứu HPV


6

được tiến hành rộng rãi, đặc biệt trong y học .
Một số báo cáo về sự chuyển đổi ác tính của mụn cóc sinh dục
(condylomata acuminata) đã xuất hiện trong các tài liệu y khoa dẫn đến suy
đoán về vai trò nguyên nhân có thể của nhiễm trùng HPV trong ung thư cổ tử

cung và đã thúc đẩy những nỗ lực ban đầu để mô tả DNA virus trong mụn
cóc ở bộ phận sinh dục do zur Hausen và cộng sự thực hiện từ những năm
1974- 1977. Các nghiên cứu của Schwarz, Yee và cộng sự (1985) càng đưa ra
bằng chứng xác thực về vai trò của HPV trong ung thư với việc phát hiện gen
E6, E7 của virus trong mô ung thư cũng như sự tương tác của protein E6, E7
với các protein khác trong tế bào đặc biệt là P53 và pRb do các nhà khoa học
Dyson, Winess đưa ra vào những năm 1989- 1990. Các nghiên cứu dịch tễ
học quy mô lớn đã xác định các loại HPV nguy cơ cao là yếu tố nguy cơ
chính đối với cổ tử cung ung thư (Muñoz và cộng sự 1992, 2003; Bosch và
cộng sự 1995) [19] .
Đến năm 2000, bằng chứng dịch tễ học bao gồm những nhóm nghiên
cứu lớn đã chỉ ra HPV là thủ phạm chính trong cơ chế hình thành ung thư cổ
tử cung. Các nghiên cứu đã cho thấy sự hiện diện của virus trong 90-100%
các trường hợp ung thư cổ tử cung. [20]
1.3.2. Một số đặc điểm cơ bản của HPV
1.3.2.1 Cấu tạo HPV
HPV thuộc họ Papovaviridae, ADN có hai sợi vòng, không có envelop,
có đối xứng hình khối, đường kính 50 – 55nm. Capsid HPV có đối xứng hình
khối được tạo thành bởi hai protein cấu trúc và tạo nên 72 capsome.
Genom của HPV là ADN vòng bao gồm khoảng 1800 bp chứa 6 gen sớm
E1, E2, E4, E5, E6, E7 và 2 gen muộn L1,L2. Các gen này quyết định sự phiên
mã và dịch mã trong quá trình nhân lên của virus và đều nằm trên ADN bổ sung.
Gen của HPV có thể tồn tại ở dạng Plasmid tự do hoặc tích hợp vào ADN tề bào
lớp đáy nhưng dạng tích hợp nhiều hơn. Sự tích hợp này gây ra bất hoạt của các
gen E1,E2 và do vậy sự sao mã là giới hạn trong các gen E6 , E7.


7

Trong 8 gen của virus thì E6, E7 là các gen gây ung thư (oncogen) quan

trọng nhất. Gen E6 sản xuất protein ức chế hoạt động của protein P53 có liên
quan đến chết theo chu trình của tế bào trong khi gen E7 ngăn cản pRB có
chức năng ngừng phân bào. Chính vì vậy các tế bào phân chia bất thương dẫn
tới nguy cơ phát sinh ung thư.

Hình 1.1: Hình thế và genome của Human papilloma viurus (HPV)
1.3.2.2. Phân loại HPV
HPV với hơn 100 typ được phân loại thành 3 nhóm chính:
- Nhóm HPV nguy cơ thấp (Low-risk type): Genome của các HPV
trong nhóm nguy cơ thấp thường gặp là: HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61,
70, 72, 81, 89. Các HPV trong nhòm này thường gây ra mụn cóc hoặc các
khối u lành [21].
- Nhóm genotype HPV nguy cơ cao (High-risk type): hệ gen của nhóm
HPV này có khả năng tích hợp DNA vào hệ gan tế bào chủ, làm rối loạn quá
trình nhân lên, gây và bất tử hóa tế bào hình thành các khối u ác tính. Điển
hình là những typ HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73,
82 và HPV 26, 53, 66 [21] .
- Nhóm genotype HPV chưa xác định nguy cơ (Unknown-risk type):
gồm đa số các HPV chưa xác định được khả năng gây ung thư như HPV 3, 7,


8

10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74, 77, 83, 84, 85, 86, 87,
90, 91 [21], [19].
1.3.3. Cơ chế bệnh sinh của HPV trong ung thư:
1.3.3.1 Chu kỳ sống của HPV
Chu kỳ sống của HPV được chia làm 4 giai đoạn:
- Giai đoạn xâm nhập: Vị trí đầu tiên HPV xâm nhập vào là tế bào lớp đáy
ở những vị trí dễ tổn thương thông qua receptor. Ở lớp tế bào này, số lượng virus

thấp và tồn tại ở dạng episomal không tích hợp với gen của tế bào chủ.
- Giai đoạn tiềm tàng: DNA HPV có thể tồn tại rất lâu với số lượng ít
và không sao chép, không tạo các hạt virus. Các gen E1, E2 rất cần thiết
cho sự nhân lên của vi rút ở giai đoạn này.
- Giai đoạn nhân bản mạnh: Cùng với quá trình nhân lên và biệt hóa
từ lớp tế bào đáy lên các tế bào ở lớp trên, các tế bào sừng bị nhiễm HPV
mới hình thành cũng di chuyển lên các lớp trên, các gen muộn HPV được bộc
lộ và khởi động giai đoạn tăng sinh của virus, DNA -HPV được nhân lên
trong tế bào chủ. Các gen E5, E6, E7 tác động hỗ trợ cho hoạt động nhân lên
của vi rút đồng thời tăng hoạt động tổng hợp DNA của tế bào chủ và ngăn
hiện tượng chết tế bào theo chu trình ( apoptosis).
- Giai đoạn giải phóng: Ở lớp tế bào sừng ngoài cùng, gen L1 và L2 có
vai trò hình thành vỏ capsid cho DNA của virus. Các hạt virus mới được hình
thành giải phóng ra bề mặt tế bào sừng. Quá trình biểu hiện gen và quá trình
phát triển nhân lên của virus xảy ra trong nhân tế bào chủ, liên quan chặt chẽ
với quá trình tăng sinh của tế bào chủ ở lớp tế bào đáy mà không có giai đoạn
HPV di chuyển trong máu [19].
1.3.3.2 Cơ chế sinh unh thư của HPV
HPV lây truyền chủ yếu qua đường tình dục khi tiếp xúc trực tiếp da với
da. HPVgây tăng sinh tế bào biểu mô và gây biến đổi tế bào dẫn đến ung thư
qua các bước sau:
- Xâm nhập chuỗi gen của HPV vào tế bào chủ: HPV xâm nhập vào ở


9

dạng episome ở ngoài nhiễm sắc thể tế bào chủ (HPV nhóm nguy cơ thấp)
hoặc tích hợp DNA vào nhiễm sắc thể vật chủ đối với (HPV nhóm nguy cơ
cao). Khi chuỗi gen HPV xâm nhập vào nhiễm sắc thể vật chủ sẽ gây phá vỡ
gen E2 và giải phóng sự kìm chế hoạt động của E6 và E7. Hai oncogen E6,

E7 có khả năng gắn và làm giảm chức năng của p53 và pRb, đây là điều kiện
quan trọng để gây biến đổi gen tế bào chủ [22], [23].
- Gây bất tử hóa tế bào: Protein E6, E7 của các genotype HPV nhóm
nguy cơ cao còn có khả năng kết hợp với ras.. Cơ chế của protein E6 gây bất
tử tế bào được chứng minh bằng khả năng bất hoạt p53, bộc lộ hTERT
(human telomerase reverse transcriptase) và tăng hoạt động telomerase [24].
- Bất ổn định gen tế bào chủ: E6 gây bất ổn định gen do khả năng ức chế
chức năng p53 dẫn đến rối loạn quá trình sửa chữa DNA bình thường và hậu
quả gây thay đổi gen. E7 gây bất ổn định gen thông qua sự bất hoạt của pRb
và gây bất ổn định gen do khả năng tác động lên tổng hợp trung thể và hậu
quả gây biến đổi sự chia tách DNA trong quá trình phân chia tế bào [25].
- Biến đổi đáp ứng với phá hủy DNA: Gen E6 và E7 có thể gây mất khả
năng đáp ứng của cơ thể với sự phá hủy DNA. Khi có sự phá hủy DNA, cơ
thể đáp ứng bởi hoạt hóa p53 tạo ra protein điều hòa quá trình nghỉ giữa hai
chu trình nhân lên của tế bào. E6 và E7 có khả năng ức chế quá trình nghỉ
giữa quá trình phân bào được điều khiển bởi p53 [25].
- Tăng sinh và biệt hóa tế bào: HPV không chỉ nhân lên theo quá trình
biệt hóa của tế bào đáy dưới dạng episome mà còn nhân lên trong các tế bào
lớp trên đã thoát khỏi chu trình nhân lên của tế bào nhờ vai trò tái thiết lập
chương trình tiếp tục tổng hợp DNA ở tế bào sừng bị nhiễm của E6, E7 [26]
1.3.3.3 Đường lây truyền và những yếu tố nguy cơ nhiễm HPV
- Đường lây truyền:
Cơ chế lây truyền của HPV là cơ chế trực tiếp qua da và niêm mạc từ
người mang virus sang người lành trong đó lây truyền qua đường tình dục là
chủ yếu. Hoạt động tình dục đồng hoặc khác giới đều là nguyên nhân lây


10

truyền HPV qua đường sinh dục, miệng và hậu môn. Bên cạnh cơ chế nói

trên, HPV còn có thể được lây truyền qua da và niêm mạc từ dịch tiết mang
virus trong tổn thương mụn cơm, qua nước bọt hoặc qua các vật dụng như
quần áo, khăn mặt…mang HPV. Ngoài ra, HPV cũng được lây truyền từ mẹ
sang con trong khi chuyển dạ, dịch tiết nhiễm HPV từ đường sinh dục bà mẹ
lây truyền trực tiếp vào niêm mạc mắt, miệng và đường hô hấp trẻ sơ sinh.
- Những yếu tố nguy cơ nhiễm HPV:
+ Tuổi: Tỉ lệ nhiễm HPV cao nhất trong độ tuổi 15-25, sau đó giảm
dần khi tuổi tăng lên có xu hướng ổn định sau tuổi 40. Khoảng 80% phụ nữ
trong độ tuổi 20 có nhiễm HPV nhưng có xu hướng giảm dần và thấy khoảng
5% phụ nữ sau 50 tuổi còn dương tính [27]
+ Nhóm HPV nguy cơ cao:2 typ HPV 16, 18 là hai typ có khả năng
sinh ung thư cao nhất và có tỉ lệ nhiễm cao nhất. Bên cạnh đó, những typ
HPV 58, 52, 35, 45 cũng có tỉ lệ nhiễm cao ở Việt Nam [28], [29].
+ Hành vi quan hệ tình dục: tỉ lệ nhiễm HPV sẽ tăng lên khi người
phụ nữ quan hệ với nhiều bạn tình. Khi số bạn tình tăng lên, người phụ nữ
có nguy cơ nhiễm sẽ tăng lên từ 3,03 đến 24 lần so với những người sống
chung thủy [30], [31].
+ Biện pháp tránh thai: Sử dụng bao cao su tránh thai thường xuyên có
khả năng bảo vệ khỏi nhiễm HPV 1,34 lần so với những người không sử dụng
hoặc sử dụng không thường xuyên [32].
+ Số lần sinh: Theo nghiên cứu của Trịnh Quang Diện, Tạ Văn Tờ và
Phạm Thị Hân Tỷ lệ tế bào bất thường cao ở người sinh con nhiều lần, nguy
cơ sẽ tăng 2,16 lần ở người sinh 6 con trở lên so với những người sinh dưới 6
con [33]
+ Tình trạng miễn dịch: những người có suy giảm miễn dịch điển hình là
nhiễm HPV làm tăng nguy cơ nhiễm HPV lên 2,4 lần so với nhóm không nhiễm
HIV, điều trị corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch đều làm tăng nguy cơ lây
nhiễm HPV cũng như gây ra các bệnh lý ung thư do HPV [34], [35].

11

+ Hút thuốc lá: Theo nghiên cứu của Janet R. Daling phụ nữ hút thuốc
hay cả hai vợ chồng cùng hút thì có nguy cơ nhiễm HPV cao gấp 3,7 lần
những phụ nữ hoàn toàn không tiếp xúc với khói thuốc.Ở Việt Nam, hút thuốc
không phải là nguy cơ chính trong lây nhiễm HPV và ước tính làm tăng nguy
cơ lên 1,29 lần so với người không hút thuốc [36] [37].
1.3.2. Tình trạng nhiễm HPV tại Việt Nam và một số nước trên thế giới
1.3.2.1.Các nghiên cứu trên thế giới
Theo báo cáo của Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế có khoảng 6,6 %
phụ nữ trong độ tuổi từ 15 – 74 nhiễm HPV và 80% phụ nữ nhiễm HPV ít
nhất một lần trong suốt thời gian hoạt động tình dục. Nhóm tuổi dưới 25, tỉ lệ
nhiễm HPV cao nhất ở Châu Âu (50%) tiếp theo đến Trung Á( 38%), châu Úc
và Châu Á (21%). Tuy tỉ lệ này có xu hướng giảm theo tuổi. Đến năm 2000,
những nghiên cứu lớn và nhất quán đã chỉ ra HPV là thủ phạm chính trong
bệnh sinh ung thư.
Về giới, nam giới được coi là nguồn mang HPV không triệu chứng và
góp phần lây lan HPV trong cộng đồng. Tỷ lệ nhiễm HPV chung ở nam trên
toàn thế giới trung bình khoảng 7,9%, dao động từ 3,5 - 45% tùy theo độ tuổi
và ở các quốc gia, trong đó tỷ lệ các HPV nguy cơ cao từ 2,3% đến 34,8%
trong đó HPV 16 là type thường gặp nhất. Tỷ lệ nhiễm chung ở nam (7,9%)
thấp hơn so với ở nữ (17,9%) [38].
Bảng 1.1. Tỷ lệ nhiễm HPV nguy cơ cao ở một số quốc gia trên thế giới
Tác giả

Năm

Quốc gia

Đối tượng NC

Tỉ lệ hr

NC Athena [39]

2016

Mỹ

Cộng đồng

21,5 %

S Lugoma [40]

2011

Cận Sahara

Cộng đồng

12,5 %

Swati Gupta [41]

2015

Thái Lan

Cộng đồng

14 %


12

Karl Ulrich [42]

2010

Đức

Cộng đồng

23%

1.3.2.2. Các nghiên cứu trong nước
Tỉ lệ hr-

Tác giả

Năm

Quần thể

Địa điểm

Phạm Thanh Yên [9]

2016

Bệnh viện

Hà Nội

19,6%

2015

Cộng đồng

Hà Nội

9,7%

2015

Cộng đồng

TP HCM

9%

2012

Cộng đồng

Huế

9%

2009

Cộng đồng

Hà Nội

5,13%

Lê Quang Vinh [43]

Lý Thị Hải Trân [44]
Nguyễn Vũ Quốc Huy
[45]
Lê Trung Thọ [8]

HPV

Từ các nghiên cứu trên ta thấy rằng tỉ lệ nhiễm HPV có sự khác nhau
giữa các vùng địa lý nhưng có xu hướng tăng trong những năm gần đây. Tỉ lệ
nhiễm thay đổi do sự thay đổi trong thói quen, tập quán sống đặc biệt là nhóm
nguy cơ cao. Các nghiên cứu về ung thư cổ tử cung cũng cho tỉ lệ typ HPV –
16,18 là cao nhất tương đồng với các nghiên cứu trên thế giới [46]
1.3.3.Kết quả nghiên cứu đánh giá thải trừ virus trong nhóm phụ nữ nhiễm
HPV
Về mặt tự nhiên, sau khi nhiễm HPV, hệ miễn dịch của cơ thể sẽ đào thải
virus. Sự thải trừ này hoàn toàn không phụ thuộc vào tuổi mà vẫn tiếp tục sau
30 tuổi nhưng không phải tất cả các typ HPV đều thải trừ. Trong một nghiên
cứu đã chỉ ra 2/3 trường hợp nhiễm HPV nguy cơ thấp cũng như gần 50%

13

nhiễm HPV nguy cơ cao sẽ thải trừ trong 12 tháng. Tuy sự thải trừ này không
giống nhau giữa các độ tuổi và thường chậm hơn ở người lớn tuổi. Một
nghiên cứu khác đã chỉ ra HPV- 16, 18 có thời gian thải trừ lâu hơn các typ
khác. Thời gian để hình thành tổn thương CIN 2 có sự thay đổi hơn và thường
xảy ra trong 3 năm đầu nếu virus không thải trừ. Những phụ nữ mang virus
HPV-16, 18 tiến triển nhanh hơn hẳn các typ khác.
1.4. Xét nghiệm tế bào học cổ tử cung
1.4.1. Lịch sử phát triển:
- Phân loại papanicolaous: Bác sỹ G. Papanicolaous (1883-1962) đã
công bố ấn phẩm giới thiệu phương pháp PAP trong sàng lọc ung thư CTC
bao gồm 5 nhóm chính nhưng không còn sử dụng .
- Từ năm 1996 phương pháp PAP nhúng dịch ra đời với các bộ kit xét
nghiệm như Thinprep PAP, E Thin PAP, SurePath… đã giúp giảm tỉ lệ
ASCUS và tăng tỉ lệ phát hiện HSIL hoặc nặng hơn.
- HPV và Koilocyte: bất điển hình dạng koilocyte được đưa ra bởi Koss
và được thừa nhận bởi Meisel như một biểu hiện của nhiễm HPV. Dấu hiệu
chẩn đoán Koilocyte bao gồm các bất thường về nhân và tế bào chất: nhân
lớn, cường nguyên sinh chất hoặc nhân đông với nguyên sinh chất mờ và một
khoang viền quanh nhân với bào tương dày lên xung quanh.
Phân loại theo Bethesda: trước đây do có quá nhiều phân loại và thuật
ngữ, dẫn đến việc so sánh kết quả giữa các kết quả giữa các trung tâm y khoa
trên thế giới rất khó khăn và kém hiệu quả. Tháng 12 năm 1988 NCI (Viện
ung thư quốc gia) đã tổ chức một hội thảo quốc tế tại Bethesda, Maryland
nhằm đưa ra được một hệ thống thuật ngữ tế bào âm đạo cổ tử cung thống
nhất. Sau đó 2 năm hệ thống này đã được chỉnh lý và bổ sung và đến năm
1991, hệ thống phân loại Bethesda tương đối hoàn chỉnh và được nhiều nước
trên thế giới chấp nhận. TBS đã đưa ra các tiêu chuẩn định nghĩa cho một

mẫu nghiệm đầy đủ, thuật ngữ chẩn đoán và một bộ hình ảnh minh họa các


14

đặc tính về hình thái học. cấu trúc TBS bao gồm 3 phần: 1. Xác định tính chất
đầy đủ của mẫu bệnh phẩm, 2. Phân loại chung, 3. Thuật ngữ chẩn đoán. Hệ
thống này được hoàn chỉnh lần thứ 3 năm 2001.Năm 2014, hệ thống Bethesda
mới ra đời trên cơ sở đã có sự thay đổi vai trò của xét nghiệm HPV trong tầm
soát ung thư cổ tử cung được coi như một xét nghiệm đầu tay, sự thay đổi mô
hình bệnh tật do tăng cường vắc xin phòng ung thư cổ tử cung sẽ giảm tổn
thương do HPV typ 16, 18 gây ra. Tế bào cổ tử cung giờ đây có vai trò như là
một kiểm chứng lại khi kết quả HPV dương tính. Về cơ bản các thuật ngữ mô
tả bất thường tế bào biểu mô không khác, chỉ có một lưu ý đối với những
trường hợp phụ nữ từ 45 tuổi trở lên phải chỉ rõ có quan sát thấy tế bào nội
mạc tử cung hay không.
1.4.2. Tế bào học cổ tư cung theo Bethesda 2014
Hệ thống Bethesda 2014 là phiên bản thứ 3 nên đã có nhiều chỉnh sửa giúp
cho quá trình chẩn đoán trong lâm sàng được thuận tiện và chính xác hơn.
- Loại bệnh phẩm: Phiến đồ thuận tiện( Pap smear), phiến đồ nhúng dịch
hoặc loại khác
- Tính thỏa mãn của bệnh phẩm: đủ hoặc không đủ để đánh giá
- Kết luận:
+ Không có tổn thương nội biểu mô hoặc ác tính
+ Thay đổi tế bào phản ứng lành tính
+ Các tế bào biểu mô bất thường
1

Các bất thường biểu mô vảy

ASCUS: Tế bào vảy không điển
hình ý nghĩa chưa xác định
ASCH: Tế bào vảy không điển hình
chưa loại trừ tổn thương nội biểu mô
độ cao
LSIL: Tổn thương nội biểu mô độ


15

thấp
HSIL: Tổn thương nội biểu mô độ
cao
2

Các bất thường biểu mô tuyến

SCC: Ung thư tế bào vảy
Tế bào tuyến không điển hình
Tế bào tuyến điển hình
Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ
Ung thư biểu mô tuyến

3

Các khối u ác tính tính khác

1.4.3. Các phác đồ sàng lọc ung thư tại Việt Nam
Trong giai đoạn 2016 – 2025, Vụ bảo vệ sức khỏe bà mẹ và trẻ em - Bộ
y tế đã đưa ra phác đồ hướng dẫn trong sàng lọc ung thư cổ tử cung. Tùy vào

điều kiện cơ sở, năng lực và kinh nghiệm chuyên môn để lụa chọn phác đồ
phù hợp. [6]


16

- Đối với các cơ sở có điều kiện xét nghiệm HPV và tế bào học:
Phác đồ 1: Sàng lọc dựa vào xét nghiệm tế bào cổ tử cung
XN tế bào cổ tử cung
(cổ điển hoặc nhúng dịch)

Bình thường

Sàng lọc lại
sau 2 năm

ASC-US

Xét nghiệm HPV

Xét nghiệm lại tế bào
sau 1 năm

≥ASC-H

Soi CTC để chẩn
đoán và điều trị

Phác đồ 2A: Sàng lọc dựa vào xét nghiệm HPV đơn thuần (định tính)

Xét nghiệm HPV
(định tính nguy cơ cao)

Âm tính

HPV nguy cơ cao(+)

Sàng lọc lại
sau 3 năm

Soi CTC để chẩn đoán
và điều trị


17

Phác đồ 2B: Sàng lọc dựa vào xét nghiệm HPV đơn thuần (định typ từng phần)
Xét nghiệm HPV
(định týp từng phần)

Âm tính

HPV hr (+),
HPV 16, 18 (-)

HPV 16, 18 (+)

Sàng lọc lại
sau 3 năm

Xét nghiệm
tế bào

Soi CTC để chẩn
đoán và điều trị

Phác đồ 3: Sàng lọc dựa vào bộ đôi xét nghiệm HPV và tế bào học (co- testing)

Tế bào học + Xét nghiệm
HPV

TB(-) hoặc ASCUS
và HPV(-)

TB (-),
HPV 12hr (+)

Sàng lọc lại
sau 5 năm

Lặp lại co-testing
sau 1 năm

TB(-),
HPV(-)

Sàng lọc lại
sau 3 năm

TB (-), HPV

(+) 12hr

Lặp lại co-testing
sau 1 năm

TB (-),
HPV16/18(+)

≥ ASC-H
hoặc HPV (+)

HPV16/18
(+)

Soi CTCđể chẩn
đoán và điều trị


18

-

Đối với các cơ sở chưa đủ điều kiện xét nghiệm HPV và tế bào học:

có thể lấy bệnh phẩm tế bào học/HPV và gửi đến nơi có thể xét nghiệm, hoặc
sàng lọc dựa vào test quan sát cổ tử cung với acid acetic (VIA).
Phác dồ 4:Sàng lọc dựa vào nghiệm pháp VIA

VIA 2 lần

Dương tính

Chuyển tuyến
nếu không đủ
điều kiện

Áp lạnh hoặc
LEEP( áp
dụng từ tuyến
huyện trở lên

Tái khám sau 6
tháng đến 1 năm

Âm tính

Sàng lọc lại
sau 2 năm

Nghi ngờ ung thư

Chuyến tuyến
soi CTC để
chẩn đoán và
điều trị