NGHIÊN cứu TÌNH TRẠNG rối LOẠN THÔNG KHÍ SAU GHÉP tế bào gốc ở BỆNH NHÂN BỆNH máu điều TRỊ tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN
THÔNG KHÍ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở
BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ĐIỀU TRỊ TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN TRỌNG HƯNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN
THÔNG KHÍ SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở
BỆNH NHÂN BỆNH MÁU ĐIỀU TRỊ TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành : Nội khoa

Mã số

: 60720140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
1. TS. Đoàn Thị Phương Lan
2. BSCKII. Võ Thị Thanh Bình

HÀ NỘI - 2018


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BOS

: Bronchiolitis obliterans syndrome

BOS 0p

: Bronchiolitis obliterans syndrome stage 0p

CNHH

: Chức năng hô hấp

GVHD

: Graft versus host disease

RLTKHC

: Rối loạn thông khí hạn chế

RLTKTN

: Rối loạn thông khí tắc nghẽn


MỤC LỤC

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tế bào gốc tạo máu (HSC: Hematopoietic Stem Cell) là các tế bào mà
chúng ta có thể tìm thấy ở tủy xương cũng như ở ngoại vi. Chúng có vai trò vô
cùng quan trọng trong việc tạo ra các tế bào máu, hàng rào miễn dịch cho cơ
thể và giúp thay mới các tế bào máu hằng định. Ghép tế bào gốc tạo máu hay
ghép tủy là một tiến bộ vượt bậc trong việc điều trị các bệnh lý huyết học cũng
như các bệnh lý ngoài huyết học. Phương pháp này đã mang lại cơ hội sống tốt
hơn cho các bệnh nhân nhưng bện cạnh đó thì các biến chứng của phương
pháp này cũng ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Tỉ lệ biến chứng phổi khoảng 40-60% bệnh nhân sau khi cấy ghép tế
bào gốc tạo máu, bao gồm các biến chứng nhiễm trùng và các không nhiễm
trùng như xuyết huyết phế nang lan tỏa, phù phổi cấp, viêm phổi vô căn hoặc

viêm tiểu phế quản tắc nghẽn [1]. Trong đó có các biến chứng liên quan đến
suy giảm chức năng hô hâp bao gồm giảm FEV1, FVC, TLC hoặc giảm khả
năng khuếch tán DLCO [2], [3]. Tỷ lệ các bệnh nhân có rối loạn chức năng hô
hấp trên các bệnh nhân nhi được ghép tủy có tỷ lệ đáng kể khoảng 73% trong
đó các rối loạn thông khí tắc nghẽn, hạn chế và hỗ hợp lần lượt là 43%, 25%,
5% trong khoang từ 6 tháng đến 11,9 năm sau ghép tủy với trung bình
khoảng 5 năm sau ghép [4].
Để đánh giá mức độ các tổn thương phổi sau ghép tế bào gốc có nhiều
phương pháp khác nhau như: Xquang phổi, chụp cắt lớp vi tính phổi độ phân
giải cao (HRCT), đo chức năng hô hấp. Trong đó đánh giá chức năng hô hấp có
vai trò quan trọng để đánh giá bệnh phổi không do nhiễm trùng, cũng như khi
bệnh nhân có các tiền sử hoặc nguy cơ của phơi nhiễm nghề nghiệp hoặc yếu
tố độc hại như thuốc lá, khói bụi, điều trị hóa chất. Các yếu tố ảnh hưởng đến
chức năng phổi sau ghép tế bào gốc bao gồm: tiền sử tiếp xúc với chất độc hại,


6

hóa chất trước và sau điều trị, nhiễm trùng và viêm tiểu phế quản tắc nghẽn, sự
xuất hiện của bệnh ghép chống chủ (Graft versus host disease- GVHD) cấp
hoặc mạn [5], [6], [7].
Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis obliterans syndrome –
BOS) là một bệnh phổi tắc nghẽn đường thở nhỏ sau ghép tế bào gốc tạo máu
hoặc ghép phổi. Đặc trưng bởi sự xơ hóa của đường dẫn khí gây tắc nghẽn
luồng khí thở ra. Gây nên suy giảm chức năng phổi. Việc đánh giá sớm bệnh
nhân mắc viêm tiểu phế quản tắc nghẽn giai đoạn sớm (Bronchiolitis
obliterans syndrome stage 0p- BOS 0p) vô cùng quan trọng trong việc dự
đoán tiến triển thành viêm tiểm phế quản tắc nghẽn giai đoạn không còn có
thể phục hồi và ngày càng tiến triển nặng thêm thành rối loạn thông khí tắc
nghẽn không phục hồi. Và khi được chẩn đoán BOS 0p bệnh có thể hồi phục

với điều trị với Fluticasone - Azithromycine – Montelukast.
Đánh giá đúng rối loạn chức năng hô hấp ở bệnh nhân sau ghép tủy có
vai trò quan trọng trong việc điều trị và cải thiện chất lượng cuộc sống của
bệnh nhân. Và hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về rối loạn chức năng hô
hấp ở bệnh nhân sau ghép tủy, đặc biệt ở Việt Nam. Vì vậy tôi tiến hành
nghiên cứu về: “Tình trạng rối loạn thông khí sau ghép tế bào gốc ở bệnh
nhân bệnh máu tại bệnh viện Huyết học và truyền máu trung ương” với
hai mục đích:
1.

Mô tả đặc điểm rối loạn thông khí và các yếu tố ảnh hưởng đến
chức năng thông khó ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.

2.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng các giai đoạn của bệnh viêm
tiểu phế quản tắc nghẽn ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.


7

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về ghép tế bào gốc
1.1.1. Định nghĩa
Ghép tế bào gốc tạo máu (ghép tủy) là quá trình truyền các tế bào gốc
tạo máu tự thân hoặc đồng loại theo đường tĩnh mạch để tái tạo chức năng
tạo máu ở bệnh nhân có rối loạn về máu, hệ miễn dịch và một số bệnh khác.
Tủy xương là những mô mềm, xốp nằm trong các xương lớn (như xương ức,
xương chậu, xương sườn và cột sống), từ đây các tế bào máu được sản sinh.

Các tế bào gốc tạo máu là các tế bào non (hay còn gọi là tế bào chưa trưởng
thành) ở trong tủy xương sản xuất ra 3 loại tế bào máu quan trọng là:
- Các tế bào hồng cầu: Vận chuyển ôxy đi khắp cơ thể.
- Các tế bào bạch cầu: Chống nhiễm trùng.
- Các tiểu cầu: Giúp ngăn sự chảy máu.

Các loại ghép tủy:
i.

Ghép tủy tự thân: tế bào gốc được sàng lọc từ chính bệnh nhân rồi ghép trở lại
cho bệnh nhân. Các tế bào này có thể lấy từ cuống rốn, máu ngoại vi, hoăc từ
tủy xương của chính người ghép.
- Các bệnh lý ác tính:
• Đa u tủy xương
• U lympho non-Hodgkin


8

• U đặc khác: u nguyên bào thần kình, ung thư xương
- Các bệnh lý lành tính
ii.

Ghép tủy đồng loài: tế bào gốc là tế bào được thu thập từ người hiến tặng có
HLA phù hợp, phổ biến nhất là được hiến tặng từ người cùng huyết thống (bố,
mẹ, anh, chị, em,..)
- Các bệnh lý huyết học ác tính
•

Bạch cầu cấp dòng tủy.

•

Bạch cầu cấp dòng lympho.

•

Rối loạn sinh tủy.

•

Bạch cầu kinh dòng hạt.

•

U lympho ác tính.

•

Đa u tủy xương.

- Các bệnh lý lành tính:
•

Suy tủy xương.

•

Đái huyết sắc tố kịch phát về đêm.

•

Beta-Thalassemia.

1.1.2. Quy trình ghép tế bào gốc
- Với ghép tế bào gốc tự thân:


9

+ Dùng hóa chất tiêu diệt các tế bào ung thư.
+ Truyền tế bào gốc theo đường tĩnh mạch, tế bào này sẽ đến tận tủy
xương và sinh ra các tế bào máu bình thường cho cơ thể.
- Với ghép tế bào gốc đồng loại:
+ Tìm nguồn tế bào gốc.
+ Lên kế hoạch ghép tế bào gốc.
+ Điều trị điều kiện bằng hóa chất: có 2 mục đích
•

Tiêu diệt tế bào ung thư.

•

Ức chế hệ miễn dịch để chống thải ghép.

+ Truyền tế bào gốc như truyền máu và các tế bào này sẽ đến tủy xương
và sinh ra các tế bào máu mới và xây dựng lại hệ miễn dịch
1.1.3. Theo dõi sau ghép tủy
Cách bệnh nhân sau ghép tủy được theo dõi liên tục trong vòng 3 tháng
sau ghép. Sau tháng thứ 3 trở đi bệnh nhân được theo dõi 2-4 tuần 1 lần. Và

sử dụng thuốc ức chế miễn dịch từ 6-12 tháng sau đó để phòng các biến
chứng ghép chống chủ hoặc dài hơn tùy thuộc vào bệnh nhân có biến chứng
của GVHD hay không.
1.1.4. Các biến chứng của quá trình ghép tế bào gốc tạo máu.
-

Ghép tủy tự thân: do sự ghép tế bào gốc của chính cơ thể nên biến chứng thải
ghép là không có nhưng vẫn còn các biến chứng khác của việc dùng hóa chất.

-

Ghép tủy đồng loại:


Biến chứng sớm: do dùng thuốc hóa chất, do nhiễm khuẩn, xuất
huyết thiếu máu phế nang, tiêu chảy, chống chủ, thải ghép… chiếm
từ 10-15%



Biến chứng muộn: ghép chống chủ mạn tính, ung thư thứ phát, ảnh
hưởng đến nội tiết tố, giảm tiểu cầu, viêm phổi kẽ, viêm tiểu phế
quản tắc nghẽn, viêm khớp, xơ cứng bì… chiếm khoảng 5%


10

1.1.5. Các phác đồ hóa điều kiện hóa trong một số bệnh lý huyết học
Bảng 1.1. Các phác đồ sử dụng với bệnh nhân có chỉ định ghép tế bào gốc.
Bệnh lý huyết học

Đa u tủy xương
U lympho ác tính
Suy tủy xương
Beta- thalassemia

Phác đồ hóa chất
Mephalan liều cao
Busulfan + etoposid
Fludarabine + cyclophosphamid + ATG
Busulfan + cyclophosphamid + ATG


11

1.1.6. Các thuốc có ảnh hưởng đến phổi
-

Bleomycin: được thu thập từ hỗn hợp kháng sinh phân lập từ Steptomyces
verticillus. Bleomycin dẫn đến hình thành các gốc tự do dẫn đến phá vỡ cấu
trúc của DNA, thoái hóa RNA, tác động đến pha G2, M của quá trình phân
chia tế bào.
o Sử

dụng trong U tế bào mầm, U lympho Hodgkin.

o ADR
-

trên phổi: Viêm phổi kẽ, xơ phổi

Busulfan: Cơ chế ngăn cản sự sao chép của DNA và phiên mã của RNA, gây
nên rối loạn chức năng của Nucleic acid và tác động không đặc hiệu đến các
pha của chu kỳ phân chia tế bào
o

Sử dụng trong: Bạch cầu cấp dòng tủy mạn (CML) và điều trị điều
kiến trước ghép tế bào gốc.

o
-

-

ADR trên phổi: xơ phổi

Cyratabine: Cơ chế ức chế men DNA polymerase .
o

Sử dụng trong: bạch cầu cấp dòng nguyên bào lympho, u lympho Hodgkin.

o

ADR trên phổi: Xơ phổi.

Melphalan: là chất alkyl hóa dẫn xuất của mechlorethamine ức chế sự
tổng hợp DNA và RNA thông qua sự hình thành các ion cacbonic; liên
kết với các nucletotid của DNA qua đó ức chế tổng hợp DNA và RNA

-

của cả khối u phân chia và không phân chia.
o Sử dụng trong: Đa u tủy xương,…
o ADR trên phổi: Viêm phổi kẽ.
Cyclophosphamid: là chất alkyl hóa, liên kết đông hóa trị với guanin
trên DNA qua đó ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA. Tác động
mạnh nhất tren pha G2 và S của quá trình phân bào.
o Sử dụng trong: Suy tủy xương, thalassemia….
o ADR trên phổi: viêm phổi kẽ, xơ phổi.


12

-

Fludarabine: Ức chế enzyme DNA Polymerase và DNA ligase I, DNA
primase, reductase ribonucleotid qua đó ức chế tổng hợp DNA.
o Sử dụng trong: Suy tủy xương, thalassemia…
o ADR trên phổi: Viêm phổi, khó thở, ho, nhiễm trùng hô hấp trên.

1.2. Biến chứng tại phổi của bệnh nhân sau ghép tế bào gốc
1.2.1. Biến chứng nhiễm khuẩn.
Biến chứng gây tỉ lệ tử vong cao nhất ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.
Biến chứng này xảy ra nặng nhất trong 6 tháng đầu sau ghép nhưng có thể
gặp trong suốt nhiều năm sau ghép. Nguy cơ của nhiễm trùng tùy thuộc vào
từng giai đoạn của ghép tế bào gốc:
-

Giai đoạn 1 (Gia đoạn suy tủy): Do dùng các thuốc điều kiện hóa trước ghép
gây suy giảm bạch cầu trung tính và tổn thương hàng rào bảo vệ như da, niêm
mạc. Thường kéo dài khoảng 2 tuần

-

Giai đoạn 2: do ức chế chức năng của tế bào lympho T gây nên, suy giảm cả
miễn dịch tế bào và cả miễn dịch dịch thể. Thời gian từ 14-100 ngày sau ghép.

-

Giai đoạn 3: sự phục hồi chức năng cũng như số lượng của TCD4 cũng như tế
bào lympho B chậm. Các biến chứng này coi như nhiễm trùng muộn sau ghép
Nhiễm trùng tại phổi: thường do vi khuẩn cả gram dương lẫn gram âm,
do nâm cũng như do 1 số loạn virus nhất định xảy ra ở 10% số bệnh nhân
được ghép tế bào gốc trong giai đoạn 1 của điều trị ghép tế bào gốc [8], [9].
Một nghiên cứu của Aguilar-Guisado M và cộng sự năm 2011 trên 427 bệnh
nhân được ghép tủy đồng loại thì trong tháng đầu tiên sau cấy ghép có 4%
viêm phổi do vi khuẩn, 9% do nâm, 2% do virus và 4% viêm phổi không xác
định. Các đợt tổn thương phổi do nhiễm khuẩn có thể lại làm nặng thêm các
tổn thương phổi trước đấy do các biến chứng không nhiễm khuẩn. Do đó
việc dự phòng các biến chứng nhiễm khuẩn đóng vai trò quan trọng để cải
thiện chất lượng cuộc sống cũng như dự phòng các biến chứng phổi không
nhiễm khuẩn.


13

1.2.2. Biến chứng không nhiễm khuẩn
Hội chứng viêm phổi tự phát: xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân ghép tế
bào gốc và thường xảy ra trong khoảng 4 tháng sau ghép với thời gian trung
bình khoảng 19 ngày [10], [11], [12]. Đây là nguyên nhân dẫn đến các tổn
thương phổi kẽ cũng như các tổn thương phế nang khuếch tán.

Phù phổi: có thể là phù phổi huyết động hoặc tổn thương thường xảy ra
vào tháng đầu tiên sau ghép tế bào gốc. Nguyên nhân của phù phổi có thể là
rối loạn chức năng cơ tim do các điều trị điều kiện trước đó đặc biệt với các
bệnh nhân sự dụng phác đồ cyclophosphamide, anthracycline hoặc có xạ trị
vùng ngực. Với các bệnh nhân này trên siêu âm tim thường thấy chức năng
thất trái suy giảm. Bên cạch đó các nguyên nhân không phải từ tim mạch như:
viêm phổi hít, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm virus, cũng có thể là do điều trị điều
kiện hoặc GVHD cấp.
Hội chứng mọc mảnh ghép: xảy ra ở 7-10% bệnh nhân ghép tủy tự thân
và hiếm khi xảy ra với sau ghép tủy đồng loại [10]. Hiện tượng này xảy ra sau
khoảng từ 7 đến 11 ngày sau ghép tế bào gốc, giai đoạn mà bạch cầu trung
tính đang phục hồi [13]. Thường bệnh nhân chỉ có các triệu chứng nhẹ, nhưng
có thể gây khó thở
Bệnh ghép chống chủ (Graft versus host disease- GVHD): có thể là cấp
tính hoặc mạn tính, đã ghi nhận các trường hợp GVHD tối cấp nhưng hiếm là
hậu quả của sự không phù hợp HLA giữa người cho và người nhận, xảy do
tăng sinh tế bào T của người cho, nhận diện kháng nguyên của người nhận là
vật lạ. Tác dụng trực tiếp của lympho T và các cytokine gây ra các dấu hiệu
và triệu chứng của GVHD. GVHD tối cấp xảy ra trong khoảng 14 ngày sau
cấy ghép với các biểu hiện ở da và phù phổi không liên quan đến các vấn đề
tim mạch. Các biểu hiện cảu GVHD cấp thường xảy ra trong khoảng 100
ngày sau cấy ghép và hiếm khi biểu hiện trên phổi nhưng có thể đây là


14

nguyên nhân của phù phổi, xuất huyết phế nang làn tỏa hay tắc nghẽn luồng
khí thở ra. GVHD mạn được xác định là GVHD kéo dài trên 100 ngày sau
ghép tế bào gốc. Và một trong những biến chức GVHD ở phổi là Viêm phổi
kẽ, xuất huyết phế nang, viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis

obliterans syndrome- BOS).
Rối loạn chức năng thông khí: Có thể là hậu quả của các tổn thương phổi
kẽ, các tổn thương do bệnh ghép chống chủ. Các tổn thương thường ở các
đường dẫn khí nhỏ và tổn thương lâu gây nên xơ, chít hẹp các đường dẫn khí.
Các triệu chứng của bệnh phổi mạn tính do suy giảm chức năng thông khí ở
mức độ nhẹ thường ít khi có biểu hiên trên lâm sàng cũng như X- quang [14],
[15]. Nghiên cứu của Clark JG và cộng sự năm 1989, trên 52 bệnh nhân nhi
ghép tế bào gốc đồng loại cho thấy các thể tích TLC và độ khuếch tán DLCO
trong giới hạn bình thường chỉ khoảng 62%. Các yếu tố nguy cơ của rối loạn
chức năng hô hấp bao gồm: tuổi, tiền sử hút thuốc, các bệnh lý cấp- man tính
đường hô hấp dưới và nhiễm virus đường hô hấp trong giai đoạn đầu sau
ghép. Nhưng thực chất sinh lý bệnh gây nên hậu quả trên thì chưa được biết
rõ [16], [17].
Hội chứng xuất huyết phế nang lan tỏa: xảy ra ở khoảng 1% bệnh
nhân ghép tủy đồng loại và hiếm khi xảy ra với các bệnh nhân được ghép
tủy tự thân.
Bệnh mô liên kết: xảy ra ở một số ít bệnh nhân, thường xảy ra muộn và
đã ghi nhận bị GVHD trước đó.
Bệnh phổi khu trú: được thấy trên các bệnh nhân ghép tủy đồng loại và
có thể liên quan đến điều trị hóa chất điều kiện trước ghép, GVHD, Xạ trị hay
sau nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới.
Tổn thương phổi kẽ: có thể do ảnh hưởng của điều trị hóa chất, các tổn
thương của bệnh ghép chống chủ hoặc do viêm phổi đặc biệt do CMV.


15

Ung thư thứ phát: do hóa chất, do xạ trị cũng như suy giảm tế bào
Lympho T trong việc hỗ trợ tiêu diệt EBV.
Tắc tĩnh mạch phổi.

1.3. Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn (Bronchiolitis obliterans syndromeBOS) ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.
Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn là một bệnh phổi tắc nghẽn, nó là biến
chứng của nhiều bệnh khác nhau như viêm khớp dạng thấp, các bệnh thấp
khớp, sau tiếp xúc với khí độc hại, sau nhiễm virus ở trẻ em (Adenovirus...),
sau ghép phổi và là biến chứng của GVHD của ghép tế bào gốc [18]. Phổi là
cơ quan bị ảnh hưởng trong suốt quá trình ghép tế bào gốc và trong số các
biến chứng không nhiễm khuẩn tại phổi hội chứng viêm tiểu phế quản tắc
nghẽn là phổ biến và quan trọng nhất tại phổi của GVHD sau ghép tế bào gốc.
BOS là một bệnh phổi tắc nghẽn không thể đảo ngược ảnh hưởng đến mọi vị
trí của đường dẫn khí và nó liên quan trực tiếp đến chất lượng cuộc sống cũng
như tỉ lệ tử vong cao sau ghép tế bào gốc. Về mặt mô bệnh học, BOS được
đặc trưng bởi xơ hóa đường dẫn khí từ lớn tới nhỏ, dẫn đến hủy hoại lòng phế
quản, trên lâm sàng biểu hiện như tắc nghẽn luồng khí thở ra với thời điểm
phát hiện thì thường ở mức độ trung bình đến nặng [19], [20]. BOS trước đây
được cho là hiếm gặp nhưng những số liệu gần đây cho thấy tỉ lệ BOS là
5,5% ở bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loại và 14% ở bệnh nhân có biến
chứng bệnh ghép chống chủ mạn tính [19]. Và sau khi được chẩn đoán BOS
thì các tổn thương này thường ở giai đoạn trung bình hoặc nặng và không có
khả năng phục hồi mặc dù được điều trị và tỉ lệ sống sau 2 năm là 44% và sau
5 năm là 13% [21].
Đặc điểm lâm sàng của BOS thường là bệnh cảnh của rối loạn thông khí
tắc nghẽn không hồi phục, tuy nhiên việc chẩn đoán BOS ở giai đoạn sớm gặp


16

nhiều khó khăn do các triệu chứng lâm sàng không điển hình và có thể chia
làm 2 giai đoạn:
Bảng 1.2. Triệu chứng của BOS giai đoạn sớm và muộn
Triệu chứng cơ

năng
Triệu chứng thực
thể

Sớm
Muộn
Ho khan, khó thở khi gắng Ho đờm, khó thở khi nghỉ
sức
Không có triệu chứng tại
phổi

Rales rít, ngáy

Phổi sáng

Giãn phế quản, lồng ngực
giãn

Âm tính

Trực khuẩn mủ xanh

Xquang
Cấy đờm

Do đó trong chẩn đoán BOS cần thận trọng để tránh chẩn đoán nhấm
với viêm phổi tổ chức hóa không rõ nguyên nhân (cryptogenic organizing
pneumonia – COP) và viêm phổi tiểu phế quản tận tắc nghẽn tổ chức hóa
(Bronchiolitis Obliterans-Organizing Pneumonia - BOOP). Và để chẩn đoán
và phân loại giai đoạn của BOS, chúng ta dựa vào kết quả đo chức năng hô

hấp. Ngoài ra việc chẩn đoán BOS có thể dựa vào sinh thiết phổi, kết quả mô
bệnh học của BOS là sự xuất hiện của các tế bào lympho ở dưới niêm mạc, sự
gián đoán của biểu mô đường dẫn khí nhỏ, sau đó là sự xuất hiện của mô hạt
fibromyxiod khiến tắc nghẽn 1 phần hoặc toàn bộ đường dẫn khí, dần dẫn đến
xơ hóa và chít hẹp toàn bộ đường thở ( Hình 1.1 – 1.3).


17

Hình 1.1. Tổn thương mô bệnh học của viêm tiểu phế quản tắc nghẽn giai
đoạn sớm (Courtesy of L Kobzik, MD.)

Hình 1.2. Tổn thương mô bệnh học của viêm tiểu phế quản tắc nghẽn giai
đoạn muộn (Courtesy of L Kobzik, MD).


18

Hình 1.3. Tổn thương xơ hóa của đường dẫn khí trong viêm tiểu phế quản tắc
nghẽn (Courtesy of L Kobzik, MD).
Bảng 1.3. Phân loại giai đoạn của BOS.
Giai đoạn BOS
0
0p
1
2
3

Đặc điểm trên CNHH
FEV1/FVC > 90% và FEV25-75% > 75%

FEV1/FVC > 90% và/ hoặc FEV25-75% <75%
FEV1 từ 66-80%
FEV1 từ 51-65%
FEV1 <50 %

Hiện nay việc chẩn đoán BOS sau ghép tế bào gốc vẫn chưa có sự thống
nhất giữa các trung tâm ghép tế bào gốc trên thế giới. Điều này dẫn đến việc
chẩn đoán bệnh và giai đoạn bệnh không có sự chính xác. Trong các phương
pháp chẩn đoán chỉ duy nhất việc sinh thiết phổi để chẩn đoán là chính xác
nhất. Tuy nhiên, việc sinh thiết phổi có nhiều biến chứng, thậm chí là tử vong
[22]. Do vậy việc chẩn đoán bằng các phương pháp không xâm lấn là hết sức
quan trọng. Và 2 phương pháp quan trọng để chẩn đoán là đo chức năng hô
hấp và đánh giá cấu trúc của phổi trên phim CT độ phân giải cao (HRCT).
Trong việc chẩn đoán BOS thì đo chức năng hô hấp là quan trọng nhất. Theo


19

viện y tế quốc gia Hoa Kỳ (NIH) năm 2014 để chẩn đoán BOS sau ghép tế
bào gốc gồm các tiêu chí sau:
Bảng 1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán BOS theo NIH 2014
Nếu bệnh nhân đã được chẩn đoán GVHD mạn ở một cơ quan bằng lâm sàng
hoặc sinh thiết ở một cơ quan khác thì BOS tại phổi sẽ được chẩn đoán nếu đáp
ứng 1 trong các tiêu chí sau:
A. FEV1/FVC < 0.7 dự đoán.
B. FEV1< 75% dự đoán và giảm 10% trong 2 năm.
• FEV1 không phục hồi 75% sau sử dụng salbutamol.
• Mức tuyệt đối FEV1 duy trì sau 2 năm.
C. Hiện tại không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp trên các xét
nghiệm vi sinh và chẩn đoán hình ảnh.

D. Có bằng chứng trên mô bệnh học của BOS hoặc ít nhất một biểu hiện khác
của GVHD mạn và một trong 2 tiêu chuẩn sau:
• Dẫu hiệu của bẫy khí trên chức năng hô hấp (RV> 120%).
• Dấu hiệu của bẫy khí, giãn phế quản trên phim HRCT
Có rất nhiều nghiên cứu đánh giá yếu tố nguy cơ tiến triển thành BOS,
trong số đó trước đó được chuẩn đoán GVHD mạn, hay GVHD cấp, sự dụng
tế bào gốc từ máu ngoại vi, tuổi hiến tặng cao, nam giới, tiền sử hút thuốc,
không hòa hợp HLA, hạ đường huyết, điều trị ức chế miễn dịch với
methotrexat [23], [24], [25].
Do vậy việc chẩn đoán giai đoạn sớm của BOS (Bronchiolitis obliterans
syndrome stage 0p –BOS 0p) là vô cùng quan trọng. Vì trong giai đoạn này
việc điều trị sớm có thể đảo ngược được các tổn thương phổi. Do đó việc tiến
triển thành BOS có thể không xảy ra. Và để chẩn đoán BOS 0P ta cũng dựa
vào việc theo dõi CNHH [26], [27].

-

-

FEV1 giảm 10-19%

-

Hoặc/và FEF25-75 giảm > 25%

Và không có bằng chứng của nhiễm khuẩn hô hấp cấp, không đủ tiêu chuẩn
chuẩn đoán BOS (Bronchiolitis obliterans syndrome- BOS).
Thời gian trung bình xuất hiện BOS là 401 ngày (từ 178 đến 1218

20

ngày). Và khi được chẩn đoán BOS, FEV1 trung bình khoảng 52% (từ 25%
đến 75%), có thể thấy sự rối loạn thông khí tắc nghẽn từ mức trung bình đến
nặng, và FEF 25-75 trung bình là 21% (từ 8% đến 42%). BOS 0p được chẩn
đoán trung bình sau 222 ngày (từ 21 đến 1039 ngày) trước khi xuất hiến BOS.
Sự tiến triển từ BOS 0p thành BOS thường xuất hiện sau từ 3 đến 9 tháng
[28]. Việc theo dõi chức năng hô hấp 3-6 tháng một lần là vô cùng quan trọng
đối với bệnh nhân sau ghép tế bào gốc để đảm bảo việc suy giảm chức năng
hô hấp này không phải là thoáng qua. Và việc đo chức năng ít nhất 2 lần để
chứng to việc này là giảm liên tục.
Và khi chẩn đoán BOS 0p ta có thể điều trị dự phòng được bằng:
Fluticasone- Azithromycin- Monteleukast (FAM). Do đó chuẩn đoán giai đoạn
sớm khi các triệu chứng lâm sàng chưa biểu hiện là rất quan trọng, vì khi có biểu
hiện lâm sàng thì các triệu chứng này không thể đảo ngược và chỉ có thể tiến
triển nặng thêm, dẫn đến tỉ lệ tử vong rất cao ở nhóm bệnh nhân này.
1.4. Tổng quan về đánh giá chức năng hô hấp.
1.4.1. Đại cương về chức năng hô hấp
Đo chức năng thông khí là phương pháp đánh giá chức năng thông khí
của phổi thông qua các thể tích, lưu lượng khí trong chu trình hô hấp( hít vào,
thở ra).
Để đánh giá chức năng hô hấp cơ bản chúng ta dùng 4 chỉ số:
•

Đo chức năng thông khí (hô hấp ký)

•

Đo khí cặn, đo tổng dung lượng phổi TLC

•

Đo khả năng khuếch tán khí DLCO

•

Khí máu động mạch

1.4.2. Phế thân ký
Phế thân ký (plethysmography) là phương pháp thăm dò chức năng hô
hấp cổ điển, ra đời từ thế kỷ 19 bởi các tác giả Bert (1878), Gad (1881) và


21

được các tác giả Dubois, Matthys đưa vào sử dụng trên lâm sàng từ thập niên
1950. Và kỹ thuật này ngày càng được cải tiến hiện đại và quy trình ngày
càng hoàn thiện. Và đây được coi là tiêu chuẩn vàng trong thăm dò chức năng
hô hấp. Khác với hô hấp ký là chỉ đánh giá được các chỉ số về hạn chế luông
khí thở ra, trong khi đó phế thân ký có thể giúp ta đánh giá thêm các chỉ số về
kháng lực ở đường thở cũng như ứ khí phế nang, cũng như thể tích TLC [29].
Vì vậy không chỉ đánh giá được rối loạn thông khí tắc nghẽn mà phế thân kế
giúp ta có thể đánh giá được cả rối loạn thông khí hạn chế.
Để đo phế thân ký ta có một hệ thống được gọi là phế thân kế bao gồm
buồng đo và các cảm biến. Nguyên tắc đo phế thân ký dựa trên nguyên lý
định luật Boyle: Trong điều kiện đẳng nhiệt sự thay đổi về áp suất sẽ tỉ lệ
nghịch với thể tích. Hay có thể biểu diễn dưới dạng công thức: P1V1= P2V2.
Trong thực tế: Các máy đo thường sự dung trên lâm sàng hiện nay phát hiện
sự thay đổi áp xuất của hộp kết với sự thay đổi của tốc độ dòng chảy hoặc áp
lực tại miệng trong điều kiện thở xác định qua đó phát hiện các thể tích phổi

và kháng lực đường thở [29].
Hiện nay chúng ta có 4 loại phế thân kế là:
•

Phế thân kế áp xuất.

•

Phế thân kế thể tích.

•

Phế thân kế lưu lượng.

•

Phế thân kế áp xuất và lưu lượng.

Và trong đó thì phế thân kế áp suất là được sử dụng nhiều nhất.


22

A

B

C

Hình 1.4: Phế thân kế áp suất [32]

Cấu tạo của phế thân kế áp suất:
Buồng đo kín để người đo có thể ngồi trong đó.
(A) Hô hấp kế phát hiện lưu lượng khí ra – vào phổi giúp đo hô hấp ký
(B) Cảm biến áp suất tại miệng phát hiện thay đổi áp suất (P) của
khối không khí trong lồng ngực.
(C) Cảm biến áp suất tại thành buồng đo phát hiện thay đổi áp suất
(P) khối không khí trong buồng đo.
Giữa hai bộ phận (A) và (B) có van, tùy vào nghiệm pháp đo là gì mà
van có thể đống mở theo ý muốn. Khi van mở thì ta có thể đo được sự hạn chế
của luồng khí cũng như 1 phần của kháng lực đường thở: lưu lượng – thể tích,
thể tích – thời gian, lưu lượng qua miệng – áp suất buồng đo. Khi van đóng
cho phép ta đánh giá thể tích phổi và 1 phần kháng lực của đường thở, cho
phép đo biểu đồ áp suất tại miệng –áp suất buồng đo [30].
1.4.3. Đo lường các chỉ số phế thân ký ở bệnh nhân sau ghép tế bào gốc.


23

Trong sinh lý hô hấp, ta sử dung nhiều giá trị đo khác nhau để đánh giá
chức năng hô hấp là các thể tích, dung tích và lưu lượng hô hấp.

Hình 1.5. Các giá trị trong đo chức năng hô hấp.
Trong đó phế thân ký (plethysmography) đo các chỉ số: Dung tích toàn
phổi (TLC), thể tích khí cặn (RV), thể tích khí cặn/dung tích toànphổi
(RV/TLC), dung tích cặn chức năng (FRC), thể tích khí dự trữ thở ra (ERV),
dung tích sống (VC), dung tích hít vào (IC), dung tích sống gắng sức (FVC),
dung tích sống thở chậm (SVC), thể tích khí thở ra tối đa giây đầu tiên
(FEV1), chỉ số Gaensler (FEV1/FVC), lưu lượng đỉnh (PEF)
1.4.4. Rối loạn thông ký tắc nghẽn.
Rối loạn thông khí tắc nghẽn (RLTKTN) là hiện tượng: giảm một cách

không tương xứng của lưu lượng thở ra tối đa so với thể tích khí tối đa (CV)
và có thể hồi phục.
Để đánh giá hạn chế luồng khí thở ra ta đánh giá thông qua hai chỉ số
chính là FEV1 và FVC thông qua phế thân kế, với chỉ số FEV1/FVC < 0.7
Tùy thuộc vào mức độ giảm của FEV1 để đánh giá độ nặng của rối loạn


24

thông khí tắc nghẽn. Theo GOLD 2014 chia ra làm 4 mức độ:
•

Giai đoạn 1 (nhẹ): FEV1 80%

•

Giai đoạn 2 (trung bình): FEV1 từ 50% đến 80%

•

Giai đoạn 3 (nặng): FEV1 từ 30% đến 50%

•

Giai đoạn 4 (rất nặng): FEV1 30%

Để chẩn đoán RLTKTN phục hồi hoàn toàn hay không hoàn toàn, ta sử
dụng test phục hồi phế quản:
•

Test phục hồi phế quản dương tính khi FEV1/FVC > 70% => Rối
loạn thông khí tắc nghẽn hồi phục hoàn toàn.

•

Test phục hồi phế quản âm tính khi FEV1/FVC < 70% => Rối loạn
thông khí tắc nghẽn hồi phục không hoàn toàn.



Giãn phế nang.
Giãn phế nang là tình trạng khí ứ tại các phế nang nhiều hơn bình thường

trên CNHH thể hiện bằng TLC > 120% dự đoán. Và TLC tăng sẽ kèm theo
tăng thể tích khí cặn RV và dung tích khí cặn chức năng FRV. Trong đó RV là
giá trị tăng đầu tiên, sau đó là FRC và TLC.
Để đo ứ khí phế nang trên lâm sàng sử dụng : phế thân ký, kỹ thuật rửa
trôi N2 (Nitrogen washout), kỹ thuật hòa loãng He (Helium dilution
technique) và hình ảnh học [31].
Trong đó, phế thân ký là tiêu chuẩn vàng đánh giá ứ khí phế nang với
các thông số là RV, FRC và TLC [32], [33].
1.4.5. Rối loạn thông khí hạn chế.
Rối loạn thông khí hạn chế (RLTKHC): FVC < 80%, TLC < 80%,
FEV1/FVC bình thường hoặc tăng, FEV1 bình thường, tăng hoặc giảm, VC
giảm, RV, IC, ERV, FRC giảm hoặc bình thường. Thường khởi đầu bằng sự
giảm RV và FRC.
Đánh giá mức độ của RLTKHC theo ATS/ERS


25

•

Mức độ nhẹ: FVC 60–79%, TLC: 70-79%

•

Mức độ trung bình: FVC 40–59%, TLC: 60-69%

•

Mức độ nặng: FVC < 50%, TLC < 60%

1.4.6. Rối loạn thông khí hỗn hợp.
Rối loạn thông khí hỗn hợp thì các chỉ số TLC, VC, FVC, FEV 1,
FEV1/FVC đều giảm:
•

VC <80% lý thuyết.

•

TLC <80% lý thuyết.

•

Chỉ số Tiffeneau (FEV1/ VC) <70%

•

Chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) <70%