ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ và tác DỤNG KHÔNG MONG MUỐN của BỆNH NHÂN u NGUYÊN tủy bào từ 3 TUỔI TRỞ lên điều TRỊ THEO PHÁC đồ a9961

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---------***---------

PHẠM THỊ HỒNG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG
MONG MUỐN CỦA BỆNH NHÂN U NGUYÊN TỦY BÀO
TỪ 3 TUỔI TRỞ LÊN ĐIỀU TRỊ THEO PHÁC ĐỒ A9961

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
---------***---------

PHẠM THỊ HỒNG
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG
MONG MUỐN CỦA BỆNH NHÂN U NGUYÊN TỦY BÀO
TỪ 3 TUỔI TRỞ LÊN ĐIỀU TRỊ THEO PHÁC ĐỒ A9961
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 8720106

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Trần Đức Hậu

HÀ NỘI - 2018


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.................................................................2
1.1. U nguyên tủy bào............................................................................................2
1.1.1. Lịch sử......................................................................................................2
1.1.2. Dịch tễ.......................................................................................................3
1.1.3. Phân loại...................................................................................................3
1.1.4. Triệu chứng...............................................................................................4
1.1.5. Chẩn đoán.................................................................................................5
1.1.6. Điều trị......................................................................................................7
1.1.7. Tiên lượng.................................................................................................7
1.2. Phác đồ A9961................................................................................................9
1.2.1. Phác đồ.....................................................................................................9
1.2.2. Cơ chế tác dụng của thuốc......................................................................10
1.2.3. Các tác dụng không mong muốn trong xạ trị và hóa trị đã được báo cáo 11
1.2.4. Biến chứng của thuốc trên các cơ quan...................................................11
1.2.5. Thay đổi liều điều trị khi có một số độc tính của thuốc được ghi nhận...14
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...................15
2.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................................15
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu...................................................15
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu...............................................15
2.2. Phương pháp nghiên cứu...............................................................................16

2.3. Chọn mẫu......................................................................................................16
2.4. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu................................................................16
2.4.1. Các biến số..............................................................................................16
2.4.2. Định nghĩa các biến số............................................................................18
2.4.3. Tiêu chuẩn áp dụng.................................................................................18
2.5. Kĩ thuật và công cụ thu thập thông tin...........................................................18
2.6. Xử lý số liệu.................................................................................................18


2.7. Dự kiến các sai số ........................................................................................18
2.7.1. Sai số hệ thống .......................................................................................18
2.7.2. Sai số ngẫu nhiên....................................................................................19
2.8. Tính khả thi của đề tài...................................................................................19
2.9. Hạn chế của đề tài.........................................................................................19
2.10. Đạo đức nghiên cứu....................................................................................19
CHƯƠNG 3; DỰ KIẾN KẾT QUẢ.....................................................................20
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...................................................20
3.2. Đánh giá kết quả điểu trị...............................................................................21
3.3. Đánh giá các tác dụng phụ, mức độ...............................................................23
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...................................................................26
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...................................................26
4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị.............................................................................26
4.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn...........................................................26
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..........................................................................................27
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.........................................................................................27
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1. 1. U nguyên tủy bào......................................................................................2
Hình 1. 2. Hình ảnh mô bệnh học của u nguyên tủy bào ..........................................4

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3. 1. Tỷ lệ bệnh nhân theo giới..................................................................20
Biểu đồ 3. 2. Tỷ lệ bệnh nhân tử vong đến thời điểm kết thúc nghiên cứu.............21
Biểu đồ 3. 3. Thởi điểm tử vong.............................................................................22
Biểu đồ 3. 4. Nguyên nhân tử vong........................................................................22


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3. 1. Tuổi theo nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu......................................20
Bảng 3. 2. Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện..................................20
Bảng 3. 3. Kích thước trung bình của khối u...........................................................21
Bảng 3. 4. Di căn tủy sống.......................................................................................21
Bảng 3. 5. Giãn não thất..........................................................................................21
Bảng 3. 6. Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học.............................................................22
Bảng 3. 7. Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy cơ..................................................22
Bảng 3. 8. Đặt van dẫn lưu não thất ổ bụng.............................................................22
Bảng 3. 9. Kết quả phẫu thuật..................................................................................23
Bảng 3. 10. Mức độ nôn..........................................................................................23
Bảng 3. 11. Mức độ nôn theo phân nhóm nguy cơ..................................................23
Bảng 3. 12. Mức độ ỉa chảy.....................................................................................24
Bảng 3. 13. Mức độ ỉa cháy theo phân nhóm nguy cơ.............................................24
Bảng 3. 14. Mức độ viêm loét miệng.......................................................................24
Bảng 3. 15. Mức độ viêm loét miệng theo phân nhóm nguy cơ...............................24
Bảng 3. 16. Mức độ đái máu....................................................................................24
Bảng 3. 17. Mức độ đái máu theo phân nhóm nguy cơ............................................24

Bảng 3. 18. Mức độ rụng tóc...................................................................................24
Bảng 3. 19. Mức độ rụng tóc theo phân nhóm nguy cơ...........................................24
Bảng 3. 20. Mức độ khó thở....................................................................................24
Bảng 3. 21. Mức độ khó thở theo phân nhóm nguy cơ............................................24
Bảng 3. 22. Mức độ tăng huyết áp...........................................................................24
Bảng 3. 23. Mức độ tăng huyết áp theo phân nhóm nguy cơ...................................24
Bảng 3. 24. Mức độ tăng cân...................................................................................24
Bảng 3. 25. Mức độ tăng cân theo phân nhóm nguy cơ...........................................24
Bảng 3. 26. Mức độ sụt cân.....................................................................................24
Bảng 3. 27. Mức độ sụt cân theo phân nhóm nguy cơ.............................................24
Bảng 3. 28. Mức độ dị ứng......................................................................................24
Bảng 3. 29. Mức độ dị ứng theo phân nhóm nguy cơ..............................................24
Bảng 3. 30. Các tác dụng không mong muốn thể hiện trên cận lâm sàng................25


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U nguyên tủy bào là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thần kinh trung ương, chiếm
tới 20% u não ở trẻ em và 30 – 40% u não ở vùng hố sau. Bệnh có thể ảnh hưởng đến
nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ từ 5 – 9 tuổi. U xuất phát từ vùng tiểu
não hay hố sau. Nguồn gốc được coi như là một loại u thần kinh đệm, thuộc nhóm u
thần kinh bì nguyên thủy (PNET – primary neuroepidermal tumor) [1].
Bệnh có xu hướng di căn sớm, lên đến 40% số trường hợp lan rộng ra khoang
dưới nhện và não thất. Nếu được chẩn đoán điều trị sớm, bệnh có tiên lượng khá tốt.
Phương pháp điều trị phụ thuộc vào lứa tuổi, chia thành hai nhóm nhóm trẻ ≥ 3 tuổi
và nhóm trẻ < 3 tuổi. Ở trẻ ≥ 3 tuổi điều trị bao gồm sự kết hợp của phẫu thuật, xạ trị.
Nhóm bệnh nhân này được phân loại nguy cơ dựa vào khối lượng của khối u còn lại
sau phẫu thuật và sự hiện diện hoặc vắng mặt của di căn thành nguy cơ trung bình và
nguy cơ cao với tỷ lệ sống lâu dài tương ứng khoảng 85% và 70%. Nhóm trẻ < 3 tuổi

điều trị bao gồm phẫu thuật và hóa trị, có tiên lượng nghèo nàn hơn [2].
Trước đây, sau khi trẻ mắc bệnh u não được chẩn đoán tại các bệnh viện, đa
số các gia đình xin đưa bệnh nhân về để rồi sau đó tử vong tại nhà. Từ năm 2008,
bệnh viện Nhi Trung ương đã có đủ điều kiện để chẩn đoán và điều trị cho trẻ em
mắc bệnh u não, số bệnh nhân được điều trị ngày càng tăng lên. Từ đó đến nay, đã
có một vài đề tài nghiên cứu đánh giá đặc điểm lâm sàng, kết quả điều trị của u não
nói chung và một số u não cụ thể. Như nghiên cứu của Trần Văn Học, Nguyễn Thị
Thảo, Nguyễn Thanh Liêm và cộng sự năm 2010 [3]. Hay nghiên cứu của Trần
Văn Học 2014 [4]. Tuy nhiên chưa có đề tài nghiên cứu nào đánh giá về các tác
dụng không mong muốn trong quá trình điều trị. Vì vậy tôi tiến hành đề tài nghiên
cứu: “Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của bệnh nhân
u nguyên tủy bào từ 3 tuổi trở lên điều trị theo phác đồ A9961 tại bệnh viện
Nhi Trung Ương” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 tuổi trở lên
được điều trị theo phác đồ A9961.
2. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của xạ trị và hóa trị trên bệnh
nhân u nguyên tủy bào từ 3 tuổi trở lên được điều trị theo phác đồ A9961.


2

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. U nguyên tủy bào
1.1.1. Lịch sử
U nguyên tủy bào còn gọi là u biểu mô thần kinh nguyên phát ở vùng hố
sau của trẻ em, được thông báo như một thể trong phân loại bệnh đặc biệt do
Barley và Cushing năm 1925 báo cáo 29 bệnh nhân u não tế bào tròn nhỏ
nguyên phát, tế bào đậm sắc khi nhuộm với haematoxylin và eosin. Trong số này 24
bệnh nhân khu trú tại thùy nhộng tiểu não, lúc đầu được coi như nhóm nhỏ của u

thần kinh đệm (glioma) được gọi là u nguyên bào bọt tiểu não (cerebellar
spongioblastoma). Khối u này sau đó được đặt tên là u nguyên tủy bào
(medulloblastoma) [5].
U nguyên tủy bào lúc đầu được xem như một nhóm của u ngoại bì thần kinh
nguyên thủy (primary neuroepidermal tumour - PNET). Sau đó theo phân loại của
WHO 2007 u nguyên bào tủy là một nhóm của u phôi. U phôi bao gồm u nguyên
tủy bào, u ngoại bì thần kinh nguyên thủy của thần kinh trung ương, và u ác tính
dạng cơ vân không điển hình (Atypical teratoid rhabdoid tumor – ATRT) [6].

A Hình ảnh chụp CHT
B Hình ảnh mô bệnh học
Hình 1.1. U nguyên tủy bào
Theo Peter C. Burger (2007) [7]


3

1.1.2. Dịch tễ
U nguyên tủy bào là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thần kinh trung ương, chiếm
tới 20% u não ở trẻ em và 30 – 40% u não ở vùng hố sau . Bệnh có thể ảnh hưởng
đến nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ từ 5 – 9 tuổi [1].
Tỉ lệ mắc u nguyên tủy bào là 1,5 – 2 trường hợp trên 100.000 dân, với 350
trường hợp mới mắc tại Hoa Kì mỗi năm.
Nguyên nhân còn chưa rõ ràng. Một nhóm nhỏ bệnh nhân có đột biến dòng
mầm của gen ức chế khối u như trong hội chứng Gorlin, Turcort, hội chứng Nevi
mụn nước cao su xanh (blue rubber bleb nevus syndrome), Rubinstein-Taybi.
Tỉ lệ mắc bệnh không khác nhau giữa các chủng tộc.
Phổ biến ở nam giới hơn so với nữ giới (1,5 : 1). Nam giới cũng có khuynh hướng
tiên lượng kém hơn [8].
1.1.3. Phân loại

Theo WHO 2007, dựa trên mức độ ác tính của tế bào u, phân chia u não làm 4
độ (độ I, độ II, độ III, độ IV). U nguyên thủy bào thuộc độ IV.
Theo mô bệnh học, WHO 2007 phân chia u nguyên tủy bào thành 4 loại: thể
cố điển, thể xơ nốt, thể tế bào lớn bất thục sản và thể nốt lan rộng [6].
- Thể cổ điển: Các u nguyên tủy bào thể cổ điển bao gồm các tấm tế bào nhỏ,
kém biệt hóa với sự sắp xếp thành các hàng song song và tạo thành các nơ hoa hồng
thần kinh Homer-Wright (mũi tên).
- Thể xơ nốt: Thể nốt bao gồm các cấu trúc nốt nhạt màu (được gọi là đảo
nhạt) với các mẫu phân biệt với mô não xung quanh bởi dày đặc các tế bào với chất
nhiễm sắc đậm (mũi tên). Các cấu trúc nốt sần này tạo ra một mạng lưới sợi dày
đặc, được gọi là vùng xơ hóa.
- Thể tế bào lớn bất thục sản: Thể tế bào lớn bất thục sản được đặc trưng bởi
các tế bào đa dạng về hình dạnh, kích thước, nhân to, chất nhiễm sắc đậm không
đều nhau (mũi tên), hiển thị hạt nhân pleomorphic lớn với nucleoli nổi bật và số
lượng biến của tế bào chất. Tế bào khối u phân bào mạnh, chen chúc nhau, có nhiều
tế bào hoại tử.


4

- Thể nốt lan rộng: Thể nốt lan rộng là cấu trúc dạng thùy múi với các vùng
rộng lớn, kéo dài không có chất lưới giữa các nốt (mũi tên). Vùng giữa các nốt bao
gồm các tế bào tròn nhỏ giống tế bào thần kinh trên nền xơ.
a
Hình
1.2. Hình ảnh mô bệnh họcb của u nguyên tủy bào [9].
a. Thể cổ điển
b. Thể xơ nốt
c. Thể tế bào lớn bất thục sản
d. Thể nốt lan rộng

c

d

1.1.4. Triệu chứng
1.1.4.1. Hội chứng tăng áp lực nội sọ
U nguyên tủy bào phát sinh phổ biến nhất từ vùng thùy nhộng tiểu não, nên
các triệu chứng thần kinh do khối u này phát triển lan vào não thất IV gây tắc lưu
thông dịch não tủy và sự thâm nhiễm mô tiểu não. Khoảng 2/3 bệnh nhân có dấu
hiệu tế bào u lan vào màng não khi được chẩn đoán [10].
Triệu chứng phổ biến nhất của u nguyên tủy bào là các dấu hiệu tăng áp lực
nội sọ không đặc hiệu và không có liệt khu trú. Phù gai thị, nhức đầu, nôn (thường
nôn nhiều vào buổi sáng) và thất điều chiếm đến 90% số trường hợp. Các triệu
chứng của tăng áp lực nội sọ liên quan đến tuổi của bệnh nhân. Ở trẻ nhỏ bao gồm
sự thờ ở, khó chịu, nôn nhiều và giảm tương tác với mọi thứ xung quanh. Trẻ lớn
hơn và người lớn thường phàn nàn về đau đầu, nhất là khi thức dậy vào buổi sáng.
Đầu to, rộng đường nối khớp, thóp phồng và dấu hiệu mặt trời lặn là biểu hiện đặc
trưng ở trẻ rất nhỏ tuổi.


5

Song thị có thể thứ phát do liệt dây thần kinh sọ số VI hoặc do khối u di căn
vào thân não.
Nhìn mờ là triệu chứng phổ biến do hậu quả của phù gai thị [8].
1.1.4.2. Hội chứng tiểu não
Phổ biến nhất ở trẻ em, khối u thường liên quan đến thùy nhộng tiểu não và
gây mất cân bằng dáng đi hay gặp hơn là các rối loạn vận động ở một phía cơ thể.
Trẻ đi không vững, với khuynh hướng ngã về phía sau hoặc phía trước.

Sự nghiêng đầu về một phía và dấu hiệu cứng gáy, gây ra bởi kích thích màng
não, là biến chứng của thoát vị hạnh nhân tiểu não. Ngoài ra, dấu hiệu nghiêng đầu
về một phía có thể do khối u chèn ép dây thần kinh ròng rọc (dây IV) nhưng nguyên
nhân này thường không phổ biến.
Rung giật nhãn cầu có thể gặp trong một vài trường hợp, nhưng không đặc hiệu.
1.1.4.3. Sự di căn màng mềm
Mặc dù, tỷ lệ khá thường gặp là sự xâm lấn lan tỏa màng mềm ở lúc chẩn
đoán. Hầu hết bệnh nhân này không có triệu chứng đặc hiệu, có thể quy cho tổn
thương màng mềm. Đôi khi bệnh nhân có đau lưng, hoặc đau rễ thần kinh do khối u
lan đến.Một số triệu chứng xâm lấn màng nhện như co giật, thiếu sót thần kinh cục
bộ, yếu vận động và chèn ép dây tủy thường hiếm gặp [11].
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1. Lâm sàng
Hội chứng tăng áp lực nội sọ, hội chứng tiểu não, triệu chứng của di căn màng mềm.
1.1.5.2. Cận lâm sàng
a. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp cắt lớp vi tính (CT)
Trên phim CT không tiêm thuốc cản quang, khối u nguyên tủy bào thường là
vùng giảm tỉ trọng thường ở đường giữa tiểu não, lan rộng và xâm lấn vào não thất
tư,bao quanh bởi viền phù não. Tăng tỉ trọng trên phim có tiêm thuốc cản quang.
[12].
- Chụp MRI [12]


6

Trên xung T1 u nguyên tủy bào là vùng đồng tín hiệu hoặc giảm tín hiệu so
với chất xám và tăng tín hiệu sau khi tiêm thuốc đối quang từ. Trên xung T2, tín
hiệu thay đổi đa dạng, từ tăng tín hiệu đến giảm tín hiệu so với chất xám.
- Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron (PET)

Phương thức này phát hiện tỉ lệ chuyển hóa có trong nhiều kối ung thư tương
đối cao hơn bằng cách đo tỉ lệ chuyển hóa của một hay nhiều hợp chất có gắn nhãn
phóng xạ đang phát triển.
Sử dụng để phân biệt u tái phát và mô hoại tử, sẹo hoặc phù nề, một trong các
tổn thương có thể phát sinh sau khi điều trị u
- Xạ hình xương
Chỉ nên chỉ định ở bệnh nhân u nguyên tủy bào có đau xương.
b. Giải phẫu bệnh
- Đại thể:
U ranh giới rõ, màu xám – hồng, xốp mềm, phát triển ra bề mặt tiểu não, xâm
nhập màng não.
- Vi thể
+ U tế bào tròn nhỏ gồm các đám tế bào u không biệt hóa, bào tương hẹp,
chất nhiễm sắc đậm, nhân không điển hình hoặc bất thục sản.Thường thấy nhân
hình bầu hoặc hình củ cà rốt.
+ Nhiều nhân chia, mô nền có tơ sợi.
+ Có thể thấy hình ảnh hoa hồng điển hình (Homer-Wright rosettes). Nhuộm
dương tính: Synaptophysin, NSE, GFAP khu trú.
c. Chọc dịch não tủy
U nguyên bào tủy có xu hướng di căn qua khoang dưới nhện. Sự có mặt của u
di căn làm thay đổi cả tiên lượng và điều trị. Do đó chọc dò tủy sống là một xét
nghiệm thường quy trong chấn đoán.
Dịch tủy sống được thu thập và gửi để đếm và phân loại tế bào, xét nghiệm tế
bào học tìm các tế bào ác tính, định lượng glucose, protein.


7

1.1.6. Điều trị
Điều trị u nguyên tủy bào là đa trị liệu bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị.

Việc kết hợp các phương pháp điều trị phụ thuộc lứa tuổi của bệnh nhân. Chia thành
hai nhóm tuổi: nhóm trẻ < 3 tuổi và nhóm trẻ ≥ 3 tuổi.
Nhóm trẻ < 3 tuổi, do nguy cơ cao bị suy giảm nhận thức trầm trọng do tác
dụng của hóa trị nên điều trị bao gồm phẫu thuật và hóa trị.
Nhóm trẻ ≥ 3 tuổi, điều trị bao gốm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị [2].
1.1.7. Tiên lượng
a. Kich thước khối u
Hệ thống giai đoạn Chang đánh giá kích thước khối u, xâm lấn tại chỗ và di căn
đã được phát triển từ năm 1969 và vẫn là hệ thống được sửu dụng rộng rãi nhất để đánh
giá tiên lượng. Mặc dù kích thước khối u (“T” stage) đã được báo cáo có tiên lượng
xấu hơn trong một vài nghiên cứu, nhưng những nghiên cứu khác đã không chỉ ra được
kích thước khối u có liên quan đến kết quả. Có vẻ như kích thước khối u liên quan
nhiều hơn đến việc cắt bỏ hoàn toàn khối u hơn là mang ý nghĩa tiên lượng độc lập.
b. Phạm vi của bệnh
Giai đoạn “M” của Chang là một yếu tố tiên lượng có ý nghĩa trong tất cả các
nghiên cứu lớn. Trẻ có u phát triển vượt ra ngoài hố sau chắc chắn có tỉ lệ sống thấp
hơn và đã được báo cáo tỉ lệ sống không bệnh sau 5 năm là 36% so với 59% đối với
trẻ có khối u khu trú [13].
Bảng 1.1. Hệ thống phân loại Chang cho u nguyên tủy bào hố sau
Giai đoạn
T1
T2
T3a

T3b
T4

Khối u
Khối u < 3 cm và giới hạn ở đường giữa, trong thùy nhộng, trần não
thất 4 và ít gặp tới bán cầu tiểu não.

Khối u > 3 cm, xâm lấn xa hơn một cấu trúc liền kề hoặc lấp đầy một
phần não thất 4.
Khối u xâm lấn hai cấu trúc liền kề hoặc lấp đầy hoàn toàn não thất
4, xâm lấn vào cống Sylvius, lỗ Magendie hoặc lỗ Luska, vì vậy gây
nên não úng thủy rõ.
Khối u xuất phát từ sàn não thất 4 hoặc thân não và lấp đầy não thất 4.
Khôi u lan tràn xa hơn qua cống Sylvius, làm tổn thương não thất hay
não giữa hoặc khối u lan đến tủy cố trên.

Giai đoạn

Di căn


8

M0

Không có bằng chứng di căn dưới màng nhện hoặc theo

M1
M2

đường máu trên đại thể.
Có tế bào u trong dịch não tủy
Tổn thương dạng nốt đại thể ở khoang dưới nhện tiểu não

M3
M4

hoặc não thất 3, não thất bên.
Tổn thương dạng nốt khoang dưới nhện tủy sống.
Di căn ngoài trục não tủy.

Phân nhóm nguy cơ u nguyên tủy bào ở trẻ ≥ 3 tuổi.
. Nguy cơ trung bình: Khối u còn lại sau mổ <1,5 cm² và M0.
. Nguy cơ cao: khối u còn lại sau mổ > 1,5 cm² hoặc M1 – 4.
Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao có tỷ lệ sống trong 5 năm là 50-60% so
với 80-90% đối với những người có nguy cơ trung bình [14].
c. Tế bào dịch não tủy
Ý nghĩa của tế bào dịch não tủy dương tính đơn thuần (Chang M1) khi không
có bằng chứng tổn thương dưới màng nhện trên Xquang tủy sống là không rõ ràng.
Mặc dù mẫu dịch não tủ trong và sớm sau mổ thường thấy tế bào u, sự xuất hiện
của chúng vào thời gian này có vẻ không liên quan đến việc bệnh lan rộng trong
trục thần kinh. Các nghiên cứu gần đây đã không thể đánh giá giá trị của tế bào học
dương tính đơn thuần và thông thường đã kết hợp những bệnh nhân này vào một
nhóm M1-3.
d. Tuổi
Bệnh nhân nhỏ hơn 2 – 5 tuổi thường được báo cáo có tiên lượng xấu hơn trẻ
lớn. Vì bệnh nhân nhỏ hơn có tần suất di căn cao hơn lúc chẩn đoán, tuổi có thể
không phải là một yếu tố tiên lượng xấu độc lập mà có thể liên quan đến giai đoạn
“M” cao hơn và thường ít được điều trị tấn công hơn. Tuy nhiên những bệnh nhân
được báo cáo có tỉ lệ sống không khác biệt so với bệnh nhân lớn [15].
e. Phạm vi phẫu thuật


9

Có thể liên quan đến giai đoạn “T” và ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng và
điều trị. Trẻ có khối u lớn và tổn thương thân não ít khả năng cắt bỏ được toàn bộ u,

có tiên lượng xấu hơn trẻ được cắt bỏ toàn bộ hoặc gần toàn bộ u.
f. Mô bệnh học
U nguyên bào tủy có một vài biến thể: cổ điển, xơ nốt, tế bào lớn bất thục sản
và thể nốt lan rộng. Thể xơ nốt thường gặp ở trẻ nhỏ ( ≤ 4 tuổi) và người lớn (≥ 16)
tuổi hơn là trẻ em từ 5 – 15 tuổi và có thể có tiên lượng tốt hơn thể cổ điển. Thể nốt
lan rộng thường gặp ở trẻ nhỏ và có tiên lượng tốt. Thể tế bào lớn bất thục sản
thường có tiên lượng xấu. Gần đây u nguyên bào tủy có độ bất thục sản đáng kể sẽ
được coi như nguy cơ cao và xu hướng này có khả năng phổ biến trong các thử
nghiệm tương lai [9].
1.2. Phác đồ A9961
1.2.1. Phác đồ
Bệnh nhân được phẫu thuật.
Sau khi phẫu thuật 14 - 30 ngày, điều trị tia xạ não tuỷ với liều: Trục não tủy
2340 Gy . Xạ trị tại chỗ vào vị trí khối u nguyên phát 3240 Gy để đạt được tổng liều
5580 Gy. Sử dụng Vincristine hàng tuần trong thời gian xạ trị tổng cộng tám liều.
Sử dụng vincristine bắt đầu trong vòng 7 ngày sau khi tiến hành xạ trị. Liều lượng
1,5mg/m²/ngày (tối đa 2mg) bolus tĩnh mạch hàng tuẩn, tổng cộng 8 liều.
Sau tia xạ 4 - 6 tuần, điều trị hóa chất theo phác đồ như sau:
- Vincristine 1,5mg/ m2/ ngày (tối đa 2mg), tiêm tĩnh mạch chậm các ngày 1, 7, 14.
- Cisplatin 75mg/ m2/ ngày, truyền tĩnh mạch trong 6 giờ, ngày 1.
- Cyclophosphamide 1000mg/ m2/ ngày, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ngày
21, 22. Sau đó nghỉ 3 tuần.
- Bắt đầu bổ sung magiê 24 giờ sau khi bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng
Cisplatin. Liều dùng magnesium sulfate là 0,5 - 1,0 mEq / kg / ngày, bắt đầu với đợt
điều trị Cisplastin đầu tiên. Xin lưu ý rằng 1g magnesium sulfate tương đương với
8,0 mEq. Các dạng thay thế bằng magiê khác như magiê magnesium gluconate và


10

magnesium oxide được cho phép .Theo dõi chặt chẽ nồng độ magie và bổ sung
magiê được khuyến khích trong suốt quá trình điều trị.
- G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor) - Yếu tố kích thích bạch cầu
hạt 5 microgam / kg / ngày, duy trì hàng ngày bắt đầu vào ngày 23 của chu kỳ (ít nhất
24 giờ sau liều cyclophosphamide thứ 2) và tiếp tục hàng ngày trong ít nhất 10 ngày
và sau đó cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối lớn hơn 750 tế bào / mL
trong 2 ngày liên tiếp. G-CSF phải ngừng ít nhất 48 giờ trước khi chu kỳ hóa trị tiếp
theo bắt đầu và có thể được quản lý tại nhà sau khi được chỉ dẫn thích hợp.
- Mesna 360 mg / m² tiêm tĩnh mạch 15 phút trước khi dùng
cyclophosphamide và lặp lại (360 mg / m² tiêm tĩnh mạch) ở 3 giờ và 6 giờ sau
dùng cyclophosphamide. Điều trị 8 đợt như trên.
1.2.2. Cơ chế tác dụng của thuốc
1.2.2.1. Ciplastin
Là thuốc hóa trị liệu có bạch kim đầu tiên.
Có tác dụng làm gãy các liên kết ngang giữa các sợi DNA. Bên cạnh đó, thuốc
gắn liền với sao chép DNA làm vỡ sợi đơn.
1.2.2.2. Vinblastin
Vinblastin là một alcaloid chiết xuất từ cây Dừa cạn Catharanthus roseus (L.)
G. Don có tác dụng chống ung thư. Mặc dù cơ chế tác dụng của thuốc còn chưa thật
sáng tỏ, giả thuyết đưa ra vinblastin thể hiện tác dụng độc tế bào bằng cách ức chế
sự tạo thành các vi ống trên thoi gián phân dẫn tới ngừng phân chia tế bào ở pha
giữa (pha M). Ở nồng độ cao, vinblastin còn thể hiện nhiều tác dụng phức tạp trên
tổng hợp acid nucleic và protein.
1.2.2.3. Cyclophosphamide
Là thuốc alkyl hóa
Cyclophosphmide cần quá trình chuyển hóa bởi hệ thống P450 ở gan thành
dạng hoạt động, cuối cùng dẫn đến giải phóng hai thành phần là acrolein và
phosphoramide mustard trong tế bào.
Phosphoramide mustard tạo ra liên kết ngang giữa các sợi DNA.

11

1.2.3. Các tác dụng không mong muốn trong xạ trị và hóa trị đã được báo cáo
Di chứng lâu dài của xạ trị và hóa trị liệu đã được mô tả rõ ràng.
Các bệnh nội tiết cũng như suy giảm nhận thức và giác quan có thể xảy ra do
chiếu xạ nội sọ, với tần suất và mức độ nghiêm trọng phụ thuộc tuổi bệnh nhân và
liều bức xạ [16], [17].
Bệnh mạch máu não, bao gồm đột quỵ xảy ra muộn, bệnh tắc mạch, biến dạng
mạch máu và các biến chứng đau nửa đầu giống như đột quỵ, cũng được biết là xảy
ra với tần suất tăng ở những người bị ung thư còn sống có tiền sử chiếu xạ nội sọ
[18], [19].
Ngoài ra, có nguy cơ gia tăng các khối u ác tính thứ hai liên quan đến bức xạ. [20].
Vincristine được biết là gây ra nhiều loại độc thần kinh. Những triệu chứng
này biểu hiện với mức độ nghiêm trọng gia tăng ở những bệnh nhân mắc bệnh thần
kinh đã có từ trước, được mô tả rõ nhất là bệnh Charcot-Marie-Tooth [21]. Bệnh lý
thần kinh do vincristine thường không phải là vĩnh viễn, ngoại trừ mất phản xạ mắt
cá chân ở một số bệnh nhân [22]. Cisplatin liên quan đến độc tính thần ngoại vi
thường được nhìn thấy sau khi tổng liều tích lũy 300mg / m² [23].
1.2.4. Biến chứng của thuốc trên các cơ quan
1.2.4.1. Vinblastine
a. Độc tính thần kinh
Độc tính đặc trưng trên thần kinh ngoại vi, tổn thương cảm giác-vận động đối
xứng hai bên và đa dây thần kinh.Bệnh lý tiên phát liên quan đến thoái hóa sợi trục
và giảm dẫn truyển sợi trục do có khả năng gây ra tổn thương chức năng các vi ống.
b. Độc tính trên cơ quan tạo máu
Giảm bạch cầu trung là độc tính chính của VBL. Giảm tiểu cầu và thiếu máu
thường ít gặp hơn. Suy tủy nặng hiếm gặp.
c. Độc tính đường tiêu hóa
Biểu hiện nôn, buồn nôn, đầy bụng,tiêu chảy,táo bón, tắc ruột và đau bụng.

Viêm niêm mạc miệng, dạ dày, tá tràng là biến chứng hay gặp khi dùng liều cao
vinblastine.


12

1.2.4.2 Cyclophosphamide
a. Độc tính trên hệ tạo máu
Cyclophosphamide có thể gây ức chế tủy xương (giảm bạch cầu lympho, giảm
bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu), suy tủy xương, và suy giảm miễn dịch
nặng có thể nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong do nhiễm trùng, bao gồm nhiễm
trùng huyết, sốc nhiễm trùng.
b. Đường tiết niệu và độc tính thận
Viêm bàng quang xuất huyết, viêm bể thận, viêm niệu quản và đái máu đã
được báo cáo với cyclophosphamide
Độc tính trên thận (loét bàng quang, hoại tử, xơ hóa, co cứng, ung thư thứ
phát) có thể phải ngừng điều trị cyclophosphamide hoặc cắt bàng quang.
c. Độc tính trên tim
Viêm cơ tim, viêm cơ tim, tràn dịch màng ngoài tim bao gồm chèn ép tim và
suy tim sung huyết, có thể gây tử vong, đã được báo cáo.
Loạn nhịp trên thất (bao gồm rung tâm nhĩ và cuồng động nhĩ) và loạn nhịp
thất (bao gồm cả kéo dài QT nặng kết hợp với nhịp nhanh thất).
d. Độc tính phổi
Viêm phổi, xơ phổi, bệnh tắc tĩnh mạch phổi và các dạng độc tính trên phổi khác
dẫn đến suy hô hấp đã được báo cáo trong và sau khi điều trị với cyclophosphamide.
e. Các bệnh ác tính thứ phát
Cyclophosphamide là độc tố di truyền. Các khối u ác tính thứ cấp (đường tiết
niệu ung thư, rối loạn sinh tủy, bệnh bạch cầu cấp tính, u lympho, ung thư tuyến
giáp và sarcom) đã được báo cáo.
f. Bệnh tắc tĩnh mạch gan

g. Độc tính phôi thai
Tiếp xúc với cyclophosphamide trong khi mang thai có thể gây dị tật bẩm
sinh, sảy thai, thai chậm phát triển, và các tác dụng gây độc cho thai nhi ở trẻ sơ
sinh. Cyclophosphamide gây quái thai và độc phôi thai ở chuột, chuột, thỏ và khỉ.


13

h. Vô sinh
Chức năng sinh sản nam và nữ và khả năng sinh sản có thể bị suy giảm ở
những bệnh nhân được điều trị bằng cyclophosphamide.
i. Suy giảm chữa lành vết thương
Cyclophosphamide có thể gây trở ngại cho việc chữa lành vết thương bình thường.
k. Hạ huyết áp
Hạ natri máu kết hợp với tăng tổng lượng nước trong cơ thể, nhiễm độc nước
cấp tính và hội chứng giống như SIADH (hội chứng tiết hormon chống bài niệu
không phù hợp), có thể gây tử vong, đã được báo cáo.
1.2.4.3. Vinblastin
a. Độc tính trên thận
Suy thận liên quan đến liều và tích lũy, bao gồm cả suy thận cấp, là độc tính
liều giới hạn chính củaciplastin.
b. Độc tính trên tai
Độc tính trên tai đã được quan sát thấy tới 31% bệnh nhân được điều trị bằng
một liều duy nhất ciplastin 50 mg / m² và được biểu hiện bằng chứng ù tai và / hoặc
mất thính giác ở mức cao thưởng ở dải tần số (4000 đến 8000 Hz).
c. Huyết học
Suy tủy xảy ra ở 25% đến 30% bệnh nhân được điều trị bằngciplastin.
d. Tiêu hóa
Đau đầu, buồn nôn và nôn xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân được điều trị bằng
ciplastin, và có thể nghiêm trọng đến mức phải ngừng thuốc.

e. Rối loạn điện giải
Hạ kali máu, hạ calci máu, hạ natri máu, hạ kali máu và hạ phosphate huyết đã
được báo cáo xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng ciplastin và có lẽ có liên
quan đến tổn thương ống thận.
f. Độc tính thần kinh
Độc tính thần kinh, thường được đặc trưng bởi các bệnh thần kinh ngoại vi, đã
được báo cáo.


14

Bệnh lý cột sống lưng và bệnh thần kinh tự động cũng đã được đã báo cáo.
Mất vị giác và co giật cũng đã được báo cáo.
g. Độc tính mắt
Viêm dây thần kinh thị giác, phù gai thị và mù trung ương đã được báo cáo ở
bệnh nhân nhận được liều khuyến cáo tiêu chuẩn của ciplastin.
h. Phản ứng giống như phản vệ
Phản ứng giống như phản vệ đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã từng tiếp
xúc với ciplastin. Các phản ứng bao gồm phù mặt, thở khò khè, nhịp tim nhanh, và
hạ huyết áp trong vòng vài phút sau khi dùng thuốc.
i. Nhiễm độc gan
Độ cao thoáng qua của các enzym gan, đặc biệt là SGOT, cũng như bilirubin,
đã được báo cáo khi dùng ciplastin ở liều khuyến cáo.
k. Các độc tính khác
Ngoài ra còn có báo cáo hiện tượng Raynaud xảy ra ở những bệnh nhân được
điều trị bằng sự kết hợp của bleomycin, vinblastine có hoặc không có ciplastin.
Bất thường về tim, nấc cụt, tăng amylase huyết thanh, phát ban, rụng tóc, khó
chịu, suy nhược, và mất nước đã được báo cáo.
Độc tính mô mềm cục bộ đã được báo cáo sau khi dừng ciplastin.
Mức độ nghiêm trọng của độc tính mô tại chỗ dường như có liên quan đến

nồng độ của ciplastin. Truyền dung dịch có nồng độ ciplastin lớn hơn 0,5 mg / mL
có thể dẫn đến viêm mô tế bào, xơ hóa và hoại tử.
1.2.5. Thay đổi liều điều trị khi có một số độc tính của thuốc được ghi nhận


15

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu
- Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu :
+ Bệnh nhi từ 3 tuổi đến 18 tuổi.
+ Được chẩn đoán u nguyên tủy bào nhập viện tại Bệnh viện Nhi Trung ương,
được phẫu thuật và có kết quả mô bệnh học, điều trị theo phác đồ A9961 trong thời
gian từ 1/1/2015 đến 31/12/2018. Sau đó tiếp tục được theo dõi đến 31/ 06/ 2019.
- Chẩn đoán xác định
+ Hình ảnh khối u nguyên tủy bào trên cộng hưởng từ.
+ Kết quả giải phẫu bệnh: là tiêu chuẩn vàng
U tế bào tròn nhỏ gồm các đám tế bào u không biệt hóa, bào tương hẹp, chất
nhiễm sắc đậm, nhân không điển hình hoặc bất thục sản. Thường thấy nhân hình
bầu hoặc hình củ cà rốt.
Nhiều nhân chia, mô nền có tơ sợi.
Có thể thấy hình ảnh hoa hồng điển hình (Homer-Wright rosettes).
Nhuộm dương tính: Synaptophysin, NSE, GFAP khu trú.
- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Ung bướu,bệnh viện Nhi trung ương.
- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 09/2018 đến tháng 10/2019.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu.
- Tiêu chuẩn loại trừ:
+ Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chọn bệnh nhân trên.

 Bệnh nhân điều trị không đúng theo phác đồ A9961.
 Bệnh nhân bỏ điều trị.
 Bệnh nhân đã được điều trị trước đó với phác đồ khác.
+ Gia đình từ chối các yêu cầu về thông tin cần nghiên cứu hoặc không hợp tác.
+ Bệnh nhân không được phẫu thuật, không có kết quả mô bệnh học.
+ Bệnh nhân mất liên lạc.


16

2.2. Phương pháp nghiên cứu
- Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả theo dõi dọc một loạt các ca bệnh.
2.3. Chọn mẫu
Mẫu thuận tiện, tất cả các bệnh nhân đủ điều kiện đều được đưa vào nghiên cứu
2.4. Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu
2.4.1. Các biến số
 Một số nhận xét chung về đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng:
 Tuổi mắc bệnh (được tính từ lúc sinh đến thời điểm chẩn đoán xác định
bệnh, tính bằng tháng).
 Giới: nam hay nữ.
 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi chẩn đoán bệnh.
 Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất tại thời điểm nhập viện.
 Đặc điểm u: kích thước, giãn não thất, xâm lấn thân não, di căn tủy sống.
 Đánh giá kết quả điều trị
- Tỷ lệ sống, tỷ lệ tử vong chung.
- Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học: thể cổ điển, thể xơ nốt, thể tế bào lớn bất
thục sản và thể nốt lan rộng.
- Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy cơ: Nguy cơ trung bình (khối u còn lại
sau mổ < 1,5 cm² và M0), nguy cơ cao (khối u còn lại sau mổ > 1,5 cm² hoặc M1-4)
- Thời điểm tử vong, tỷ lệ tử vong thay đổi theo thời gian

- Thời gian sống trung bình (thời gian từ khi bắt đầu triệu chứng đén khi tử
vong) của những bệnh nhân đã tử vong.
- Nguyên nhân tử vong: bỏ điều trị, liên quan đến phẫu thuật, liên quan đến
xạ trị, liên quan đến hóa chất, u tái phát và di căn.
- Mức độ đáp ứng điều trị ở những bệnh nhân còn sống: không thay đổi, tốt
lên, xấu đi.
- Thay đổi khối u sau quá trình xạ trị và hóa trị: u còn sau phẫu thuật nhưng hết
sau xạ, hóa chất hay là còn nhưng nhỏ đi, không thay đổi, tiến triển lên (thất bại).


17

- Kết quả điều trị liên quan đến phẫu thuật:
Có đặt van dẫn lưu não thất ổ bụng trước phẫu thuật
Thời gian từ khi được chẩn đoán đến khi được phẫu thuật cắt u.
Kết quả phẫu thuật: cắt hoàn toàn u, còn 1 phần u, như trước phẫu thuật,
không xác định.
Nhiễm trùng, chảy máu sau phẫu thuật.
- Kết quả điều trị liên quan đến xạ trị:
Số bệnh nhân xạ trị, sổ bệnh nhân xạ đủ liều.
- Kết quả điều trị liên quan đến hóa trị: số bệnh nhân điều trị đủ liệu trình hóa
chất, số bệnh nhân không điều trị đủ liệu trình hóa chất, lí do.
- Nhánh điều trị trong phác đồ A9961:
+ Nhánh A: CCNU, ciplastin, vincristine.
+ Nhánh B: cyclophosphamide, ciplastin, vincristine.
 Đánh giá tác dụng không mong muốn:
- Tỉ lệ một số biến chứng của thuốc trên lâm sàng trong 48 tuần điều trị:
 Nôn.
 Ỉa chảy.
 Viêm loét miệng.

 Đái máu.
 Rụng tóc.
 Khó thở.
 Tăng huyết áp.
 Tăng cân:
 Sụt cân.
 Dị ứng.
- Tỷ lệ một số biến chứng của thuốc trên cận lâm sàng tại thời điểm xét
nghiệm trước mỗi đợt điều trị hóa chất (6 tuần/ đợt) cho đến đủ 8 đợt điều trị hóa


18

chất: Tính từ tuần đầu tiên bắt đầu các đợt điều trị hóa chất: Tuần 1, 7, 13, 19, 25,
31, 37, 43:
+ Công thức máu: bạch cầu giảm,bạch cầu hạt giảm, bạch cầu lympho giảm,
tiểu cầu giảm, hemoglobin giảm.
+ Bilirubin, transaminase (GOT, GPT) tăng.
+ Creatinin tăng, protein niệu, hồng cầu niệu xuất hiện trong nước tiểu.
+ Đông máu cơ bản: fibrinogen giảm, prothrombin giảm, APTT kéo dài.
+ Phân loại mức độ biến chứng theo bảng độc tính của hiệp hội ung thư Hoa Kì:
+ Thời điểm đánh giá: đánh giá trước mỗi đợt điều trị hóa chất (6 tuần/đợt)
trong 8 đợt điều trị.
2.4.2. Định nghĩa các biến số
2.4.3. Tiêu chuẩn áp dụng
Đánh giá một số biến chứng thuốc áp dụng theo tiêu chuẩn của bảng mức độ
độc tính của hội ung thư Hoa Kì hàng tuần trong 12 tuần tấn công và sau 3 tuần kể
từ khi kết thúc giai đoạn tấn công.
Giới hạn bình thường của tiểu cầu ở các lứa tuổi: 140 - 440 x109/L và giá trị
hemoglobin theo lứa tuổi áp dụng tại bệnh viện Nhi trung ương.

Giới hạn các yếu tố đông máu ở trẻ em.
2.5. Kĩ thuật và công cụ thu thập thông tin
Khai thác bệnh án, kết hợp hỏi bệnh, khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng
tại thời điểm trẻ bắt đầu điều trị hóa chất, trước mỗi chu kì điều trị hóa chất.
Sử dụng mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục kèm theo).
2.6. Xử lý số liệu
- Số liệu thu thập được xử lý theo chương trình SPSS 20.0.
- Các thông số được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
2.7. Dự kiến các sai số
2.7.1. Sai số hệ thống
- Bỏ sót bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu: bệnh nhân không
chấp thuận tham gia, bệnh nhân mất liên lạc.


19

- Sai số nhớ lại: do khai thác thông tin của bệnh nhân, hồi cứu lại trong bệnh án.
2.7.2. Sai số ngẫu nhiên
- Cùng một người làm, cùng dụng cụ nhưng có thể cho kết quả khác nhau.
- Cách khắc phục: kiểm tra lại kết quả nhiều lần nếu nghi ngờ.
2.8. Tính khả thi của đề tài
- Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là những bệnh nhân chẩn đoán u nguyên
tủy bào với chẩn đoán rõ ràng, các biến chứng thuốc được phân loại theo bảng độc tính
của hiệp hội ung thư Hoa Kì là rõ ràng và được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới.
- Về mặt cận lâm sàng: xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu, đông máu cơ
bản và hóa sinh máu dựa trên những xét nghiệm được làm tại khoa huyết học lâm
sàng bệnh viện Nhi trung ương. Đây là những xét nghiệm đơn giản, thường qui, có
thể thực hiện tại khoa sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương.
2.9. Hạn chế của đề tài
- Nghiên cứu giới hạn trong thời gian ngắn (48 tuần), không theo dõi được các

biến chứng thuốc gây ra trên bệnh nhân trong toàn bộ quá trình điều trị. Nghiên cứu
với một số ít biến chứng thường gặp và có khả năng thực hiện tại cơ sở y tế nghiên
cứu trong khi biến chứng thuốc trên bệnh nhân nhiều và đa dạng.
2.10. Đạo đức nghiên cứu
- Nghiên cứu có sự đồng ý của lãnh đạo khoa Ung Bướu Bệnh viện Nhi Trung
ương, Bộ môn Nhi trường Đại học Y Hà Nội, và chấp thuận của bố mẹ (hoặc người
giám hộ) của bệnh nhi. Kết quả nghiên cứu sẽ được phản hồi cho cơ sở nghiên cứu
và đối tượng nghiên cứu.
- Các thông tin cá nhân cũng như kết quả xét nghiệm của đối tượng sẽ được
bảo mật tuyệt đối.
- Nghiên cứu chỉ phục vụ cho sức khỏe bệnh nhân, ngoài ra không có mục
đích nào khác.