NGHIÊN cứu sự BIẾN đổi NỒNG độ NT PROBNP TRONG một số BỆNH lý TIM MẠCH ở TRẺ EM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGÔ ANH VINH

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ
NT-PROBNP TRONG MỘT SỐ BỆNH LÝ
TIM MẠCH Ở TRẺ EM
Người hướng dẫn khoa học: TS. Trần Thị Chi Mai
Cho đề tài: : NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ NT-PROBNP

TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ SUY TIM Ở TRẺ EM
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số

: 62720135

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2017


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ANP:

Atrial Natriuretic Peptide
Peptid lợi niệu natri nhĩ

BNP:

B-type Natriuretic Peptide
Peptid lợi niệu natri typ B

CNP:

C- type Natriuretic Peptide
Peptid lợi niệu natri typ C

DNP:

D-type Natriuretic Peptide
Peptid lợi niệu natri typ D

EDTA:

EthyleneDiamineTetraacetic Acid

EF:

Ejection Fraction
Phân suất tống máu

NPR-C:

Natriuretic peptide receptor-C

NT-ProBNP:

N-Terminal B-type Natriuretic Peptide

NYUPHFI:

NewYork University Pediatric Heart Failure Index

ROC:

Receiver operating characteristic

VNP:

V-type Natriuretic Peptide
Peptid lợi niệu natri typ V


MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH


4

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, ở Việt Nam cũng như trên thế giới, tim mạch là bệnh lý
thường gặp ở trẻ em đặc biệt là bệnh tim bẩm sinh. Hậu quả của các bệnh lý
tim mạch là tổn thương cấu trúc hoặc chức năng tim và cuối cùng dẫn đến
tình trạng suy tim, đó là tình trạng giảm khả năng nhận máu hoặc tống máu
của tâm thất. Theo một nghiên cứu ở Mỹ, bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ khoảng

1,5 - 1,8 % ở trẻ em và tử vong ước tính khoảng 7% trẻ nhập viện [1].
Chẩn đoán bệnh lý tim mạch ở trẻ em chủ yếu dựa vào thăm khám lâm
sàng và các thăm dò cận lâm sàng cơ bản như điện tâm đồ, X-Quang tim phổi
và siêu âm tim. Đặc biệt, hiện nay siêu âm tim có vai trò rất quan trọng trong
đánh giá tổn thương cấu trúc cũng như các rối loạn huyết động của tim. Đối
với các bác sỹ lâm sàng, chẩn đoán sớm các bệnh tim mạch ở trẻ em đặc biệt
là bệnh lý cấp tính vẫn là vấn đề khó khăn do các triệu chứng ban đầu thường
kín đáo và không đặc hiệu đặc biệt khi chưa có siêu âm tim. Hậu quả của việc
chẩn đoán muộn có thể đưa đến những biến chứng nguy hiểm thậm chí tử
vong cho trẻ. Do đó, việc cần thiết để tìm ra một phương pháp chẩn đoán
sớm, dễ thực hiện, cho kết quả nhanh và chính xác là một yêu cầu thực tế trên
lâm sàng.
Trong những năm gần đây, vai trò của các dấu ấn sinh học như peptid
lợi niệu natri typ B (BNP, NT-ProBP), troponin, CK-MB,…đã được khẳng
định và ứng dụng rộng rãi trong chẩn đoán và điều trị bệnh lý tim mạch ở
người lớn. Trong đó, định lượng NT-ProBNP huyết thanh đã tỏ ra là phương
pháp đáng tin cậy, có độ nhạy và đặc hiệu cao [2]. Tuy nhiên, ở trẻ em chưa
có nhiều nghiên cứu mang tính hệ thống đánh giá về vai trò của NT-ProBNP
trong các bệnh lý tim mạch.


5

Về cơ chế, NT-ProBNP được phóng thích do sự gia tăng về áp lực cũng
như thể tích của tâm thất đặc biệt là tâm thất trái. Vì thế, NT-ProBNP là chất
chỉ điểm nhạy và đặc hiệu, phản ánh các rối loạn huyết động cũng như bất
thường về cấu trúc của tim [3].
Đánh giá vai trò của NT-proBNP ở trẻ em phức tạp hơn so với người
lớn do sự thay đổi nồng độ NT-ProBNP theo các lứa tuổi. Tuy nhiên, các
nghiên cứu thử nghiệm ban đầu trên các bệnh lý tim mạch ở trẻ em, đặc biệt

là suy tim đã đem đến những kết quả có giá trị. Để hiểu rõ vai trò của NTProBNP trong các bệnh lý tim mạch ở trẻ em, chúng tôi thực hiện chuyên đề
này với 2 mục tiêu:
1. Mô tả các đặc điểm chung của peptid lợi niệu natri type B (NT-

ProBNP).
2. Phân tích vai trò của peptide lợi niệu natri type B (NT-ProBNP) trong
một số bệnh lý tim mạch thường gặp ở trẻ em


6

CHƯƠNG I
ĐẠI CƯƠNG VỀ PEPTIDE LỢI NIỆU NATRI TYP B
1. Nguồn gốc, cấu trúc, quá trình sinh tổng hợp
1.1. Nguồn gốc
Năm 1981, De Bold và cộng sự tìm thấy một chất được chiết xuất từ
tâm nhĩ của một vài loài động vật có vú, chim và cá có tác dụng gây lợi niệu
và giãn mạch, như một chất đối kháng với hệ Renin - Angiotensin. Chất đó
được đặt tên là peptid lợi niệu natri nhĩ (Atrial Natriuretic Peptide - ANP). Từ
đó, có nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để xác định vai trò của ANP trong
suy tim.
Đến năm 1988, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra một chất khác có
trong não lợn và chuột đặt tên là Brain Natriuretic Peptide (BNP). Sau đó
người ta nhanh chóng phát hiện ra rằng nguồn bài tiết chính của BNP là ở cả
tâm nhĩ và tâm thất. Phân tử BNP người được mã hóa bởi gen nằm trên nhiễm
sắc thể số 1, bao gồm 3 exon và 2 intron. Tiền hormon BNP là proBNP bao
gồm 108 acid amin. Khi phân tử proBNP được tiết vào trong tuần hoàn, nó
được phân tách đoạn C-tận thành BNP hoạt hóa với 32 acid amin và NTproBNP không hoạt hóa gồm 76 acid amin. NT-ProBNP và BNP còn được gọi
chung là peptid lợi niệu natri týp B (B - type Natriuretic Peptide). Peptide lợi
niệu Natri typ B giữ vai trò cải thiện cân bằng thể tích nội mô, thẩm thấu và

điều hòa áp lực hệ thống tuần hoàn.
Năm 1990, một Peptid lợi niệu natri thứ ba đã được xác định và được
đặt tên là C - type Natriuretic Peptide (CNP). Lúc đầu, CNP cũng được tìm
thấy ở não của nhiều loài động vật có xương sống, nhưng sau đó người ta phát
hiện nguồn gốc bài tiết CNP ở mạch máu, nhất là cấu trúc nội mạc. Ba peptide
lợi niệu natri (A, B, C) có vai trò quan trọng ở những mức độ khác nhau trong
điều hòa muối và thể tích máu lưu hành.


7

Peptide lợi niệu natri của hệ tim mạch ngoài type A (ANP), type B
(BNP), type C (CNP) còn có type D (DNP), type V (VNP) và urodilatin ở
thận. Có 3 loại thụ thể của peptid lợi natri niệu gồm: thụ thể A và B giữ vai trò
tác động sinh học và thụ thể C có vai trò thanh thải peptid và ức chế tăng sinh
tế bào.
Các thành phần của peptid lợi niệu natri hệ tim mạch bao gồm ANP,
BNP, DNP và VNP được tiết ra từ tim và ở các tế bào khác ngoài tế bào cơ tim.
Riêng peptid lợi niệu natri type-C (CNP) được tiết ra từ những tế bào nội mô
và đóng vai trò nội-ngoại tiết ở não và hệ mạch máu. Mặc dù vậy, mỗi loại
peptid thải natri niệu đều có tác dụng giãn mạch, lợi niệu và thải natri niệu.
Các peptid được gọi chung là peptid nội tiết tim mạch hay peptid lợi niệu
[4], [5].
1.2. Cấu trúc và quá trình sinh tổng hợp
NT-proBNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide) là peptid gồm 76
gốc acid amin.Tiền thân của NT-proBNP là pre-pro-peptid gồm 134 gốc acid
amin. Peptid này nhanh chóng tách bỏ 26 acid amin để tạo thành tiền hormon
BNP với 108 acid amin là proBNP1-108. Sau đó, proBNP1-108 được chia tách
bởi các enzym thủy phân protein gồm furin và corin thành 2 phần: đoạn cuối
gồm 76 acid amin (NT-proBNP1-76) không có hoạt tính sinh học và phân tử 32

acid amin (BNP1-32) có hoạt tính sinh học, đặc trưng là cấu trúc vòng 17 acid
amin được liên kết bởi cầu nối disulfid cystein. Phân tử BNP 1-32 được phân
tách thành BNP3-32 bởi dipeptidyl peptidase- IV hoặc BNP7-32 bởi peptidase
meprin A. Các peptide này ít có hoạt tính sinh học [6], [7].


8

Hình 1.1. Cấu trúc của các peptid lợi niệu natri typ B [8]
Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri niệu, lợi niệu, giãn mạch
ngoại biên, ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và thần kinh giao
cảm. Ngoài ra, BNP còn ức chế sự co tế bào cơ thất, tiến trình tái định dạng
và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn.

Hình 1.2. Tác dụng sinh học của BNP [9]


9

Phân tử BNP được đào thải khỏi huyết tương do gắn với thụ thể peptid
thải natri typ C (NPR-C) và thông qua quá trình thủy phân thành các phân tử
protein bởi những endopeptidase trung tính. Ngược lại, phân tử NT-proBNP
được đào thải chủ yếu qua thận. Thời gian bán hủy (half-life) của NT-proBNP
là 120 phút, của phân tử BNP là 20 phút. Mặc dù cả hai phân tử này được
phóng thích với nồng độ cân bằng nhưng vì NT-proBNP có thời gian bán hủy
dài hơn và có độ ổn định hơn BNP nên NT-proBNP có độ nhạy cao hơn và
hiện nay nó được sử dụng thông dụng hơn BNP trong lâm sàng [8].
Bảng 1.1. Đặc điểm cấu trúc của BNP và NT-proBNP [7], [8], [9]
Acid amin
Trọng lượng phân tử (kd)

Thời gian bán hủy (phút)
Tính ổn định
Thanh thải
 Cơ chế chủ yếu
 Thụ thể thanh thải

Tương quan với độ lọc cầu thận
Tác dụng sinh học

BNP
32
3,5
20
6 giờ

NT-ProBNP
76
8,5
120
72 giờ

Endopeptidase trung tính

Thận

NPR-C
Trung bình
Có

Thận

Mạnh
Không

2. Cơ chế phóng thích và sự thanh thải NT-proBNP huyết thanh
2.1. Cơ chế phóng thích
NT-proBNP được tiết 70% từ cơ tâm thất và một lượng nhỏ ở tâm nhĩ.
Ngoài ra, NT-proBNP còn được tiết ra ở não, phổi, thận, động mạch chủ và
tuyến thượng thận với nồng độ thấp hơn ở tâm nhĩ.
Các nghiên cứu đã cho thấy sự liên quan giữa kích thước buồng thất
trái, áp lực cuối tâm trương thất trái với nồng độ NT-proBNP huyết thanh.
Vì thế sự phóng thích của nồng độ NT-proBNP huyết thanh được điều tiết
bởi cả áp lực và thể tích thất trái. Tình trạng gia tăng sức căng thành cơ tim


10

là yếu tố kích thích mạnh mẽ sự phóng thích nồng độ BNP và NT-proBNP
huyết thanh. Trong nhiều mô hình thí nghiệm cho thấy gia tăng nhanh
chóng (trong vòng 1 giờ) của mRNA- BNP sau tình trạng quá tải áp lực cấp
tính của nhĩ và thất, những thay đổi này dẫn đến tăng tiết nồng độ NTproBNP huyết thanh. Ngoài ra, các yếu tố khác gây tiết ra NT-proBNP đã
và đang được làm rõ [8],[10].

Hình 1.3. Cơ chế tổng hợp và phóng thích NT-proBNP [10]
-

Ở người lớn:
Các peptid thải natri niệu (BNP và NT-proBNP) được phóng thích
nhanh chóng sau tổn thương thiếu máu cơ tim cấp. Nồng độ NT- proBNP tăng
sau thiếu máu cơ tim được cho rằng do nhiều yếu tố khác nhau. Thiếu máu cơ
tim gây ra tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức

năng tâm thu hoặc tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng gây phóng thích
NT-proBNP huyết thanh. Mặc dù, suy giảm chức năng tâm thu cấp tính là yếu
tố quan trọng gây phóng thích nồng độ NT- proBNP huyết thanh ở bệnh nhân
bệnh động mạch vành, nhưng tình trạng giãn tâm thất bất thường trong giai


11

đoạn sớm của thiếu máu cơ tim xuất hiện trước khi thay đổi điện tim và đau
thắt ngực cũng có thể gây phóng thích nồng độ NT- proBNP huyết thanh. Sau
thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim cấp có tình trạng giãn và tái đồng bộ thất
dẫn đến tăng áp lực trong thất và đường kính tâm thất gây phóng thích nồng
độ NT-proBNP huyết thanh.
Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuất
NT-proBNP huyết thanh. Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm
tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch,
chống bài niệu, phì đại và tế bào tăng sinh cũng gây kích thích tổng hợp NTproBNP. Hơn nữa, thiếu máu cơ tim gây hoạt hóa biểu hiện gen BNP tim dẫn
đến tiết ra BNP và NT-proBNP [8].
Các nghiên cứu cũng cho thấy liên quan giữa nồng độ NT-proBNP
huyết thanh với tổn thương xơ vữa động mạch vành ở những bệnh nhân có
cấu trúc và chức năng thất trái bình thường. Ở những bệnh nhân bệnh động
mạch vành, nồng độ NT-proBNP huyết thanh tương quan với kích thước vùng
tổn thương cơ tim qua phương pháp chụp xạ hình cơ tim. Sau thiếu máu và
nhồi máu cơ tim cấp có tình trạng giãn và tái đồng bộ dẫn đến tăng áp lực
trong thất và đường kính tâm thất gây giải phóng BNP và NT-BNP. Nói chung
dù nguyên nhân nào thì việc sản xuất BNP và NT-proBNP cũng thông qua
việc biến đổi áp lực và thể tích tâm thất, đặc biệt là tâm thất trái [11].
- Ở trẻ em:
Những bệnh lý tim mạch gây giãn hoặc tăng áp lực buồng tim như tim
bẩm sinh hoặc bệnh tim mắc phải như viêm cơ tim cũng gây phóng thích NTProBNP và làm tăng nồng độ NT-ProBNP huyết thanh. Tuy nhiên các nghiên

cứu về cơ chế phóng thích này ở trẻ em còn ít và hạn chế so với người lớn.


12

2.2. Sự thanh thải NT-ProBNP huyết thanh
Phân tử BNP được thanh thải qua thận do gắn kết với thụ thể peptid lợi
natri niệu type C, cũng như bị phân cắt thành các phân đoạn protein thông qua
hoạt động của enzym endopeptidase trung tính trong máu. Ngược lại, NTproBNP không có cơ chế thanh thải chủ động mà nó được thải thụ động chính
qua thận.
Trước đây, các nghiên cứu cho rằng NT-proBNP được thải duy nhất ở
thận và phụ thuộc vào chức năng thận nhiều hơn BNP. Tuy nhiên, các nghiên
cứu mới đã chứng minh rằng mức độ bài tiết qua thận của BNP và NTproBNP là như nhau với tỷ lệ khoảng 15-20%. Chức năng thận ảnh hưởng
quan trọng đến cả nồng độ BNP và NT- proBNP huyết thanh. Nồng độ NTproBNP huyết thanh tương quan nghịch với độ lọc cầu thận (bảng 1.1). Các
nghiên cứu sự thanh thải của thận đối với BNP và NT-proBNP huyết thanh cho
thấy nồng độ BNP và NT-proBNP huyết thanh tương quan với độ lọc cầu thận là
tương đương [8].
3. Phương pháp định lượng NT-ProBNP huyết thanh
Hunt và cộng sự là những người đầu tiên đưa ra phương pháp xét
nghiệm định lượng NT-proBNP huyết thanh [12]. Về sau, có nhiều phương
pháp định lượng khác được sử dụng. Hiện nay, xét nghiệm NT-proBNP huyết
thanh bằng phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang (electroluminescence)
và máy xét nghiệm hoàn toàn tự động được sử dụng rộng rãi.
Trong phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang, NT- proBNP được
xác định bằng sự kết hợp giữa kháng nguyên của mẫu với kháng thể đặc hiệu
với NT- pro BNP (Kỹ thuật Sandwich). Phương pháp định lượng nồng độ
NT- proBNP huyết thanh của hãng Roche sử dụng 2 kháng thể đa dòng để kết
hợp với kháng nguyên tại vị trí đã bộc lộ là 1-21 và 39-50. Một vị trí được
đánh dấu với Biotin và vị trí khác được đánh dấu bằng phức hợp Ruthenium,

13

để gắn với NT-proBNP hình thành phức hợp “bánh mì kẹp chả”. Sự phát hiện
được hỗ trợ bởi chất đánh dấu vi mảnh Streptavidin. Phức hợp này sau đó
được gắn kết thông qua phản ứng Biotin-Streptavidin.
Mẫu bệnh phẩm dùng định lượng NT-proBNP là huyết thanh hoặc
huyết tương chống đông bằng Li-heparin hoặc K2, K3-EDTA. Mẫu ổn định 3
o
ngày ở nhiệt độ 2-8oC và 12 tháng ở -20 C. Phản ứng chéo với kháng huyết
thanh Aldosteron, ANP28, BNP32, CNP22, Endothelin, và Angiotensin I,
Angiotensin II, Angiotensin III, Renin, NT-proANP là <0,001%. Giới hạn
phát hiện của xét nghiệm là 5 pg/ml [13].

Hình 1.4. Phương pháp định lượng NT-proBNP huyết thanh
Các xét nghiệm định lượng NT-proBNP huyết thanh không tương đồng
về kết quả. Việc phát hiện đoạn NT-proBNP phụ thuộc chính vào kháng thể
gắn kết và phương pháp xét nghiệm đặc hiệu. Vì vậy, nồng độ NT-proBNP
huyết thanh phụ thuộc vào phương pháp tiến hành [9].
Nồng độ NT-proBNP huyết tương khá ổn định theo điều kiện lưu trữ
khác nhau, khoảng 7 ngày ở nhiệt độ phòng, 10 ngày ở 4 0C, vài tháng ở -200C
hoặc thấp hơn. Rã đông không làm thay đổi đáng kể nồng độ NT-proBNP.
Trái lại, BNP phần lớn không ổn định ở nhiệt độ phòng hay khi rã đông, chính
vì vậy, NT-proBNP được xem là xét nghiệm thuận tiện hơn BNP trong sử
dụng lâm sàng [6], [14].


14

Chuyển đổi đơn vị đo lường: đơn vị đo nồng độ NT-ProBNP trong máu

là pg/ml hoặc pmol/l. Công thức chuyển đổi qua lại giữa pmol/L và pg/ml đối
với NT-ProBNP: pmol/l x 8,475=pg/ml; pg/ml x 0,118= pmol/l [15].
4. Nồng độ NT-ProBNP huyết thanh ở người khoẻ mạnh
4.1. Trẻ em
Ở trẻ em, nồng độ NT-ProBNP thay đổi theo từng lứa tuổi. Hiện nay, vẫn
chưa có giá trị tham chiếu thống nhất về nồng độ NT-ProBNP ở các lứa tuổi
trẻ em. Có một số nghiên cứu đưa ra các giá trị nồng độ của NT-ProBNP với
các cỡ mẫu và lứa tuổi khác nhau.
Bảng 1.2. Nồng độ NT-proBNP (pg/ml) ở trẻ em các lứa tuổi [16]
n
Tuôỉ

Trung vị Khoảng giới

Bách phân vị thứ

(cỡ mẫu)

(pg/ml)

hạn (pg/ml)

5

95

97,5

0 - 2 ngày

43

3183

260 - 13224

321

11987

13222

3 - 11 ngày

84

2210

28 - 7250

263

5918

6502

1 - 12 tháng

50

141

5 - 1121

37

646

1000

1 - 2 tuổi

38

129

31- 675

39

413

675

3 - 6 tuổi

81

70

5 - 391

23

289

327

7 - 14 tuổi

278

52

5 - 391

10

157

242

15 - 18 tuổi

116

34

5 - 363

6

158

207

4.2. Người trưởng thành
Độ tập trung giá trị bình thường của NT-ProBNP huyết thanh đối với nam
dưới 50 tuổi là dưới 84 pg/ml, đối với nữ dưới 50 tuổi là dưới 155 pg/ml và
nam 50 đến 65 tuổi là dưới 194 pg/ml, nữ 50 đến 65 tuổi là dưới 222 pg/ml.
Nồng độ NT- proBNP cả nam và nữ là dưới 125pg/ml [16].
Galasko và các cộng sự đã đưa ra giá trị bình thường của NT-proBNP
trong nghiên cứu 734 đối tượng trên 45 tuổi không có tiền sử bệnh thiếu máu


15

cơ tim cục bộ, bệnh lí động mạch ngoại vi, đột quỵ, tăng huyết áp, đái tháo
đường, suy tim hoặc sử dụng thuốc lợi tiểu. Các tiêu chuẩn khác khi đánh giá
gồm huyết áp trong giới hạn bình thường, mức lọc cầu thận 60ml/ phút và
không có bất thường trên siêu âm tim. Kết quả cho thấy ở nữ 45-59 tuổi: giá
trị NT-proBNP trong khoảng 49-164 pg/ml, ở nam: 20-100pg/ml và từ 60 tuổi
trở lên ở nữ là 78-225 pg/ml, ở nam là 40-172 pg/ml [17].
Ở Việt Nam, tác giả Hoàng Anh Tiến nghiên cứu giá trị nồng độ NTpro-BNP huyết thanh ở người Việt Nam khỏe mạnh bình thường đối với nam
là 31,88 ± 28,84 pg/ml và nữ là 43,38 ±16,43 pg/ml [18].
5. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ NT-proBNP
5.1. Tuổi
- Ở trẻ em: nồng độ NT-proBNP tăng cao trong 48 giờ đầu đời và giảm
dần trong vòng 1 tuần sau sinh. Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ NTproBNP ổn định trong độ tuổi từ 4 tháng đến 15 tuổi [16].
- Ở người lớn: nhiều nghiên cứu cho thấy mối tương quan giữa nồng

độ NT- proBNP huyết thanh với độ tuổi, tuổi càng cao thì nồng độ NTProBNP tăng cao. Với người từ 65 tuổi trở lên có giá trị NT-proBNP cao gấp
1,5 lần so với dưới 65 tuổi. Điều này được giải thích là do tăng khối lượng cơ
tim và giảm mức lọc cầu thận theo tuổi [15].
5.2. Giới tính
- Ở trẻ em: trẻ dưới 15 tuổi, nồng độ NT-proBNP khác biệt không
đáng kể giữa hai giới. Sau độ tuổi này, nồng độ NT-proBNP ở trẻ trai thấp
hơn trẻ gái, điều này được giải thích do liên quan đến nồng độ estrogen
(hoạt hóa gen tổng hợp peptide lợi niệu) và androgen (làm giảm nồng độ
peptid lợi niệu) [19].
- Ở người lớn: nữ giới có nồng độ NT-proBNP cao hơn 1,4 lần so với
nam giới với những người đã được loại trừ các rối loạn chức năng tim qua


16

siêu âm. Các nghiên cứu đã chỉ ra nguyên nhân của tình trạng này là do
androgen ở nam giới ức chế quá trình tổng hợp proBNP chứ không phải do
estrogen ở nữ làm tăng tổng hợp proBNP [15].
5.3. Béo phì
Các nghiên cứu đã cho thấy nồng độ NT-ProBNP ở người béo phì thấp hơn
so với người bình thường và độc lập với các yếu tố khác như đái tháo đường, cao
huyết áp và áp lực cuối tâm trương thất trái. Điều này được lý giải là do thành
phần cơ thể ảnh hưởng đến sự tổng hợp các peptide lợi niệu natri chứ không phải
do tế bào mỡ có nhiều thụ thể đào thải peptide lợi niệu natri [15].
5.4. Suy thận
Trong bệnh thận, chức năng thận có ảnh hưởng lớn đến nồng độ NTProBNP huyết tương. Suy thận làm giảm độ thanh thải của peptide này và
trong các bệnh lý tim mạch có thể kèm với tình trạng suy thận mạn (như
phì đại thất trái, tăng huyết áp, các rối loạn nhịp, tăng áp động mạch phổi,
thiếu máu cơ tim...) dẫn đến tăng nồng độ NT-proBNP. Ngoài ra nồng độ
NT-proBNP cũng tăng tỷ lệ thuận với creatinin máu. Vì thế sử dụng giá trị

NT-pro BNP trong chẩn đoán và điều tri suy tim cần chú ý bệnh lý thận
kèm theo [20].
5.5. Các yếu tố ảnh hưởng khác
NT-proBNP có thể tăng trong thiếu máu, các bệnh lý nặng (nhiễm
khuẩn nặng, sốc nhiễm trùng, sốc do các nguyên nhân khác), các hội chứng
tâm phế, bệnh nhân đái tháo đường, dùng thuốc lợi tiểu, suy chức năng giáp
trạng, điều trị chẹn beta giao cảm và ở phụ nữ mang thai. Nguyên nhân chung
gây tăng NT-proBNP của các bệnh này có thể do mô cơ tim bị thiếu máu hoặc
thiếu oxy [8].
CHƯƠNG II


17

VAI TRÒ CỦA NT-PROBNP TRONG MỘT SỐ BỆNH LÝ TIM MẠCH
TRẺ EM
Định lượng peptide lợi niệu natri typ B (BNP, NT-ProBNP) là xét
nghiệm đã được sử dụng rộng rãi ở người lớn trong các bệnh lý tim mạch.
Tuy nhiên, ở trẻ em và trẻ sơ sinh thì các thử nghiệm về ứng dụng BNP và
NT-ProBNPcòn hạn chế. Nguyên nhân là do sự phức tạp về sinh lý học của
tim trong giai đoạn chu sinh và các giai đoạn phát triển của trẻ cùng với sự
phức tạp của các bệnh lý tim bẩm sinh và những hạn chế trong việc thu thập
cỡ mẫu lớn ở trẻ em. Bên cạnh đó, do nồng độ BNP và NT-ProBNP biến đổi
theo các lứa tuổi khác nhau nên việc đánh giá phải dựa vào phân tầng theo
nhóm tuổi [21]. Hiện nay ở Việt Nam cũng như trên thế giới, sử dụng phương
pháp định lượng peptid lợi niệu natri typ B (BNP, NT-ProBNP) đã được áp
dụng cho trẻ em cũng như trẻ sơ sinh.
Do nồng độ các peptid lợi niệu natri typ B (BNP, NT-ProBNP) thay
đổi theo lứa tuổi nên để đánh giá được sự biến đổi nồng độ NT-ProBNP
trong các bệnh lý tim mạch ở trẻ em thì cần phải biết được sự thay đổi của

chỉ số này trong các giai đoạn phát triển của trẻ từ khi sinh ra cho đến thời
kỳ trưởng thành.
1. Nồng độ NT-ProBNP trong các giai đoạn phát triển của trẻ em
- Thời kỳ sơ sinh:
Peptide lợi niệu type B (BNP và NT-ProBNP) được chứng minh có vai
trò quan trọng hoàn thiện cấu trúc tim và điều chỉnh huyết áp trong quá trình
phát triển của bào thai. Peptide lợi niệu type B cũng có liên quan đến các thay
đổi bài niệu, thải natri niệu trong quá trình chuyển dạ, để chuyển tiếp từ cuộc
sống trong tử cung ra cuộc sống bên ngoài. Mặc dù về mặt lý thuyết các
peptide lợi niệu đủ nhỏ để truyền từ mẹ sang con tuy nhiên khi làm xét


18

nghiệm, kết quả đã cho thấy nồng độ NT-proBNP trong máu cuống rốn của
con cao gấp 12 lần nồng độ NT-proBNP trong máu mẹ [22]. Điều này cũng
chứng minh rằng, NT-proBNP cũng có nguồn gốc từ thai nhi. Ngoài ra các
nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt giữa nồng độ NT-proBNP ở máu
động mạch hay tĩnh mạch cuống rốn hoặc liên quan đến phương thức đẻ (đẻ
mổ hay đẻ thường) hoặc giới tính của thai nhi [23] Giá trị NT-proBNP trong
máu cuống rốn theo một số nghiên cứu, được trình bày trong bảng 2.1.
Bảng 2.1. Nồng độ của NT-proBNP máu cuống rốn [23]
Tác giả
Mir
Schwachtgent
Hamerer - lercher
Bar- oz

Cỡ mẫu (n)
37

62
42
122

Nồng độ NT-proBNP
1695 pg/ml
819 pg/ml
553 pg/ml
579 pg/ml

Ngay sau khi sinh, các nghiên cứu đã cho thấy có sự gia tăng đáng kể
nồng độ NT-proBNP. Trong vài ngày đầu sau sinh, nồng độ các peptide lợi
niệu tăng cao có tác dụng lợi tiểu và thải natri niệu gây nên tình trạng sụt cân
sinh lý. Ở giai đoạn này, NT-proBNP tăng rất cao cho thấy vai trò của thể tích
đổ đầy thất và giảm tiền gánh sau sinh. Nồng độ peptide lợi niệu giảm tương
ứng với mức độ trưởng thành của thận, giảm sức cản thành mạch và giảm áp
lực động mạch phổi. Ở trẻ sơ sinh, tỉ lệ nước và collagen của tim cao làm
giảm khả năng giãn nở của tâm thất dẫn đến tình trạng giảm chức năng tống
máu của thất trái trong thời kỳ này [24].
Nồng độ NT-proBNP tăng cao trong 48 giờ đầu đời và giảm xuống
trong vòng 1 tuần sau sinh. Mức độ tăng hay giảm nồng độ peptide lợi niệu
tương ứng với mức sụt cân sinh lý trong tuần đầu. Vì thế đánh giá bệnh lý tim
trẻ sơ sinh bằng định lượng nồng độ NT-ProBNP cần chú ý tham khảo các giá
trị tham chiếu ở thời kỳ 1 tuần đầu sau sinh. Các giá trị này còn thay đổi tùy


19

thuộc vào thời điểm lấy mẫu (giờ tuổi) và phương pháp tiến hành định lượng.
Hiện nay, cũng chưa có nhiều nghiên cứu đầy đủ chỉ ra sự khác biệt về nồng

độ NT-proBNP giữa trẻ nam và nữ trong giai đoạn này [16].
Bảng 2.2. Nồng độ NT-proBNP bình thường ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh [25]
Tác giả

Schwachtgent
Albers
Bar - Oz
Soldin
Nir

Cỡ mẫu
(n)
8
40
11
26
13
33
40
53
20

Giới

Tuổi

2 giới
2 giới
2 giới
2 giới

2 giới
2 giới
Nam
Nữ
2 giới

0 - 1 ngày
2 - 3 ngày
4 - 8 ngày
9 - 365 ngày
0-3 tuổi
1 ngày
<1 tháng
<1 tháng
1-5 ngày

NT-proBNP
6027 pg/ml
2972 pg/ml
1731 pg/ml
215 pg/ml
129 pg/ml
3042 pg/ml
28184 pg/ml
35481 pg/ml
1937 pg/ml

- Sau thời kỳ sơ sinh, các nghiên cứu cho thấy nồng độ NT-proBNP ổn
định trong độ tuổi từ 4 tháng đến 15 tuổi [12] và không có sự khác biệt đáng
kể giữa hai giới.

20

Bảng 2.3. Nồng độ NT-proBNP bình thường ở trẻ nhỏ và trẻ lớn [25]
Tuôỉ (năm) n (cỡ mẫu)
1-3
4-6
7-9
10
11
12
13
14
15
16
17
18

13
21
32
11
69
21
23
18
24
24
24

12

NT-proBNP (Phân vị thứ 97,5)
pg/ml
pmol/l
320
190
145
112
317
186
370
363
217
206
135
115

37,8
22,4
17,1
13,2
37,4
21,9
43,7
42,8
25,6
24,3
15,9
13,6

Mặc dù được phóng thích ngay từ đầu với nồng độ cao (phản ánh khả
năng hoạt động của hệ thống peptide lợi niệu để hỗ trợ việc duy trì thể tích
tuần hoàn giai đoạn sơ sinh), NT-proBNP đã được chứng minh là có hữu ích
trong chẩn đoán hoặc loại trừ suy tim ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ cũng như trẻ lớn.
Nồng độ của NT-proBNP tùy vào độ tuổi vì thế ngưỡng giá trị chẩn đoán suy
tim cũng phụ thuộc vào các lứa tuổi khác nhau [16].
2. Vai trò của NT-ProBNP trong một số bệnh lý tim mạch ở trẻ em
2.1. Thời kỳ sơ sinh
Sự thay đổi tuần hoàn sau sinh gây tăng áp lực và thể tích tâm thất, đó
cũng là một yếu tố kích thích bài tiết BNP và NT-proBNP. Sau khi sinh, thất
phải của trẻ giãn ra do hậu quả áp lực của động mạch phổi cao dẫn đến kích
thích tăng sản xuất BNP và NT-ProBNP như một cơ chế tự thích nghi. Nồng
độ BNP và NT-ProBNP ở trẻ sơ sinh giảm dần tương ứng với mức giảm của


21

áp lực động mạch phổi. Các nghiên cứu đã cho thấy nồng độ NT-ProBNP có
vai trò quan trọng trong đánh giá một số bệnh lý ở thời kỳ sơ sinh.
2.1.1. Tăng áp phổi
Tăng áp phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh là bệnh lý nghiêm trọng của lứa
tuổi này, chủ yếu ở trẻ đủ tháng. Bệnh thường kết hợp với các bệnh lý khác
gây ảnh hưởng đến chức năng của phổi (như nhiễm trùng huyết, hít phân su,
ngạt). Bệnh ít khi được chẩn đoán sớm, đặc biệt là khi việc sử dụng siêu âm
tim chẩn đoán không thường quy. Mặc dù nồng độ NT-PproBNP trong giai
đoạn này tăng cao so với các lứa tuổi khác tuy nhiên chỉ số này tăng cao hơn
ở trẻ có tăng áp phổi dai dẳng so với trẻ có bệnh lý hô hấp mà không có tăng
áp phổi và trẻ không có bệnh lý ở phổi. Vì thế, NT-BNP bước đầu được sử dụng
như một dấu ấn sinh học trong chẩn đoán và theo dõi bệnh tăng áp phổi ở trẻ

sơ sinh và đã được chứng minh là có giá trị trong tiên lượng bệnh. Trong
nghiên cứu của König K và cộng sự, nồng độ NT-ProBNP có mối tương quan
chặt chẽ với mức độ tăng áp phổi được đánh giá trên siêu âm tim. Vì thế, tác
giả cho rằng khi nồng độ NT-BNP máu tăng cao thì cần chú ý đánh giá thêm về
tình trạng tim mạch ở trẻ sơ sinh có yếu tố nguy cơ [26].
2.1.2. Còn ống động mạch ở trẻ đẻ non
Peptide lợi niệu natri (BNP và NT-ProBNP) cũng có mối tương quan
với những rối loạn huyết động trong bệnh còn ống động mạch trẻ sơ sinh đặc
biệt là trẻ đẻ non. Những rối loạn huyết động này gây ra tình trạng giãn nhĩ
trái và sau đó là tình trạng quá tải thất trái, dẫn đến tăng sản xuất của BNP và
NT-proBNP. Nhiều nghiên cứu đã cho rằng cả BNP và NT-ProBNP có vai trò
như một công cụ hỗ trợ trong việc chẩn đoán bệnh còn ống động mạch. Ngoài
ra các nghiên cứu cũng cho rằng có mối tương quan giữa nồng độ peptide lợi
niệu natri và kích thước ống động mạch, mức độ shunt qua ống. Với những


22

ống động mạch có kích thước lớn, shunt qua ống nhiều thì gây biến đổi huyết
động của các buồng tim nhiều gây gia tăng nồng độ NT-ProBNP máu.
Trong nghiên cứu của Nuntnarumit và cộng sự đã cho thấy nồng độ NTProBNP tăng cao ở trẻ đẻ non còn ống động mạch. Tác giả đã thực hiện
nghiên cứu có đối chứng trên trẻ sinh non tháng được chẩn đoán còn ống
động mạch bằng siêu âm và được định lượng NT-proBNP vào ngày thứ 2, 4, 7
sau sinh. Các trẻ này được điều trị đóng ống động mạch bằng Ibuprofen và
Indometacine. Kết quả cho thấy nồng độ NT-proBNP vào ngày thứ 2 sau sinh
ở những trẻ còn ống động mạch cao hơn hẳn so với nhóm chứng với giá trị
trung bình là 16353 pg/ml so với 3914 pg/ml (p<0,001) và chỉ số này cũng
giảm rõ sau khi trẻ đáp ứng với điều trị. Với điểm cắt của NT-ProBNP vào
ngày thứ 2 sau sinh là 108180 pg/ml có độ nhạy chẩn đoán còn ống động
mạch là 100% và đặc hiệu 91%. Nghiên cứu cho rằng định lượng NT-ProBNP

vào ngày thứ 2 sau sinh có độ nhạy cao trong chẩn đoán còn ống động mạch ở
trẻ đẻ non và chỉ số này giảm có liên quan đến việc đóng ống động mạch hiệu
quả. Cuối cùng, tác giả đưa ra kết luận NT-proBNP là marker có độ nhạy cao
trong chẩn đoán và tiên lượng điều trị còn ống động mạch có rối loạn huyết
động ở trẻ đẻ non và đây cũng là yếu tố quan trọng trong chỉ định điều trị ống
động mạch bằng thuốc hay phẫu thuật [27] .
2.2. Bệnh tim bẩm sinh
Tim bẩm sinh là bệnh lý thường gặp nhất trong các bệnh tim mạch trẻ
em và chẩn đoán bệnh chủ yếu vẫn dựa vào siêu âm tim. Hiện nay, vai trò của
BNP và NT-ProBNP trong chẩn đoán các bệnh tim bẩm sinh ở trẻ em cũng đã
được khẳng định.
Trong nghiên cứu của Ralf Geiger và cộng sự khi so sánh nồng độ NTProBNP giữa 2 nhóm gồm tim bẩm sinh và nhóm không có bệnh lý tim


23

mạch đã cho thấy nồng độ NT-proBNP ở nhóm tim bẩm sinh cao hơn với
sự khác biệt giữa 2 nhóm là p<0,0001. Giá trị chẩn đoán của NT-proBNP
để phân biệt giữa bệnh nhân có và không có bệnh tim bẩm sinh là cao với
diện tích dưới đường cong là 0,81 (95%, CI: 0,75-0,87). Với ngưỡng NTProBNP là 134 pg/ml, giá trị chẩn đoán tim bẩm sinh có độ đặc hiệu là
83% (95%, CI: 74-92%) [28].
Khi phân tích vai trò của NT-ProBNP trong chẩn đoán bệnh tim bẩm
sinh shunt trái - phải, tác giả Elsharawy đã thực hiện nghiên cứu có đối chứng
ở các bệnh thông liên thất và thông liên nhĩ ở trẻ em. Kết quả cho thấy nồng
độ NT-ProBNP của nhóm bệnh lý này tăng cao hơn so với nhóm chứng gồm
những trẻ khỏe mạnh không mắc bệnh lý tim mạch với sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê (p<0,05). Trong bệnh tim bẩm sinh, nồng độ NT-ProBNP
tăng cao hơn ở nhóm suy tim so với nhóm không suy tim, nhóm tăng áp
phổi cao hơn so với nhóm không tăng áp phổi. Nồng độ NT-ProBNP gia
tăng trong các trường hợp có suy giảm chức năng tâm thất và tương quan

mật thiết (tương quan tuyến tính thuận) với mức độ của luồng shunt và áp
lực động mạch phổi [29].
Trong các bệnh lý tim bẩm sinh phức tạp, Eindhoven J.A và cộng sự đã
tìm hiểu giá trị chẩn đoán của NT-ProBNP trong chẩn đoán bất thường về cấu
trúc trên các bệnh chuyển gốc động mạch, hẹp eo động mạch chủ, Fallot
IV… Kết quả nghiên cứu cho thấy ở trẻ bị tim bẩm sinh phức tạp có hoặc
không có triệu chứng của suy tim, nồng độ NT-proBNP tăng cao và có giá
trị trong tiên lượng mức độ nặng của bệnh. Tác giả cho rằng, định lượng
nồng độ NT-ProBNP có giá trị trong chẩn đoán cũng như đánh giá các rối
loạn huyết động, phân tầng các nguy cơ và theo dõi hiệu quả điều trị bệnh
tim bẩm sinh [30].


24

Hiện nay, có nhiều nghiên cứu đã khẳng định vai trò của NT-ProBNP
trong tiên lượng điều trị phẫu thuật các bệnh tim bẩm sinh ở trẻ em. Định lượng
NT-ProBNP có giá trị để xác định thời điểm can thiệp, theo dõi hiệu quả điều trị
cũng như dự đoán các biến cố tim mạch.
Trong tiên lượng phẫu thuật tim hở, Walsh R và cộng sự đã cho thấy
nồng độ NT-proBNP trước mổ liên quan chặt chẽ tới mức độ phức tạp của ca
phẫu thuật. Nghiên cứu đánh giá mức độ phức tạp của can thiệp bằng tiêu chí
thời gian tuần hoàn ngoài cơ thể và các tiêu chí hậu phẫu như thời gian thở
máy, chỉ định oxy hỗ trợ, thời gian điều trị hậu phẫu tại đơn vị hồi sức tích
cực [31]. Ngoài ra, một tác giả khác cũng cho rằng nồng độ NT-proBNP tăng
cao sau mổ tương ứng với tiên lượng mức độ nặng của phẫu thuật. Nồng độ
NT-ProBNP tăng cao sau phẫu thật hơn trước phẫu thuật có liên quan với hội
chứng cung lượng tim thấp. Vì thế, các tác giả đã cho rằng nồng độ NTproBNP trước và sau mổ có ý nghĩa trong tiên lượng điều trị can thiệp phẫu
thuật sửa chữa khuyết tật tim bẩm sinh ở trẻ em [32]. Từ đó, các tác giả đề
xuất sử dụng NT-proBNP như một chỉ số để tiên lượng các nguy cơ sau mổ

tim bẩm sinh cũng như đánh giá hiệu quả điều trị [33].
2.3. Bệnh tim mắc phải
2.3.1. Các bệnh lý về cơ tim
Ở trẻ em, bệnh tim mắc phải là bệnh lý ít gặp hơn so với tim bẩm sinh và
các nghiên cứu đều cho thấy NT-ProBNP có giá trị trong đánh giá một số
bệnh lý tim mắc phải đặc biệt trong viêm cơ tim và bệnh cơ tim.
Các nghiên cứu đều cho thấy nồng độ NT-ProBNP tăng cao trong bệnh
viêm cơ tim và cơ tim giãn và có giá trị trong theo dõi tiên lượng bệnh. Tác giả
Nasser và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên các trẻ bị viêm cơ tim và bệnh
cơ tim giãn với nhóm chứng tương ứng độ tuổi. Kết quả cho thấy nồng độ NTproBNP ở nhóm bị bệnh cao hơn nhóm chứng và nhóm có rối loạn chức năng
tâm thu cao hơn nhóm không có rối loạn với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê


25

(p<0,05). Tác giả cho rằng nồng độ NT-proBNP trong huyết thanh có thể đóng
vai trò như là một công cụ chẩn đoán và tiên lượng (với độ nhạy và độ đặc hiệu
cao) rối loạn chức năng tâm thu thất trái trong bệnh cơ tim giãn cũng như viêm
cơ tim ở trẻ em [34].
Trong khi đó, Jefferies nghiên cứu trên các trẻ bị viêm cơ tim và cơ tim
giãn (độ tuổi từ 3 tháng-17 tuổi) và kết quả cho thấy nồng độ NT-proBNP ở
nhóm trẻ bị viêm cơ tim cao hơn nhóm bị cơ tim giãn (29813,7 ± 3113,8 pg /
ml so với 7813,8 ± 2192,3 pg / ml). Điều này cho thấy với các bệnh lý suy tim
cấp tính như viêm cơ tim thì nồng độ NT-ProBNP xu hướng tăng cao hơn so
với các bệnh lý suy tim mạn tính như bệnh cơ tim giãn [35]. Với trẻ bị viêm
cơ tim, nồng độ NT-ProBNP giảm nhanh sau khi đáp ứng điều trị trong khi đó
nồng độ NT-ProBNP ở trẻ bị cơ tim giãn tiếp tục tăng sau điều trị và phụ
thuộc vào tình trạng giãn thất trái. Trong nghiên cứu này, nhóm bệnh nhân
viêm cơ tim có nồng độ NT-proBNP tăng rất cao (trung bình là 29858,6
pg/ml) tuy nhiên giảm rõ rệt sau 6 tháng (trung bình là 468,16 pg/ml) và 12

tháng (trung bình là 132 pg/ml) [35]. Trong thực tế lâm sàng, trong một số
trường hợp viêm cơ tim ở trẻ em có các triệu chứng không điển hình thì định
lượng nồng độ NT-ProBNP rất có giá trị trong chẩn đoán sàng lọc sớm khi
chưa có các công cụ cận lâm sàng đặc biệt là siêu âm tim hỗ trợ. Hiện nay,
việc sử dụng định lượng nồng độ NT-ProBNP bắt đầu được áp dụng trong
chẩn đoán sớm cũng như đánh giá hiệu quả điều trị viêm cơ tim cấp ở trẻ em.
Trong bệnh cơ tim giãn, theo tác giả Koura có sự tăng rõ rệt nồng độ
NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân cơ tim giãn so với nhóm đối chứng. Ở
ngưỡng nồng độ là 1500 pg/ml, độ nhạy của NT-proBNP trong chẩn đoán trẻ
bị bệnh cơ tim giãn là 85% và độ đặc hiệu là 100%. Ngoài ra kết quả nghiên
cứu cũng cho thấy có mối tương quan thuận chiều giữa nồng độ NT-proBNP
huyết thanh với đường kính thất trái và tương quan nghịch chiều giữa chỉ số