Thông tin khoa học_Tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn định bằng prindopril_Amlodipin

Tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp và bệnh mạch vành ổn
định: bằng chứng lâm sàng của phối hợp thuốc liều cố định
Perindopril/Amlodipine
Thứ ba, 27 Tháng 4 2010 11:33
Tăng huyết áp còn là một gánh nặng lớn của chăm sóc sức khỏe. Hơn một phần tư dân số
thế giới bị tăng huyết áp và tỷ lệ bệnh có xu hướng gia tăng trên 30% ở các nước phát triển.1
Mặc dù vậy, điều trị tăng huyết áp vẫn chưa đạt tối ưu.
Roberto Ferrari
Giáo sư Tim mạch, Đại học Ferrara, Italy và Bệnh viện Nghiên cứu (IRCCS) Fondazione
Salvatore Maugeri, Ferrara, Italy
Hiệu đính: PGS. TS. Châu Ngọc Hoa
Giảng viên đại học Y Dược TP.HCM
Người dịch: Ths. BS. Lê Hoài Nam
Giảng viên đại học Y Dược TP.HCM
Từ khóa: Amlodipine - ASCOT - Bệnh mạch vành - Đái tháo đường - Phối hợp thuốc cố định
liều -Tăng huyết áp - Perindopril
TÓM TẮT
Tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp và bệnh mạch vành giúp cải thiện nguy cơ, dự hậu tim mạch và
phòng ngừa các biến chứng tim mạch.
Việc tra cứu tiến hành trên Pubmed/MEDLINE tìm các bài báo từ năm 1998 đến 2008 về các thử
nghiệm lâm sàng liên quan đến điều trị phối hợp giữa ức chế men chuyển perindopril và chẹn
kênh can-xi amlodipine đã cho thấy phối hợp này có tác động tốt trên bệnh tật và tử vong tim
mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc bệnh mạch vành ổn định.
Với cơ chế tác động bổ sung và đồng vận với nhau, sự phối hợp làm giảm huyết áp hiệu quả
hơn, cải thiện chức năng tiêu sợi huyết và giảm tác dụng phụ.
Loạt bài này sẽ phân tích những chứng cứ của phối hợp perindopril-amlodipine, trong đó có
những kết quả từ một nghiên cứu đã ảnh hưởng đến các hướng dẫn điều trị và thực hành lâm
sàng của bác sĩ trên thế giới - nghiên cứu ASCOT. Những phân tích về di truyền học và dấu chỉ
sinh học từ các nghiên cứu phụ của ASCOT mang lại những kết quả khá thú vị.
Kỳ 1: Cơ sở phối hợp amlodipine - perindopril
Bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng lớn và cơ chế đồng vận của hai thành phần.

Kỳ 2: Vai trò của phối hợp perindopril-amlodipine trên bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc bệnh
mạch vành ổn định.


Kỳ 3: Phối hợp cố định perindopril - amlodipine và đái tháo đường type 2, chức năng thận và
nguy cơ tim mạch.
Giới thiệu:
Tăng huyết áp còn là một gánh nặng lớn của chăm sóc sức khỏe. Hơn một phần tư dân số
thế giới bị tăng huyết áp và tỷ lệ bệnh có xu hướng gia tăng trên 30% ở các nước phát triển.1
Mặc dù vậy, điều trị tăng huyết áp vẫn chưa đạt tối ưu. 30% bệnh nhân tăng huyết áp không nhận
thức rõ về bệnh của mình và hoàn toàn không điều trị gì. 70% còn lại chỉ có 30% đạt được mục
tiêu huyết áp tâm thu (HATTh) < 140 mmHg và huyết áp tâm trương (HATTr) < 90 mmHg.2 Số
liệu này đáng quan tâm vì người ta đã chứng minh được lợi ích của việc làm giảm huyết áp sẽ
làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim (NMCT) (20-25%), suy tim (> 50%) và đột quỵ (35-40%).2 Mối
quan hệ giữa huyết áp và nguy cơ tim mạch rất chặt chẽ và tỷ lệ thuận, người có huyết áp cao
nhất sẽ có nguy cơ lớn nhất. Điều trị hạ áp có thể làm giảm nguy cơ đái tháo đường mới mắc và
cũng giúp ngăn ngừa các biến chứng ở những người đã bị đái tháo đường.2 Thất bại trong điều
trị tăng huyết áp được cho là do điều trị không đủ thuốc và liều lượng, thiếu đồng vận khi phối
hợp nhiều thuốc, và sự tuân thủ điều trị.3
Dùng thuốc phối hợp liều cố định có thể giải quyết được những bất lợi trên nên được các hướng
dẫn quốc tế khuyến cáo để tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp.2,4,5. Tuy nhiên, có nhiều cách lựa
chọn thuốc phối hợp liều cố định (ức chế beta/lợi tiểu, ức chế beta/ức chế canxi, ức chế men
chuyển/lợi tiểu, ức chế thụ thể angiotensin/ lợi tiểu, ức chế thụ thể angiotensin/ức chế
canxi,...), nên một trong những thách thức hiện nay là chọn sự phối hợp nào có bằng chứng tốt
nhất.
Perindopril và amlodipine đã được các thầy thuốc sử dụng như là đơn trị liệu trong điều trị tăng
huyết áp một cách có hiệu quả.7-11 Chúng được phối hợp với các thuốc khác trong điều trị tăng
huyết áp và bệnh mạch vành ổn định, đặc biệt từ khi có hai thử nghiệm lâm sàng lớn, ASCOTBPLA6 (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm)
và EUROPA12 (the European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable
coronary Artery disease). Một bổ sung mới là phối hợp liều cố định giữa ức chế men chuyển

perindopril arginine và ức chế canxi amlodipine besylate (Coveram; gồm các liều: 5/5 mg, 5/10
mg, 10/5 mg, 10/10 mg). Bài báo này sẽ kiểm tra cơ sở hợp lý và bằng chứng về những lợi ích
lâm sàng của cách phối hợp này trong tăng huyết áp và trong bảo vệ tim.
Perindopril phối hợp với amlodipine liều cố định là một lựa chọn đáng tin cậy trong điều trị
bệnh mạch vành ổn định. Bệnh nhân đau thắt ngực ổn định cần một chiến lược điều trị kép, một
nhằm cải thiện tiên lượng dài hạn và một để làm giảm triệu chứng.13 Sự kết hợp hai thuốc
thường dùng trong bệnh mạch vành giúp đơn giản hóa điều trị, chỉ uống thuốc một lần duy nhất
trong ngày đạt được ba mục đích: hiệu quả hạ áp, giảm đau thắt ngực, và phòng ngừa thứ phát
các biến cố tim mạch.
Các nghiên cứu có liên quan đã được tìm thấy trên PubMed/MEDLINE qua các bài báo viết
bằng tiếng Anh ấn bản từ năm 1998 đến tháng Ba năm 2008. chiến lược tra cứu bao gồm
các thuật ngữ tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, bệnh tim mạch vành, điều trị phối hợp,
perindopril và amlodipine. Các tra cứu riêng biệt cũng được tiến hành dùng những thuật ngữ


trên và chọn lọc các thử nghiệm lâm sàng, cũng như tra cứu với các thuật ngữ phối hợp. Tổng
cộng có 2368 bài báo được xem xét, trong đó có 91 bài là nghiên cứu lâm sàng - đặc biệt là các
thử nghiệm về dự hậu, hoặc những cơ chế tác động của điều trị phối hợp trong tăng huyết áp hay
bệnh mạch vành ổn định với một thuốc ức chế men chuyển (perindopril) và một thuốc ức chế
canxi (amlodipine).
Bằng chứng từ các thử nghiệm sàng lớn: ASCOT
Cơ sở cho sự phối hợp perindopril/amlodipine liều cố định xuất phát từ kết quả của nghiên cứu
ASCOT,6 là nghiên cứu mặt đầu tiên chứng minh được sự khác biệt về tử vong toàn bộ và bệnh
tật tim mạch giữa hai nhóm thuốc điều trị hạ áp. Nghiên cứu ASCOT gồm19257 bệnh nhân tăng
huyết áp có ít nhất ba yếu tố nguy cơ tim mạch khác, nhưng không có bệnh tim mạch.
Những người tham gia được phân ngẫu nhiên vào một trong hai chiến lược điều trị theo bậc
thang: nhóm thuốc mới bệnh nhân được dùng amlodipine, kết hợp với perindopril khi cần; hoặc
nhóm thuốc cũ dùng atenolol, cộng với bendroflumethiazide và kali nếu cần. Huyết áp mục
tiêu < 140/90 mmHg hoặc < 130/80 mmHg ở bệnh nhân đái tháo đường.
Do nhóm amlodipine/perindopril có tỷ lệ tử vong tim mạch và tử vong toàn bộ thấp hơn nên

nghiên cứu ASCOT đã dừng lại sớm sau thời gian 5,5 năm. Tại thời điểm này, tử vong do mọi
nguyên nhân thấp hơn 11% ở nhóm amlodipine/perindopril (p = 0,0247) so với nhóm thuốc
cũ (Hình 1). Với các kết cục thứ phát khác kết quả cũng ủng hộ nhóm thuốc mới này, tử
vong do tim mạch thấp hơn 24% (p = 0,001), các biến cố mạch vành thấp hơn 13% (p = 0,007),
và đột qụy tử vong và không tử vong thấp hơn 23% (p = 0,0003). Đau thắt ngực ổn định là một
tiêu chuẩn loại trừ của nghiên cứu ASCOT, gây trở ngại cho việc đánh giá hiệu quả của
việc phối hợp trên triệu chứng và tiên lượng bệnh mạch vành ổn định. Tuy nhiên, biến cố
mạch vành giảm 13% và có khác biệt 32% về kết cục thứ ba của đau thắt ngực không ổn định (p
= 0,01) ở nhóm amlodipine/perindopril cho thấy lợi ích trên dân số bệnh mạch vành. Có khác
biệt 30% ở kết cục thứ ba về đái tháo đường mới mắc (p < 0,0001) và 16% về tử vong tim mạch,
nhồi máu cơ tim và đột qụy (p =0,0003). Những kết quả này đều cao hơn so với nghiên cứu
LIFE14 (the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) khi so
sánh ức chế thụ thể angiotensin/lợi tiểu với ức chế beta/lợi tiểu với nguy cơ giảm tương ứng là
25% và 13%.
Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, 78% dân số được điều trị phối hợp thuốc, chỉ 15% nhánh
amlodipine vẫn dùng đơn trị liệu.6 Mặc dù giảm huyết áp được báo cáo tương tự ở hai nhóm, có
khác biệt trung bình là 2,7/1,9 mmHg giữa hai phối hợp điều trị trong thời gian nghiên cứu (p <
0,0001). Phân tích đa biến dữ liệu của ASCOT cho thấy lợi ích của amlodipine/perindopril trong
việc làm giảm các biến cố mạch vành và đột quỵ không được giải thích hoàn toàn dựa vào khác
biệt huyết áp giữa hai nhóm.15 Cuối cùng, khi mà cả hai chế độ điều trị trong nghiên cứu
ASCOT đều được dung nạp tốt, có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tác dụng phụ quan trọng, 2% ở
nhóm amlodipine/perindopril so với 3% của ức chế beta/lợi tiểu với p < 0,0001).6
Kết quả của ASCOT chứng minh rằng việc phối hợp amlodipine/perindopril hạ áp hiệu quả
hơn và bảo vệ chống lại các biến cố tim mạch và đái tháo đường khởi phát sớm tốt hơn ức chế
beta/lợi tiểu. Những tác dụng bảo vệ tim này không hoàn toàn do khác biệt huyết áp giữa
hai nhóm mà có thể do những khác biệt khác.15,16 Có nhiều bài báo cũng như nhiều nhận xét về


kết quả của ASCOT,17,18 ví dụ, thử nghiệm ALLHAT19 (the Antihypertensive and LipidLowering treatment to prevent Heart Attack Trial) và VALUE20 (the Valsartan Antihypertensive
Long-term Use Evaluation), không có những khác biệt lớn về dự hậu tim mạch giữa các nhánh

đơn trị liệu mặc dù có khác biệt trong hạ áp. Điều này gợi ý rằng kết quả của ASCOT có thể
phần lớn là do lợi ích từ sự phối hợp của ức chế canxi và ức chế men chuyển.
Từ nghiên cứu ASCOT có thể tự tin dự báo rằngphối hợp amlodipine và perindopril liều cố
định kết hợp hạ áp hiệu quả và dung nạp tốt với giảm bệnh tật cũng như giảm tử vong toàn bộ
và do tim mạch.
Điều trị phối hợp liều cố định: sự đồng vận của hai cơ chế bổ sung nhau
Sự phối hợp đúng đắn các thuốc từ hai nhóm với cơ chế tác động khác nhau nhưng bổ sung
và đồng vận với nhau (ức chế canxi và ức chế men chuyển) mang lại lợi ích cho việc điều
trị hạ huyết áp (Hình 2). Thuốc ức chế canxi ức chế dòng canxi qua các kênh canxi hoạt
động dựa trên điện thế và thụ thể ở cơ trơn mạch máu. Thuốc ức chế men chuyển làm giảm tác
dụng co mạch của angiotensin II bằng cách ngăn chặn chuyển angiotensin I thành
angiotensin II. Các đặc tính này liên quan đến: (1) giảm tái hấp thu natri và giữ nước gây ra
bởi aldosterone; (2) tác dụng trực tiếp của angiotensin II lên cơ trơn mạch máu chủ yếu qua
trung gian của chu trình inositol-triphosphate trong tế bào. Ngoài ra, perindopril làm tăng sản
xuất nitric oxide (NO) do tăng men NO synthetase qua trung gian bradykinin (eNOS). Như
vậy, tại cơ trơn mạch máu, amlodipine gây giãn mạch do giảm dòng canxi đi vào từ bên
ngoài, trong khi perindopril gây giãn mạch nhờ làm giảm phóng thích canxi ở bên trong và làm
tăng phóng thích NO .25
Hai nhóm thuốc này cũng có tác dụng đồng vận bảovệ tim. Ở cấp độ phân tử, ức chế canxi duy
trì khả năng sống còn của cơ tim và làm chậm sự xuất hiện của tổn thương không hồi phục do
thiếu máu cục bộ.26 Những tác dụng này đòi hỏi phải dùng thuốc phòng ngừa, và dựa vào ít tiêu
hao ATP và giảm quá tải canxi trong bào tương do thiếu máu cục bộ.26,27
Ức chế men chuyển được chứng minh có tác dụng bảo vệ trên tim. Tác dụng bảo vệ này độc lập
với giảm tiêu hao ATP hay quá tải canxi, và liên quan đến giảm phóng thích adrenaline và giảm
tốc độ chết tế bào theo chương trình.28 Tác dụng này không cần thiết phải dùng phòng ngừa.
Như vậy, cơ chế bảo vệ của tế bào cơ tim ở cấp độ phân tử khác và bổ sung cho cơ chế tác dụng
của ức chế canxi.
Perindopril cũng được chứng minh có tác dụng bảo vệ nội mạc, do đó ngăn ngừa khởi phát và
tiến triển rối lọan chức năng lớp nội mạc và xơ vữa động mạch, kết quả làm giảm các biến cố
mạch vành cấp.12 Tác dụng bảo vệ nội mạc do làm chậm tốc độ chết tế bào nội mạc theo

chương trình cũng như do tăng họat động của eNOS.29,30 Trong khi tác dụng sau có ở tất cả
các thuộc tính ức chế men chuyển, thì tác dụng chống chết tế bào theo chương trình có vẻ, ít nhất
là dựa trên thực nghiệm, chỉ có ở perindopril.31 Nó được chứng minh liên quan đến sự duy trì
sự cân bằng của angiotensin và bradykinin với ái lực mạnh tương đối của tăng bradykinin
so với giảm angiotensin II.32 Thuốc ức chế canxi không có tác dụng trên cân bằng
bradykinin/ angiotensin II, và ít có tác động lên nội mạc do tại đây không có các kênh
canxi. Nhưng nó có tác dụng trên quá trình chết theo chương trình33 của nội mạc thông


qua giảm họat động của các caspase (một nhóm protease làm trung gian cho quá trình chết theo
chương trình). Và như thế có sự đồng vận giữa ức chế men chuyển và ức chế canxi, ngay
cả trong bảo vệ lớp nội mạc.
Trong cơ thể sống, ức chế men chuyển có thêm đặc tính bảo vệ tim do khả năng can thiệp
vào hệ thần kinh trung ương và ngọai biên, như hệ kallikrein-kinin, nồng độ prostaglandin và
hệ thần kinh giao cảm. Hơn nữa, ức chế men chuyển, mà không phải ức chế canxi, được chứng
minh nhiều lần làm chậm tiến triển của tái cấu trúc thất sau thiếu máu cục bộ. Như vậy, việc
phối hợp amlodipine với perindopril có ích không chỉ trong điều trị tăng huyết áp mà còn
trong bệnh tim thiếu máu cục bộ. Hai thuốc này phối hợp với nhau cũng cải thiện chức năng
tiêu sợi huyết, viêm, đông máu và hình thành xơ vữa, do đó cải thiện tiên lượng bệnh mạch
vành.11,29 Mặt khác, ức chế canxi làm giãn mạch vành và giảm co thắt do gắng sức.3,36 Các
cơ chế tác động của ức chế men chuyển và ức chế canxi họat động đồng vận với nhau làm giảm
huyết áp hiệu quả hơn, cải thiện chức năng tiêu huyết và giảm tác dụng phụ .
Sự đồng vận dẫn đến hạ huyết áp hiệu quả hơn
Hạ áp hiệu quả hơn khi phối hợp ức chế men chuyển/ức chế canxi được giải thích
bằng tác dụng giãn mạch của mỗi thuốc. Ức chế canxi gây giãn mạch làm kích thích cả hai hệ
renin-angiotensin (RAS) và hệ thần kinh giao cảm, dẫn đến co mạch và nhịp nhanh phản xạ.
Giãn mạch do ức chế men chuyển sẽ làm mất tác dụng này, làm tăng hiệu quả hạ áp.37,38
Hiệu quả điều trị tăng huyết áp của phối hợp perindopril/amlodipine liều cố định đã được
kiểm tra trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở trên 500 người trong 8 tuần. Tại
thời điểm ban đầu, dân số có huyết áp tăng trung bình đến nặng (huyết áp trung bình 166/100

mmHg), và 12% có tăng huyết áp nặng (HATTh > 180 mmHg). Huyết áp giảm dần qua 8 tuần
xuống mức 132/83 mmHg (p < 0,0001) và mức độ giảm trung bình là 34/17 mmHg ở thời điểm
kết thúc nghiên cứu.39 Huyết áp mục tiêu (< 140/90 mmHg) đạt được ở 67% bệnh nhân
sau 4 tuần. Huyết áp giảm ở phân nhóm tăng huyết áp nặng nhiều hơn (-58/22 mmHg) và có ý
nghĩa thống kê rõ (p < 0,0001). Perindopril/amlodipine liều cố định được dung nạp tốt. Tác dụng
phụ hiếm gặp (1%); ho khan xuất hiện trong 0,4% dân số.
Thêm sự ủng hộ cho hiệu quả hạ áp của perindopril/amlodipine phối hợp liều cố định đến từ
nghiên cứu ASCOT. Tuy nhiên, hiệu quả này không tất yếu mở rộng cho tất cả các phối hợp ức
chế men chuyển/ức chế canxi. Chẳng hạn, trong nghiên cứu INVEST, phối hợp
verapamil/trandolapril không khác biệt so với atenolol/hydrochlorothiazide trong điều trị hạ
áp sau thời gian 2 năm.21
Sự đồng vận dẫn đến cải thiện cân bằng tiêu sợi huyết
Bệnh nhân tăng huyết áp và bệnh mạch vành thường có giảm chức năng tiêu sợi huyết, bằng
chứng là có tăng PAI-1 (plasma plasminogen activator inhibitor type-1: chất ức chế hoạt hóa
plasminogen huyết tương týp-1)và giảm hoạt động của t-PA (tissue plasminogen activator: chất
hoạt hóa plasminogen mô), góp phần làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. Ức
chế men chuyển cải thiện cân bằng tiêu sợi huyết bằng cách gia tăng hoạt động của t-PA và
giảm nồng độ PAI-1, trong khi ức chế canxi làm tăng hoạt động của t-PA41 (Bảng 1). Khi dùng


chung với nhau, chúng sẽ có tác dụng làm cải thiện cân bằng tiêu sợi huyết tốt hơn là dùng riêng
lẻ từng thuốc.
Một nghiên cứu trong 6 tuần so sánh hiệu quả của phối hợp một thuốc ức chế men chuyển với
một thuốc ức chế canxi (benazepril/amlodipine) với từng thuốc này dùng riêng lẻ trên 38
bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường có giảm tiêu sợi huyết.42 Ức chế men chuyển
đơn độc làm giảm đáng kể PAI-1 nhưng không ảnh hưởng lên t-PA, trong khi ức chế canxi đơn
độc làm giảm đáng kể t-PA mà không ảnh hưởng lên PAI-1. những thay đổi tương tự của PAI-1
và t-PA được quan sát thấy ở nhóm phối hợp thuốc, và đáng chú ý là có sự giảm nhiều hơn tỷ lệ
PAI-1/t-PA.42 Hiệu quả đồng vận này độc lập với giảm huyết áp, khi mà không nhận thấy mối
tương quan có ý nghĩa nào giữa PAI-1 hay t-PA với hạ áp.

Perindopril đã được chứng minh có tác dụng tốt trên cân bằng tiêu sợi huyết.43,44 Trong khi
hiệu quả này của amlodipine cũng được thiết lập, cơ chế của nó không được rõ, mặc dù nó liên
quan đến tác động trên nội mạc mạch máu.41 Nồng độ của PAI-1 và t-PA không được đo trong
nghiên cứu ASCOT, nhưng kết quả làm giảm tử vong do tim mạch, các biến cố mạch vành, đột
quỵ tử vong và không tử vong với liệu pháp phối hợp thuốc này có thể xem như là bằng chứng
gián tiếp cho sự đồng vận tác dụng của perindopril/amlodipine liều cố định trên cân bằng tiêu sợi
huyết.6
Sự đồng vận làm giảm các tác phụ
Ức chế canxi Dihydropyridine có thể gây phù ngoại biên do làm tăng áp lực thủy tĩnh mao mạch
do làm giãn mạch nhiều ở tiền mao mạch hơn là ở những mạch máu cản hậu mao mạch.46
Đối với amlodipine, triệu chứng này có ở 22% bệnh nhân, với tỷ lệ nữ cao hơn nam.47 Ức chế
men chuyển được chứng minh làm giảm tác dụng phụ này của ức chế canxi chủ yếu là do làm
giãn các hậu mao mạch, làm áp lực trong mao mạch trở về bình thường, do đó làm giảm
dịch tiết vào mô kẽ (Hình 3). Trong một thử nghiệm tiến hành trên 500 bệnh nhân tăng huyết áp
được điều trị bằng Perindopril/amplodipine liều cố định, không thấy có báo cáo về tác dụng phụ
phù mắt cá chân.

Kỳ tới: Vai trò của phối hợp perindopril-amlodipine trên bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc
bệnh mạch vành ổn định.

Tài liệu tham khảo
1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, et al. Global burden of hypertension: analysis of
worldwide data. Lancet 2005; 365:217-23
2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension
2003;42:1206-52


3. Kaplan NM. Clinical Hypertension. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams, & Wilkins, 2006
4. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial

hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European
Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J
2007;28:1462-536
5. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) - British Hypertension Society
(BHS). Hypertension: management of hypertension in adults in primary care. Available from
www.nice.org.uk/CG034guidance. [Accessed 12 July 2006]
6. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an
antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding
bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood
Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet
2005;366:895-906
7. Julius S, Cohn JN, Neutel J, et al. Antihypertensive utility of perindopril in a large, general
practice-based clinical trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2004;6:10-17
8. Opie LH, Schall R. Evidence-based evaluation of calcium channel blockers for hypertension:
equality of mortality and cardiovascular risk relative to conventional therapy. J Am Coll Cardiol
2002;39:315-22
9. Weir MR. Calcium channel blockers: their pharmacologic and therapeutic role in
hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2007;7(Suppl 1):5-15
10. Telejko E. Perindopril arginine: benefits of a new salt of the ACE inhibitor perindopril. Curr
Med Res Opin 2007;23:953-60 11. Ferrari R.Angiotensinconverting enzyme inhibition in
cardiovascular disease: evidence with perindopril. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005;3:15-29
12. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with
stable coronary artery disease: randomised, double blind, placebocontrolled, multicentre trial
(the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8
13. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European
Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341-81
14. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the
Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial
against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003
15. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B, et al. Role of blood pressure and other variables in the

differential cardiovascular event rates noted in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366:907-13


16. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressurelowering drugs on
central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function
Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113:1213-25
17. Brady AJ. Perindopril versus angiotensin II receptor blockade in hypertension and coronary
artery disease: implications of clinical trials. Clin Drug Investig 2007;27:149-61
18. Meurin P. The ASCOT trial: clarifying the role of ACE inhibition in the reduction of
cardiovascular events in patients with hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6:327-34
19. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensinconverting
enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97
20. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high
cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE
randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31
21. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al. A calcium antagonist vs a non-calcium
antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The
International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA
2003;290: 2805-16
22. Ferrari R. Angiotensin converting enzyme inhibitor-calcium antagonist combination: an
alliance for cardioprotection? J Hypertens Supply 1997;15:S109-17
23. Ferrari R. Major differences among the three classes of calcium antagonists. Eur Heart J
1997;18(Suppl A):A56-70
24. Riordan JF. Angiotensin-I-converting enzyme and its relatives. Genome Biol 2003;4:225
25. Wiemer G, Linz W, Hatrik S, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition alters nitric
oxide and superoxide release in normotensive and hypertensive rats. Hypertension 1997;
30:1183-90
26. Boraso A, Bernocchi P, Benigno M, et al. Time-dependence of the cardioprotective effects of
lercandipine. J Cardiovasc Pharmacol 1997;29:69-77
27. Ferrari R, Visioli O. Protective effects of calcium antagonists against ischaemia and

reperfusion damage. Drugs 1991; 42(Suppl 1):14-26
28. Ferrari R. Mechanisms of protective effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in
myocardial ischaemia. In: Fox K, Remme W. ACE inhibition and ischaemic heart disease.
London, UK: Science Press, 1999:13-23


29. Ceconi C, Fox KM, Remme WJ, et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial
dysfunction. Results of a substudy of the EUROPA study:
PERTINENT. Cardiovasc Res 2007;73:237-46
30. Comini L, Bachetti T, Cargnoni A, et al. Therapeutic modulation of the nitric oxide pathway:
are all ACE inhibitors equivalent? Pharmacol Res 2007;56:42-8
31. Ceconi C, Francolini G, Bastianon D, et al. Differences in the effect of angiotensinconverting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo
studies. Cardiovasc Drugs Ther 2007;21:423-9
32. Ceconi C, Francolini G, Olivares A, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors
have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE. Eur J Pharmacol
2007;577:1-6
33. Gao F, Gong B, Christopher TA, et al. Anti-apoptotic effect of benidipine, a longlasting
vasodilating calcium antagonist, in ischaemic/reperfused myocardial cells. Br J Pharmacol
2001;132:869-78
34. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with
clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study
Investigators. Lancet 1993;342:821-8
35. Ferrari R. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left
ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and
Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med
2006;166:659-66
36. Weir MR. Targeting mechanisms of hypertensive vascular disease with dual calcium channel
and renin-angiotensin system blockade. J Hum Hypertens 2007;21:770-9
37. Rosenthal T, Gavras I. Fixed-drug combinations as firstline treatment for hypertension. Prog
Cardiovasc Dis 2006; 48:416-25

38. McInnes GT. Antihypertensive drugs in combination: additive or greater than additive? J
Hum Hypertens 2007; 21:914-16
39. Jadhav U. Evaluation of efficacy and tolerability of perindopril and amlodipine combination
in the management of patients with moderate-to severe hypertension in India. Poster
presentation at the 23rd Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension, New
Orleans, LA, May 14-17. J Clin Hypertens 2008, Abstract
40. Poli KA, Tofler GH, Larson MG, et al. Association of blood pressure with fibrinolytic
potential in the Framingham Offspring population. Circulation 2000;101:264-9


41. Fogari R, Zoppi A. Antihypertensive drugs and fibrinolytic function. Am J Hypertens
2006;19:129-39
42. Fogari R, Preti P, Lazzari P, et al. Effect of benazepril amlodipine combination on
fibrinolysis in hypertensive diabetic patients. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:271-5
43. Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, et al. Losartan and perindopril effects on plasma
plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J
Hypertens 2002;15:316-20
44. Matsumoto T, Minai K, Horie H, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition but not
angiotensin II type 1 receptor antagonism augments coronary release of tissue plasminogen
activator in hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2003; 41:1373-9
45. Gleerup G, Winther K. Decreased fibrinolytic activity and increased platelet function in
hypertension. Possible influence of calcium antagonism. Am J Hypertens 1991;4:168-71
46. Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy. Am J
Hypertens 2001;14:978-9
47. Fogari R. Ankle oedema and sympathetic activation. Drugs 2005;65(Suppl 2):21-7