Tổng hợp và thử hoạt tính gây độc tế bào một số dẫn chất sulfonamid mới của 2(4methoxyphenyl)benzimidazol

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
----------

YEN RATANAK

T NG
G

Ợ V T

ẠT T N

ĐỘC T
ỘT S D N C ẤT
SULFONAMID Ớ CỦ

2- (4-METHOXYPHENYL)BENZIMIDAZOL
U N T T NG

HÀ NỘI - 2019

DƢỢC S


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
---------YEN RATANAK
MÃ SINH VIÊN: 1401521

T NG

G

Ợ V T

ẠT T N

ĐỘC T
ỘT S D N C ẤT
SULFONAMID Ớ CỦ

2- (4-METHOXYPHENYL)BENZIMIDAZOL
U N T T NG

DƢỢC S

Ngƣời hƣớng dẫn:
1. PGS. TS. Nguyễn Đình uyện
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dƣợc Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội

HÀ NỘI - 2019


Ờ CẢ

ƠN

u tại phòng nghiên c u Tổng hợp Hó Dược,

Trải qua thờ

Trườ Đại họ Dược Hà Nội, với sự úp đỡ tận tình của các thầy cô giáo và bạn bè,
tô đã o t
k ó uận tốt nghiệp “Tổng hợp và thử
của 2- (4- e

m t số dẫn chất sulfonamid
Lờ đầu t

tô k

trọ

v tạo đ u k ệ t uậ t ệ
k o uậ
Tôi xin gửi lời cả ơ
úp ướ
v tạo k ệ

v

x p e

l) e z

daz l”.

tơ đ n a

o

s

v

uô

ướ

o

t
đ t ầ
.
o tô tro qu tr

.

tro

uô qu

vệ

t

ọ tập v

đã ậ
u tại phòng thí nghiệm

Tổng Hợp Hóa Dược-BM Công Nghi p Dược.
Tô
ử ờ
ơ
t
đ t ầ TS. Nguy Vă Hải v t ầ TS.
Nguy Vă
a ,
thầ đã uô uô qu t
s t sao và có nhữ
ướng d n
quan trọng trong suốt quá trình làm nghiên c u tại bộ môn.
Tôi xin chân thành cả ơ ThS. Ph m Thị Hiền,
.
ươ H ề ,
D .
ị
v đã
ệt t
úp đỡ, tạo đ u kiện cho tôi hoàn thành khóa
luận tốt nghiệp.
Trong quá trình thực hiện khóa luậ tô
anh chị bên Khoa Hóa học - rườ
i họ
t

ả ơ to

t ể các thầ

ô

đã

ậ được nhi u sự
a Họ ự
H

o đã ạy dỗ tôi trong suốt 5 ă

úp đỡ từ các
.
ọc vừa qua.

Tôi xin cả ơ đ ô
ị, bạ è v đặc biệt là các bạn cùng
nghiên c u tại phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược-BM Công Nghi p Dược đã
gắn bó, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên c u này.
Tô

t

ả ơ

H

ộ

t

5 ă

Sinh viên
YEN RATANAK


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
N M

U-

V ẾT TẮT

DANH M C CÁC BẢNG
DANH M C CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................. 1
hƣơng 1. TỔNG QUAN ........................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về benzimidazol ............................................................................. 2
1.1.1. Cấu trúc, tính chất lý hóa của benzimidazol ............................................ 2
1.1.2. Các thuốc mang khung benzimidazol ...................................................... 3
1.1.3. Tác dụng sinh học của benzimidazol và dẫn chất .................................... 4
1.2. Phƣơng h

ổng h

nhân benzimidazol ..................................................... 9

1.2.1. Đóng vòng từ o-phenylendiamin với kali ethylxantat trong hỗn h p

dung môi ethanol - nƣớc ......................................................................................... 9
1.2.2. Đóng vòng từ o-phenylendiamin với acid carbocylic ............................ 10
1.2.3. Đóng vòng ừ o-phenylendiamin với aldehyd ........................................ 10
1.3. Kh i quat chung về h ố

h ng khu n nhó

sulfamid ............................... 12

1.3.1. Cấu tạo chung của nhóm sulfamid ......................................................... 12
1.3.2. Tính chất vật lý và hóa học của các sulfamid......................................... 13
1.2.3. Một số tác dụng sinh học của sulfonamid .............................................. 13
1.4.

hƣơng h

ổng h p sulfonamid ......................................................... 16

1.4.1. Phản ứng clorosulfo hóa ......................................................................... 16
1.4.2.Phản ứng sulfonamid hóa ........................................................................ 16
1.5. L
N

họn hƣớng ổng h

v h h ạ

nh g y ộ

h

ề i........... 17

hƣơng 2. N UY N
U T ẾT
NỘ
UN V P ƢƠN P P
N
U .............................................................................................................. 18
2.1. Nguyên liệu và thi t bị ................................................................................... 18
2.2. Nội dung nghiên cứu...................................................................................... 20
2.3. Phƣơng h

nghi n ứ ............................................................................... 20

2.3.1. Tổng h p ƣ

4 dẫn chất ...................................................................... 20


r

2.3.2. Kiể
2.3.3. X

ộ tinh khi t ............................................................................. 22

ịnh cấu trúc .................................................................................... 22
nh g y ộ v ứ

2.3.4. Th hoạ

h

ng inh

ng hƣ ................ 23

hƣơng 3. T ỰC NGHI M, KẾT QUẢ ................................................................. 25
3.1. Tổng h p hóa học .......................................................................................... 25
3.1.1. Tổng h p 2- (4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol (II) .................. 25
3.1.2.
Tổng
h p
2(3(clorosulfonyl)-4-methoxyphenyl)-1Hbenzo[d]imidazol-5-sulfonyl clorid (III) .............................................................. 25
3.1.3. Tổng h p 2- (4-methoxy-3- (N-phenylsulfamoyl)phenyl)-N-phenyl-1H benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVa) .................................................................. 26
3.1.4. Tổng h

N- (2-ethylphenyl)-2- (3- (N- (2-ethylphenyl)sulfamoyl)-4-

methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVb) ................................ 27
3.1.5. Tổng h p N- (3-cloro-4-fluorophenyl)-2- (3- (N- (3-cloro-4fluorophenyl)sulfamoyl)-4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid
(IVc) ...................................................................................................................... 28
3.1.6.

h

Tổng

N-

hydroxyphenyl)sulfamoyl)-4

(4-hydroxyphenyl)-2-

(3-

(N-

(4-

-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-

sulfonamid............................................................................................................. 29
3.2. X

ịnh cấ

r

ủ

hất tổng h

ƣ c .............................................. 30

3.2.1. K t quả phân tích phổ khối lƣ ng (MS) ................................................. 31
3.2.2. K t quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) .................................................. 32
3.3.3. K t quả phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân ...................................... 33
3.3. Th h ạ

nh sinh họ ................................................................................... 36

hƣơng 4. BÀN LUẬN ............................................................................................ 37
4.1. Về ổng h

h

họ ...................................................................................... 37

4.1.1. Phản ứng óng vòng ạo 2- (4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol . 37
4.1.2. Phản ứng clorosulfo hóa ......................................................................... 38
4.1.3. Phản ứng sulfonamid hóa ....................................................................... 39
4.2. Về ấ
4.2.1.

r

h n

........................................................................................ 40

hấ V .......................................................................................... 40

4.2.2. H p chất IVb .......................................................................................... 40


4.2.3. H p chất IVc .......................................................................................... 41
4.2.4. H p chất IVd .......................................................................................... 41
4.3. Về h h ạ

nh inh họ ............................................................................... 41

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGH ................................................................................... 42
TÀI LI U THAM KHẢO ......................................................................................... 43
P

.................................................................................................................. 47


D N

ỤC C C

U-C CC

CSA

Acid clorosulfonic

CTCT

C ng hứ cấu ạ
ng hứ

CTPT
13

C-NMR

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân
N,N-Dimethylformamide

DMSO

N,N-Dimethyl sulfoxide

EtOH

Ethanol

g

Gram

h

iờ

H

iệ

H-NMR

TT T

h n

DMF

1

V

ấ

Phổ ộng hƣởng ừ hạ nh n r

n

IC50

Nồng ộ ứ

IPA

Isopropyl acahol

IR

Phổ hồng ngoại (Ifra Red)

MeOH

Methanol

MS

Phổ hối

m/z

T

MTT

3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoli bromid

Rf

ố gi

h 50% ối ƣ ng h

số khối/ iện

ệ ố lƣ gi

SKLM

Sắ

lớ

ng

STT

Số hứ

t°

Nhiệ

ộ

t°nc

Nhiệ

ộ nóng hảy

VK

Vi h n

VSV

Vi inh vậ

δ

Độ h yển ị h hó họ
Độ lệ h h n

h ủ

ion

D N

ỤC C C ẢNG

ảng 1.1
ẫn chất của 2- (trifluoromethyl)-1H-benzimidazol ................................. 7
ảng 1. 2
thuốc ức ch ơ
r n ......................................................................... 8
ảng 1. 3 t quả tổng h p một số dẫn chất 2-arylbenzimidazol ................................ 11
ảng 1. 4 Th ố l i iể hi zi .................................................................................... 14
ảng 1. 5 Th ố l i iể hy r hi zi ........................................................................... 15
ảng 2.1
ảng 2.2
ảng 2.3

nh
nh
nh

ục các dung môi, hóa chất ................................................................. 18
ục các thi t bị, dụng cụ ...................................................................... 19
ục các chất d ki n tổng h p ............................................................. 21

ảng 3.1 t quả tổng h p hóa học .............................................................................. 30
ảng 3.2 t quả phân tích phổ khối lƣ ng của IVa, IVb, IVc, IVd .......................... 31
ảng 3.3 K t quả phân tích phổ hồng ngoại của IVa, IVb, IVc, IVd .......................... 32
ảng 3.4 t quả phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân của 4 chất IVa, IVb, IVc,
IVd......................................................................................................................... 33

ảng 3.5
ả h h ạ nh r n
-549 ủ
hấ IVa, IVb, IVc v IVd
............................................................................................................................... 36


D N

ỤC C C

ÌN

ình
Cấu trúc vòng imidazol (a) v 1H-benzo[d]imidazol (b) ............................... 2
ình
Hỗ bi n tautomer của benzimidazol trong dung dịch ..................................... 3
ình
Một số thuố ã ƣ c tổng h p là dẫn chất của benzimidazol ....................... 4
ình
Các dẫn chất có hoạt tính kháng khu n ƣ c tổng h p bởi O. Olayinka và
cộng s tổng h p ..................................................................................................... 4
ình 1. 5 Công thức các chất theo nghiên cứu của Panneer Selvam............................ 5
ình
Công thức các dẫn chất 1a, 1b, 1c .................................................................. 5
ình
Sơ ồ Phản ứng tổng h p các chất theo nghiên cứu C. S. Kavitha ................ 6
ình
Công thức một số chất theo nghiên cứu C. S. Kavitha ................................. 6
ình

Công hứ l n z l v
n z l ............................................................ 6
ình
Công thức chung dẫn chất của 2- (trifluoromethyl)-1H-benzimidazol ........ 7
ình
CTCT các dẫn chất theo nghiên cứu của M. S. Vedula và cộng s ............ 8
ình
Các dẫn chất ức ch t
ng hƣ ƣ c tổng h p bởi A. Kamal và cộng
s ............................................................................................................................. 9
ình
Sơ ồ tổng h p khung 2MBI theo Allan và Deacon từ o-phenylendiamin
và kali ethylxantat .................................................................................................... 9
ình
Sơ ồ phản ứng o-phenylendiamin ngƣng tụ với acid carboxylic thơm .... 10
ình
Sơ ồ phản ứng 4-clor-o- h nyl n i in ngƣng ụ với acid 2-amino
benzoic ................................................................................................................... 10
ình
Sơ ồ phản ứng o-phenylendiamin óng vòng với aldehyd thơm.............. 10
ình
Sơ ồ phản ứng o-phenylendiamin ngƣng tụ với aldehyd .......................... 11
ình
Sơ ồ tổng h p dẫn chất 4- (benzimidazol-2-yl)phenol ............................. 12
ình
Công thức cấu tạo chung của dẫn chất p-aminobenzensulfomid ............... 12
ình
Sơ ồ hản ứng ổng h
r
i ........................................................... 14

ình
T T ủ ni
li ................................................................................... 15
ình
Sơ ồ phản ứng 2-phenylbenzimidazol với acid clorosulfonic .................. 16
ình
Sơ ồ tổng h p các dẫn chất sulfonamid theo Ahmed Kamal .................. 17
ình

Tổng h p 4 dẫn chất sulfonamid mới của benzimidazol từ o-phenylendiamin
............................................................................................................................... 20

ình
Sơ ồ tổng h p 2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol (II) ................ 25
ình
Sơ ồ tổng h p 2- (3- (clorosulfonyl)-4-methoxyphenyl)-1Hbenzo[d]imidazol-5-sulfonyl clorid (III) .............................................................. 26
ình
Sơ ồ tổng h p 2- (4-methoxy-3- (N-phenylsulfamoyl)phenyl)-N-phenyl1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVa) ............................................................ 26
ình
Sơ ồ tổng h p N- (2-ethylphenyl)-2- (3- (N- (2-ethylphenyl)sulfamoyl)-4
methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid (IVb) ................................ 27


ình
Sơ ồ tổng h p N- (3-cloro-4-fluorophenyl)-2- (3- (N- (3-cloro-4fluorophenyl)sulfamoyl)-4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-sulfonamid
(IVc) ...................................................................................................................... 28
Hình
Sơ ồ tổng h p N- (4-hydroxyphenyl)-2- (3- (N- (4hydroxyphenyl)sulfamoyl)-4-methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5sulfonamid (IVd) ................................................................................................... 29
ình
ơ h phản ứng ngƣng ụ gi a o-phenylendiamin với pmethoxybenzaldehy ............................................................................................... 37

ình
Cơ ch phản ứng clorosulfo hóa ................................................................... 38
ình
ơ h phản ứng sulfonamid hóa ................................................................. 39


ĐẶT VẤN ĐỀ
iện n y
vi h n ó
i n ổi rấ nh nh v ó hả n ng h ng nhiề h ố .
ệnh
inh r ng vi sinh vật ng y ng h riển hứ ạ
ệnh i
ạ h v ệnh
ng hƣ ng y

ng gi

ng vấn ề n y hi n h

việ hòng v iề rị
ng nghi n ứ ổng h

n ngƣời

n

n

ệnh n y. Để

ứng nh
ủ xã hội h nghi n ứ vi n
hấ ƣ c dùng làm thuốc hoặc các chất có tác dụng sinh học

triển vọng, tạo ra nhiều thuốc mới ể ứng dụng r ng việ ứ
ãv
ng
n
ặc biệt mà còn về
benzimidazol nhận ƣ
nzi i z l ã v

ng l ngại v

h v

iều trị. V vậy h ng

nghi n ứ
n
hấ ị vòng không chỉ về nh ng tính chất lí hóa
nh ng ứng dụng của chúng trong th c tiễn. Tr ng ó ị vòng
c s quan tâm của nhiề nh h họ .
ẫn xuất có hứa dị vòng
ng nghi n ứu rở n n hấp dẫn bởi ƣ c tính, hoạt tính sinh học và

ứng dụng của chúng. Nhiều nghiên cứ h r ng ẫn chất benzimidazol là nhóm chất dị
vòng có tác dụng sinh học rấ
ạng nhƣ: h ng h n, kháng nấm, chống viêm, chống
loét, giả

rị giun sán, ức ch virus và chống ng hƣ ng i r òn
ụng r n hệ i
ạ hn
9 10]. Các ví dụ về các hoạt chất benzimidazol dùng làm thuốc là albendazol,
mebendazol, omeprazol, bendamustin .... B n ạnh ó l n i
ng rấ
n rọng nó
ó
ụng inh họ h ng h
ạng v ƣ c một số nhà khoa học quan tâm nghiên cứ
ổng h
h ố nhƣ sulfamethoxazol, nimesulid, sulfadiazin, furosemid, hydrothiazid...
v ƣ nh h
nấ g y ộ

họ

hứng inh ộ ố
ụng ủ
iề rị iể ƣờng l i iể giả

h ng về nh h ng h n
....

h ng

Để h
gi
nghi n ứu về tổng h p và th h ạ nh g y ộ
của nhóm dẫn

chất quan trọng n y h ng i h hiện ề i Tổng h p và th h ạ nh g y ộ
i
một số dẫn chất sulfonamid ới ủa 2- (4h xy h nyl) nzi i z l” với mục tiêu:
 Tổng h p một số dẫn chất sulfonamid mới của 2- (4-methoxyphenyl)benzimidazol.
 Th h ạ

nh g y ộ

củ

ộ ố dẫn chất tổng h

1

ƣ c.


Chƣơng

T NG QU N

1.1. Tổng quan về benzimidazol
1.1.1. Cấu trúc, tính chất lý hóa của benzimidazol
1.1.1.1. Cấu trúc hóa học
Benzimidazol là một h p chất h
ƣ l h ng h .
p chấ n y ƣ

ơ ị vòng thơ
i y li r ng

nh n ủ nh n nz n v nh n i i z l. Tr ng lịch s
Hoebrecher phát minh ra l n u tiên và n 1872 8].

ình

r

ó ấu tr
ặc biệ v ó
ụng
nhiên, bao gồm s
h gi h i
nzi i z l ã ƣ c nhà khoa học

1 Cấu trúc vòng imidazol (a) v 1H-benzo[d]imidazol (b)

hấ ị vòng n y ƣ
ấ h nh ởi vòng nz n ngƣng ụ với vòng i i z l ại vị
ố 4 v ố 5 r n vòng i i z l. V vậy nó ƣ
i nhƣ l
nzi i z l h y 1 3-

benzodiazol. H p chất benzimidazol nổi bật nhất trong t nhiên là N-ribosyl
i hyl nzi i z l
ƣ
ng nhƣ ột phối t cho coban Vitamin B12.
nzi i z l ã h hút s nghiên cứu của nhiều nhà khoa học trên thể giới ể nh gi
tiề n ng rị bệnh của nó. Vì vậy benzimidazol là hạt nhân có vai trò quan trọng trong quá
trình phát triển thuốc [30].

Trƣớ

y

ẫn chấ

nzi i z l ƣ c tổng h p ở vị trí N-H của benzimidazol bởi

nhóm th propyl, acetamid, thio, thiazol-amino, tetramethyl piperidin k t quả cho tác dụng
chống loét tốt. Do s ƣơng ồng với cấu trúc của purin, khả n ng h ng h n của
nzi i z l ƣ c giải thích bởi s cạnh tranh với purin, k t quả là ức ch s tổng h p acid
nucleic và protein của vi khu n.
1.1.1.2. Tính chất lý hóa
. T nh hấ l họ
Benzimidazol là chất rắn màu trắng, sôi ở 360
h n
v nhiệ

nhƣ: ồn
ộ nóng hảy ủ

n

M . Về nhiệ
nzi i z l

.Í

n r ng nƣớc, tan trong dung m i

ộ nóng hảy th nhiệ

giả

hi h
2

ộ nhó

ộ nóng hảy ở 172
h v

vị r ố 1.


Vòng nzi i z l ó
ổn ịnh ƣơng ối
. nzi i z l h ng ị ảnh hƣởng ởi
i
l ri ậ
ặ
i hydroclori nóng ng nhƣ iề . S xy h
h n ắ vòng
nz n ủ

nzi i z l hỉ xảy r
n y ƣơng

ình

r ng iề

iện hắ nghiệ .

nhƣ r ng i i z l v

nzi i z l ó hỗ i n

i in 6]

2 Hỗ bi n tautomer của benzimidazol trong dung dịch

b.Tính chất hóa học:
Benzimidazol ( ó
5 4) gi rị n y h hấy nzi i z l l
ộ
y
với i i zol ( ó
6 9). Việ
ở rộng vòng ạ
ộng hƣởng r ng ấ r
n ng
ổn ịnh h họ ủ h n v l
giả
il
ủ nó với r n.
h
ừ vòng nz n l
ng nh i v giả
nh ase[8]

hơn
ó
ó li n

1.1.2. Các thuốc mang khung benzimidazol
ẫn x ấ
nzi i z l l
nh n rị liệ
ạng nhƣ ộ ố h ố v
ụng ủ
nó ở n ƣới: trị giun sán (mebendazol, albendazol), kháng histamin H1 (astemizol), chống
viêm loét dạ y (
r z l) hạ h y
(candesartan), chống virus (enviraden), chống
ung thƣ (bendamustin).

3


ình

3 Một số thuố

ã ƣ c tổng h p là dẫn chất của benzimidazol

1.1.3. Tác dụng sinh học của benzimidazol và dẫn chất
1.1.3.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm
Benzimidazol thể hiện hoạt tính kháng khu n b ng ức ch sinh tổng h p acid nucleic và
protein của VK. Khả n ng này của dẫn chất benzimidazol là do s giống nhau về cấu trúc

với purin nên làm gián oạn quá trình sinh tổng h p acid nucleic và protein của VK [27].
Trong các dẫn chất benzimidazol thì các dẫn chất ƣ c th ở vị trí C2 v
cho tác dụng
ố nhấ , v h các nghiên cứu và tổng h p dẫn chất benzimidazol thƣờng hƣớng tới th ở vị
trí C2 v

[11].

Theo nghiên cứu g n y, O. Olayinka và các cộng s ã tổng h p một loạt các dẫn chất
benzimidazol với các nhóm th tại vị trí số 2 và vị trí 1, 2 từ phản ứng ngƣng tụ của ophenylediamin và dẫn xuất của acid carboxylic[21]. Sau ó ti n hành nh giá hoạt tính
kháng khu n của các dẫn chất ó trên 4 dòng vi khu n là S.aureus, B. licheniformis,
P.vulgaris, P.aeruginosa, s dụng kháng sinh chu n ối chi u là gentamycin. K t quả cho
thấy: các dẫn chất 2-arylbenzimidazol cho hoạt tính kháng S.aureus tốt với giá trị MIC
trong khoảng từ 15-30 µg/mL. S hiện diện của nhóm benzensulfonamid ở vị trí số 1 của 2benzynbenzimidazol c ng cho hoạt tính kháng khu n tốt. Đặc biệt các h p chất I.a, I.b và
I.c (hình 1.4) ƣ c cho là nh ng chất có tiềm n ng kháng khu n tốt trên cả 4 dòng VK th
nghiệ

ình

4 Các dẫn chất có hoạt tính kháng khu n ƣ c tổng h p bởi O. Olayinka và
cộng s tổng h p
4


N m 2011, Panneer Selvam cùng các cộng s nghiên cứu tổng h p dẫn chất
benzimidazol với các nhóm th ở vị trí C2. Các h p chất này ƣ c th tác dụng trên các vi
khu n: Staphylococus aureus ACTT 9144, Staphylococus epidermidis ACTT 155, Klebsiella
pneumoniae ACTT 29665, Escherichia coli ACTT 25922 và vi nấm Candida albicans ACTT
2091, Aspergilus niger ACTT 9029 b ng phƣơng pháp khu ch tán trên thạch, nồng ộ ức
ch tối thiểu (MIC) ƣ c xác ịnh b ng phƣơng pháp pha loãng trên thạch nhiều l n liên

ti p. K t quả, tất cả các h p chất ều có tác dụng ức ch với các VSV th nghiệm. Đặc biệt,
h p chất l có hoạt tính kháng VSV tốt nhất, MIC trên các chủng E.coli, K.pneumoniae,
S.aureus, S.epidermidis, C.albicans và A.niger l n lƣ t là: 15, 17, 19, 9, 11 và 15 µg/mL
(h nh 1.5) [24].

ình

5 Công thức các chất theo nghiên cứu của Panneer Selvam

N m 2006, Kumar M. và cộng s
ã tổng h p các dẫn chất 1-methyl-2phenylbenzimidazol (hình 1.6). Các h p chất 1a, 1b và 1c ƣ c th tác dụng kháng khu n
trên các chủng S. aureus, B. pumillus và P. aeurugenosa. Tr ng ó h p chất 1a cho thấy
MIC (6.25) ở nồng ộ 100 µg/mL trên chủng B. pumillus [12].

ình

6 Công thức các dẫn chất 1a, 1b, 1c

1.1.3.2. Tác dụng chống viêm, giả đ u
N
2010 . S.
vi h
ng
ộng s ã ổng h p một loạt các dẫn chất của 2methylaminobenzimidazol b ng phản ứng của 2-(cloromethyl)-1H-benzimidazol với các
in hơ
ậc nhất.

5

ình

7 Sơ ồ Phản ứng tổng h p các chất theo nghiên cứu C. S. Kavitha

Các chất tổng h
ƣ c sàng lọc tác dụng giả
hống viêm do acid acetic gây ra
r n h ột nhắt và carrageenan gây ra viêm ở chân chuột. Các h p chất 2a và 2c (hình
1.8) cho tác dụng giả
ạnh (89% ở liều 100 mg/kg thể trọng) và chống viêm tốt
(100% ở liều 100 mg/kg thể trọng), tác dụng giả
ƣ c so với thuố ối chi u
nimesulid (100% ở mức 50 mg/kg thể trọng). Các h p chất khác cho thấy tác dụng giả
và các hoạ

ộng chống viêm tốt [4].

ình

8 Công thức một số chất theo nghiên cứu C. S. Kavitha

1.1.3.3. Tác dụng trên ký sinh trùng
Một số thuốc diệt giun sán là dẫn chất của benzimidazol-2-carbamat nhƣ albendazol,
mebendazol (hình 1.9) ƣ c dùng chủ y u ể iều trị nhiễm kí sinh trùng giun sán ở ngƣời
c ng nhƣ ộng vật. Nh ng h p chất này có ƣu iểm là chỉ số iều trị cao v ộc tính thấp.
Tuy nhiên, các dẫn chất này c ng có một số nhƣ c iểm là khả n ng hòa tan và hấp thu kém
[12].

ình

9 Công hứ

l n z lv

n z l

Một loạt các dẫn chất của 2- (trifluoromethyl)-1H-benzo[d] midazol (3a-3i) ƣ c th tác
dụng chống các loại ơn bào ký sinh nhƣ: Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica,
Trichomonas vaginalis và Leishmania meixicana. K t quả cho thấy, các dẫn chất này ều có
6


tác dụng trên ba ký sinh trùng Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Trichomonas
vaginalis. Các dẫn chất này (hình 1.10) c ng ƣ c mang th in vitro và in vivo diệt giun
xoắn. Các h p chất 3b, 3c, 3e diệt ƣ c tất cả các ký sinh trùng gây bệnh khi th in vitro.
Khi th in vivo diệt giun xoắn, ở giai oạn giun trƣởng thành dẫn chất 3b, 3e cho tác dụng
cao nhất (liều th 75 mg/Kg). Tuy nhiên ở giai oạn ấu trùng chỉ chất 3f thể hiện tác dụng
diệt ký sinh trùng [13].

ình

10 Công thức chung dẫn chất của 2- (trifluoromethyl)-1H-benzimidazol
ảng 1.1 Các dẫn chất của 2- (trifluoromethyl)-1H-benzimidazol

3a

3b

3c

3d

3e

3f

3g

3h

3i

R1

x

x

H

x

y

y

Cl

Cl

Cl

R2

H

H

x

Cl

Cl

Cl

y

Cl

H

R3

H

CH3

CH3

H

H

CH3

CH3

H

CH3

x: 2,3-diclorophenoxy y: 1-naphthyloxy
1.1.3.4. Tác dụng c ch

ơ proto

Viêm loét dạ dày tá tràng là nh ng bệnh cấp hoặc mãn tính tại niêm mạ ƣờng tiêu hoá
do mất cân b ng bảo vệ, do vi khu n, tác dụng phụ của ộ ố thuốc (Piroxicam, Aspirin...),
n ống r
r ngƣ c các chất bài ti t của tụy, mật, axit mật hoặc do hội chứng
Zollinger - Ellison. Hội chứng Zollingger - Ellison gồm có s
ng i t axit của dạ dày, loét
β ủa tuy n tụy.

dạ dày tr m trọng và các khối u không thuộc t

Hiện nay, ng ó n
hấ ƣ c dùng với tác dụng này là: omeprazol, esomeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, rabenprazol. Chúng ức ch không thuận nghịch enzym H+/K+ATPase nên thời gian tác dụng rất lâu (72-96 giờ). Thuốc bắ

u có tác dụng sau khi uống
từ 1-6h, thời gian bán thải khoảng 18h. Về cấu trúc hóa học, các thuốc ức ch ơ
r nl
dẫn chất của benzimidazol, ở vị trí số 2 gắn nhóm th 2- yri in
hyl l inyl nhƣng h
nhau ở nhóm th gắn vào các vị trí R1, R2, R3, R4 (nhƣ ảng 1.2).

7


ảng 1. 2 Các thuốc ức ch

ơ

r

n

CTCT chung

Hoạt chất

Nhóm thế

Omeprazol

-OCH3

-CH3

-CH3

-CH3

Lansoprazol

-H

-CH3

-CH2CF3

-H

Pantoprazol

-OCHF2

-OCH3

-CH3

-H

Rabeprazol

-H

-CH3

-[CH2]3OCH3

-H

1.1.3.5 Tác dụ

độ t

ou

t ư

Ung hƣ ng l
ộ ệnh rấ hó iề rị. Ung hƣ hiện n y vẫn l nối
ảnh v nh
ối vối n ngƣời v l
n ệnh g y v ng
nhấ r n h giới. V vậy hi n h
nh h họ rấ
n
v nghi n ứƣ hƣơng h v h ố ng n hặn các t bào ung
hƣ.
Một vài cấu trúc có chứa khung benzimidazol có khả n ng hống lại s
ƣ c phát triển bởi các nhà khoa họ r ng 5 n

g n

ng inh

ng ã

y.

N 2003 M. S. V l v ộng s ã nghi n ứu tổng h p một số dẫn chất styrylsulfon
của 2-mercaptobenzimidazol (hình 1.11). Các dẫn chất tổng h
ƣ
h in-vitro trên
các dòng t
ng hƣ h nh .

ình

11 CTCT các dẫn chất theo nghiên cứu của M. S. Vedula và cộng s
8


K t quả cho thấy c ụng khá mạnh của các dẫn chất khi th halogen ở vị trí Para trên
nhân thơm. Đặc biệt là dẫn chất 3d (R=R1= R3= -H, R2= -Br) với nhóm bromo ở vị trí para
trên nhân phenyl cho gía trị GI50 trung bình trên các dòng t bào ung thƣ ƣ c th nghiệm
là 8,5 µM và có hoạt tính tốt trên các dòng t bào ung thƣ vú (MCF7), ung thƣ th n kinh (U251), ung thƣ buồng trứng (PA1) và ung thƣ thận (A-498), với giá trị GI50 l n lƣ t là 2,0;
0,35; 5,0; 3,0 µM. H p chất 3h cho giá trị GI50 < 5 µM ối với nhiều dòng t bào ung thƣ
và có cả tác dụng ức ch dòng t bào ung thƣ vú kháng doxorubicin (MCF7/ADR) [32].
Trong số các dẫn xuất khác nhau củ
nzi i z l ƣ c phát triển bởi A. Kamal và cộng
s , các h p chất VII.a và VII.b (hình 1.12) cho thấy có khả n ng g y ộc t
ng ể
ối với h u h t các dòng t
ng hƣ với giá trị Gl 50 trong phạm vi 0,79-28,2 µM [17].
Các h p chấ ó nhó
h xy ƣ c cho là có hoạt tính chống ng inh bào tố hơn.

Hoạ nh n y ng bị ảnh hƣởng bởi s có mặt của các nhóm kh hoạt tính y nhƣ nhó
fluor hay s thay th methoxy ở vòng benzimidazol.

ình

12 Các dẫn chất ức ch t bào ung thƣ ƣ c tổng h p bởi A. Kamal và cộng s

1.1.3.7. Các tác dụng khác
Ngoài các tác dụng ã nêu ở trên còn các nghiên cứu khác chỉ ra tác dụng khác của dẫn
chất benzimidazol nhƣ: hạ huy áp [16], chống co giật [26], chống virus [10, 28, 32] ….
1.2. Phƣơng ph p tổng hợp nhân benzimidazol
1.2.1. óng vòng từ o-phenylendiamin v i kali ethylxantat trong hỗn hợp dung môi
ethanol - nư c
N m 1950, J. A. VanAllan và B. D. Deacon ã nghiên cứu tổng h p 2MBI từ ophenylendiamin và kali ethylxantat trong hỗn h p dung môi ethanol - nƣớc:

ình

13 Sơ ồ tổng h p khung 2MBI theo Allan và Deacon từ o-phenylendiamin và
kali ethylxantat
9


Hiệu suất phản ứng khoảng 84-86,5%, kali ethylxantat có thể thay b ng hỗn h p kali
hydroxyd và carbon disulfid với hiệu suất ạt ƣ c tƣơng ƣơng. Sản ph m k t tinh lại
trong ethanol 95% thu ƣ c khoảng 90% sản ph m với nhiệt ộ nóng chảy không ổi [29].
1.2.2. ó

vòng từ o-phenylendiamin v i acid carbocylic

Khi o- h nyl n i

in ƣ

ngƣng ụ với

i

n

r

xyli

r ng iều kiện phản

ứng loại nƣớc, s dụng
i nhƣ i
ly h h ri
i hy r l ri
i
ri h ặc
acid p-toluensulfonic tạo ra các nhóm th khác nhau ở vị trí số 2 trên nhân benzimidazol.
Việc s dụng tác nhân y hơn (nhƣ: acid Lewis, muối v
cả hiệu suấ v ộ tinh khi t của sản ph m [9].

ình

ơ

i v

ơ)

cải thiện ƣ

14 Sơ ồ phản ứng o-phenylendiamin ngƣng tụ với acid carboxylic thơm

Trong phƣơng pháp Phillips, dùng HCl 4N un hồi lƣu cho phép phản ứng xây ra ở nhiệt
ộ thấp hơn và t ng hiệu suất. Với các acid thơm thì hiệu suất thƣờng thấp, ể t ng hiệu
suất c n th c hiện phản ứng trong ống kín ở 180oC-185oC [15].
Theo phƣơng pháp của Sharma và cộng s , tổng h p nhân benzimidazol từ 4-cloro-ophenylendiamin ƣ c ngƣng tụ với acid 2-aminobenzoic s dụng acid polyphosphoric theo
sơ ồ sau [25]:

ình 1. 15 Sơ ồ phản ứng 4-clor-o-phenylenediamin ngƣng tụ với acid 2-amino benzoic
1.2.3. ó

vò

ừ o-phenylendiamin v i aldehyd

Phản ứng ngƣng ụ của o-phenylendiamin với aldehyd c n có chấ xy hó ể tạo nhân
benzimidazol. Nh ng chấ xy hó ƣ c s dụng nhƣ: ni r nz n nz
in n hủy ngân
(I) oxyd, chì ( V) r
i
ồng (II) acetat, indi
rl r
n l n … 9].
Chất oxy

ình

16 Sơ ồ phản ứng o-phenylendiamin óng vòng với aldehyd thơm

10


Weidenhagen là ngƣời u tiên th c hiện phản ứng gi a diamin và aldehyd s dụng ồng
acetat là chất oxy hóa trong dung môi nƣớc hoặc alcol. Theo phƣơng pháp của
Weidenhagen, nhiều dẫn chất benzimidazol th ở vị trí số 2 ã ƣ c tổng h p [31].
N
2012 h n v ộng s nghiên cứu tổng h p các dẫn chất ở vị trí C2 trên nhân
benzimidazol s dụng chất xúc tác FeCl3/Al2O3. K t quả cho thấy phản ứng diễn ra ở iều
kiện nhẹ nh ng hơn hời gian phản ứng ngắn hơn hiệu suấ
ộc và rẻ tiền [7].

ình

hơn

hất xúc tác không

17 Sơ ồ phản ứng o-phenylendiamin ngƣng tụ với aldehyd

N m 2006, Nagawade và cộng s ã nghiên cứu tổng h p một số dẫn chất benzimidazol
từ o-phenylendiamin và dẫn chất với aldehyd s dụng chất xúc tác BF3.OEt2. Phƣơng pháp
này, có tác dụng rất tốt với các aldehyd thơm, không no hoặc béo [20]. K t quả tổng h p
một số dẫn hấ nzi i z l theo phƣơng pháp này ƣ c thể hiện Bảng 1.3
ảng 1. 3 K t quả tổng hợp m t số dẫn chất 2-arylbenzimidazol
Diamin

Aldehyd

Sản phẩm

11

H

tonc

(%)

(oC)

90

288-290

89

292-293

84

310-311

90

198-200

86

220-221


N

2009 S v ll v

ộng s nghiên cứu tổng h p dẫn chất 2-arylbenzimidazol s dụng

chất xúc tác là natri metabisulfit (Na2S2O5) cho hiệu suất khá cao trên 85% [23].

ình

18 Sơ ồ tổng h p dẫn chất 4- (benzimidazol-2-yl)phenol

1.3. Kh i quat chung về thu c h ng khuẩn nh

sulfamid

1.3.1. Cấu t o chung của nhóm sulfamid
Các sulfamid kháng khu n là dẫn chất của p-aminobenzensulfonamid, có công thức cấu
tạo chung là:

ình

19 Công thức cấu tạo chung của dẫn chất p-aminobenzensulfomid

Trong ó thƣờng gặp
kháng khu n, khi
nhiên, n u

là H, và c ng chỉ khi

là H thì sulfamid mới có hoạt tính

≠H, thì chất ó là tiền thuốc.

có thể là mạch thẳng, dị vòng. Tuy

là dị vòng thì hiệu l c kháng khu n mạnh hơn, thông thƣờng là các dị vòng 2

- 3 dị tố. Khi và
sulfanilamid [3].

ều là gốc hidro thì thu ƣ c sulfamid là có cấu tạo ơn giản nhất

Sulfamid có công thức cấu tạo g n giống với acid para amino benzoic, là nguồn nguyên
liệu c n thi t cho vi khu n tổng h p acid folic ể phát triển. Do ó sulfamid tranh chấp với
acid para aminobenzoic ng n cản quá trình tổng h p acid folic của vi khu n. Sulfamid ng
còn ức ch dihydrofolat synthetase, một enzym tham gia tổng h p acid folic. Theo lý thuy t,
phổ kháng khu n của sulfamid rất rộng, gồm h u h t các c u khu n, tr c khu n gram (+) và
(-). Hiện nay, t lệ kháng thuốc và kháng chéo gi a các sulfamid ang rất cao nên ã hạn
ch việc s dụng sulfamid rất nhiều. Mặt khác do có nhiều ộc tính v ã có kháng sinh
thay th , sulfamid ngày càng ít dùng một mình, thƣờng dùng dạng phối h p
sulfamethoxazol với trimethoprim ể t ng khả n ng iều trị của thuốc [3].

12

1.3.2. Tính chất vật lý và hóa học của các sulfamid
1.3.2.1. Tính chất vật lý
 Sulfamid ở dạng tinh thể màu trắng hoặc màu vàng nhạt trừ prontosil, không
i hƣờng

n r ng nƣớc, benzen, cloroform.

 Sulfamid tan trong dung dịch a i

v

ơ l ãng v

hy r xy

iềm (trừ

sulfaguanidin).
 Các sulfamid có các thông số x
nh n hơ ).

ịnh về: ộ chảy, phổ IR, phổ UV (do có chứa

1.3.2.2. Tính chất hóa học
H uh

S l

i

ều có tính chấ lƣỡng tính:

- Tính acid (trừ sulfaguanidin): do có H ở N- T nh

zơ: ó nh iề

ó nhó

i linh ộng

in hơ

do, nên tan trong dung dịch acid.

1.2.3. M t số tác dụng sinh học của sulfonamid
1.2.3.1 Sulfonamid k

k uẩ

Sulfamid là một trong nh ng hấ h ng h n ổng h
u tiên ƣ l i ngƣời phát
hiện và s dụng. Việc tìm thấy l
i ã ở ra một k nguyên mới của các thuốc chống
nhiễm khu n rƣớc khi có penicilin. Do tác dụng củ
l
i ều giống nhau, việ iều trị
d v
ƣ

ộng học của thuố h n n ngƣời ta chia các sulfamid làm 4 loại:
- Loại hấp thu nhanh, thải trừ nhanh: nồng ộ tối
r ng
=6-8h, thải trừ 95% r ng 24h. ng iều trị nhiễm khu n h
sulfisoxazol (Gantrisin), sulfamethoxazol (Gantazol).
- Loại hấp thu rất ít: dùng ch a viêm ruộ
(Ganidan).

vi

l é

ƣờng

ống là 2 - 4h. t 1/2
nhƣ l i zin

ại r ng nhƣ

g ni in

- Loại thải trừ chậ : y r ƣ c nồng ộ iều trị trong máu lâu, t 1/2 có thể tới 7 - 9
ngày nên chỉ c n uống 1 l n/ngày. Hiện dùng sulfadoxin (Fanasil), phối h p với
yri h in r ng n i r ể d hòng v iều trị sốt rét kháng cloroquin.
- Loại ể dùng tại chỗ: ít hoặ hó n r ng nƣớ .
ng iều trị các v hƣơng ại chỗ
(mắt, v t b ng) ƣới dạng dungdịch hoặc kem. Có sulfacetamid, bạc sulfadiazin, mafenid
[30].

13

v

1.2.3.2 Sulfonamid t

ụ

Th ố l i iể

i

n

1962 v n

r

ợ t ểu đ u trị tă
ƣ

u t p

Höchst ổng h

1964 h nh 1.20) v

ắ

v

v

n

1959. Đƣ

ng h

hị rƣờng ởi n

i

h

six.

Furosemid tác dụng l i iể ở nhánh lên của quai Henle, vì vậy ƣ c x p vào nhóm
thuốc l i tiểu quai. Tác dụng chủ y u của furosemid là ức ch hệ thống ồng vận chuyển
Na+, K+, 2Cl -, ở ạn dày củ nh nh l n
n y è h
ng i x ấ nƣớ . ng ó

i

nl l
ng hải trừ nh ng chấ iện giải
ng
hải Ca++ và Mg++. Tác dụng l i tiểu

của thuốc mạnh

ó é h
ụng hạ huy
nhƣng hƣờng y u. Ở ngƣời bệnh phù
phổi r
i g y ng hể h ĩnh ạ h
ó l giảm huy t áp tiền gánh cho thất trái
rƣớc khi thấy rõ tác dụng l i tiểu [36].

ình

20 Sơ ồ hản ứng ổng h

r

i

Các thuốc l i tiểu giống thiazid và thiazid làm giả ng y ơ vong; ột quỵ; iề rị
h do suy tim, xơ g n rối l ạn hứ n ng hận ( hận hƣ vi
hận ấ
y hận ạn
nh); iề rị ng h y
v iề rị i l i hận [38]. Nhó n y ƣ c phát hiện và phát
triển vào nh ng n
1950 v l ại thuố ƣ c phê duyệ
i n l hl r hi zi
ã ƣ c
bán trên thị rƣờng ƣới n hƣơng
ảng

ại Diuril bắ

v

n

1958 [39].

4 Thuố l i iể thiazid

T ng c

T n iệt ƣợc

R

R1

Chlorothiazid

Diuril

-Cl

-H

Benzthiazid

Exna

-Cl

-CH2-S-CH2-C6H5

14


ảng

T ng c

5 Th ố l i iể hy r hi zi

T n iệt ƣợc

Hydrochlorothiazid

R1

Hydro-diuril

R2

R3

-Cl

-H

-H

Esidrix; Oretic
Hydroflumethiazid

Saluron; Diucardin

-CF3

-H

-H

Bendroflumethiazid

Naturetin

-CF3

-CH2-C6H5

-H

Trichlomethiazid

Naqua; Methahydrin

-Cl

-CHCl2

-H

Methyclothiazid

Enduron; Aquatensen

-Cl

-CH2Cl

-CH3

Polythiadzid

Renese

-Cl

-CH2-S-CH2-CF3

-CH3

Cyclothiazid

Anhydron

-Cl

1.2.3.3 u o

t

Ni
li l hấ ó
hống vi
ố;
ó

ụ

ố

v

-H

ả đ u

ụng họn lọ r n OX-2 n n ó
ụng hụ l n ạ y r ộ v hận. Đƣ

hớ vi
hớ xƣơng vi
g n
ụng inh
ạ h [37]. Nimesulid ƣ c ra mắt l n u tiên ở Ý với n
có mặ hơn 50 ốc gia trên toàn th giới. C ng hứ ấ ạ

ình

21 T T ủ ni

15

ụng hạ ố giả
v
hỉ ịnh ng r ng vi

r ng v vi h y hối ĩnh
lin v M li v n 1985,
ủ nime li nhƣ (h nh 1.21)

li