NGHIÊN cứu sự THAY đổi NỒNG độ AFP, AFP l3 và PIVKA II HUYẾT THANH TRƯỚC và SAU điều TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN B VNG

NGHIÊN CứU Sự THAY ĐổI NồNG Độ AFP, AFPL3 Và PIVKA-II HUYếT THANH TRƯớC Và SAU
ĐIềU TRị
BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO GAN

CNG LUN VN THC S Y HC


H NI 2017
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN B VNG

NGHIÊN CứU Sự THAY ĐổI NồNG Độ AFP, AFPL3 Và PIVKA-II HUYếT THANH TRƯớC Và SAU
ĐIềU TRị
BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO GAN
Chuyờn ngnh: Ni khoa
Mó s: 60720140
CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Cụng Long


HÀ NỘI – 2017

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN.................................................................................3
1.1. Giải phẫu hệ thống gan mật..................................................................3
1.1.1. Hình thể ngoài và liên quan............................................................3
1.1.2. Hình thể trong và cấu tạo................................................................4
1.1.3. Đường dẫn mật ngoài gan..............................................................5
1.1.4. Mạch và thần kinh..........................................................................6
1.1.5. Cuống gan.......................................................................................7
1.2. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan..........................................................7
1.2.1. Định nghĩa......................................................................................7
1.2.2. Dịch tễ học......................................................................................7
1.2.3. Các yếu tố nguy cơ gây HCC.........................................................8
1.2.4. Triệu chứng lâm sàng.....................................................................9
1.2.5. Triệu chứng cận lâm sàng.............................................................10
1.2.6. Chẩn đoán xác định......................................................................11
1.2.7. Chẩn đoán phân biệt.....................................................................11
1.2.8. Chẩn đoán giai đoạn.....................................................................12
1.2.9. Các phương pháp điều trị.............................................................14
1.2.10. Theo dõi sau điều trị RFA và TACE............................................18
1.3. Marker khối u AFP, AFP-L3 và PIVKA-II........................................18
1.3.1. AFP và AFP-L3............................................................................18
1.3.2. PIVKA-II......................................................................................19

1.4. Các nghiên cứu về AFP, AFP-L3 và PIVKA-II..................................20
1.4.1. Các nghiên cứu về AFP và AFP-L3..............................................20
1.4.2. Các nghiên cứu về PIVKA-II.......................................................20
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................22
2.1. Đối tượng nghiên cứu..........................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................22
1.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ...........................................................................22
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.......................................................23
2.3. Phương pháp nghiên cứu.....................................................................23
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................23
2.3.2. Cỡ mẫu............................................................................................23
2.3.3. Phương pháp chọn mẫu...................................................................23
2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu.......................................................................24
2.4.1. Các thông tin chung........................................................................24
2.4.2. Các chỉ tiêu lâm sàng......................................................................24
2.4.3. Các chỉ tiêu cận lâm sàng................................................................24
2.5. Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu...................................................25
2.5.1. Kỹ thuật thu thập số liệu.................................................................25
2.5.2. Công cụ thu thập số liệu..................................................................25
2.6. Các bước nghiên cứu...........................................................................25
2.7. Xử lý số liệu........................................................................................25
2.8. Vấn đề đạo đức của đề tài...................................................................26
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ....................................................................27
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................27
3.2. Sự thay đổi của marker khối u và CLVT sau 01 tháng điều trị............29
3.3. Sự thay đổi của marker khối u và CLVT sau 03 tháng điều trị.............32
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN.................................................................35

4.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu............................35
4.2. Đặc điểm về thời gian phát hiện HCC và phương pháp điều trị của đối
tượng nghiên cứu.................................................................................35
4.3. Đặc điểm về lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu......35
4.4. Sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau 01 tháng điều trị bệnh
nhân HCC............................................................................................35
4.5. Sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau 03 tháng điều trị bệnh
nhân HCC............................................................................................35
DỰ KIẾN KẾT LUẬN....................................................................................36
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AFP
BCLC
CLVT
ĐM
ĐTNC
HCC
MRI
OMC
PIVKA-II
PT
RFA
TACE
TM
TMC
VGVR

YTNC

:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:

Alpha fetoprotein
Barcelona Clinic Liver cancer
Cắt lớp vi tính
Động mạch
Đối tượng nghiên cứu
Hepatocellular Carcinoma (ung thư biểu mô tế bào gan)
Magnetic Resonance Imaging (chụp cộng hưởng từ)
Ống mật chủ
Prothrombin gây ra do thiếu vitamin K hoặc chất đối kháng-II
Prothrombin
Radio Prequency Thermal Ablation ( Đốt sóng cao tần)

Trans Arterial Chemo Embolization (nút mạch hóa chất)
Tĩnh mạch
Tĩnh mạch cửa
Viêm gan virus
Yếu tố nguy cơ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu...................................27
Bảng 3.2. Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu...................................27
Bảng 3.3. Đặc điểm về thời gian phát hiện HCC của đối tượng nghiên cứu. .27
Bảng 3.4. Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu........27
Bảng 3.5. Đặc điểm về biểu hiện lâm sàng của đối tượng nghiên cứu...........28
Bảng 3.6. Đặc điểm về mức độ xơ gan của đối tượng nghiên cứu.................28
Bảng 3.7. Đặc điểm về giai đoạn ung thư gan theo BCLC.............................28
Bảng 3.8. Đặc điểm về tỷ lệ Prothrombin máu của đối tượng nghiên cứu.....28
Bảng 3.9. Đặc điểm về Billirubin toàn phần máu của đối tượng nghiên cứu. 29
Bảng 3.10. Đặc điểm về AFP trước điều trị của đối tượng nghiên cứu..........29
Bảng 3.11. Đặc điểm về AFP-L3 trước điều trị của đối tượng nghiên cứu.....29
Bảng 3.12. Đặc điểm về PIVKA-II trước điều trị của đối tượng nghiên cứu. 29
Bảng 3.13. Sự thay đổi của AFP sau 01 tháng điều trị....................................29
Bảng 3.14. Sự thay đổi của AFP-L3 sau 01 tháng điều trị..............................30
Bảng 3.15. Sự thay đổi của PIVKA-II sau 01 tháng điều trị...........................30
Bảng 3.16. Sự thay đổi hình ảnh CLVT sau 01 tháng điều trị.........................30
Bảng 3.17. Tương quan giữa sự thay đổi AFP và sự thay đổi CLVT sau 01
tháng điều trị...............................................................................30
Bảng 3.18. Tương quan giữa sự thay đổi AFP-L3 và sự thay đổi CLVT sau 01
tháng điều trị...............................................................................31
Bảng 3.19. Tương quan giữa sự thay đổi PIVKA-II và sự thay đổi CLVT sau
01 tháng điều trị..........................................................................31

Bảng 3.20. Tương quan giữa sự thay đổi cả 3 marker với sự thay đổi CLVT
sau 01 tháng điều trị....................................................................31
Bảng 3.21. Sự thay đổi của AFP sau 03 tháng điều trị....................................32


Bảng 3.22. Sự thay đổi của AFP-L3 sau 03 tháng điều trị..............................32
Bảng 3.23. Sự thay đổi của PIVKA-II sau 03 tháng điều trị...........................32
Bảng 3.24. Sự thay đổi hình ảnh CLVT sau 03 tháng điều trị.........................32
Bảng 3.25. Tương quan giữa sự thay đổi AFP và sự thay đổi CLVT sau 03
tháng điều trị...............................................................................33
Bảng 3.26. Tương quan giữa sự thay đổi AFP-L3 và sự thay đổi CLVT sau 03
tháng điều trị...............................................................................33
Bảng 3.27. Tương quan giữa sự thay đổi PIVKA-II và sự thay đổi CLVT sau
03 tháng điều trị..........................................................................33
Bảng 3.28. Tương quan giữa sự thay đổi cả 3 marker với sự thay đổi CLVT
sau 03 tháng điều trị....................................................................34


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Hình thể ngoài của gan......................................................................4
Hình 1.2. Cấu tạo tiểu thùy gan.........................................................................5
Hình 1.3. Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP và AFP-L3...................................19
Hình 1.4. Mô phỏng cấu trúc phân tử PIVKA-II............................................20


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến

nhất trên thế giới, là loại ung thư có số người mắc đứng thứ 5 ở nam giới và
đứng thứ 7 ở nữ giới, nó cũng là một trong ba loại ung thư gây tử vong nhiều
nhất [1]. Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 1 triệu ca mắc mới mỗi năm.
Việt nam là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á, là một trong các khu vực
có tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao nhất, ước tính mỗi năm có tới
10.000 ca mắc mới [2]. Ung thư biểu mô tế bào gan thường được phát hiện ở
giai đoạn muộn, có tiên lượng rất xấu, thời gian sống trung bình của bệnh
nhân khi đã có triệu chứng chỉ là 6 tháng [3].
Cùng với chẩn đoán hình ảnh, các marker khối u có một vai trò quan trọng
trong việc đánh giá kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu
mô tế bào gan, trong đó AFP là marker được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay
[4, 5]. Tuy nhiên trong quá trình điều trị và theo dõi các bệnh nhân ung thư
biểu mô tế bào gan chúng tôi nhận thấy rằng marker AFP đã bộc lộ những
nhược điểm trong việc đánh giá kết quả điều trị, có nhiều bệnh nhân sau khi
được điều trị không có sự đáp ứng về chẩn đoán hình ảnh nhưng lại có sự đáp
ứng rõ rệt về AFP huyết thanh.
Trong khi đó AFP-L3 và PIVKA-II là những marker khối u được phát
hiện sau AFP. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu khẳng định vai
trò ưu việt của AFP-L3 và PIVKA-II so với AFP trong việc đánh giá kết quả
điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan, nhất là khi kết
hợp cả 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II thì vai trò của chúng càng vượt
trội hơn.


2

Tại bệnh viện Bạch Mai, bộ 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mới
được đưa vào sử dụng trong chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị ung thư
biểu mô tế bào gan. Cho đến thời điểm hiện tại chúng tôi nhận thấy rằng ở Việt
Nam có rất ít công trình nghiên cứu về vai trò của bộ 3 marker này trong việc

đánh giá kết quả điều trị của ung thư biểu mô tế bào gan. Do vậy chúng tôi thực
hiện đề tài: “Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II
huyết thanh trước và sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan”
với mục tiêu:
Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh
trước và sau điều trị 01 tháng và 03 tháng bệnh nhân ung thư biểu mô tế
bào gan.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Giải phẫu hệ thống gan mật
1.1.1. Hình thể ngoài và liên quan
Gan là một tuyến lớn nhất cơ thể, chiếm khoảng 2% trọng lượng cơ thể ở
người lớn và 5% trọng lượng cơ thể ở trẻ em. Gan nằm trong ổ bụng, dưới
vòm hoành phải nhưng có một phần lấn sang trái nằm dưới vòm hoành trái và
vùng thượng vị.
Gan có hai mặt: mặt hoành lồi và mặt tạng phẳng. Ranh giới giữa hai
mặt ở phía sau không rõ, ở phía trước là một bờ sắc gọi là bờ dưới gan. Bờ
dưới gan chạy dọc theo cung sườn phải, bắt chéo qua vùng thượng vị và cung
sườn trái.
- Mặt hoành: mặt hoành của gan có hình vòm, nhẵn, áp sát vào cơ hoành
và được chia thành bốn phần: trên, trước, phải, sau. Phần sau của mặt hoành
có một vùng nằm giữa hai lá của dây chằng vành, nơi không có phúc mạc
phủ, và được gọi là vùng trần của gan. Dây chằng liềm chia mặt hoành thành
hai thùy phải và trái. Qua cơ hoành, mặt hoành liên quan với ổ màng phổi và
ổ ngoại tâm mạc.
- Mặt tạng: mặt tạng hướng về phía sau dưới và tiếp xúc với nhiều

tạng trong ổ bụng. Mặt này có hai nhóm rãnh chạy theo hướng trước-sau.
Nhóm rãnh ở bên trái gồm khe dây chằng tròn ở trước và khe dây chằng
tĩnh mạch ở sau. Nhóm rãnh bên phải rộng và nông gồm hố túi mật ở trước
và rãnh tĩnh mạch chủ ở sau. Nối giữa hai nhóm rãnh là một khe ngang gọi
là cửa gan, nơi mà các thành phần của cuống gan đi vào hoặc đi ra khỏi
gan. Mặt tạng được các rãnh chia thành bốn thùy và mang các vết ấn của
các tạng trong ổ bụng [6].


4

Hình 1.1. Hình thể ngoài của gan
1.1.2. Hình thể trong và cấu tạo
Gan được phủ bởi phúc mạc, trừ vùng trần. Dưới phúc mạc là áo xơ hay
còn gọi là bao Glisson. Ở cửa gan, áo xơ đi vào trong gan cùng các mạch tạo
nên bao xơ quanh mạch.
Gan được chia thành các đơn vị cấu trúc gọi là tiểu thùy. Mỗi tiểu thùy là
một khối nhu mô gan mà mặt cắt ngang có hình 5 hoặc 6 cạnh. Ở mỗi góc của
tiểu thùy có một khoảng mô liên kết gọi là khoảng cửa, nơi chứa một nhánh
TMC, một nhánh ĐM gan và một ống dẫn mật. Ở trung tâm mỗi tiểu thùy gan
có một tĩnh mạch trung tâm. Từ tĩnh mạch trung tâm có những đôi dây tế bào
gan hình lập phương tỏa ra ngoại vi. Giữa hai đôi dây tế bào liền nhau là
những mao mạch dạng xoang dẫn máu từ nhánh TMC và nhánh ĐM gan ở
khoảng cửa tới tĩnh mạch trung tâm. Mỗi tĩnh mạch trung tâm hợp với các
tĩnh mạch trung tâm khác tạo nên các nhánh tĩnh mạch lớn hơn, và cuối cùng
tạo nên các tĩnh mạch gan chạy ra khỏi gan đổ vào tĩnh mạch chủ dưới. Ở
giữa các đôi dây tế bào gan là các vi quản mật. Đầu ngoại vi của vi quản mật
đổ vào ống mật ở khoảng cửa (ống gian tiểu thùy). Các ống mật ở khoảng cửa

5

hợp nên những ống mật lớn hơn, cuối cùng thành các ống gan phải và trái đi
ra khỏi gan [6].

Hình 1.2. Cấu tạo tiểu thùy gan
1.1.3. Đường dẫn mật ngoài gan
- Mật được dẫn ra khỏi gan bằng các ống gan phải và trái. Sau khi ra
khỏi gan ở cửa gan, các ống này hợp thành ống gan chung dài khoảng 4 cm.
Ống gan chung chạy xuống dưới và sang phải giữa hai lá của bờ tụ do mạc
nối nhỏ. Khi tới gần bờ trên phần trên tá tràng, ống gan chung hợp với ống túi
mật tạo nên OMC.
- OMC dài khoảng 8-10 cm và có đường kính khoảng 5-6 mm. ống này
tiếp tục chạy xuống trong mạc nối nhỏ, sau đó đi ở sau phần trên tá tràng và
đầu tụy rồi cùng ống tụy đổ vào phần xuống tá tràng ở đỉnh nhú tá tràng lớn.
- Túi mật là một túi hình quả lê, nằm trong hố túi mật ở mặt tạng của
gan. Túi mật có chiều dài khoảng 8 cm và chiều ngang khoảng 3 cm, được
chia thành đáy túi mật, than túi mật và cổ túi mật.
- Ống túi mật dài từ 2-4 cm, từ cổ túi mật chạy xuống dưới và sang trái
hợp với ống gan chung tạo nên OMC.


6

- Các ống gan phải và trái, ống gan chung và OMC là đường mật chính,
còn túi mật và ống túi mật là đường mật phụ [6].
1.1.4. Mạch và thần kinh
- ĐM gan: ĐM gan chung được tách ra từ động mạch thân tạng, chạy ra
trước và sang phải ở bờ trên khối tá tụy, tới bờ trái TMC nó tách ra động
mạch vị-tá tràng rồi chạy lên vào cuống gan. Trong cuống gan nó đi ở bên trái

OMC và ống gan chung, tách ra động mạch vị phải rồi trở thành động mạch
gan riêng. ĐM gan riêng chạy lên tới gần cửa gan thì tách thành nhánh phải
và nhánh trái, các nhánh này đi vào gan và chia nhánh nhỏ dần tới những tiểu
ĐM nằm trong khoảng cửa. Trước khi đi vào gan, nhánh phải tách ra ĐM túi
mật [6].
- TM gan: các TM trung tâm tiểu thùy của gan hợp nên các TM lớn dần
rồi cuối cùng tạo nên các TM gan phải, TM gan giữa, TM gan trái. Các TM
gan đổ vào TM chủ dưới [6].
- TMC: TMC là TM chức phận, đưa các chất hấp thu được từ ống tiêu
hóa dưới cơ hoành về gan để gan chọn lọc, chế biến và dự trữ. TMC được hợp
thành từ TM mạc treo tràng trên và TM lách (sau khi TM này nhận TM mạc
treo tràng dưới). Từ chỗ hình thành ở phía sau khuyết tụy, TMC chạy chếch
lên trên và sang phải ở phía sau đầu tụy và phần trên tá tràng rồi đi giữa hai lá
của mạc nối bé cùng ĐM gan riêng và OMC, tới cửa gan thì chia thành hai
nhánh phải và trái đi vào gan, phân nhánh trong gan đến các tiểu TM ở
khoảng cửa. Trên đường đi, TMC nhận TM túi mật, các TM rốn, TM vị trái,
TM vị phải và TM trước môn vị [6].
- Các nhánh của TMC tiếp nối với các nhánh của hệ thống TM chủ ở ba
nơi: giữa TM vị trái và TM thực quản ở thực quản, giữa các TM cạnh rốn và
các TM thành bụng ở quanh rốn, giữa TM trực tràng trên với các TM trực
tràng giữa và dưới ở trực tràng [6].
- Thần kinh: gồm các nhánh của thần kinh X và đám rối tạng [6].
1.1.5. Cuống gan


7

Cuống gan đi từ cửa gan tới phần trên tá tràng, là nơi chứa hầu hết các
thành phần đi vào và đi ra khỏi gan. Các thành phần của cuống gan nằm
tương đối tập trung giữa hai lá của dây chằng gan-tá tràng, bao gồm: đường

dẫn mật chính, ĐM gan riêng, TMC, các mạch bạch huyết và thần kinh.
Trong cuống gan, các thành phần sắp xếp như sau: TMC ở sau, ống gan
và OMC nằm ở trước-phải TMC, ĐM gan riêng nằm ở trước-trái TMC. Ở gần
cửa gan thì hai nhánh TMC nằm ở sau cùng, lớp trước hai nhánh này là hai
nhánh của ĐM gan riêng và trước nhất là các ống gan [6].
1.2. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
1.2.1. Định nghĩa
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là ung thư xuất phát từ tế bào gan.
Các khối u ác tính xuất phát từ các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u
tế bào Kuffer, Sarcom tế bào Kuffer … là ung thư gan nguyên phát nhưng
không phải HCC [7].
1.2.2. Dịch tễ học
- HCC là một trong 5 loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, bệnh gặp
ở mọi quốc gia, mọi chủng tộc, các nghiên cứu gần đây cho thấy số người
mắc bệnh ngày càng tăng, chủ yếu là ở các nước đang phát triển, là nơi mà có
tỷ lệ nhiễm HBV và HCV cao [2]. Đã có nghiên cứu chỉ ra rằng có tới 78% số
ca HCC có liên quan đến HBV và HCV [8].
- Đặc điểm về vị trí địa lý: Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các vùng,
trong đó cao nhất là châu phi, Trung Quốc và Đông nam á [1, 2]. Việt nam
nằm trong số các nước có tỷ lệ HCC cao nhất thế giới [2].
- Đặc điểm về tuổi: Ở các nước có nguy cơ cao, HCC có thể xuất hiện
trước 20 tuổi, trong khi ở các nước có nguy cơ thấp thì HCC rất hiếm xuất
hiện trước 50 tuổi [9]. Tại việt Nam, nghiên cứu của Trần văn Huy cho thấy
độ tuổi trung bình của bệnh nhân HCC là 52,8 [10].
- Đặc điểm về giới: Nhìn chung tỷ lệ HCC ở nam cao hơn ở nữ. Trên thế
giới có nghiên cứu cho thấy tỷ lệ HCC ở nam cao gấp 2 đến 4 lần ở nữ [9]. Ở


8

Việt Nam, nghiên cứu của Trần Văn Huy kết luận rằng trong nhóm bệnh nhân
HCC thì tỷ lệ nam/nữ là 4,56 [10].
1.2.3. Các yếu tố nguy cơ gây HCC
Khoảng 90% số bệnh nhân HCC có liên quan đến ít nhất 1 yếu tố
nguy cơ đã được biết đến [11]. Các yếu tố nguy cơ chính của HCC là:
- Virus viêm gan B: là một trong các YTNC chính gây HCC. Trên thế
giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang virus viêm gan B mạn tính.
Nguy cơ của những người mang virus viêm gan B mạn tính bị HCC cao hơn
người bình thường từ hàng chục đến hàng trăm lần [2].
- Virus viêm gan C: Cũng là một trong các YTNC chính của HCC. Trên
thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang Virus viêm gan C mạn tính. Tỷ
lệ HCC ở người xơ gan do Virus viêm gan C là 25-30% [2].
Có nghiên cứu đã chỉ ra rằng 80 % nguyên nhân gây HCC là do nhiễm
virus viêm gan B và virus viêm gan C [12].
- Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung
thư gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan [2]. Tiến triển
tự nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan
thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan. Rượu gây tổn thương
gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm [13]
- Xơ gan: Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì
khả năng bị HCC càng cao [2].
Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh nhân HCC
được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [14].
- Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm
này phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn, đậu
…khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư
rất mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53 [2].
- Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống,
gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen … cũng là các yếu tố
nguy cơ gây HCC [13].

1.2.4. Triệu chứng lâm sàng


9

HCC ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, phần lớn các bệnh
nhân được phát hiện một cách tình cờ. Khi có triệu chứng lâm sàng thì bệnh
thường đã ở giai đoạn muộn, có thể gặp các triệu chứng sau [15].
- Triệu chứng cơ năng:
+ Gầy sút nhanh.
+ Đau hạ sườn phải.
+ Mệt mỏi, ăn kém, chướng bụng.
+ Có thể khó thở khi khối u to chèn ép hoặc xâm lấn vào cơ hoành hoặc
di căn phổi.
+ Một số trường hợp có sốt.
- Triệu chứng thực thể
+ Gan to, thường không đều, bề mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ
chắc cứng, có thể đau, một số trường hợp nghe có tiếng thổi khi khối u tăng
sinh mạch nhiều, có thông động tĩnh mạch hoặc chèn ép mạch.
+ Các triệu chứng khác đi kèm như: cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, vàng
da, xuất huyết dưới da
+ Khi người bệnh đã có di căn, có thể sờ thấy hạch thường ở vùng hạ đòn
phải. Tràn dịch màng phổi khi di căn phổi, đau xương khi di căn xương …
1.2.5. Triệu chứng cận lâm sàng
- Xét nghiệm máu:
+ Định lượng nồng độ các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II tăng
+ GGT, LDH đặc biệt isoenzym LDH5 tăng
+ Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Billirubin máu, Albumin
máu, Tỷ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc thay đổi khi có xơ gan.
+ Một số trường hợp có thể tăng Calci máu do khối u sản xuất các chất

giống hormone cận giáp, hoặc Glucose máu giảm do nhu cầu về đường tăng ở
các khối u gan lớn.
+ Các marker viêm gan B, viêm gan C có thể dương tính.
- Chẩn đoán hình ảnh:
+ Siêu âm: là phương pháp thăm dò hình ảnh được lựa chọn đầu tiên vì
dễ áp dụng, có vai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm HCC. Hình ảnh
siêu âm của HCC có thể là khối giảm âm, tăng âm hoặc hỗn hợp âm, có thể có
dấu hiệu mắt trâu, thể khảm …


10

+ Siêu âm Doppler: xác định mức độ tăng sinh mạch máu trong khối u,
đánh giá tình trạng TMC, các nhánh của TM gan.
+ Chụp CLVT: chụp CLVT xoắn ốc ba pha, khi chưa tiêm thuốc cản
quang khối u giảm tỉ trọng so với nhu mô gan xung quanh, pha động mạch
khối u ngấm thuốc nhanh, pha tĩnh mạch khối u hầu như không ngấm thuốc
cản quang, pha muộn khối thoát thuốc nhanh.
+ Chụp MRI: chụp MRI có độ nhạy cao trong chẩn đoán HCC. Có thể
phát hiện được khối u nhỏ, có giá trị hơn CLVT trong đánh giá nhân vệ tinh,
xâm lấn TM. Có thể phân biệt HCC với u máu, u gan thứ phát. Có thể chụp
MRI khi siêu âm nghi ngờ có u nhỏ mà chụp CLVT không thấy hoặc u không
rõ ràng.
- Phương pháp chẩn đoán mô bệnh học và tế bào học.
+ Mô bệnh học: sinh thiết bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết dưới hướng dẫn
của siêu âm hoặc CLVT hoặc qua soi ổ bụng. Chẩn đoán mô bệnh học giúp
chẩn đoán xác định và phân loại thể HCC.
+ Tế bào học: được sử dụng để chẩn đoán xác định HCC. Chọc hút bằng
kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm có độ an toàn và hiệu quả cao. Độ nhạy
từ 90-95%, độ đặc hiệu từ 91-93%. Phiến đồ được nhuộm bằng Giemsa hoặc

HE. Có thể xác định độ biệt hóa cao, vừa, thấp để chẩn đoán độ ác tính.
Xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán
HCC. Tuy nhiên tế bào học và mô bệnh học cũng có thể sai nên chẩn đoán
HCC cần phải kết hợp nhiều triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm và chẩn đoán
hình ảnh [7].
1.2.6. Chẩn đoán xác định
Tiêu chuẩn chẩn đoán theo hướng dẫn của Bộ Y Tế năm 2012 [16]: chẩn
đoán xác định HCC dựa vào một trong ba tiêu chuẩn sau:
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mô tế bào gan.
- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng
từ ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao > 400 ng/ml.
- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng
từ ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao hơn bình thường nhưng chưa đến 400


11

ng/ml + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn
đoán xác định nếu bác sỹ lâm sàng thấy cần thiết.
1.2.7. Chẩn đoán phân biệt
HCC cần chẩn đoán phân biệt với một số tình trạng bệnh lý sau [7]:
- Abces gan: thường gan to và đau, có điểm đau chói, có hội chứng
nhiễm trùng. Siêu âm thấy hình ảnh ổ giảm âm, chọc hút có mủ.
- Ung thư gan thứ phát:
+ Thường thứ phát sau ung thư ống tiêu hóa, ung thư phế quản và ung
thư vú …
+ Thường xuất hiện trên gan lành, không có triệu chứng của viêm gan mạn.
+ Có triệu chứng của cơ quan đích, siêu âm thường có nhiều khối trong
gan có hình ảnh mắt trâu (Trung tâm tăng âm, xung quanh có viền giảm âm).
AFP không tăng.

- U gan lành tính: thường trên nền gan bình thường, không có triệu
chứng cơ năng và thực thể. Chụp Ct Scan và cộng hưởng từ khối u không có
đặc điểm của HCC.
- Các ung thư gan nguyên phát không phải HCC: Ung thư biểu mô tế bào
đường mật, U tế bào kuffer, sarcom tế bào kuffer, sarcom xơ sợi, sarcom mỡ,
sarcom cơ trơn … Để phân biệt cần làm định lượng AFP và sinh thiết gan
hoặc tế bào học.
1.2.8. Chẩn đoán giai đoạn
Chẩn đoán giai đoạn đối với HCC giúp lựa chọn phương pháp điều trị
thích hợp cũng như đưa ra tiên lượng phù hợp với từng giai đoạn bệnh [17].
Dưới đây là 2 cách phân loại giai đoạn HCC thường dùng hiện nay.
Phân loại TNM cho HCC:
Theo hiệp hội chống ung thư quốc tế năm 2010 (UICC-2010)[17]
- T: U nguyên phát
+ Tx: không thể đánh giá được khối u nguyên phát
+ T0: không có bằng chứng về khối u nguyên phát
+ Tis: ung thư biểu mô tại chỗ
+ T1: u đơn ổ không có xâm lấn mạch máu


12

+ T2: u đơn ổ có kèm theo xấm lấn mạch máu hoặc đa ổ nhưng đều có
kích thước ≤ 5cm
+ T3a: đa ổ, có ít nhất một khối có đường kính >5cm
+ T3b: đơn ổ hoặc đa ổ với kích thước bất kỳ có xấm lấn tĩnh mạch cửa
hoặc tĩnh mạch trên gan.
+ T4: khối u xâm lấn trực tiếp tổ chức xung quanh trừ túi mật hoặc u
thủng vỡ ra phúc mạc
- N: Hạch vùng

+ Nx: hạch vùng không đánh giá được
+ N0: không có hạch di căn vùng
+ N1: di căn hạch vùng
- M: Di căn xa
+ M0: không có di căn xa
+ M1: di căn xa
- Phân loại giai đoạn như sau:
Giai đoạn I
Giai đoạn II
Giai đoạn IIIA
Giai đoạn IIIB
Giai đoạn IIIC
Giai đoạn IVA
Giai đoạn IVB

T1
T2
T3a
T3b
T4
T bất kỳ
T bất kỳ

N0
N0
N0
N0
N0
N1
N bất kỳ

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1


13

Phân loại theo hệ thống phân loại giai đoạn của Barcelona (BCLC) [17]
BCLC
0
A
B
C
D

Đặc điểm khối u
Child-Pugh Điểm toàn trạng
1 khối, kích thước< 2cm, không
A
0
có tăng áp lực TMC
1 khối < 5 cm hoặc 2-3 khối,
A,B
0
kích thước mỗi khối < 3cm

Khối lớn hoặc nhiều khối, chưa
A,B
0
xâm lấn mạch và chưa di căn
Xâm lấn TMC hoặc hạch hoặc
A,B
1-2
di căn xa
Bất kỳ điểm nào ở trên
C
3-4

Trong đó điểm toàn trạng được tính như sau [18]:
-

0: Hoạt động bình thường, không hạn chế hoạt động thể lực.
1: Hạn chế hoạt động thể lực, chỉ có thể lam được việc nhẹ.
2: Không làm việc được nhưng có thể chăm sóc bản thân toàn phần.
3: Phải có sự giúp đỡ của người khác khi tự chăm sóc bản thân, phải

nằm hoặc ngồi nghỉ > 50% thời gian thức tỉnh.
- 4: Không thể tự chăm sóc bản thân, phải nằm hoặc ngồi trong toàn bộ
thời gian thức tỉnh.
- 5: Tử vong
1.2.9. Các phương pháp điều trị
Có nhiều phương pháp điều trị HCC, có thể phối hợp các phương pháp
nhằm làm tăng hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm. Việc chọn lựa
và phối hợp các phương pháp điều trị được quyết định bởi giai đoạn của bệnh
và tình trạng chung của bệnh nhân [16]. Sau đây là các phương pháp điều trị
HCC hiện đang được áp dụng

- Phẫu thuật cắt gan
Chỉ định khi:


14

+ U gan giai đoạn T1, T2. Tốt nhất với u ≤ 3 cm, ≤ 3 khối, các khối ở
cùng một phân thùy gan
+ U gan ≤ 3 cm nhưng gần mạch máu, đường mật tiên lượng khó RFA
thì đều cân nhắc phẫu thuật
+ Chưa có xơ gan hoặc child- Pugh A.
+ Không có cổ trướng.
+ Bilirubin bình thường.
+ Chưa có tăng áp lực tĩnh mạch cửa: không giãn TMTQ…
+ Tiểu cầu > 100G/l
+ Không có các bệnh lý nội khoa nặng
- Phẫu thuật ghép gan
Chỉ định khi:
+ U gan 2-3 khối nhưng ≤ 3cm hoặc một khối ≤ 5 cm ( tiêu chuẩn Milan)
+ Bệnh nhân ở giai đoạn muộn hơn có thể được điều trị hạ bậc để đáp
ứng tiêu chuẩn Milan.
- Phẫu thuật thắt ĐM gan:
Chỉ định: Những trường hợp chảy máu do vỡ nhân ung thư.
- Tiêm cồn qua da (PEI)
Chỉ định: U gan nhỏ ở vị trí khó thực hiện kỹ thuật RFA
+ Hiệu quả với u < 2 cm
+ Tiêm cồn phối hợp với RFA: U gan 1 khối < 3 cm hoặc u gan nhiều
khối 3 khối kích thước < 3 cm. Tiêm cồn u gan ở phần u gan không thể điều
trị triệt để bằng RF (u gan sát tim, sát các mạch máu lớn)
Lượng cồn tiêm vào khối u mỗi lần từ 2- 10 ml, tổng lượng cồn được

tính theo công thức: V (ml) = 4/3 x 3,14 x (r+0,5)3
(V là thể tích cồn tiêm vào, r là bán kính khối u theo cm).
Thường dùng cồn 99,5%.Cồn được tiêm vào khối u dưới hướng dẫn của
siêu âm. Kim được lưu lại sau tiêm cồn vài phút để giảm đau và tránh rò cồn.
Có thể tiến hành tiêm cồn nhiều lần vào những vị trí khác nhau của khối u
- Đốt sóng cao tần (RFA)
Chỉ định: khối u không có điều kiện phẫu thuật BCLC 0-A
+ U gan ≤ 3 khối, mỗi khối ≤ 3 cm
+ U gan một khối kích thước 3-5 cm cần được TACE trước
+ U gan ở vị trí khó cần được bơm dịch hoặc kết hợp với PEI
Chống chỉ định:
+ Khối lớn > 7 cm
+ RL đông máu: PT < 50%, TC < 70 G/l


15

+ Xơ gan Child- Pugh C, bilirubin > 51mmol/l
+ Huyết khối TMC, TM trên gan, xâm lấn đường mật chính, di căn
ngoài gan
+ Có các bệnh lý nội khoa nặng: đang nhiễm trùng, suy tim, suy thận
hoặc có thai
- Nút mạch hóa chất (TACE)
Chỉ định:
+ U gan 1 khối < 10 cm
+ U gan 3≤ khối, kích thước ≤ 5 cm
Chống chỉ định:
+ Khối u >10 cm
+ RL đông máu: PT < 50%, TC < 70 G/l
+ Có xơ gan Child- Pugh C

+ Di căn xa hoặc xâm lấn vào mạch máu lớn
+ Huyết khối hoàn toàn TM cửa, trong trường hợp huyết khối một thùy
hoặc phân thùy nút mạch không có giá trị vì tăng khả năng suy gan
sau nút mạch.
+ Dị ứng thuốc nút mạch
+ Khối u không tăng sinh mạch
- Xạ trị
Chỉ định:
+ Bệnh nhân có chỉ định ghép gan
+ Bệnh nhân ngoài chỉ định ghép gan chưa có xâm lấn TMC và di căn
ngoài gan, điều trị để hạ bậc vào danh sách ghép gan
+ U gan giai đoạn muộn, huyết khối nhánh TMC
Chống chỉ định:
+ Điểm thể lực ECOG >2
+ U gan >10 cm
+ Huyết khối thân chung TMC, di căn ngoài gan
+ Xơ gan Child Pugh C, tăng ALTMC nặng, rối loạn đông máu nặng


16

+ Shun gan – phổi >20%, bất thường giải phẫu ĐM gan
- Điều trị đích:
Chỉ định:
+ Khối u giai đoạn muộn ( BCLC C)
+ Các khối u vượt quá chỉ định điều trị tại chỗ
+ Chức năng gan còn tốt: xơ gan Child- Pugh A [16].
- Điều trị triệu chứng:
Giảm đau, dinh dưỡng, điều trị cổ chướng, điều trị các triệu chứng suy
gan nếu có.

1.2.10. Theo dõi sau điều trị RFA và TACE
- Sau khi điều trị và ra viện, bệnh nhân được hẹn tái khám sau 01 tháng.
- Bệnh nhân được khám lâm sàng, chỉ định chụp CLVT, xét nghiệm AFP,
AFP-L3 và PIVKA-II.
- Chỉ định xạ hình xương, CLVT, MRI sọ não nếu có nghi ngờ di căn.
- Thay đổi về hình ảnh CLVT được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá
đáp ứng điều trị.
- Nếu sau 1 tháng khối u gan hoại tử hoàn toàn thì kiểm tra mỗi 3 tháng
trong 2 năm, nếu không có tái phát thì khoảng cách kiểm tra định kỳ là 6
tháng.
Tiêu chuẩn về đáp ứng điều trị:
- Mỗi marker khối u được gọi là đáp ứng điều trị hoàn toàn khi nồng độ
marker đó trở về ngưỡng bình thường sau điều trị [18].
- Bộ 3 marker khối u được gọi là đáp ứng điều trị hoàn toàn khi nồng độ
của cả 3 marker trở về ngưỡng bình thường sau điều trị.
- Hình ảnh CLVT được gọi là đáp ứng điều trị hoàn toàn khi hình ảnh
khối u biến mất hoặc không ngấm thuốc cản quang sau điều trị [18].