Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xử trí sản khoa những sản phụ bị thalassemia tại bệnh viện phụ sản trung ương từ năm 2016 đến năm 2018

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh Thalassemia (Thiếu máu Địa Trung Hải hay còn gọi là bệnh tan
máu bẩm sinh) là bệnh di truyền đơn gen trên NST thường phổ biến nhất,
được thế giới phát hiện và nghiên cứu năm 1925 [1]. Tại Việt Nam, bệnh
được các nhà khoa học nghiên cứu vào năm 1960. Thalassemia đã và đang
gây ra hậu quả nghiêm trọng đến giống nòi, gây ra hệ lụy cho đời sống của
người bệnh và cộng đồng [2], [3].
Việt Nam là nước có tỉ lệ mắc bệnh cao trên bản đồ Thalassemia thế
giới, hiện có khoảng 3% dân số mang gen bệnh Thalassemia, tỉ lệ mắc bệnh
từ 0.5 – 1% đối với người dân tộc Kinh, tăng cao 10 – 25% ở một số dân tộc
miền núi [4], [5], [6].
Bệnh anpha Thalassemia đặc biệt phổ biến ở các nước Đông Nam Á
như Việt Nam, Thái Lan, Philippines. Thể bệnh lâm sàng nặng nhất của bệnh
anpha Thalassemia là phù thai Hb Bart’. Đây là một trường hợp thai nghén có
nguy cơ cao, tiên lượng xấu cho con – thường gây tử vong trước hoặc ngay
sau sinh; đối với mẹ, nếu có kèm phù rau thai thì mẹ nhiều nguy cơ tiền sản
giật và băng huyết sau sinh.
Tại bệnh viện Phụ sản Trung ương, trong những năm gần đây, tỷ lệ
bệnh nhân Thal được phát hiện trong quá trình mang thai ngày càng tăng do
qui trình sàng lọc ngày càng phổ biến. Đặc biệt, đã có nhiều nghiên cứu sàng
lọc, chẩn đoán trước sinh được nghiên cứu kết hợp nhiều chuyên ngành sản
khoa, nhi khoa, di truyền và huyết học [7], [8], [9].


2

Với mong muốn tìm hiểu về những sản phụ bị Thalasemia sinh tại bệnh
viện Phụ sản Trung ương, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xử trí sản khoa những sản phụ bị
Thalassemia tại bệnh viện Phụ sản Trung Ương từ năm 2016 đến năm
2018” với 2 mục tiêu:
1.

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng những sản phụ bị
Thalassemia sinh tại bệnh viện Phụ sản Trung ương từ năm 2016 đến

2.

năm 2018.
Nhận xét kết quả xử trí sản khoa những sản phụ bị Thalassemia sinh
tại bệnh viện Phụ sản trung ương từ năm 2016 đến năm 2018.

CHƯƠNG 1


3

TỔNG QUAN
1.1. THALASSEMIA
1.1.1. Định nghĩa
Thalassemia (Thal) là nhóm bệnh di truyền đơn gen trên nhiễm sắc thể
thường phổ biến trên thế giới. Thal là bệnh thiếu máu tan máu, do giảm hoặc
mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin. Tùy theo sự thiếu hụt tổng
hợp ở chuỗi anlpha (α), beta (β) hay cả chuỗi delta (δ) và beta mà có tên gọi là
α Thalassemia, β Thalassemia hay δβ ThalassemiaError: Reference source not
found.
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu bệnh Thalassemia
1.1.2.1.Trên thế giới

Năm 1925, Cooley và Lee lần đầu tiên mô tả năm trẻ ở vùng địa trung
hải với các biểu hiện thiếu máu, gan lách to, xương sọ dày lên, da nhiễm sắc
tố, biến đổi sức bền hồng cầu với tên gọi “thiếu máu Cooley”.
Năm 1949, với kĩ thuật điện di, Paulling nghiên cứu hemoglobin của
hồng cầu liềm đã phát hiện ra Hb bất thường về sau gọi là HbS. Từ đó đến
nay, nhiều công trình nghiên cứu sâu được thực hiện. Năm 1954, Minich và
cộng sự mô tả bệnh α Thalassemia ở bệnh nhân người Thái Lan ( sau này
được biết đến là bệnh HbH). Đặc biệt Dance và cộng sự (1960) đã phát hiện
ra cơ chế tạo thành HbH gồm 3 chuỗi β globin.
Năm 1972, Weatherall và Clegg mô tả bộ mặt Thalassemia: đầu to, trán
dô, mũi tẹt, hàm vỗ, rang mọc không đều. Chụp Xquang thấy có hiện tượng
loãng xương, màng xương mỏng, có hình ảnh chân tóc. F.H Hermann (1979)
đã trình bày sự liên quan của những rối loạn di truyền với bất thường về thành
phần Hb và những triệu chứng lâm sàng.


4

1.1.2.2. Ở Việt Nam
Năm 1961, lần đầu tiên bệnh Thalassemia và các bệnh huyết sắc tố
được Lê Xuân Chất mô tả tại miền nam Việt Nam.Đến năm 1964, Bạch Quốc
Tuyên và cộng sự tiến hành nghiên cứu Thalassemia ở miền Bắc.
Năm 1985, Nguyễn Công Khanh và cộng sự đã mô tả khá đầy đủ các triệu
chứng lâm sàng và huyết học của β-Thal và thể kết hợp β-Thal/HbE Error:
Reference source not found.
Năm 1992, nhờ áp dụng hai hệ thống điện di huyết sắc tố trên các trường
hợp lâm sàng, Trần Văn Bình và cộng sự đã phát hiện ra HbH và đưa ra các đặc
điểm về hình thái về bệnh α Thalassemia Error: Reference source not found. Từ
đó đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu về các đặc điểm lâm sàng và xét
nghiệm bệnh Thalassemia.

Trong nghiên cứu lấy máu cuống rốn ở trẻ sơ sinh, Dương Bá Trực đưa
ra nhận xét α Thalassemia lưu hành khá phổ biến ở nước ta với nhiều thể khác
nhau: có khoảng 2.3% trẻ mắc bệnh α – Thal sống ở Hà Nội, 13.75% là bệnh
nhi HbH; 84.7% là dân tộc Kinh và 15.3% là dân tộc ít người Error:
Reference source not found.
Các công trình nghiên cứu và ứng dụng kĩ thuật di truyền phân tử xác
định đột biến gen gây bệnh α Thalassemia và β Thalassemia đã và đang được
thực hiện. Năm 2010, tác giả Lý Thị Thanh Hà và cộng sự đã phát hiện ra 7
dạng đột biến α Thalassemia thường gặp khi nghiên cứu trên các bệnh nhi tại
viện nhi trung ương: SEA (90%), α 4,2 (3% - 4%), α 3,7 (3% - 4%), THAI
(1% - 2%), FIL (1% -2%) Error: Reference source not found.


5

1.1.3. Dịch tễ học
Bệnh hemoglobin vốn được xem như là xuất phát từ các quốc gia là
vùng dịch tễ bệnh sốt rét. Hiện nay, bệnh hemoglobin không được xem là
bệnh theo khu vực đặc thù nữa, mà là bệnh phổ biến trên thế giới và là vấn đề
sức khỏe chung toàn cầu. Bệnh hemoglobin đã lan sang nhiều khu vực do hậu
quả di dân từ các vùng dịch tễ sang các vùng có tần suất bệnh thấp. Theo
nghiên cứu của Renzo Galannello, Rafaella và Origa thì 1/100.000 trẻ sơ sinh
trên thế giới sinh ra mắc bệnh, và tại châu Âu tỷ lệ trẻ sơ sinh mắc bệnh là
1/10000 Error: Reference source not found.
Các số liệu nghiên cứu cho thấy tần số mang gen bệnh ở một số nước
khá cao: mang gen β-Thal ở Cycrus là 15 -17% dân số, ở Hy Lạp khoảng 6 –
19%, ở Thái Lan3 – 9%. Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Công Khanh và cộng sự, tần số mang gen β-Thal ở cộng đồng người
Kinh khoảng 1,5 – 2%, tần số cao hơn ở dân tộc ít người. Năm 2009, trong
nghiên cứu của mình, Dương Bá Trực nhận xét 22,6% tỷ lệ người Mường

mang gen này Error: Reference source not found.
Ngoài các thể bệnh trên, ở Việt Nam và các nước Đông Nam Á khác, là
nới có tỷ lệ cao lưu hành đồng thời β-Thal và bệnh HbE: Tần số mang gen ở
Thái Lan là 10 -53%, Lào và Cam-pu-chia khoảng 30 – 40%, Việt Nam là 1 –
50% Error: Reference source not found, Error: Reference source not found.
Tại Việt Nam, tỷ lệ người mang gen bệnh khoảng 5.3 triệu người, trong
đó mang gen α-Thal là 1,7 – 25%, trung bình là 2.1%; β-Thal và β-Thal/HbE
chiếm tỷ lệ cao hơn, khác nhau giữa các dân tộc: dân tộc Kinh là 2 – 4%, dân
tộc Mường là 25%, dân tộc Thái là 20%, dân tộc Tày là 12%, Sán Dìu khoảng


6

10 -12%; ở miền Nam tỷ lệ người mang gen HbE chiếm tỷ lệ cao hơn là dân
tộc Ê-Đê với 40% Error: Reference source not found.
1.2. PHÂN LOẠI THỂ BỆNH THALASSEMIA
Bình thường có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và β. Quá trình tổng
hợp một loạt chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối
loại chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý.
1.2.1. α-Thalassemia
Là bệnh hemoglobin do thiếu hụt hoặc thiếu hoàn toàn chuỗi α-globin
trong phân tử Hb những chuỗi β-globin được sản xuất bình thường. Đây là
một trong những bệnh huyết sắc tố phổ biến nhất trên thế giới cũng như ở
Việt Nam, là nguyên nhân hàng đầu (60 -90%) gây phù thai ở các nước Đông
Nam Á. Tại Việt Nam, bệnh nhân phân bố trong cả nước và tỷ lệ bệnh khác
nhau tùy từng địa phương, từng nhóm dân tộc Error: Reference source not
found.
Cho đến nay đã phát hiện được hơn 35 loại đột biến của tổ hợp gen αglobin trong đó có hơn 20 loại mất đoạn lớn (mất đoạn 2 gen); 15 đột biến
mất đoạn nhỏ và đột biến điểm Error: Reference source not found. Bảy dạng
đột biến của tổ hợp gen α globin hay gặp Đông Nam Á gồm 5 dạng đột biến

mất đoạn là SEA, α4,2, α3,7, THAI, FIL và 2 dạng đột biến điểm HbQs,
HbCs. Ở Việt Nam dạng đột biến mất đoạn SEA, α4,2, α3,7, THAI, FIL hay
gặp Error: Reference source not found.
Tùy thuộc vào số gen bị đột biến, bệnh α Thalassemia được chia thành
4 loại Error: Reference source not found:
 α+ Thalassemia (α thể ẩn):


7

Mất 1 gen của một cặp tương đồng. Người mang gen bệnh thể này
không có biểu hiện thiếu máu nhược sắc hoặc chỉ biểu hiện thiếu máu nhược
sắc rất nhẹ. Phương pháp duy nhất để phát hiện là xét nghiệm sinh học phân
tử DNA Error: Reference source not found.
 α0 Thalassemia (α thể nhẹ):
Mất 2 gen thuộc 1 cặp tương đồng hoặc mất 2 gen thuộc 2 cặp tương
đồng khác nhau. Biểu hiện hồng cầu nhỏ,nhược sắc nhưng khồng thiếu máu
hoặc thiếu máu nhẹ, MCV khoảng 70-75fl (bình thương 85-95fl). Đây là
trường hợp di truyền có ảnh hưởng rất lớn đến sự xuất hiện thể bệnh nặng hơn
ở thế hệ sau.


Bệnh HbH (α - Thalassemia thể trung bình)
Mất 2 gen thuộc 1 cặp tương đồng và 1 gen của cặp tương đồng còn lại.

đây là thể bệnh thường gặp trong α-Thal, có biểu hiện lâm sàng như thể trung
gian: có thiếu máu tan máu mãn tính ở mức độ vừa, MCV và MCH giảm. Nếu
mức độ nặng có thể biểu hiện thiếu máu huyết tán nặng và có thể kèm theo
các biến chứng khác như: lách to, vàng da, sỏi mật và cần truyền máu ở các
mức độ khác nhau trong từng trường hợp



Hemoglobin Barr( bệnh phù thai) α - Thalassemia thể nặng
Mất hoàn toàn 4 gen α. Đột biến mất cả 4 gen nên thai nhi không tổng

hợp được chuỗi α, dẫn đến dư thừa quá mức chuỗi γ trong tế bào. Bốn chuỗi γ
trùng hợp tạo thể Bart, có ái lực cao với oxy nên không nhả được oxy cho tổ
chức, do vậy thai nhi thiếu oxy và tử vong trong buồng tử cung hoặc ngay sau
khi sinh. Biểu hiện rõ nét nhất là khi phù thai rau, thiếu máu nhược sắc nặng, gan
lách to, tim to. Đây là thể nặng nhất của bệnh α – Thalassemia. Thể này đặc biệt
phổ biến ở các nước Đông Nam Á như Việt Nam, Thái Lan, Philippin.


8


9

Bảng 1.1: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh α Thalassemia

Thể bệnh

Kiểu gen

Người lành
mang gen bệnh

Thể trung gian
(BệnhHb H)

sàng

nghiệm
TPT máu

Điện di
Hb

Bình

MCV↓

Bình

thường

MCH↓

thường

(--/αα)

Thiếu

MCV↓↓

(-α/-α)

máu nhẹ

MCH↓

Thiếu

MCV↓↓

(-α-αα)

(Thể ẩn)

Thể nhẹ

Lâm

Xét

máu tan
(--/-α)

máu hồng
cầu nhỏ

MCH↓
Hb↓

Tiên
lượng

Khỏe

Có thể
bình

Khỏe

thường
HbA↓
HbA2↓

Truyền
máu

Hb H(+)

Lách to
MCV↓↓

Thểrấtnặng
(BệnhHbBart’
s)

(--/--)

Phù
nhau thai

MCH↓↓
Hb↓↓

Hb

Bart’s

Thai chết


10

1.2.2. β-Thalassemia
Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β. Gen chỉ đạo tổng hợp
chuỗi β nằm trên nhánh ngắn NST 11cùng các gen gamma (δ), delta (ε),
epsilon (ζ). Nếu tổn thương làm giảm tổng hợp chuỗi β, gọi là β+.Nếu mất
hoàn toàn khả năng tổng hợp chuỗi β, gọi là β0.Đến nay đã phát hiện khoảng
200 đột biến tổng hợp chuỗi β globin.


β Thalassemia thể trung gian:
Xảy ra ở thể dị hợp tử kép hoặc đồng hợp tử. Biểu hiện lâm sàng thiếu

máu muộn hơn, thường sau 2 tuổi, thiếu máu tan máu mức độ nhẹ hơn, thiếu
máu vừa, nếu không truyền máu vẫn duy trì được Hb 60 -100g/l. Biểu hiện
lách to, vàng da mức độ nhẹ, các biểu hiện biến dạng xương và chậm phát
triển ít, xuất hiện muộn hơn. Xét nghiệm huyết học số lượng hồng cầu và Hb
giảm vừa. Hồng cầu nhỏ, nhược sắc biến dạng, tăng hồng cầu lưới. Điện di
Hb: HbA1 giảm, HbA2 tăng có thể đến 10%, HbF có thể tăng đến 98%.


β Thalassemia thể nặng – thể đồng hợp tử
Còn gọi là thiếu máu Cooley biểu hiện nặng. Trên lâm sàng biểu hiện

rất sớm khi trẻ mới sinh được vài tháng đến vài tuổi, vàng da, gan to, lách to.

Thiếu máu nặng, phụ thuộc truyền máu.Biến dạng xương mặt, loãng xương, ứ
sắt nặng. Xét nghiệm: Hb giảm, MCV thấp, RDW tăng cao, HC lưới tăng,.
Điện di Hb: HbA1 giảm hoặc không có, HbF tăng cao (20-100%).
Thể phối hợp:
β – Thal liên quan đến bất thường Hb khác. Sự tương tác của HBE và β
Thalassemia trong kiểu hình bệnh biểu hiện thiếu máu khác nhau. Tùy thuộc
vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng mà được chia làm 3 loại:


11



HBE/ β Thalassemia nhẹ:
Được quan sát thấy trong khoảng 15% tất cả các trường hợp ở Đông

Nam Á. Nhóm bệnh này duy trì lượng Hb giữa 9- 12g/dl và thường không có
vấn đề về ý nghĩa lâm sàng. Có thể không cần điều trị.


HbE/ β Thalassemia vừa:
Đa số các trường hợp HbE/ β Thalassemia rơi vào thể loại này. Mức độ

Hb duy trì ở mức 6 -7 g/dl và các triệu chứng lâm sàng tương tự như bệnh thiếu
máu trung gian. Truyền máu cần chú ý khả năng quá tải sắt có thể xảy ra.


HbE/ β Thalassemia nặng:
Mức độ Hb thấp từ 4 -5 g/dl.Bệnh nhân nhóm này biểu hiện các triệu

chứng tương tự như thiếu máu nặng và đang được coi là bệnh nhân β
Thalassemia thể nặng.


HbC/β Thalassemia có thể sống bình thường kèm theo các triệu chứng

thiếu máu nhẹ và được chẩn đoán trong các đợt kiểm tra thường xuyên. Biểu
hiện lâm sàng là thiếu máu và lách to. Truyền máu thường ít khi được yêu
cầu. Hồng cầu nhỏ nhược sắc được tìm thấy trong mọi trường hợp.
Ngoài ra còn có các thể phối hợp β Thalassemia và α Thalassemia,
HbS/β-Thal, HbE/ β-Thal với α Thalassemia. Trong một nghiên cứu ở Thái
Lan có khoảng 13% trường hợp có sự tồn tại của cả 2 loại đột biến gen α và β,
trong đó đột biến xóa đoạn α 3,7 là phổ biến nhất. Tùy thuộc vào loại đột biến
và tỷ lệ giữa hai chuỗi globin được tổng hợp mà đưa đến các mức độ nặng
nhẹ khác nhau. Trong trường hợp này, thấy giảm nồng độ HbF, gia tăng nồng
độ HbE và MCV giảm nhiều.


12

Bảng 1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh β Thalassemia
Đặc
Thể bệnh

điểm
gen

Lâm

Xét nghiệm

sàng

TPT máu

Có thể
Thể nhẹ

Điện di Hb

β+/β

thiếu máu

MCV↓

HbA2 >

Không cần

β0/β

Có thể

MCH↓

3.5%

truyền

β+/β+

gan, lách

HC bia

HbF> 3.5-

máu

β+/β
β0/β
Thể trung

β+/β+

gian

β+/α0
β+/α+
β+/HbE

Thiếu
máu, tan
máu
Gan, lách
to

10%

MCV↓
MCH↓
HC bia
Hb↓

Hb A <80%
HbA2>3.5%
HbF = 20
-80%

Thiếu

máu Cooley)

β0/β0
β0/β+
β+/β+

Gan, lách

MCV↓

to

MCH↓

Biến

HC bia

dạng

Hb↓

xương

HC nhân↑

Chậm

Ferritin↑

phát triển

XQ sọ: biến

thể chất

dạng xương

và tinh
thần

Có thể
truyền
máu

Cần truyền

máu

(Bệnh thiếu

lượng

Hb A ↓ nhẹ

to

Thể nặng

Tiên

máu
Điềutrị
HbA = 0

Thải sắt

HbA2 = 2-

Biến

7%

chứng: suy

HbF> 90%

tim,

suygan,
rối loạn
nội tiết.


13

1.3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG – CẬN LÂM SÀNG
1.3.1. Thiếu máu tan máu
Những biểu hiện của thiếu máu tan máu mãn tính là những triệu chứng
lâm sàng nổi bật trong bệnh Thalassemia, đó là thiếu máu, vàng da, nước tiểu
sẫm màu, lách to.
Thiếu máu: thiếu máu là tình trạng phổ biến ở phụ nữ mang thai. Tỷ lệ
thiếu máu khác nhau ở các khu vực và phụ thuộc vào nguyên nhân. Các
nguyên nhân chính gây thiếu máu thai kỳ có thể chia làm 3 nhóm: thiếu máu
thai kỳ sinh lý, thiếu máu mắc phải (thiếu dinh dưỡng, thiếu sắt, nhiễm trùng,
xuất huyết, bệnh thận,…) và do di truyền (bệnh hemoglobin, Thalassemia…).
Thiếu máu thời kỳ mang thai cũng có thể được phân loại là nhẹ , trung bình
và nặng.
Theo tổ chức y tế thế giới, dựa vào mức độ hemoglobin phân loại thiếu
máu nhẹ khi 100 ≤ Hb < 110 g/l, thiếu máu vừa khi 70 ≤ Hb < 100 g/l, thiếu
máu nặng khi Hb ≤ 70 g/l Error: Reference source not found. Bản thân thay
đổi sinh lý bình thường trong thai kì ảnh hưởng đến nồng độ hemoglobin và
có sự giảm tương đối mức độ Hb. Thiếu máu nặng có thể ảnh hưởng xấu đến
mẹ và thai nhi. Sinh non, sảy thai, đẻ con nhẹ cân, và tử vong thai nhi là
những biến chứng của thiếu máu nặng ở người mẹ Error: Reference source
not found. Các nhà khoa học đã tìm ra nguyên nhân của hiện tượng thiếu máu
trong bệnh Thalassemia là do đời sống hồng cầu ngắn chỉ bằng 1/3 – 1/2 đời
sống hồng cầu bình thường Error: Reference source not found, Error:
Reference source not found, Error: Reference source not found. Mặt khác

thiếu máu còn do hiện tượng tăng sinh hồng cầu không hiệu quả của tủy
Error: Reference source not found. Mặc dù hoạt động tăng sinh hồng cầu ở
tủy gấp 6 lần bình thường song không bù đắp được hiện tượng tan máu ở


14

ngoại biên. Vấn đề truyền máu ở bệnh nhận Thalassemia đã cải thiện đáng kể
tỷ lệ sống còn và chất lượng cuộc sống. Quyết định thời điểm truyền máu,
duy trì truyền máu khác nhau tùy vào từng thể bệnh, dựa vào triệu chứng lâm
sàng và xét nghiệm. Theo khuyến cáo của liên đoàn Thalassemia quốc tế
(TIF) nên tiến hành truyền máu sớm cho bệnh nhân Thalassemia thể nặng duy
trì mức hemoglobin trên 90 – 105g/l. Mặc dù truyền máu hiện không phải là
liệu pháp điều trị thường xuyên cho bệnh nhân Thalassemia thể trung gian
nhưng nó vẫn có lợi đáng kể. Quyết định bắt đầu điều trị nên dựa trên mức độ
nghiêm trọng của triệu chứng thiếu máu, kể cả dấu hiệu chậm tăng trưởng và
phát triển. Bệnh nhân Thalassemia thể trung gian có thể sẽ tốt hơn nếu có một
chế độ truyền riêng cho từng trường hợp bệnh nhân, khác với chế độ thường
xuyên trong Thalassemia thể nặng, để ngăn ngừa việc lệ thuộc truyền máu
Error: Reference source not found. Thai phụ Thalassemia có biểu hiện thiếu
máu ở các mức độ khác nhau. Nhu cầu về máu tăng lên trong quá trình mang
thai. Những nguy cơ đối với mẹ và thai nhi được nhắc đến khi mẹ có tình
trạng thiếu máu là tiền sản giật, thai chậm phát triển trong tử cung, thiểu ối,
đẻ non, tăng cường nguy cơ nhiễm trùng. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đi
sâu phân tích về thai phụ Thalassemia bắt đầu truyền máu khi nào, ngưỡng
hemoglobin tối ưu để làm giảm nguy cơ cho mẹ và thai, nhu cầu truyền máu
và vấn đề thải sắt như thế nào, những phản ứng nghiêm trọng liên quan đến
truyền máu ở phụ nữ có thai.
Vàng da, nước tiểu sẫm màu, tăng bilirubin tự do là kết quả của việc
vỡ hồng cầu quá mức bình thường, tăng giáng hóa hemoglobin. Mức độ tăng

bilirubin phụ thuộc vào mức độ tan máu, số lượng hồng cầu và chức năng của
tế bào gan. Các thai phụ Thalassemia có thời gian bị bệnh dài, chịu nhiều ảnh
hưởng bệnh lý trên cơ thể, trong đó tổn thương gan và tế bào gan do nhiễm


15

sắt, do truyền máu nhiều lần, có thể xuất hiện các kháng thể bất thường gây
tan máu miễn dịch cũng là một nguyên nhân làm cho tan máu nặng lên và
biliburin tăng. Ngoài ra truyền máu cũng có thể lây truyền các virus viêm gan
làm tổn thương tới các tế bào gan.
Lách to: là một trong những triệu chứng chính của thiếu máu tan máu
mãn tính. Nguyên nhân chính là do vỡ hồng cầu làm bộc lộ các trình diện
kháng nguyên trên bề mặt hồng cầu thúc đẩy việc gắn bổ thể và tự kháng thể
lên màng hồng cầu làm hồng cầu bị giữ lại và thực bào nhiều hơn ở lách
Error: Reference source not found. Mặt khác lách to còn kèm thêm hiện
tượng cường lách, làm tăng vỡ hồng cầu, thiếu máu nặng lên. Do đó cắt
lách để giảm nhu cầu truyền máu là một biện pháp điều trị. Hiện tượng tăng
máu ngoài tủy cũng là nguyên nhân làm lách to Error: Reference source not
found.
1.3.2. Ứ sắt
Trong Thalassemia, do đặc điểm màng hồng cầu không bền vững dễ
gây tan máu, khi tan máu gây ức chế hepcidine, tạo ra nghịch lí trong
Thalassemia là do hepcidine giảm nên cơ thể tăng hấp thu sắt trong khi bệnh
nhân vẫn phải truyền máu giúp kiểm soát thiếu máu nhưng đồng thời dẫn tới
tích lũy dần sắt trong các mô của cơ thể. Cơ thể không có cơ chế thải một
lượng sắt dư thừa quá mức, do đó điều trị thải sắt là cần thiết và là biện pháp
quan trọng thứ hai bên cạnh điều trị truyền máu trong quản lí lâm sàng bệnh
nhân Thalassemia. Sắt là chất có hoạt lực mạnh, rất dễ biến đổi từ hóa trị III
sang hóa trị II, tạo nên các gốc tự do có hại. các gốc tự do này làm tổn thượng

màng lipid của tế bào, các bào quan và DNA gây chết tế bào và xơ hóa. Bệnh
nhân Thalassemia thể nặng có ứ sắt do truyền máu không được điều trị sẽ tử
vong vào khoảng tuổi thanh thiếu niên, thường do biến chứng tim mạch Error:


16

Reference source not found. Ứ sắt cũng gây tổn thương tuyến yên, dẫn đến
suy tuyến sinh dục và chậm tăng trưởng. Biến chứng nội tiết như tiểu đường,
suy giáp, suy tuyến cận giáp cũng xảy ra. Bệnh gan xơ hóa và cuối cùng là xơ
gan, đặc biệt nếu kèm theo viêm gan mãn tính, cũng là một biến chứng
nghiêm trọng.
Xạm da: hiện tượng này xen lẫn với vàng da tạo nên màu “xỉn như màu
đồng”, hiện tượng này thường gặp ở bệnh nhân β – Thal và β – Thal/HbE,
xạm da ở thể α – Thal thường nhẹ hơn và ít có màu “xỉn như màu đồng”.
Gan to: đây là triệu chứng quan trọng của hiện tượng nhiễm sắt. Tình
trạng tạo máu ngoài tủy cũng là một nguyên nhân khiến gan to. Bình thường,
khoảng một phần ba sắt dự trữ (ferritin và hemosiderin) trong cơ thể được tìm
thấy ở gan. Khoảng 98% sắt trong gan được tìm thấy ở tế bào gan, hình thành
nên 80% khối lượng gan toàn bộ, 1.5 -2 % còn lại ở các tế bào lưới võng nội
mô, tế bào ống dẫn mật và nguyên bào sợi. Tích lũy sắt dự trữ tăng dần có
liên quan đến nhiễm độc tế bào gan mặc dù cơ chế sinh lý đặc hiệu cho tổn
thương tế bào gan và xơ gan chưa được hiểu trọn vẹn. Những cơ chế này bao
gồm quá trình peroxidase hóa chất lipid tại màng bào quan, làm cho các tiêu
thể trở nên không bền vững và giảm quá trình oxy hóa tại các ty thể. Sắt cũng
tác động trực tiếp lên sự tổng hợp và thoái hóa collagen cùng với sự biến đổi
các men trong vi thể. Gan đóng vai trò điều hòa quan trọng trong sự hằng
định nội môi sắt. Ngoài việc sắt được phóng thích từ các tế bào hồng cầu do
truyền máu, một tỷ lệ hấp thu sắt đáng kể qua đường tiêu hóa. Chất sắt dư
thừa ban đầu được bắt giữ ở tế bào Kuffer nhưng khi do nhu cầu truyền máu

gây ra quá tải sắt nghiêm trọng, nhanh chóng tràn vào các tế bào nhu mô gan,
nguy cơ diễn tiến xơ gan sau này. Đối với bệnh nhân β – Thalassemia, nếu
không có các yếu tố nguy cơ khác kèm theo, nồng độ ngưỡng sắt trong gan


17

diễn tiến tạo xơ là 16 mg/g trọng lượng gan khô Error: Reference source not
found.
Triệu chứng tim mạch: tim là bộ phận chịu ảnh hưởng nặng nề khi bị
nhiễm sắt nặng và là nguyên nhân tử vong hàng đầu. Khi không được thải sắt
hiệu quả, cơ tim sẽ bị tổn thương do ứ sắt kéo dài và dẫn đến suy tim, rối loạn
nhịp, suy tim xung huyết tiến triển hay tử vong Error: Reference source not
found. Điều trị thải sắt tăng cường có thể phục hồi chức năng cơ tim về bình
thường, ngay cả khi tim bị ảnh hưởng như có triệu chứng suy tim. Những
bệnh nhân với tim bị ứ sắt đáng kể vẫn không có triệu chứng. Khi rối loạn
chức năng cơ tim phát triển thì độ nặng của triệu chứng liên quan đến mức độ
suy tâm thất. Những dấu hiệu sớm rất mơ hồ và có thể bị nhầm lẫn với ảnh
hưởng của bệnh lý nền. Đánh giá tình trạng tim mạch thường xuyên giúp bác
sĩ lâm sàng phát hiện được giai đoạn sớm của bệnh tim và can thiệp kịp thời.
Để đánh giá cơ bản về tim mạch cần có bệnh sử rõ ràng và khám lâm sàng
đầy đủ bao gồm: điện tâm đồ, siêu âm tim và có điều kiện chụp cộng hưởng
từ tim mạch. Vấn đề cơ bản trong điều trị bệnh tim là cần thải sắt tích cực để
ngăn chặn độc tính của sắt và thúc đẩy sự đào thải lượng sắt tích tụ trong các
cơ quan Error: Reference source not found.
1.3.3. Nội tiết
Những bất thường về nội tiết là một trong số các biến chứng phổ biến
của bệnh nhân Thalassemia.Mặc dù đã áp dụng liệu pháp thải sắt sớm, nhưng
những vấn đề như chậm tăng trưởng, chậm phát triển giới tính, suy giảm khả
năng sinh sản vẫn còn tồn tại.

Chậm tăng trưởng là biến chứng phổ biến của bệnh nhân Thalassemia
thể nặng. Những yếu tố chính góp phần kìm hãm sự phát triển bao gồm thiếu
máu mãn tính, ứ sắt do truyền máu, cường lách và nhiễm độc sắt Error:


18

Reference source not found. Những yếu tố khác góp phần như suy giáp, suy
tuyến sinh dục, thiếu yếu tố kích thích tăng trưởng, thiếu kẽm, bệnh gan mạn
tính, suy dinh dưỡng và những sang chấn tâm lý.
Dậy thì muộn là hoàn toàn không dậy thì ở bé gái 13 tuổi và bé trai lúc
14 tuổi. Suy sinh dục được định nghĩa là tình trạng không gia tăng kích thước
tinh hoàn (<4ml) ở bé trai và không phát triển ngực ở bé gái ở lứa tuổi 16.
Ngưng dậy thì là biến chứng tương đối phổ biến ở bệnh nhân Thalassemia có ứ
sắt trung bình và nặng, được đặc trưng bởi không có sự phát triển dậy thì từ 1
năm trở lên Error: Reference source not found. Suy sinh dục, suy giáp và tiểu
đường dường như hiếm gặp trong Thalassemia thể trung gian.Mặc dù bệnh nhân
Thalassemia thường dậy thì muộn, họ vẫn phát triển sinh dục bình thường và có
khả năng thụ tinh Error: Reference source not found, Error: Reference source not
found.
Suy giáp có thể xảy ra ở những bệnh nhân thiếu máu nặng hoặc ứ sắt,
thường xuất hiện sau 10 tuổi. Tình trạng này không phổ biến ở những bệnh
nhân được điều trị và theo dõi thường xuyên. Hạ calci máu do suy cận giáp
được xem là biến chứng muộn do ứ sắt hoặc thiếu máu và thường xảy ra
sau 16 tuổi [32]. Bất dung nạp đường và tiểu đường có thể là hậu quả của
sự phá hủy tế bào β thứ phát sau ứ sắt, bệnh gan mạn, nhiễm virus hoặc yếu
tố di truyền.
1.3.4. Công thức máu
Vì thiếu một loại chuỗi globin hoặc chuỗi globin bị đột biến nên sự
ghép cặp chuỗi α-globin và β – globin để tạo HbA1 không đầy đủ, nên

hồng cầu bị thiếu huyết sắc tố - hồng cầu nhược sắt. Do huyết sắc tố không
đủ nên áp lực keo trong hồng cầu giảm tương ứng nên thể tích trung bình
hồng cầu nhỏ.


19

Hậu quả các chuỗi globin thừa tạo nên các thể bám trên bề mặt hồng
cầu làm hồng cầu có trở nên cứng và biến dạng, các thể bám làm tăng hoạt
hóa hiện tượng oxy hóa màng phospholipid hồng cầu làm tăng biến dạng
hồng cầu, nên dải phân bố hồng cầu rất rộng. Hiện tượng tăng sinh hồng cầu
không hiệu quả góp phần giải thích sự biến dạng hồng cầu. Do tăng sinh
không hiệu quả nên không bù đắp được hiện tượng tan máu, gây thiếu máu
trên lâm sàng. Trong trường hợp thiếu máu do tan máu, tủy xương phản ứng
bằng tăng sinh hồng cầu và huy động hồng cầu lưới ra ngoại vi sớm, vì thế
hồng cầu lưới tăng.
1.4. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ
Truyền máu: điều trị chủ yếu là truyền máu nhằm đảm bảo cho lượng
hemoglobin khoảng 100g/l.
Thải sắt: do hậu quả của truyền máu nhiều và tăng hấp thu sắt ở dạ dày
– ruột nên trong bệnh Thalassemia nặng có nhiễm sắt. Nên bắt đầu thải sắt sau
10 -15 lần truyền máu hoặc khi ferritin huyết thanh 1000ng/ml. Thuốc dùng
để thải sắt là desferal 10% , liều 20 – 60 mg/kg/ngày tùy theo nồng độ ferritin
huyết thanh, truyền chậm dưới da trong 8 – 10h. Ngừng thải sắt khi ferritin
dưới 1000ng/ml. Cho thêm vitamin C 50 -100 mg có tác dụng tăng thải sắt
của desferal. Không khuyến cáo dùng thải sắt ở sản phụ Thalassemia khi chức
năng tim còn được đảm bảo.
Cắt lách: chỉ định cắt lách khi có hiện tượng cường lách, khi thấy nhu
cầu truyền máu tăng (trên 300mg/kg/năm), khi có giảm bạch cầu, tiểu cầu và
kèm theo thiếu máu. Nguy cơ sau cắt lách là dễ nhiễm khuẩn nặng do phế

cầu, Hemophilus influenza và kết tụ tiểu cầu gây tắc nghẽn mạch ở phổi. Để
đề phòng 2 nguy cơ này, có thể cho chúng vaccine phòng phế cầu,


20

Hemophilus influenza hai tuần trước cắt lách và dùng aspirin để giảm kết tụ
tiểu cầu.Chỉ thực hiện cắt lách khi trẻ > 5 tuổi.
Điều trị hỗ trợ: acid folic, điều trị loãng xương, các hormone nội tiết,
hormone tăng trưởng.
Kích thích tổng hợp HbF: để giảm bớt mạch anpha dư thừa, làm bớt
hiện tượng tan máu. Thuốc dùng có thể là hydroxyurea, 5 – azacytidine
cytosine, arabinoside.
Ghép tủy: vấn đề khó khăn của phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu
là tìm tủy xương thích hợp với bệnh nhân, thường là anh chị em ruột hoặc bố
mẹ. Ngoài ra, quá trình điều trị tốn kém và có nhiều nguy cơ. Do vậy phương
pháp chưa được áp dụng rộng rãi.
Gen trị liệu: sự phát triển sinh học phân tử và sinh học tế bào hy vọng
sẽ tìm ra được phương pháp an toàn để đưa gen bình thường vào tế bào gốc
tạo máu.
1.5. BIẾN CHỨNG
Bệnh Thalassemia có rất nhiều biến chứng như xơ gan, suy tim và đặc
biệt là các biến chứng về nội tiết làm cho cơ thể chậm phát triển thể chất, dậy
thì chậm, gãy xương, đái tháo đường, thiểu năng tuyến cận giáp, thiểu năng
giáp…. Trước đây người ta cho rằng biến chứng này là do thiếu oxy mãn tính
kết hợp thiếu máu. Tuy nhiện, hiện nay các nghiên cứu đều nhấn mạnh biến
chứng của Thalassemia là nhiễm sắt ở các tuyến nội tiết gây suy yếu và làm
giảm hoạt tính hormone [33], [34], [35].
Truyền máu là phương pháp điều trị chủ yếu cho các bệnh nhân Thal
đặc biệt là thể nặng và thể trung gian, do vậy bệnh nhân gặp phải nhiều biến

chứng do truyền máu nhất là các virus lây truyền qua đường máu, các nghiên
cứu cho thấy tỉ lệ cao bệnh nhân mắc bệnh viêm gan B và viêm gan C. Ngoài


21

ra, truyền máu nhiều lần có thể gây ra tình trạng miễn dịch, do vậy cần chọn
máu thích hợp phenotyp khi truyền cho bệnh nhân Thalassemia.
1.6. QUẢN LÝ SINH SẢN VÀ THAI KỲ TRONG BỆNH
THALASSEMIA
Với những tiến bộ đạt được trong chăm sóc sức khỏe ban đầu đối với
các bệnh nhân Thalassemia ở các thể tử nhẹ đến nặng bằng truyền máu và thải
sắt phù hợp giúp cải thiện tỷ lệ sống còn của bệnh nhân đến tuổi trưởng thành.
Hiện nay chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được cải thiện đáng kể, tuy
nhiên những bệnh nhân β – Thalassemia thể nặng mang thai sẽ có nguy cơ
cho mẹ và thai.
Việc kết hôn giữa những cá thể mang bệnh α – Thalassemia có thể gây
nên bệnh phù thai. PCR là xét nghiệm có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán xác
định tổn thương gen bệnh. Tại Việt Nam, nhiều phòng xét nghiệm sinh học
phân tử được triển khai trong những năm gần đây, nhưng việc xét nghiệm đột
biến gen globin không giống nhau giữa các Labo và một số trường hợp vẫn bThalassemia/HbE được đột biến globin. Đây là vấn đề cần lưu ý cho các bác
sĩ khi tư vấn cho bệnh nhân, nhất là tư vấn và chẩn đoán sàng lọc trước sinh.
Do vậy, được tư vấn mang thai của các bác sĩ huyết học, chuyên viên hỗ trợ
sinh sản, tim mạch, sản khoa, cùng với điều dưỡng chuyên khoa, những nguy
cơ này có thể giảm đến mức tối thiểu. Điều trị những bệnh nhân thể
Thalassemia thể trung gian và bệnh nhân Thalassemia thể nặng giống nhau,
chỉ có vài khác biệt nhỏ. Bệnh nhân Thalassemia thể nặng lớn tuổi thường
giảm khả năng sinh dục do giảm hormone hướng dục và không thể có thai tự
nhiên, trong khi bệnh nhân Thalassemia thể nhẹ có khả năng sinh sản do trục
tuyến yên – sinh dục nguyên vẹn [36], [37].

22

Có nhiều công trình nghiên cứu để đưa ra phương án tối ưu nhất giúp
các bệnh nhân Thalassemia có nguyện vọng có một gia đình. Việc điều trị
sinh sản là thách thức với các nhà khoa học. Mặc dù 80 – 90% bệnh nhân
Thalassemia bị suy sinh dục do giảm hormone hướng dục, chức năng sinh dục
vẫn còn nguyên vẹn chứng tỏ khả năng sinh sản vẫn có thể phục hồi, hay có
thể dùng hormone hướng dục ngoại sinh thông qua trục hạ đồi tuyến yên gây
rụng trứng ở nữ và tạo tinh trùng ở nam. Tuy nhiên những rối loạn khác như
tiểu đường, suy giáp cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị sinh sản và
điều chỉnh những rối loạn này bằng chăm sóc đặc biệt là cần thiết. Tỷ lệ có
thai tự nhiên cũng giống như có thai từ liệu pháp kích thích giao tử đã được
ghi nhận ở bệnh nhân β – Thalassemia nam và nữ [38].
Trước khi bắt đầu sinh sản, bệnh nhân và bạn đời cần tham gia chương
trình tư vấn trước thai kỳ với ba mục đích: đánh giá khả năng có thai, xem lại
những thuốc liên quan; bác sỹ, bệnh nhân và bạn đời thảo luận những nguy cơ
liên quan đến sự sinh sản và mang thai.
1.7. NHỮNG NGUY CƠ LIÊN QUAN VÀ QUẢN LÍ THAI KỲ
Tất cả các bệnh nhân cần nhận thức rằng thai kỳ sẽ không làm thay đổi
diễn biến tự nhiên của bệnh Thalassemia. Nếu thai kỳ được quản lý trong điều
kiện đa chuyên khoa thì thai thường có kết quả khả quan với tỷ lệ thấp thai
chậm phát triển trong tử cung [38], [39], [40]. Thai phụ Thalassemia có thể có
nguy cơ do các biến chứng khi có thai như chảy máu trước sinh và tiền sản
giật tương tự như các thai phụ khác. Cần theo dõi sát quá trình mang thai, các
biến chứng tim mạch có thể xảy ra. Nguy cơ sảy thai cũng giống như những
thai phụ khác. Đối với thai phụ Thalassemia thể trung gian, tình trạng thiếu
máu mãn tính có thể làm tăng nguy cơ sinh non và chậm phát triển tăng lên, và
nên được theo dõi cẩn thận để truyền máu khi cần thiết, tránh tình trạng rối loạn

23

huyết động do thiếu máu [31], [32]. Desferrioxamine cũng không cần thiết trong
khi mang thai ở những bệnh nhân không ứ sắt và có chức năng tim còn bảo tồn
trước mang thai. Ferritin huyết thanh có khả năng thay đổi khoảng 10% mặc dù
tăng tần số truyền máu [38], [39], [41], [42]. Cần duy trì nồng độ hemoglobin
trên 100g/l trong thời kỳ mang thai. Thai phụ cần được hiểu rằng mặc dù mang
thai có nguy cơ cao nhưng kết quả thường khả quan [38].
Nguy cơ chính đối với mẹ là biến chứng tim mạch, đây là nguyên nhân
dẫn đến tử vong ở cá nhóm bệnh nhân truyền máu và không truyền máu. Tăng
nhịp tim và thể tích nhát bóp trong suốt thai kỳ làm tăng tải tim lên ít nhất 25
– 30%. Những yếu tố này cùng với sự ứ sắt có thể gây tử vong sớm do suy
tim. Tuy vây, có thể làm giảm đến mức tối thiểu nguy cơ trên bằng cách đảm
bảo tối ưu chức năng tim trước khi bắt đầu mang thai. Cần đánh giá chức
năng tim bằng siêu âm, chức năng gan và tuyến giáp mỗi quí của thai kỳ. Tất
cả các bệnh nhân nên được kiểm tra bệnh đái tháo đường thai nghén lúc thai
16 tuần, và nếu bình thường cũng lặp lại lần nữa lúc thai 28 tuần. Phải thực
hiên siêu âm từ 24 – 26 tuần trở đi để theo dõi sự phát triển của thai. Trong
trường hợp chọn lọc như bệnh nhân Thalassemia thể trung gian, sử dụng
heparin trọng lượng phân tử thấp để dự phòng huyết khối được đề nghị từ ba
tháng giữa [32], [43]. Mặc dù bệnh nhân sau cắt lách có thể có huyết khối tĩnh
mạch, nhưng không báo cáo về tình trạng huyết khối được công bố trên y văn
[40], [41].
Nhu cầu acid folic trong thai kỳ tăng lên và điều này liên quan đến tăng
hoạt động xương ở bệnh nhân Thalassemia. Bà mẹ bệnh Thalassemia thể nặng
cần bổ sung acid folic thường xuyên để ngăn ngừa bệnh thiếu máu nguyên
hồng cầu, mặc dù điều này chỉ được chứng minh ở bệnh nhân β –
Thalassemia thể nhẹ [44]

24

Nếu chức năng tim trở nên xấu đi trong quá trình mang thai,
defferrioxamine có thể được sử dụng, nhưng cần thận trọng vì bằng chứng về
quái thai của defferrioxamine vẫn còn chưa rõ ràng [45]. Hiện nay chưa có dữ
liệu về độc cho thai của các thuốc thải sắt bằng đường uống mới. Tuy nhiên,
nguy cơ bất thường về xương của thai trên động vật được thông tin từ các nhà
sản xuất defferrioxamine. Mặc dù các báo cáo hiện nay không có bất thường
thai nhi ở người dùng defferrioxamine, nhưng bệnh nhân nên được thông báo
về việc này trước khi sử dụng trong khi mang thai.
Nếu thai kỳ không phức tạp thì có thể chờ đợi chuyển dạ đẻ tự nhiên.
Tuy nhiên, tương tự số liệu báo cáo thì 80% bệnh nhân Thalassemia cần mổ
lấy thai vì bất tương xứng thai nhi – khung chậu do phần lớn bệnh nhân có
tầm vóc nhỏ và biến dạng xương trong khi thai nhi phát triển bình thường. Sử
dụng gây tê ngoài màng cứng cho mổ lấy thai để tránh đặt nội khí quản và
gây mê toàn thân do những bệnh nhân Thalassemia thể nặng có sự biến dạng
nặng vùng hàm mặt [46]. Mặc dù phần lớn biến dạng xương được ngăn ngừa
bằng truyền máu thường xuyên, bất thường cột sống ở bệnh nhân Thalassemia
thể nặng có liên quan đến gây tê tại chỗ.Loãng xương và chứng vẹo cột sống
phổ biến ở bệnh nhân Thalassemia thể nặng mặc dù đã được truền máu
thường xuyên. Bệnh nhân loãng xương thường có chiều cao đốt sống giảm và
vị trí chóp tủy thấp hơn dự đoán [47]. Sử dụng hormone thay thế điều trị
loãng xương trước sinh làm tăng mật độ xương là rất quan trọng để có thể gây
tê tủy sống trong mổ lấy thai.
Sau sinh, defferrioxamine được khuyến cáo nhưng thải sắt bằng đường
uống thì không. Khuyến khích cho con bú bằng sữa mẹ trừ các trường hợp có
nguy cơ lây truyền qua sữa mẹ như HIV, có HbsAg dương tính, HCV dương

25

tính. Tiếp tục bổ sung calci và vitamin D trong thời gian cho con bú, tuy nhiên
chỉ sử dụng bisphosphonate điều trị loãng xương sau khi ngưng cho con bú.