ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ BỆNH VÕNG mạc đái THÁO ĐƯỜNG BẰNG TIÊM AVASTIN nội NHÃN kết hợp LASER QUANG ĐÔNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN C NAM

đánh giá KếT QUả ĐIềU TRị BệNH VõNG
MạC
ĐáI THáO ĐƯờNG BằNG TIÊM AVASTIN NộI
NHãN
KếT HợP LASER QUANG ĐÔNG

CNG LUN VN THC S Y HC


H NI - 2015
B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN C NAM

đánh giá KếT QUả ĐIềU TRị BệNH VõNG
MạC
ĐáI THáO ĐƯờNG BằNG TIÊM AVASTIN NộI
NHãN
KếT HợP LASER QUANG ĐÔNG

Chuyờn ngnh: Nhón khoa
Mó s

: 60720157

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. Hong Th Phỳc


HÀ NỘI - 2015


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Sơ lược giải phẫu và hệ tuần hoàn võng mạc.........................................3
1.1.1. Cấu tạo giải phẫu chức năng của võng mạc....................................3
1.1.2. Hệ tuần hoàn võng mạc...................................................................3
1.2. Bệnh võng mạc đái tháo đường..............................................................5
1.2.1. Sơ lược về bệnh đái tháo đường.....................................................5
1.2.2. Dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường....................................6
1.2.3. Biểu hiện lâm sàng..........................................................................6
1.2.4. Tần suất bệnh võng mạc đái tháo đường.........................................8
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ..........................................................................8
1.2.6. Phân loại lâm sàng bệnh VMĐTĐ theo nghiên cứu điều trị sớm
bệnh VMĐTĐ.................................................................................8
1.3. Bệnh võng mạc đái tháo đường tiền tăng sinh và tăng sinh...................9
1.3.1. Đại cương........................................................................................9
1.3.2. Sinh bệnh học................................................................................10

1.3.3. Những dấu hiệu lâm sàng..............................................................10
1.3.4. Tiến triển của bệnh VMĐTĐ.........................................................12
1.3.5. Cơ chế phát triển tân mạch võng mạc...........................................13
1.4. Điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường...............................................13
1.4.1. Laser quang đông võng mạc..........................................................13
1.4.2. Điều trị ngoại khoa........................................................................14
1.4.3. Điều trị nội khoa............................................................................14
1.5. Sử dụng Bevacizumab và Laser quang đông trong điều trị Bệnh VMĐTĐ. .15
1.5.1. Giới thiệu về bevacizumab (Avastin) và liều dùng.......................15
1.5.2. Giới thiệu về laser quang đông......................................................17
1.5.3. Kết quả của các nghiên cứu hiện nay trên thế giới........................18
1.5.4. Độ an toàn khi sử dụng bevacizumab tiêm nội nhãn trong điều trị
các bệnh ở mắt..............................................................................19
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............22
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................22


2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân...........................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................22
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................22
2.2.1. Loại hình nghiên cứu....................................................................22
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................23
2.2.3. Thu thập thông tin.........................................................................23
2.2.4. Phương tiện nghiên cứu.................................................................23
2.2.5. Quy trình nghiên cứu.....................................................................25
2.3. Các tiêu chí đánh giá kết quả...............................................................29
2.3.1. Đánh giá kết quả về lâm sàng........................................................29
2.3.2. Đánh giá kết quả về chức năng.....................................................30
2.3.3. Đánh giá kết quả về giải phẫu.......................................................30
2.3.4. Nhận xét các tai biến có thể gặp do tiêm, do laser và biến chứng do thuốc....30

2.4. Xử lý số liệu.........................................................................................30
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................31
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................32
3.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.........................................32
3.1.1. Tình hình bệnh nhân theo tuổi và giới...........................................32
3.1.2. Đặc điểm về địa dư........................................................................32
3.1.3. Phân loại đái tháo đường...............................................................32
3.1.4. Tình trạng thị lực đã chỉnh kính....................................................32
3.1.5. Tình trạng nhãn áp.........................................................................33
3.1.6. Tình trạng huyết áp........................................................................34
3.1.7. Tình hình kiểm soát đường huyết..................................................34
3.1.8. Thời gian phát hiện mắc bệnh ĐTĐ..............................................35
3.2. Tình trạng võng mạc và một số yếu tố liên quan.................................35
3.2.1. Các hình thái tiền tăng sinh...........................................................35
3.2.2. Các hình thái tăng sinh..................................................................35
3.2.3. Mức độ tân mạch võng mạc và đĩa thị trước tiêm.........................35
3.2.4.Liên quan giữa mức độ tân mạch trước điều trị và thời gian bị bệnh
ĐTĐ..............................................................................................35
3.2.5. Liên quan giữa mức độ tân mạch và tình trạng đường huyết trước
điều trị...........................................................................................35
3.2.6. Liên quan giữa thị lực và hình thái tăng sinh................................35


3.3. Tình trạng hoàng điểm và một số yếu tố liên quan..............................35
3.3.1. Tình trạng hoàng điểm trước điều trị............................................35
3.3.2. Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thời gian bị bệnh ĐTĐ..35
3.3.3. Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thị lực.......................36
3.4. Kết quả điều trị.....................................................................................36
3.4.1. Mức độ cải thiện thị lực sau điều trị tại các thời điểm 1 tuần, 1
tháng, 3 tháng và 6 tháng..............................................................36

3.4.2. Nhãn áp sau điều trị tại các thời điểm 1 tuần, 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng 36
3.4.3. Tình trạng huyết áp........................................................................37
3.4.4. Mức độ thoái triển tân mạch sau điều trị tại thời điểm 1 tuần và 1
tháng, 3 tháng và 6 tháng trong nhóm ĐTĐ tăng sinh..................37
3.4.5. Mức độ giảm phù hoàng điểm sau điều trị 1 tuần và 1 tháng, 3
tháng và 6 tháng............................................................................37
3.5. Biến chứng...........................................................................................37
3.5.1. Biến chứng tại mắt........................................................................37
3.5.2. Các biến chứng toàn thân..............................................................38
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................39
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................40
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................41
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Tình hình bệnh nhân theo tuổi và giới..........................................32
Bảng 3.2. Phân bố thị lực trước điều trị của nhóm tiền tăng sinh.................32
Bảng 3.3. Phân bố thị lực trước điều trị của nhóm tăng sinh........................33
Bảng 3.4. Tình trạng nhãn áp nhóm tiền tăng sinh.......................................33
Bảng 3.5. Tình trạng nhãn áp nhóm tăng sinh..............................................33
Bảng 3.6. Tình trạng huyết áp nhóm tiền tăng sinh......................................34
Bảng 3.7. Tình trạng huyết áp nhóm tăng sinh.............................................34
Bảng 3.8. Tình hình kiểm soát đường huyết nhóm tiền tăng sinh................34
Bảng 3.9. Tình hình kiểm soát đường huyết nhóm tăng sinh.......................34
Bảng 3.10. Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thị lực nhóm tiền tăng sinh...36
Bảng 3.11. Liên quan giữa mức độ phù hoàng điểm và thị lực nhóm tăng sinh..36
Bảng 3.12. Các biến chứng tại mắt.................................................................37
Bảng 3.13. Các biến chứng toàn thân.............................................................38

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hóa ngày càng phổ biến
ở Việt Nam cũng như trên thế giới và có tốc độ phát triển rất nhanh. Tổ
chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính năm 2000 trên toàn thế giới có khoảng
171 triệu người mắc bệnh đái tháo đường và dự đoán đến năm 2030 số
người mắc bệnh đái tháo đường trên toàn thế giới sẽ là 366 triệu người [1],
[2]. Tại Việt Nam tình hình mắc bệnh đái tháo đường cũng đang có chiều
hướng gia tăng. Theo điều tra năm 2010 của Bệnh viện Nội tiết Trung
ương, tỷ lệ mắc đái tháo đường trên cả nước lên đến 8% [3].
Bệnh đái tháo đường gây ra nhiều biến chứng về mạch máu lớn và vi mạch
tại nhiều cơ quan đích như thận, tim, mắt.... Tại mắt, bệnh gây ra nhiều biến
chứng như sụp mi, liệt vận nhãn, hay tổn hại nhiều cấu trúc nội nhãn như đục thể
thủy tinh, glôcôm tân mạch, đặc biệt là bệnh võng mạc đái tháo đường.
Bệnh VMĐTĐ là bệnh mạch máu võng mạc hay gặp nhất và là nguyên
nhân hàng đầu gây mù vào tuổi 30-64 ở nước công nghiệp. Bệnh VMĐTĐ có
hai giai đoạn: Bệnh võng mạc đái tháo đường tiền tăng sinh và tăng sinh.
Việc chẩn đoán và điều trị Bệnh VMĐTĐ ở giai đoạn sớm rất có hiệu quả
trong việc phục hồi thị lực, phòng ngừa giảm thị lực cho nhóm bệnh nhân trong
độ tuổi lao động, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân. Can thiệp kịp thời
còn ngăn ngừa tiến triển của bệnh sang các giai đoạn muộn, gây giảm thị lực
nặng nề như: Xuất huyết dịch kính, rách võng mạc, bong võng mạc.
Trong lịch sử nhãn khoa, đã có rất nhiều công trình nghiên cứu tìm tòi,
khám phá nhằm điều trị bệnh lý này như laser, thuốc điều trị nội khoa... Tuy
nhiên, cho đến nay, chưa có phương cách nào thực sự có hiệu quả.
Việc phát hiện yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF) và vai trò của
nó trong điều hòa sinh tân mạch tạo bước ngoặt cho việc nghiên cứu và điều trị

Bệnh VMĐTĐ.


2

Gần đây, các chất ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu (anti
VEGF) được phát hiện như: Pegatanib (Macugen), Bevacizumab (Avastin),
Ranibizumab (Lucentis) đã bước đầu được ứng dụng trên lâm sàng và thu
được những kết quả hết sức khích lệ.
Bên cạnh đó, việc sử dụng laser quang đông trong điều trị cũng đã đóng
góp rất lớn làm giảm nguy cơ mất thị lực do bệnh VMĐTĐ.
Trên thế giới, bên cạnh những công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị
bệnh VMĐTĐ với từng phương pháp riêng rẽ đã có những nghiên cứu về hiệu
quả của việc phối hợp hai phương pháp là tiêm Avastin nội nhãn sau đó laser
quang đông toàn võng mạc.
Ở Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về điều trị Bệnh VMĐTĐ. Tuy
nhiên chưa có nghiên cứu nào về việc phối hợp điều trị giữa tiêm Avastin nội
nhãn và laser quang đông toàn VM trong điều trị bệnh VMĐTĐ.
Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh VMĐTĐ giai đoạn tiền tăng sinh và
giai đoạn tăng sinh có chỉ định điều trị.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp tiêm Avastin nội nhãn và laser
quang đông toàn võng mạc trong điều trị hai thể bệnh VMĐTĐ trên.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược giải phẫu và hệ tuần hoàn võng mạc

1.1.1. Cấu tạo giải phẫu chức năng của võng mạc
Võng mạc là một màng trong suốt nằm giữa hắc mạc và
dịch kính. Võng mạc gồm 10 lớp từ ngoài vào trong: 1 - Lớp
biểu mô sắc tố, 2 - Lớp tế bào cảm thụ (TB nón/gậy), 3- Màng
giới hạn ngoài, 4- Lớp nhân ngoài, 5- Lớp rối ngoài, 6- Lớp
nhân trong, 7- Lớp rối trong, 8- Lớp tế bào hạch, 9- Lớp sợi
thần kinh, 10-Lớp giới hạn trong.

Hình 1.1: Sơ đồ cấu trúc võng mạc (theo Kanski [4])
1.1.2. Hệ tuần hoàn võng mạc
1.1.2.1. Hệ động mạch võng mạc
Hệ động mạch trung tâm võng mạc xuất phát từ động mạch mắt, đi dọc


4

phía ngoài và dưới của thị thần kinh. Cách cực sau nhãn cầu khoảng 10mm nó
chui vào lòng và đi dọc theo trục của thị thần kinh, xuyên qua màng sàng đến
đĩa thị. Phần lớn các trường hợp khi động mạch trung tâm võng mạc đến gần
đĩa thị thì chia làm 2 nhánh là nhánh mũi và nhánh thái dương, từ đó các
nhánh này tiếp tục phân chia theo kiểu phân đôi đến tận vùng võng mạc chu
biên (ora - serrata). Người bình thường, 20-25% có động mạch mi - võng
mạc, là một hay nhiều nhánh của vòng động mạch Zinn (nguồn gốc từ hệ
mạch hắc mạc) đi về hướng hoàng điểm.
Động mạch trung tâm võng mạc chỉ đảm bảo tưới máu cho 2 lớp tế
bào thần kinh ở trong cùng của võng mạc là tế bào hạch và tế bào hai cực.
Lớp tế bào cảm thụ và lớp biểu mô sắc tố cũng như vùng hoàng điểm và
vùng ora serrata nhận được chất dinh dưỡng nhờ sự thẩm thấu từ mạch máu
hắc mạc qua màng Bruch.
Động mạch võng mạc là mạch tận, các tiểu động mạch không có nối

thông nhau và không bổ xung nhau khi bị tắc.
1.1.2.2. Hệ mao mạch võng mạc
Từ các tiểu động mạch các mao mạch được tách ra đi sâu vào lớp giữa
của võng mạc đến lớp rối ngoài. ở phần lớn võng mạc, các mao mạch được
xếp thành 2 lớp:
+ Lớp mao mạch nông: Được xếp thành một mạng ở trong lớp sợi thần
kinh thị giác.
+ Lớp mao mạch sâu: Được xếp dày đặc hơn nằm giữa lớp hạt trong và
lớp rối ngoài.
Giữa hai mạng này có các mao mạch nối chắp.
Ở một số vùng võng mạc, lưới mao mạch có sự phân bố đặc biệt:
+ Ở quanh hoàng điểm: Mạnh mao mạch có 3 lớp do lớp mao mạch


5

nông bị tách thành hai. Mạng mao mạch thứ ba nằm giữa lớp rối trong và lớp
hạt trong, các mạng mao mạch này dừng lại cách trung tâm võng mạc một
vùng đường kính khoảng 0,4 - 1 mm, đó là vùng vô mạch của hoàng điểm.
+ Ở quanh đĩa thị có 4 lớp mao mạch, 3 lớp giống ở quanh hoàng điểm
và một lớp nữa nằm ở phần sâu của lớp sợi thần kinh thị giác.
+ Ở vùng võng mạc chu biên, cấu trúc hai lớp mao mạch nông và sâu trở
nên ngắt quãng và đến vùng ora serrata chỉ còn một đám rối mao mạch nông.
Thành của các mao mạch chỉ gồm lớp màng đáy, ở ngoài có các tế
bào quanh thành mạch (pericytes) tăng cường và ở trong là lớp nội mô xếp
khít nhau.
1.1.2.3. Hệ tĩnh mạch võng mạc
Ở phần trung tâm võng mạc, tĩnh mạch thường đi kèm theo đường đi
của động mạch võng mạc, đôi khi bắt chéo nhau và phần lớn tĩnh mạch ở
nông hơn động mạch. Tại những nơi động mạch và tĩnh mạch bắt chéo nhau,

bao thần kinh đệm của các mạch máu này hợp nhất trở thành một bao chung.
Các tĩnh mạch nhỏ của võng mạc tập trung thành 4 nhánh chính, khi
đến gần đĩa thị thì hợp thành hai tĩnh mạch đĩa thị trên và dưới, cuối cùng đổ
vào một thân chung là tĩnh mạch trung tâm võng mạc. Sau khi qua màng sàng
của đĩa thị, tĩnh mạch trung tâm võng mạc đi theo trục thị thần kinh rồi qua
khe bướm đổ vào xoang tĩnh mạch hang.
1.2. Bệnh võng mạc đái tháo đường
1.2.1. Sơ lược về bệnh đái tháo đường
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một thuật ngữ chung dùng để chỉ cho một
nhóm các hội chứng có các biểu hiện lâm sàng và bệnh căn khác nhau, nhưng
có chung đặc điểm là không dung nạp glucose. Nhóm nghiên cứu ĐTĐ quốc
gia của viện Y tế quốc gia đã phân loại ĐTĐ thành hai nhóm: nhóm 1, ĐTĐ


6

type 1, phụ thuộc Insulin. Nhóm này có đặc điểm là khởi phát đột ngột, phụ
thuộc Insulin để duy trì cuộc sống và để phòng ngừa toan máu. Khởi phát
thường từ lúc bé hay thiếu niên, nhưng cũng có thể xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi
nào. Nhóm 2, ĐTĐ type 2, không phụ thuộc Insulin. Những bệnh nhân này
không không phụ thuộc Insulin, không bị toan máu mặc dù đôi khi cần dùng
Insulin để điều chỉnh đường máu. Khởi phát thường sau tuổi 40, nhưng cũng
có thể trẻ hơn.
1.2.2. Dịch tễ học bệnh võng mạc đái tháo đường
Nghiên cứu dịch tễ học bệnh VMĐTĐ, các tác giả nhận thấy có mối liên
quan giữa độ nặng của bệnh lý võng mạc với bệnh mạch máu toàn thân. ĐTĐ
với bệnh võng mạc tăng sinh có tỷ lệ bệnh thận, đột quỵ và nhồi máu cơ tim cao.
Các nghiên cứu cho thấy rằng, yếu tố quan trọng nhất dẫn đến bệnh
VMĐTĐ là thời gian mắc bệnh ĐTĐ. Nếu bệnh ĐTĐ tiến triển trên 30 năm
thì có 80% bệnh nhân có bệnh VMĐTĐ. Bệnh VM tăng sinh chủ yếu xảy ra

với type 1 và chiếm 2% bệnh nhân ĐTĐ. Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có bệnh
cảnh lâm sàng nhanh hơn so với ĐTĐ type 1. Nghiên cứu bệnh nhân ĐTĐ có
bệnh lý VM tiến triển, Bordansky và cộng sự [5] thấy bệnh nhân type 1 có tỷ
lệ bệnh VM tăng sinh cao hơn phù hoàng điểm và ngược lại với type 2. Ngoài
ra các nghiên cứu cho thấy có nhiều yếu tố khác có ảnh hưởng đến sự phát
triển bệnh VMĐTĐ là nống độ axit uric ở huyết thanh, giới, protein niệu và
cao huyết áp, phụ thuộc Insulin, trọng lượng cơ thể thấp, tuổi mắc bệnh trẻ,
ĐTĐ kéo dài. Vai trò của kiểm soát đường máu tốt trong việc dự phòng bệnh
VMĐTĐ còn nhiều tranh cãi.
1.2.3. Biểu hiện lâm sàng
Bệnh VMĐTĐ biểu hiện trên lâm sàng chủ yếu qua những hình thái sau:
1.2.3.1. Bệnh võng mạc khởi đầu:
Khám đáy mắt thường là bình thường trong giai đoạn này. Chụp mạch


7

huỳnh quang thấy ở cực sau là những vùng thiếu tưới máu rất nhỏ, các mao
mạch giãn (mà bình thường không nhìn thấy được) bao quanh những vùng
khuếch tán huỳnh quang.
1.2.3.2. Bệnh võng mạc đái tháo đường hình thái phù:
Khám đáy mắt thấy các tổn thương của thành mao mạch ở các mức độ
khác nhau. Khám lâm sàng thấy vi phình mạch, xuất tiết cứng, phù trong
võng mạc, xuất huyết võng mạc, giãn tĩnh mạch.
1.2.3.3. Bệnh võng mạc đái tháo đường hình thái thiếu máu:
Đặc trưng trên mạch ký huỳnh quang xuất hiện của một hay nhiều vùng
không có mao mạch ở thì sớm cho dù là giai đoạn tiền tăng sinh hay giai đoạn
tăng sinh.
1.2.3.4. Giai đoạn tiền tăng sinh:
- Xuất tiết dạng bông

- Biến đổi khẩu kính và đường đi của tĩnh mạch: tĩnh mạch giãn hình tràng
hạt và những võng tĩnh mạch ở vùng mao mạch võng mạc không tưới máu.
- Tắc mao mạch tỏa lan: Trên mạch ký huỳnh quang thấy những đám đen
giảm huỳnh quang có những mạch máu lớn vắt qua trong khi mạng mao mạch
biến mất.
- Các bất thường vi mạch trong võng mạc: Giãn mao mạch tạo thành nối
thông tiểu động mạch và tiểu tĩnh mạch, các vi phình mạch và tăng tính thấm
mao mạch, chụp mạch huỳnh quang thấy hiện tượng khuếch tán huỳnh quang.
1.2.3.5. Bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh
Đây là hình thái biến chứng của bệnh võng mạc thiếu máu. Các vùng võng
mạc thiếu máu lan rộng gây sinh ra tân mạch qua trung gian yếu tố sinh mạch hay
tăng sinh mạch. Tân mạch có thể xuất hiện ở võng mạc, đĩa thị hay mống mắt.
Tân mạch được thấy rõ hơn trên mạch ký huỳnh quang. Biểu hiện đặc trưng của
nó là lấp đầy sớm, khuếch tán huỳnh quang nhanh và nhiều dưới dạng tăng huỳnh


8

quang rất sớm, đồng nhất và tăng nhanh cả về cường độ lẫn bề mặt.
1.2.4. Tần suất bệnh võng mạc đái tháo đường
Tần xuất bệnh VMĐTĐ trong type 1 (40%) cao hơn trong type 2 (20%).
Bệnh VMĐTĐ là nguyên nhân gây mù thường gặp nhất ở những người < 65
tuổi.
- Tỷ lệ bệnh VMĐTĐ phụ thuộc vào thời gian bị bệnh đái tháo đường.
- Tuổi mắc bệnh đái tháo đường càng cao thì nguy cơ bị bệnh VMĐTĐ
càng thấp.
- Bệnh nhân trẻ tuổi bị đái tháo đường type 1 thường có biến chứng nặng
do bệnh VMĐTĐ tăng sinh, trong khi đa số bệnh nhân lớn tuổi mắc đái tháo
đường type 2 bị giảm thị lực do phù hoàng điểm.
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ

- Thời gian mắc bệnh: Rất quan trọng. Sau 20 năm mắc bệnh đái tháo
đường, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường type 1 và khoảng 60% bệnh nhân
đái tháo đường type 2 bị bệnh VMĐTĐ.
- Sự kiểm soát đường huyết tốt: Không ngăn chặn được bệnh VMĐTĐ
mà chỉ làm chậm quá trình tiến triển bệnh VMĐTĐ.
- Những yếu tố hỗn hợp: Có thai, cao huyết áp, bệnh lý thận…là những
yếu tố làm cho bệnh VMĐTĐ tiến triển nhanh và nặng hơn bình thường.
- Một số yếu tố thuận lợi: Tăng lipid máu, béo phì, thiếu máu…cũng làm
tăng tỷ lệ mắc bệnh VMĐTĐ.
1.2.6. Phân loại lâm sàng bệnh VMĐTĐ theo nghiên cứu điều trị sớm bệnh
VMĐTĐ (ETDRS) [6]
 Không có bệnh VMĐTĐ
 Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh nhẹ:
- Ít nhất 1 vi phình mạch


9
- Vi phình mạch và xuất huyết mức độ nhẹ
 Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh trung bình:
- Vi phình mạch và xuất huyết mức độ trung bình
- Xuất tiết dạng bông, tĩnh mạch chuỗi hạt và bất thường vi mạch trong
VM mức độ trung bình
 Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh nặng: Bất kỳ một trong các dấu hiệu sau:
- Xuất huyết trong võng mạc và vi phình mạch nặng ở cả 4 phần tư
- Tĩnh mạch chuỗi hạt trong hơn 2 phần tư
- Bất thường vi mạch trong võng mạc ở ít nhất 1 phần tư
 Bệnh VMĐTĐ không tăng sinh rất nặng: 2 trong số các dấu hiệu sau:
- Xuất huyết trong võng mạc và vi phình mạch nặng ở cả 4 phần tư
- Tĩnh mạch chuỗi hạt trong hơn 2 phần tư
- Bất thường vi mạch trong võng mạc ở ít nhất 1 phần tư

 Bệnh VMĐTĐ tăng sinh sớm: tân mạch võng mạc hay tân mạch đĩa thị,
nhẹ hơn bệnh VMĐTĐ tăng sinh nguy cơ cao
 Bệnh VMĐTĐ tăng sinh nguy cơ cao: bất kỳ 1 trong các dấu hiệu sau:
- Tân mạch đĩa thị ≥ 1/3 – 1/2 đĩa thị
- Tân mạch đĩa thị và xuất huyết trước võng mạc hay xuất huyết dịch kính.
- Tân mạch võng mạc ≥ 1/2 đĩa thị và xuất huyết trước võng mạc hay dịch kính
 Bệnh VMĐTĐ tăng sinh nặng/xuất huyết dịch kính: Đáy mắt bị xuất
huyết trước võng mạc hay dịch kính che lấp, hay hoàng điểm bong, hay
glôcôm tân mạch.
1.3. Bệnh võng mạc đái tháo đường tiền tăng sinh và tăng sinh
1.3.1. Đại cương
- Dấu hiệu lâm sàng sớm nhất của bệnh VMĐTĐ là vi phình mạch


10

võng mạc biểu hiện bằng các chấm đỏ ở võng mạc và tăng huỳnh quang khi
chụp mạch huỳnh quang.
- Bệnh VMĐTĐ tăng sinh đặc trưng bởi sự phát triển tân mạch ở võng
mạc do phản ứng bù trừ với tình trạng thiếu máu của võng mạc.
1.3.2. Sinh bệnh học
Tổn thương thành mạch võng mạc biểu hiện bằng mất tế bào nội mạch,
màng đáy dày lên, các vi phình mạch, làm thành mạch bị sơ hóa, rối loạn
chức năng, tắc mạch và gây giảm khả năng tưới máu, thiếu oxy tổ chức, thành
mạch có thể vỡ gây xuất huyết, tính thấm thành mạch tăng gây xuất tiết.
Tăng sinh tế bào nội mô và tân mạch là do thiếu máu các lớp trong của
võng mạc dẫn đến giải phóng các yếu tố tăng sinh mạch từ võng mạc thiếu
máu, đó là các yếu tố tăng sinh mạch máu (VEGF). VEGF có tác dụng khu trú
và tỏa lan qua dịch kính tới các vùng võng mạc khác, tới đĩa thị, mống mắt và
góc tiền phòng tạo tân mạch ở các vùng này. Tân mạch kèm các tế bào xơ và

tế bào đệm phát triển. Co kéo tổ chức xơ mạch dọc theo màng hyaloid sau
làm bong dịch kính sau, thường bắt đầu ở gần cực sau, gần cung mạch thái
dương trên, phía ngoài hoàng điểm, trên hoặc dưới đĩa thị. Cùng với tiến triển
của bong dịch kính sau, co kéo dịch kính nên những tăng sinh xơ mạch dễ vỡ
gây xuất huyết dịch kính.
Co kéo dịch kính và võng mạc, làm đứt các mạch võng mạc, biến dạng
hoàng điểm, rách võng mạc, bong võng mạc co kéo.
1.3.3. Những dấu hiệu lâm sàng
1.3.3.1 Bệnh sử
- Tiền sử nhãn khoa.
- Tuổi: Bệnh võng mạc thường ở những bệnh nhân trên 40 tuổi.
- Tiền sử đái tháo đường.
- Thời gian mắc bệnh đái tháo đường tăng làm tăng nguy cơ bệnh VMĐTĐ.
- Chế độ điều trị bệnh đái tháo đường.


11

- Kiểm soát đường huyết chặt chẽ sẽ làm giảm tỷ lệ bệnh võng mạc đái
tháo đường.
- Bệnh thận, cao huyết áp làm tăng nguy cơ mắc bệnh võng mạc và là dấu
hiệu tốt đánh giá sự tiến triển sự phát triển bệnh võng mạc đái tháo đường.
- Thai nghén thúc đẩy sự phát triển bệnh võng mạc đái tháo đường, nhất
là người trước đó đã có bệnh võng mạc đái tháo đường.
1.3.3.2. Thực thể:
Dựa vào các triệu chứng ở đáy mắt:
- Với bệnh VMĐTĐ tiền tăng sinh:
+ Những biến đổi mạch máu: Biến đổi các tiểu tĩnh mạch dưới dạng
chuỗi hạt, vòng, xúc xích. Các tiểu động mạch thu hẹp và tắc nghẽn.
+ Nốt dạng bông: Tắc mao mạch trong lớp sợi thần kinh.

+ Xuất huyết dạng vết sẫm: Nhồi máu võng mạc xuất huyết.
- Với bệnh VMĐTĐ tăng sinh: Tân mạch trước võng mạc và đĩa thị, tổ
chức xơ từ đĩa thị và võng mạc.
Tân mạch có thể ở vị trí bất kỳ của võng mạc, nhưng thường ở cực sau,
đặc biệt ở đĩa thị. 94% bệnh VMĐTĐ tăng sinh có tân mạch trong vòng 6
đường kính đĩa thị từ đĩa thị. Nói chung khó phân biệt giữa bất thường vi
mạch trong võng mạc và tân mạch võng mạc. Nếu là tân mạch thực sự, khi
chụp mạch huỳnh quang sẽ thấy rò huỳnh quang rất nhiều.
1.3.3.3 Cận lâm sàng
- Trong bệnh VMĐTĐ tiền tăng sinh: Những bất thường vi mạch trong
võng mạc cần phân biệt với tân mạch: Dò không nhiều trên chụp mạch huỳnh
quang, không bắt qua những mạch máu lớn.
- Chụp mạch huỳnh quang với chất cản quang là Fluorescein giúp phác
họa vùng và mức độ phát triển của tân mạch trước khi điều trị.


12

- Chụp ảnh màu nổi đáy mắt để đánh giá những thay đổi lâu dài ở võng mạc.
- Chụp OCT để đánh giá độ dày và thể tích hoàng điểm.
1.3.4. Tiến triển của bệnh VMĐTĐ
Trong giai đoạn tiền tăng sinh với những tổn thương thành mạch: Tăng
tính thấm, tắc mạch dẫn đến sự thiếu máu và kích thích tăng sinh.
Giai đoạn tăng sinh của bệnh VMĐTĐ được phân chia thành kì tăng
sinh và kì co rút. Sự tăng sinh xơ - mạch ngoại võng mạc là một đáp ứng với
tắc mao mạch nội võng mạc và thiếu máu cục bộ mãn tính.
Tân mạch võng mạc tiến triển theo 3 giai đoạn:
- Ban đầu xuất hiện những tân mạch nhỏ kèm theo rất ít mô xơ
- Tăng kích thước và mức độ tân mạch kèm theo tăng thành phần xơ
- Thoái triển tân mạch và mô xơ còn lại tạo ra những lớp vô mạch dọc

theo màng dịch kính sau.
- Mức độ co rút của mô tăng sinh xơ-mạch và dịch kính ảnh hưởng đến
tiên lượng thị lực. Bong dịch kính sau một phần thường xuất hiện ở những
mắt có tăng sinh xơ mạch, gây ra sự nhô lên và co kéo của tân mạch, dẫn đến
xuất huyết dịch kính kèm theo hình thành mảng xơ dày đặc và biến chứng do
co kéo có thể dẫn đến bong võng mạc.
Ngoài ra, sự co kéo của tăng sinh xơ mạch và dịch kính có thể tạo ra
những vết rách võng mạc và bong võng mạc do vết rách.
Thiếu máu cục bộ mạn tính có thể gây ra tân mạch mống mắt, tân mạch
góc tiền phòng dẫn đến glocom tân mạch.
Mặc dù tiến triển của bệnh VMĐTĐ tăng sinh rất thay đổi. Tiên lượng
thị lực thường dè dặt hơn khi có:
- Thiếu máu cục bộ võng mạc nặng
- Hệ thống tân mạch sinh ra từ thị thần kinh
- Mức độ tân mạch võng mạc và mô xơ võng mạc


13

- Xuất huyết dịch kính và xuất huyết trước võng mạc
1.3.5. Cơ chế phát triển tân mạch võng mạc
Trong bệnh VMĐTĐ, do có sự thay đổi thay đổi bất thường của mao
mạch như: dày màng đáy, tổn thương tế bào nội mô, tăng tập kết và kết dính
tiểu cầu gây tắc các tiểu mao mạch võng mạc, hồng cầu bị biến dạng làm giảm
khả năng vận chuyển oxy. Hậu quả là gây ra những vùng thiếu cấp máu và thiếu
máu cục bộ. Quá trình thiếu máu mãn tính sẽ giải phóng các VEGF kích thích sự
hình thành tân mạch võng mạc.
Về cơ bản, người ta phân biệt được 4 giai đoạn của quá trình sinh tân
mạch đó là:
- Giãn mạch và tăng thấm, rối loạn cân bằng mạch máu.

- Thoái triển chất nền, tăng sinh tế bào nội mô và di trú.
- Hình thành lòng mạch.
- Ổn định mạch máu.
Quá trình tổ chức lại qua nhiều giai đoạn này làm cho những đám rối
nguyên thủy phát triển thành một hệ thống thứ phát biệt hóa hơn bằng cách
đâm chồi và phân nhánh của các tân mạch từ các mạch máu có từ trước.
Người ta tin rằng, VEGF-A là yếu tố chính trong điều hòa sinh tân mạch
và tham dự vào cả 4 giai đoạn của sinh tân mạch.
1.4. Điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường
1.4.1. Laser quang đông võng mạc
Theo nghiên cứu bệnh VMĐTĐ, nên laser toàn bộ võng mạc đối với
những mắt có nguy cơ cao. Nhóm nghiên cứu bệnh VMĐTĐ thấy quang đông
toàn bộ võng mạc dự phòng mất thị lực nặng 50% sau 2 – 4 năm theo dõi
[7,8]. Laser bổ xung khi vẫn còn tân mạch và những vùng trước đây bị bỏ qua
chưa làm quang đông toàn bộ võng mạc. Đặt các vết đốt ở những vùng chưa


14

được làm laser trước đó, giữa các vết sẹo, gần trung tâm hơn về phía đĩa thị,
hoàng điểm và vùng có tân mạch.
Laser argon (514nm), laser doubled Nd: YAG (532nm), krypton đỏ
(647nm), diode (810nm) tất cả đều có hiệu quả trong điều trị bệnh VMĐTĐ.
Về quan điểm lâm sàng, bước sóng nào không quan trọng lắm và không ảnh
hưởng đến kết quả thị lực. Điều trị laser focal với quang đông laser nhẹ và
laser vi xung dưới ngưỡng diode cũng đã xuất hiện [9] tạo những vết đốt ở
biểu mô sắc tố không nhìn thấy được, không chạm đến lớp võng mạc thần
kinh. Đây là phương pháp ít xâm nhập hơn và ít gây biến chứng phụ.
1.4.2. Điều trị ngoại khoa
Áp dụng cho những thể lâm sàng quá nặng hay biến chứng của bệnh

VMĐTĐ tăng sinh.
 Áp lạnh đông: dùng độ lạnh để phá hủy những vùng võng mạc thiếu máu
ở chu biên. Kỹ thuật này được ứng dụng khi không thể sử dụng được laser.
 Cắt dịch kính: cho phép lấy sạch máu trong dịch kính và cắt bỏ các cầu
dịch kính.
 Điện đông nội nhãn: cho phép làm đông các mạch máu trong dịch kính.
1.4.3. Điều trị nội khoa
Cho đến nay, biện pháp tốt nhất để đẩy lùi bệnh VMĐTĐ hay làm giảm
tiến triển của bệnh một khi bệnh đã xảy ra là cân bằng chuyển hóa đường máu
thật tốt và điều trị các yếu tố nguy cơ kết hợp (tăng huyết áp, rối loạn mỡ
máu…). Điều trị nội khoa nhằm vào ba mức độ để kiểm soát bệnh VMĐTĐ.
Mức độ một là nhanh chóng ổn định đường máu ngay khi đã xác định
chẩn đoán bệnh ĐTĐ. Việc này đặc biệt có ích nếu chưa có hay chỉ có bệnh
bệnh VMĐTĐ khởi phát.
Mức độ hai là điều trị các thay đổi sinh hóa trong võng mạc do đường
máu cao gây ra.


15

Mức độ ba, điều trị nội khoa có thể có vai trò then chốt ngay tại vị trí
tổn thương. Tiêm nội nhãn các chất ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu
(anti-VEGF) có thể có vai trò quan trọng trong việc ổn định và dự phòng tiến
triển của bệnh VMĐTĐ [10]. VEGF đã được chứng minh có vai trò quan
trọng trong bệnh VMĐTĐ tăng sinh, được cho là nguồn gốc gây sinh tân
mạch và tăng tính thấm thành mạch. Ức chế VEGF bằng thuốc được Adamis
và Shima [11] nghiên cứu kỹ từ năm 2005. Từ đó đến nay nhiều tác giả
nghiên cứu ứng dụng các thuốc ức chế VEGF trong điều trị các bệnh sinh tân
mạch, trong đó có bệnh VMĐTĐ.
1.5. Sử dụng Bevacizumab và Laser quang đông trong điều trị Bệnh

VMĐTĐ
1.5.1. Giới thiệu về bevacizumab (Avastin) và liều dùng
1.5.1.1. Giới thiệu về bevacizumab (Avastin)
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng đầy đủ kháng VEGF của
người tái tổ hợp, được tổng hợp từ kháng thể người (93%) và chuột (7%)
có công thức hóa học là C 23H27N cho một chuỗi amino acid, kết nối với tất
cả các đồng dạng VEGF-A, do đó ức chế sự kết nối của VEGF với các
receptor của chúng trên bề mặt tế bào nội mô. Nó có được nhờ sự ghép nối
lần lượt các ARN thông tin gọi là VEGF121, VEGF165 và sản phẩm phân
tách ra do phân giải protein có hoạt tính sinh học VEGF110. Bevacizumab
trung hòa hoạt tính sinh học của VEGF, làm giảm thấm mạch và tân mạch,
do đó, có tác dụng trong hạn chế khối u phát triển và di căn và trong điều
trị các bệnh mắt có sự phát triển mạch máu và tăng thấm mạch là nguyên
nhân gây mất thị lực [12].
Bevacizumab (Avastin Roche, Genetech, Inc) là một chất kháng VEGF
được FDA chứng nhận trong điều trị bệnh nhân ung thư trực tràng di căn. Kể
từ khi thuốc này được chấp nhận như là thuốc ngoài danh mục điều trị tân


16

mạch thoái hóa hoàng điểm tuổi già bằng cách tiêm vào buồng dịch kính có
hiệu quả thì sự quan tâm đã được chú trọng đến những bệnh lý võng mạc khác
trong đó có bệnh VMĐTĐ tăng sinh. Phân tử của thuốc bevacizumab có kích
thước lớn (trọng lượng phân tử là 148 kDa), có lợi thế do có thời gian bán hủy
dài gấp 2 lần so với ranibizumab. Do đó tác dụng bevacizumab kéo dài hơn
trong điều trị tân mạch võng mạc. Cho đến nay, bevacizumab (Avastin) vẫn được
sử dụng rộng rãi nhất so với ranibizumab (Lucentis) và pegatanib sodium
(Macugen) [5]. Bevacizumab được ghi nhận về hiệu quả điều trị các bệnh có
tăng sinh tân mạch ở nhãn cầu. Sử dụng bevacizumab nội nhãn có lợi là giảm

liều thuốc dùng và tránh các biến chứng phụ khi dùng đường toàn thân.
1.5.1.2. Liều dùng bevacizumab
Liều tối ưu và trình tự dùng thuốc cho bevacizumab vẫn còn chưa rõ
ràng. Hầu hết các nghiên cứu đã sử dụng một liều 1,25mg (Kong L và cs.
2008, Simor R và cs. 2008, Chen E và cs. 2006, Avery RL và cs. 2006) [13],
[14],[15],[16]. Một số nghiên cứu sử dụng liều 2,5mg.
Nghiên cứu của Arevalo và cs. 2007 [17] sử dụng liều 1,25mg (20,5%) và
2,5mg (79,5%) và thấy rằng những bệnh nhân được dùng với liều 2,5mg có hiệu
quả hơn. Ngược lại, Avery RL và cs.2006 [16] báo cáo hiệu quả điều trị
không có sự khác biệt đáng kể với liều dao động từ 1,25mg đến 6,2mg. Tuy
nhiên tác giả đưa ra giả thuyết rằng với liều sử dụng cao hơn thì thời gian tác
dụng của thuốc là dài hơn. Các tác giả Ingrid U, Scott MD [18] cũng có báo
cáo cho thấy không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị giữa hai liều tiêm
1,25mg và 2,5mg trong khoảng thời gian 6 tuần sau điều trị. Tuy nhiên, thực
tế chưa có kết luận nào được rút ra để so sánh hiệu quả điều trị lâu dài giữa
hai liều.
Tương tự như vậy, tần số sử dụng bevacizumab trong chỉ định này vẫn
còn chưa rõ ràng. Hầu hết các nghiên cứu chỉ tiêm nhắc lại khi thấy có rò


17

huỳnh quang tái phát.
1.5.2. Giới thiệu về laser quang đông.
Charles Townes (1915) là nhà vật lý người Mỹ được giải Nobel vật lý
nhờ công trình về lade. Meyer Schwickerath và Schott (1955) lần đầu tiên
dùng quang đông điều trị bệnh VM ĐTĐ vào năm 1955 nhưng lại gây tổn
thương thị trường nghiêm trọng. Vấn đề này đã được giải quyết khi dùng laser
gây tổn thương kích thước nhỏ hơn. Beetham là người đầu tiên dùng laser
ruby điều trị bệnh vùng mạc đái tháo đường vào năm 1967.

1.5.2.1. Cơ chế tác dụng của laser trong điều trị quang đông bệnh võng mạc
đái tháo đường
Nghiên cứu ứng dụng quang đông laser trong điều tị bệnh VMĐTĐ đầu
tiên vào năm 1967. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu áp dụng laser
điều trị BVMĐTĐ, hai nhóm nghiên cứu lớn có giá trị là "Nghiên cứu bệnh
võng mạc đái tháo đường" (DRS 1972 - 1975) và "Nghiên cứu điều trị sớm
bệnh võng mạc đái tháo đường: (ETDRS 1980 - 1985) [6].
Hiệu ứng quang đông laser giúp cải thiện tình trạng thiếu oxy của các
lớp trong võng mạc, cải thiện điều hòa lưu lượng máu võng mạc, đặc biệt giúp
ngăn cản sự giải phóng các yếu tố gây tăng sinh mạch máu (VEGF).
Quang đông laser được chỉ định trong bệnh VM ĐTĐTS nguy cơ cao
hoặc phù hoàng điểm có ý nghĩa.
Ngăn cản sự giải phóng các yếu tố tăng sinh mạch máu: quang đông
toàn võng mạc (Photocoagulation Pan Retinienne) giúp giảm nguy cơ mất thị
lực nặng trong BVMĐTĐ tăng sinh, làm thoái lui tân mạch do tiêu diệt tổ
chức võng mạc bị thiếu máu - căn nguyên kích thích sự sản xuất các yếu tố
tăng sinh mạch máu.
Cải thiện tình trạng thiếu oxy của các lớp trong võng mạc. Do lớp tế
bào thần kinh thị giác bị phá hủy bởi quang đông laser, oxy từ tuần hoàn


18

hắc mạc được đến thẳng lớp trong võng mạc, cải thiện tình trạng cung cấp
oxy cho lớp này.
Tác dụng trên tình trạng huyết động: sau khi quang đông toàn võng mạc,
người ta thấy có sự giảm rõ rệt của dòng máu cùng sự cải thiện điều hòa lưu
lượng máu võng mạc, điều này có sự liên quan tới sự thoái lui của tân mạch.
Sự cải thiện này gặp ở cả võng mạc ngoài vi cũng như vùng hoàng điểm.
Thêm nữa, việc quang đông mạc còn làm giảm số lượng các điểm dò mạch do

đó cũng làm giảm phù võng mạc.
Phục hồi hàng rào máu - võng mạc: quang đông võng mạc tiêu diệt các
tế bào biểu mô sắc tố bị tổn thương giúp phục hồi hàng rào máu - võng mạc
ngoài đồng thời cũng mở ra những kênh trao đổi chất mới giữa hắc mạc và
võng mạc. Quang đông võng mạc cũng giúp cho sự tăng sinh các tế bào nội
mô mao mạch và tiểu tĩnh mạch võng mạc giúp phục hồi hàng rào máu võng
mạc trong.
1.5.2.2 Nghiên cứu ứng dụng laser trong điều trị BVMĐTĐ:
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu ứng dụng laser điều trị,
một số nghiên cứu lớn: nghiên cứu của DCCT (the Diabetic Control an
Complications), nghiên cứu của EDIC (the Epidemiology of Diabetes
Interventions), "Nghiên cứu điều tị sớm bệnh võng mạc đái tháo đường'' và ''
nghiên cứu điều trị quang đông laser bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh
nguy cơ cao'' ETDRS (Early Treatment Retinopathy Sutydy). Tuy nhiên nghiên
cứu này cũng cho thấy điều trị quang đông laser toàn võng mạc sớm có thể làm
tăng nguy cơ giảm thị lực vừa ở những trường hợp mắt mắc BVMĐTĐ chưa
tăng sinh nặng, tăng sinh sớm có kèm theo bệnh lý phù hoàng điểm.
1.5.3. Kết quả của các nghiên cứu hiện nay trên thế giới
Faghihi so sánh 1.25 mg bevacizumab (trung bình 2.23 lần tiêm/bệnh
nhân) với 1.25 mg bevacizumab + 1 lần điều trị laser (trung bình 2.49 lần