NGHIÊN cứu sự PHÁT TRIỂN ở TRẺ rối LOẠN CHUYỂN hóa CHU TRÌNH URÊ

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LẠI THỊ TƯƠI

NGHI£N CøU Sù PH¸T TRIÓN ë TRÎ
RèI LO¹N CHUYÓN HãA CHU TR×NH
UR£
Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số

: 60720135

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS: NGUYỄN PHÚ ĐẠT

HÀ NỘI - 2018


2

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này tôi đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô, cơ quan, gia đình, bạn bè và
đồng nghiệp.

Trước hết, tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS Nguyễn Phú Đạt – Giảng viên trường Đại học Y Hà Nội, là
người thầy đã dìu dắt, giúp đỡ và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập,
nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học
và các thầy cô bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội, đã tận tình truyền đạt,
trang bị cho tôi những kiến thức trong chuyên môn, giúp đỡ tôi thực hiện luận
văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn lãnh đạo, nhân viên khoa Nội tiết- Chuyển
hóa- Di truyền, đặc biệt là TS. Vũ Chí Dũng- trưởng khoa, TS. Bùi Phương
Thảo- phó trưởng khoa,TS. Nguyễn Ngọc Khánh cùng các bác sĩ và nhân viên
khoa Nội tiết- Chuyển hóa- Di truyền đã luôn ủng hộ, động viên, khuyến
khích tôi hoàn thành luận văn này.
Và cuối cùng, tôi xin dành những tình cảm trân trọng nhất tới những người
thân trong gia đình đã luôn bên tôi, ủng hộ và động viên tôi trong cả quá trình
học tập.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!


3

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lại Thị Tươi, Cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên
ngành: Nhi khoa, xin cam đoan.
Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Nguyễn Phú Đạt
Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này !
Hà Nội, ngày 27 tháng 9 năm 2018.

Họ và tên

Lại Thị Tươi


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ASL:
ASS:
CPSI:

Argininosuccinate lyase
Argininosuccinate synthetase
Carbamoyl phosphat synthetase I

GC/MS:

Gas Chromatography Mass spectrometry (Phương pháp sắc ký

LDH:
MS:
NAGs:
OTC:
SGOT:
SGPT:
RLCH:
RLCHBS:
SLTS:

SLSS:
SLNCC:

khí phổ khối)
Lactate dehydrogenase
Mass spectrometry (Phương pháp quang phổ khối )
N-acetyl glutamate synthetase
Ornithin transcarbamylase
Serum glutamic oxaloacetic transaminase
Serum glutamic pyruvic transaminase
Rối loạn chuyển hóa
Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
Sàng lọc trước sinh
Sàng lọc sơ sinh
Sàng lọc nguy cơ cao


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


7

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn chu trình urê là một trong những bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm
sinh hiếm gặp. Bệnh đặc trưng bởi tình trạng amoniac trong máu tăng cao do
thiếu hụt các enzym cần thiết trong quá trình chuyển hóa urê [1].
Bệnh có thể để lại những di chứng nặng nề, thậm chí tử vong nếu không
được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Đây là bệnh di truyền có thể xảy ra ở
nhiều thế hệ trong một gia đình.
Rối loạn chu trình urê là bệnh hiếm gặp, tại Hoa Kỳ, tần suất mắc bệnh
khoảng 1/35.000 trẻ sơ sinh sống [2]. Theo nghiên cứu của Uchino và cộng
sự, tại Nhật Bản tỉ lệ mắc là 1/50.000 trẻ sơ sinh sống [3].
Ở Việt Nam trường hợp bệnh rối loạn chu trình urê đầu tiên được phát
hiện từ năm 2008 tại bệnh viện Nhi Trung ương với sự hỗ trợ về phương tiện
chẩn đoán của Nhật Bản.
Bệnh có biểu hiện lâm sàng nghèo nàn và không đặc hiệu, diễn biến
nhanh và nặng. Bệnh nhân thường chẩn đoán muộn gây hậu quả là tử vong
hoặc để lại di chứng nặng nề. Các nước phát triển với nền y học hiện đại, rối
loạn chuyển hóa chu trình urê đã được chẩn đoán, sàng lọc trước sinh nhờ kĩ
thuật phân tích gen kết hợp với chương trình sàng lọc sơ sinh và điều trị sớm,
do đó tỉ lệ tử vong thấp.
Trẻ rối loạn chuyển hóa chu trình urê chậm phát triển về thể chất và đặc
biệt là tâm thần vận động.
Ở trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về rối loạn chuyển hóa chu trình
urê nhưng ở Việt Nam những nghiên cứu về bệnh còn ít.
Vì thế, nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng rối loạn chuyển
hóa chu trình urê là cơ sở khoa học để chẩn đoán và điều trị sớm giảm tử
vong và biến chứng đồng thời, đánh giá tình trạng phát triển thể chất và tâm


8

thần vận động và tìm các yếu tố liên quan là cơ sở khoa học để chăm sóc trẻ

bị rối loạn chuyển hóa chu trình urê tốt hơn.
Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
“Nghiên cứu sự phát triển ở trẻ rối loạn chuyển hóa chu trình urê” với hai
mục tiêu :
1.

Mô tả sự đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng của trẻ mắc rối loạn chuyển
hóa chu trình urê.

2.

Mô tả sự phát triển thể chất và tâm thần vận động của trẻ rối loạn
chuyển hóa chu trình urê.


9

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Rối loạn chu trình urê
1.1.1. Khái niệm
Rối loạn chu trình urê là hậu quả của các khuyết tật trong quá trình
chuyển hóa nitơ, sản phẩm của sự phân giải protein và các phân tử mang
nitrogen.
Bệnh có thể do sự thiếu hụt hoàn toàn hay một phần hoạt động của bất kì
một trong 5 enzym đầu tiên trong chu trình ure (CPSI, OTC, ASS, ASL,ARG)
hoặc enzym điều hòa (NAGs) dẫn đến ứ đọng amoniac và các chất chuyển
hóa trung gian[4],[5].
Rối loạn chu trình urê được chia thành 6 thể bệnh dựa vào enzym bị
thiếu trong quá trình chuyển hóa :

- Thiếu hụt N- acetyl glutamate synthetase (NAGs)
- Thiếu hụt Carbamyl phosphate synthetase I (CPSI)
- Thiếu hụt Orthinine transcarbamylase (OTC)
- Thiếu hụt Argininosuccinate sythetase (ASS)
- Thiếu hụt Argininosuccinate lyase (ASL)
- Thiểu hụt Arginanse (ARG)
1.1.2. Dịch tễ học
Theo báo cáo của Koch và cộng sự năm 1981 tại Hoa Kỳ, tần suất mắc
bệnh khoảng 1/30.000 trẻ sơ sinh [6] . Năm 2013, kết quả nghiên cứu của
Summar và cộng sự ở Hoa Kỳ cho thấy tỉ lệ này đã có sự thay đổi đáng kể,
tần suất mắc rối loạn chu trình urê qua kết quả sàng lọc sơ sinh khoảng


10

1/35.000 trẻ sơ sinh sống [2]. Năm 1991, Nagata và cộng sự đã công bố tần
suất mắc bệnh tại Nhật Bản là 1/46.000 trẻ sơ sinh sống, các nghiên cứu tiếp
theo của Uchino năm 1995 và Jun Kido năm 2012 đã báo cáo tần suất mắc tại
Nhật Bản là 1/50.000 trẻ sơ sinh sống [7],[8].
Tần suất mắc rối loạn chu trình urê trong quần thể ở các quốc gia là khác
nhau tỉ lệ mắc các thể lâm sàng cũng khác nhau ở mỗi quốc gia. Thể bệnh hay
gặp nhất trong rối loạn chu trình urê là thể thiếu OTC [9].[10].
Bảng 1.1 Tỉ lệ mắc các thể bệnh trong rối loạn chu trình urê
Tần suất
Thể bệnh
Thiếu NAGs
Thiếu CPS1
Thiếu OTC
Thiếu ASS
Thiếu ARG

Thiếu ASL

( Số trẻ mắc/trẻ sơ sinh sống)
Hoa Kỳ [9]
Nhật Bản [11]
1/2.000.000
1/1.300.000
1/800.000
1/56.500
1/80.000
1/250.000
1/160.000
1/100.000
1/100.000
1/218.750
1/800.000

Tại Việt Nam hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về rối loạn chu trình
ure. Năm 2015, Nguyễn Ngọc Khánh và cộng sự đã báo cáo 20 trẻ bệnh rối
loạn chu trình urê tại bệnh viện Nhi Trung ương, trong đó có 12 trẻ bệnh thể
thiếu OTC, 6 trường hợp thiếu ASS và 2 trường hợp thiếu ASL [12].
Năm 2015 ,Nguyễn Thanh Hồng đã nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm
sàng và kết quả điều trị nguyên nhân hay gặp nhất là nhóm thiếu enzym OTC
chiếm 12/16 (75%) các trường hợp, nhóm thiếu ASS có 3/16 (18,8%) và ít
gặp nhất là nhóm bệnh do thiếu ASL 1/16 (6,2%) trường hợp [13].
1.1.3. Quá trình sinh tổng hợp urê trong cơ thể
Sự tổng hợp và bài tiết urê khác nhau giữa các loài. Các loài có xương
sống đào thải nitơ của nhóm amin dưới dạng NH +4, gọi là loài động vật bài tiết

11

NH+4, chim và các loài bò sát đào thải axit uric (uricotelic). Cơ thể người đào
thải nitơ của nhóm amin dưới dạng urê giống như loài động vật bài tiết urê
(ureotelic) [14].
Ở loài động vật ureotelic, trong tế bào gan NH +4 được biến đổi thành urê
qua chu trình urê. Chu trình này được làm sáng tỏ từ năm 1932 bởi Han Krebs
và Henseleit, [15]. Những công trình nghiên cứu tiếp theo của Ranter và
Cohem đã xác định các phản ứng enzym của quá trình tổng hợp urê.

Hình 1.1: Sơ đồ chu trình sinh tổng hợp urê [16]
Sơ đồ trên cho thấy quá trình tổng hợp urê diễn ra qua 2 bước:
Bước 1: Tổng hợp của carbamylphosphate trong ty thể của tế bào gan.
NH+4 được vận chuyển vào ty thể tế bào gan kết hợp với HCO -3, để tổng hợp
thành cabarmylphosphate trong ty thể với sự tham gia của ATP và được xúc
tác bởi carbamylphosphate synthetase I (CPSI).
Bước 2: Gồm 4 phản ứng của chu trình urê.
 Phản ứng thứ 1: Tạo citrullin.


12

Carbamylphosphate phản ứng ornithin để tạo thành citrullin dưới tác
dụng của enzym ornithin transcarbamylase. Citrullin được hình thành sẽ được
tách ra khỏi ty thể vào bào tương.
 Phản ứng thứ 2: Tạo argininosuccinate.
Aspartate sẽ ngưng tụ với nhóm carbonyl của citrullin tạo thành
argininosuccinate nhờ enzym argininosuccinate synthetase (ASS) của bào
tương.
 Phản ứng thứ 3: Tạo arginin

Argininosuccinate bị phân cắt nhờ enzym argininosuccinate lyase (ASL)
giải phóng arginin và furama.
 Phản ứng thứ 4: Phản ứng cuối cùng của chu trình urê.
Trong bào tương tế bào gan, arginin bị thủy phân dưới tác dụng của
enzym arginase của bào tương để giải phóng urê và ornithin. Ornithin hình
thành lại được vận chuyển vào ty thể để tiếp tục tham gia vào phản ứng của
chu trình urê.
Như vậy, urê được hình thành ở gan rồi vận chuyển vào máu tới thận để
đào thải qua nước tiểu. Chuyển hóa trong chu trình urê là một chuỗi các phản
ứng nối tiếp nhau, sản phẩm của phản ứng trước có thể là cơ chất hay enzym
cho phản ứng tiếp. Sự thiếu hụt của bất kì enzym nào trong chuỗi phản ứng
này đều gián đoạn chu trình chuyển hóa urê làm tăng amoniac máu dẫn đến
các biểu hiện lâm sàng của nhiễm độc amoniac.
1.1.4. Bệnh nguyên
1.1.4.1. Cơ chế bệnh sinh
Trong rối loạn chu trình urê do các rối loạn ở khâu trung gian trong
quá trình chuyển hóa của NH3 do thiếu hụt các enzym cần thiết. Khi quá trình
chuyển hóa không xảy ra theo quy luật bình thường sẽ làm sản sinh ra các sản
phẩm trung gian, những sản phẩm này là những chất bị ứ đọng trong cơ thể


13

qua hệ thống tuần hoàn làm cơ thể bị nhiễm độc, hoặc lắng đọng trong các tổ
chức, cơ quan gây tổn thương [17]. Trong chu trình urê, tùy theo sự thiếu hụt
các enzym trong chu trình mà sinh ra các thể bệnh khác nhau.
 Thiếu hụt N- acetyl glutamat synthetase
Thiếu NAGs là thể bệnh rất hiếm gặp trong rối loạn chu trình urê, cho tới
nay chỉ có một vài trường hợp bệnh được báo cáo trên toàn thế giới [18].
N-acetyl glutamate được tổng hợp từ acetyl coenzym A và glutamate

cùng với vai trò xúc tác của NAGs. Hợp chất này có tác dụng kích hoạt sự
hoạt động của carbamyl photphate synthetase- một enzym xúc tác phản ứng
tiếp theo. Vì vậy, khi thiếu NAGs, N-acetyl glutamate không được tổng hợp
làm cho chuỗi phản ứng của chu trình urê bị gián đoạn ngay từ những bước
đầu tiên, hậu quả là urê không được tổng hợp do đó tăng amoniac trong máu
[19] .Cùng với sự thiếu hụt OTC và CPSI, thiếu N-acetyl glutamat là một
trong những thể bệnh nặng nhất trong rối loạn chu trình urê [20].
 Thiếu hụt Carbamoyl phosphat synthetase I
Thiếu CPSI là một bệnh di truyền hiếm gặp, bệnh thường được phát hiện
ngẫu nhiên qua sàng lọc sơ sinh. Một nghiên cứu tại Phần Lan năm 2007 công
bố phát hiện 3 trường hợp thiếu CPSI [21]. Tại Ý cũng đã mô tả các biểu hiện lâm
sàng, cận lâm sàng và phân tích di truyền của 13 trường hợp thiếu CPSI [22].
Thiếu CPSI làm cho nitơ không chuyển hóa được thành urê để đào thải
ra khỏi cơ thể. Enzym này xúc tác cho phản ứng tạo thành carbamyl phosphat
từ NH3, bicarbonate và ATP, phản ứng này xảy ra trong ty thể của tế bào gan.
CPSI là enzym có tỉ lệ cao nhất trong ty thể tế bào gan, sự hoạt động của
enzym này phụ thuộc hoàn toàn vào NAGs.
Amoniac trong máu ở những bệnh nhân thiếu hụt CPS I hoàn toàn sẽ
tăng cao rất nhanh ngay trong giai đoạn sơ sinh. Mặc dù được điều trị trong
giai đoạn cấp song nồng độ amoniac máu vẫn tiếp tục tăng cao, tái phát nhiều
lần dẫn đến tình trạng tăng amoniac máu mạn tính.
 Thiếu hụt Ornithin transcarbamylase
Thiếu Orthinine Transcarbarmylase là di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới
tính, đặc trưng bởi sự thiếu hụt một phần hay hoàn toàn hoạt độ enzym dẫn đến


14

tình trạng tăng amoniac máu gây tổn thương cơ quan. OTC xúc tác phản ứng
giữa carbamyl photphate và othinine để tạo thành citrullin, do đó sự thiếu hụt

OTC làm cho carbamyl photphate bị ứ đọng, chuyển hóa thành acid orotic bài
tiết qua nước tiểu, đồng thời citrulline thấp do không được tổng hợp [23].
Theo nghiên cứu của Brusillow năm 1995, thể thiếu OTC ở nam giới có
biểu hiện nặng như sự thiếu hụt CPS1 [24]. Biểu hiện bệnh ở nam giới thường
nặng hơn so với nữ.[10],[24].
 Thiếu Argininosuccinate sythetase
Enzym argininosuccinate synthetase làn enzym tham gia vào bước 3
trong chu trình urê, được tìm thấy trong các nguyên bào sợi, tế bào gan và
trong các mô [25]. Argininosuccinate synthetase tham gia vào phản ứng tổng
hợp argininosuccinate từ aspartate và citrulline. Thiếu ASS làm cho phản ứng
này không thực hiện được dẫn đến nồng độ citrulline trong máu tăng đột biến,
phân tích acid amin máu cho thấy nồng độ citrulline có thể lên tới tới
1000µmol/l (bình thường 50 µmol/l). Ở thể khởi phát muộn, bệnh thường có
những biểu hiện nhẹ hơn so với khởi phát ở trẻ sơ sinh, song nguyên nhân đến
nay vẫn chưa được biết rõ [26] .
 Thiếu Argininosuccinate lyase
Trong rối loạn chu trình urê thể thiếu enzym argininosuccinate lyase là
thể bệnh khá thường gặp [27]. Enzym argininosuccinate lyase tham gia vào
phản ứng thủy phân argininosiccinate để tạo thành arginine và furamate, vì
vậy khi thiếu enzym này làm cho nồng độ argininosuccinate trong máu và
nước tiểu tăng lên kết hợp với giảm arginine, là một acid amin cần thiết cho
chu trình sinh tổng hợp urê. Arginine không chỉ là tiền thân cho sự tổng hợp
urê và ornithine như là một phần của chu trình urê nhưng nó cũng là chất nền
cho sự tổng hợp của oxit nitric, polyamine, proline, glutamate, creatine, và
agmatine [27].


15

Thiếu hụt ASL cũng gây nên tình trạng tăng amoniac trong máu ở giai

đoạn sơ sinh. Đây là enzym tác động vào khâu gần như cuối cùng của chu
trình ure.
Thiếu hụt Arginase.
Enzym Arginase tham gia vào phản ứng phân cắt Arginin thành urê và
Ornithin, urê được máu vận chuyển tởi thận đào thải qua nước tiểu, ornithin
vào ty thể tham gia vào chu trình tiếp theo.Khi thiểu ezym này làm cho
Arginin tăng cao đột biến trong máu.
1.1.5. Chẩn đoán
1.1.5.1 Các dấu hiệu lâm sàng
Rối loạn chu trình urê được chia làm 3 thể lâm sàng chính, tùy thuộc vào
sự thiếu hụt hoạt động của các enzym mà biểu hiện lâm sàng ở các lứa tuổi
khác nhau.
 Các triệu chứng ở trẻ sơ sinh
Rối loạn chu trình urê được phát hiện ở thời kì sơ sinh thường do thiếu
hụt hoàn toàn một trong năm enzym đầu tiên trong con đường chuyển hóa và
enzym điều hòa hoạt động NAGS bị bất hoạt hoàn toàn dẫn đến tình trạng
tăng amoniac trong máu và ứ đọng các tiền chất khác.
Tình trạng tăng nồng độ amoniac trong máu diễn ra nhanh chóng do
không có con đường chuyển hóa khác để bài tiết amoniac ra khỏi cơ thể. Sau
khi sinh, trẻ bị rối loạn chu trình urê hoàn toàn bình thường song nhanh chóng
dẫn đến hội chứng não cấp. Bệnh thường biểu hiện từ rất sớm, chỉ vài ngày
đầu sau sinh.
Biểu hiện của tình trạng tăng amoniac trong máu thường nghèo nàn,
không điển hình.
- Trẻ có thể có một số triệu chứng như: mệt lả, bú kém và nhanh chóng
đi vào tình trạng nặng như biểu hiện của một hội chứng nhiễm trùng nặng
nhưng không tìm thấy các bằng chứng của nhiễm trùng.


16

- Rối loạn nhịp thở: có thể ngừng thở hoặc thở nhanh. Ngừng thở là biểu
hiện bệnh lí của não bị tổn thương ngộ độc. Thở nhanh là triệu chứng của toan
chuyển hóa [28].
- Ngủ nhiểu, li bì sau đó dẫn đến hôn mê.
- Có thể xuất hiện các rối loạn chức năng thần kinh trung ương như rối
loạn trương lực cơ hay co giật [29]. Khoảng 50% trẻ sơ sinh rối loạn chu trình
urê có biểu hiện co giật.
- Nôn và nôn liên tục .
Các biểu hiện ở trẻ lớn
Sự thiếu hụt các enzym trong chu trình urê ở các trẻ này thường ở mức
độ nhẹ, ít trường hợp thiếu hụt hoàn toàn.
Bệnh có thể khởi phát sau một đợt ốm hay stress trong bất kì giai đoạn
phát triển nào của trẻ.
Biểu hiện lâm sàng ở thể này nhẹ hơn và triệu chứng kín đáo hơn rối
loạn chu trình urê ở trẻ sơ sinh.
Ở thể thiếu hụt một phần enzym này, các biểu hiện lâm sàng trong giai
đoạn đầu của bệnh thường bị bỏ sót từ vài tháng đến hàng năm
Tình trạng tăng nồng độ amoniac thường được mô tả với các triệu
chứng: chán ăn, nôn, hôn mê. Ngoài ra, có thể kèm theo mất ngủ, ảo giác, rối
loạn tâm thần…
 Rối loạn chu trình urê khởi phát muộn
Bệnh có thể diễn biến ở trẻ nhỏ hoặc trẻ lớn với các biểu hiện âm thầm,
kín đáo nên thường bị bỏ sót chẩn đoán. Các biểu hiện của bệnh thường khởi
phát sau các đợt nhiễm trùng. Triệu chứng phổ biến là chậm phát triển tâm
thần, rối loạn hành vi, co giật với các mức độ khác nhau từ nhẹ đến nặng. Các
triệu chứng này xuất hiện không thường xuyên và có thể nặng hơn sau các
bệnh nhiễm trùng.

17

Bên cạnh các biểu hiện lâm sàng như đã mô tả, rối loạn chu trình urê nên
được đặt ra nếu trẻ có anh, hoặc chị ruột chết không rõ nguyên nhân hoặc đột
tử ở cùng lứa tuổi với bệnh cảnh tương tự [30].
1.1.5.2 Cận lâm sàng
Việc tiếp cận chẩn đoán bằng các xét nghiệm sinh hóa có thể được chia làm
2 nhóm: các xét nghiệm thường qui và xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán bệnh.

 Các xét nghiệm thường qui
Xác định nồng độ amoniac trong máu là một dấu hiệu quan trọng nhất để
chẩn đoán rối loạn chu trình urê, do đó với các bệnh nhân nghi ngờ rối loạn
chuyển hóa xét nghiệm amoniac trong máu được xem là thường qui.
Ngoài nồng độ amoniac trong máu, chẩn đoán rối loạn chu trình urê còn
dựa vào pH máu, CO2, khoảng trống anion, lactate máu.
Trong rối loạn chu trình urê glucose máu và điện giải đồ thường ít có
biến đổi, pH máu và CO2 thay đổi tùy vào tổn thương não cũng như tình trạng
thông khí của bệnh nhân.Với tình trạng tăng amoniac trong máu, kèm theo
khoảng trống anion và đường máu trong giới hạn bình thường là những gợi ý
quan trọng hướng tới chẩn đoán bệnh rối loạn chu trình urê.



Xét nghiệm chẩn đoán bệnh

Xét nghiệm đặc hiệu để chẩn đoán rối loạn chu trình urê nói riêng và các
bệnh RLCH nói chung dựa vào phân tích acid amin máu và acid hữu cơ niệu.
- Phân tích và định lượng acid amin trong máu:
+ Nồng độ các acid amin glutamine, alanine và asparagine thường tăng

18

+ Nồng độ arginine có thể giảm trong các thể bệnh rối loạn chu trình urê
ngoại trừ sự thiếu hụt hoàn toàn Arginase trong chu trình sẽ làm cho arginine
có thể tăng cao từ 5-7 lần, nếu chỉ thiếu hụt một phần thì arginine vẫn trong
giới hạn bình thường [31].
+ Đo nồng độ Citrulline giúp định hướng chẩn đoán sự rối loạn chu trình
urê thuộc enzym nào. Citrulline là sản phẩm của các enzym OTC và CPSI, là
những enzym gần nó và là cơ chất cho các enzym xa như ASS, ASL và ARG.
Trong trường hợp thiếu CPSI và OTC, ở thể khởi phát sớm trên trẻ sơ sinh,
nồng độ Citrulline trong huyết tương không đo được hoặc rất thấp, nhưng ở
thể khởi phát muộn hơn, nồng độ Citrulline chỉ giảm nhẹ [32],[33]. Citrulline
trong huyết tương có thể tăng cao gấp 10 lần so với bình thường nếu thiếu
enzym ASS. Trong trường hợp thiếu ASL, nồng độ Citrulline tăng ở mức độ
trung bình, khoảng từ 2-4 lần, kết hợp với nồng độ argininosucciniate tăng
cao trong máu và nước tiểu.
- Định lượng acid orotic trong nước tiểu: Acid orotic là sản phẩm chuyển
hóa của carbamyl phosphate khi nồng độ carbamyl phosphat tăng lên theo con
đường tổng hợp pyrimidin [34]. Định lượng acid orotic trong nước tiểu để
chẩn đoán phân biệt thiếu OTC hay CPSI. Nồng độ acid orotic trong nước
tiểu bình thường hoặc thấp nếu thiếu CPSI, trong thể thiếu OTC, acid orotic
thường tăng cao [35].
Trên thế giới hiện nay có rất nhiều phương pháp để tiếp cận chẩn đoán
khác nhau. Theo Summar và Tuchman, việc tiếp cận chẩn đoán bắt đầu từ
việc định lượng nồng độ amoniac trong máu khi trẻ nhập viện với các dấu
hiệu nghi ngờ rối loạn chuyển hóa bẩm sinh [36],[33]
- Phân tích gen:Phân tích gen tìm đột biến không chỉ có ý nghĩa chẩn
đoán bệnh, mà còn có giá trị xác định người mang gen, chẩn đoán trước sinh,
tạo điều kiện phân tích phả hệ, tư vấn di truyền và tìm hiểu mối tương quan

giữa kiểu gen và kiểu hình.


19

- Đo hoạt độ enzym: Nếu chẩn đoán phân tử tìm đột biến không thực
hiện được có thể tiến hành đo hoạt độ của các enzym trong chu trình urê. Vị
trí sinh thiết tùy thuộc vào từng thể bệnh khác nhau.
+ Đối với thể thiếu NAGs, CPSI và OTC: sinh thiết gan
+ Thể thiếu ASS và ASL: sinh thiết nguyên bào sợi
+ Thể thiếu ARG : tế bào hồng cầu
Hiện tại ở Việt Nam, việc phân tích giải trình tự gen và đo hoạt độ
enzym chưa thực hiện được.
Với các biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu như trên, việc tiếp cận một
trẻ nghi ngờ rối loạn chu trình urê có thể thực hiện theo sơ đồ sau:


20

Trẻ nhập viện với các triệu chứng nghi ngờ
Định lượng amoniac máu

Nồng độ amoniac máu ≥ 150 µmol/l
Xác định khoảng trống anion và glucose máu

Khoảng trống anion và glucose
Hướng
máu
tớibình
các bệnh

thường
rối loạn chuyển hóa khác khi khoảng trống anion tăng v
UCDs

Phân tích acid amin máu

Citrulline và Arginine thấp
Định lượng acid orotic niệu

Thấp hoặc bình thường:
Thiếu CPSI hoặc NAGS

Tăng
Thiếu OTC

Citrulline tăng

Arginine tăng đột biến
Thiếu Arginase

Không có Argininosuccinate Tăng Argininosuccinate
Thiếu ASS
Thiếu ASL

Hình 1.2 Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán tăng NH3 máu [5].


21

1.1.6. Các phương pháp chẩn đoán

Hiện nay, có ba phương pháp chẩn đoán rối loạn chu trình ure:
+ Sàng lọc trẻ nguy cơ cao (SLNCC)
+ Sàng lọc sơ sinh (SLSS)
+ Sàng lọc trước sinh (SLTS)
1.1.6.1 Phương pháp sàng lọc trước sinh
Sàng lọc trước sinh trong rối loạn chu trình urê được thực hiện ở nhiều
quốc gia phát triển và cho phép đình chỉ thai nghén nếu phát hiện bất thường
[37]. Ngoài việc chẩn đoán bệnh, phương pháp này còn có giúp cho việc quản
lí chu sinh. Các kĩ thuật được sử dụng trong chẩn đoán trước sinh là phân tích
DNA của các tế bào màng đệm, tế bào dịch nước ối [37]. Những kĩ thuật này
cho kết quả nhanh và chính xác.
1.1.6.2 Phương pháp sàng lọc sơ sinh:
Chương trình SLSS hiện nay đã được áp dụng rộng rãi ở các nước phát
triển như Hoa Kỳ, Nhật Bản, Đài Loan…Phương pháp sàng lọc sơ sinh trong
rối loạn chu trình ure đã được sử dụng đầu tiên tại Hoa Kỳ từ những năm
1972 do Murphey và cộng sự phát minh, tuy nhiên thời điểm này chỉ sàng lọc
rối loạn chu trình ure thể thiếu ASL. Đến năm 1982, Guthrie và cộng sự đã cải
tiến phương pháp này để sàng lọc thêm các thể bệnh khác. Theo báo cáo của
Cavicchi, trong rối loạn chu trình urê, thể thiếu NAGs, CPSI và OTC ít có
hiệu quả bởi sự thay đổi của nồng độ glutamine và nồng độ citrulline giảm có
độ nhạy và độ đặc hiệu thấp [38]. Đến năm 1990, nhờ công trình phát triển kỹ
thuật Tandem MS của Edwin Naylor, chương trình SLSS và SLNCC mới phát
triển mở rộng toàn cầu đồng thời đã giúp phát hiện rất nhiều bệnh rối loạn
chuyển hóa.
Ở châu Á, Nhật Bản bắt đầu SLSS sớm nhất vào năm 1965, năm Hồng
Kông làm sàng lọc từ những năm 1984. Phillipine và Trung Quốc cũng đã


22

bắt đầu chương trình sàng lọc từ 1996. Tại Đài Loan, SLSS bắt đầu được
đưa vào hệ thống y tế từ năm 2000 bằng hệ thống Tandem MS.
Tại Việt Nam năm 2014 đã khánh thành trung tâm sàng lọc trước sinh và
sàng lọc sơ sinh tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, góp phần phát hiện và điều trị
sớm cho các bệnh nhân rối loạn chuyển hóa, hiện nay đã triển khai ở cả bệnh
viện Nhi Trung ương.
1.1.6.3 Phương pháp sàng lọc nguy cơ cao:
SLNCC đã được phát triển tại Hoa Kỳ từ những năm 1960 do bác sĩ
Guthrie và nhóm bác sĩ nhi và sản khoa ở Texasd, sau đó lan rộng ra nhiều
nước. SLNCC được tiến hành cho con của những gia đình có trẻ nghi ngờ bị
bệnh hoặc tử vong không rõ nguyên nhân. Với SLNCC, trẻ bệnh có thể được
phát hiện khi mới có biểu hiện triệu chứng nhẹ, kịp thời bổ sung những thiếu
hụt trong cơ thể, trẻ có thể sống gần như bình thường, giảm được tỷ lệ tử
vong và di chứng.
Phương pháp SLNCC cao dựa trên các dấu hiệu lâm sàng và trên những
trẻ có tiền sử những gia đình bất thường. Lợi ích của SLNCC là giúp trẻ chẩn
đoán sớm và có biện pháp can thiệp kịp thời do đó giảm tỉ lệ tử vong cũng
như di chứng của bệnh.
1.1.7. Điều trị
Cũng giống như các bệnh RLCH khác, điều trị rối loạn chu trình urê dựa
vào các nguyên tắc chủ yếu sau:
- Giảm các chất trước chỗ tắc
- Tăng thải các chất chuyển hóa độc
- Liệu pháp bổ sung enzym thiếu


23

- Cung cấp các chất chuyển hóa thiếu
1.1.7.1 Điều trị trong giai đoạn cấp

Sau khi chẩn đoán xác định bệnh, phương pháp điều trị tối ưu phải được
thực hiện càng sớm càng tốt nhằm hạn chế tối đa các di chứng do nhiễm độc
amoniac.
 Nhanh chóng đưa nồng độ amoniac huyết tương về giới hạn bình thường:
Đây là bước quan trọng nhất, ngay cả khi chưa có chẩn đoán xác định.
Tùy thuộc vào mức độ tăng amoniac mà có xử trí thích hợp.
Lọc máu liên tục là phương pháp tốt nhất để loại bỏ amoniac ra khỏi cơ
thể. Tốc độ lọc càng nhanh, tốc độ loại bỏ ammoniac ra khỏi cơ thể càng
nhanh [10] .Tuy nhiên, lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào từng
trường hợp cụ thể cũng như nguồn lực sẵn có. Ngoài lọc máu liên tục, sử
dụng phương pháp chạy thận nhân tạo cũng được khuyến cáo. Thẩm phân
phúc mạc thường không có hiệu quả trong các trường hợp tăng amoniac cấp
tính, do đó phương pháp này ít được sử dụng [10]. Lọc máu nhằm đưa nồng
độ amoniac về ngưỡng dưới 150µmol/l.
Bảng 1.2 Nồng độ Amoniac máu và phác đồ điều trị.[39]
Nồng độ
amoniac máu )

Điều trị

Từ 100-250 (ở trẻ

Ngừng cung cấp protein
Truyền dung dịch Glucose (10mg/kg/phút ở trẻ sơ sinh)
Xét nghiệm amoniac máu mỗi 3 giờ
Phối hợp thêm L-arginine và thuốc đào thải nitơ
Sử dụng carbamylglutamate, carnitine, vitamin B12 và

sơ sinh từ 150-250)

biotin
Chuẩn bị lọc máu nếu có hội chứng não cấp và/hoặc
Từ 250-500

tăng amoniac máu sớm và nhanh trong 1-2 ngày đầu
sau sinh


24

Từ 500-1000

Tiến hành lọc máu nếu amoniac ít cải thiện sau 3-6 giờ
Tiến hành lọc máu càng sớm càng tốt

Sử dụng các thuốc để thay thế con đường bài tiết của nitơ
- Sodium phenylacetate và sodium benzoate đường truyền tĩnh mạch
được sử dụng trong điều trị cấp cứu và điều trị duy trị bằng đường uống.
- Bổ sung arginine đường tĩnh mạch hay citrulline đường uống tùy thuộc
vào từng thể bệnh trong rối loạn chu trình urê.
Theo Bredan và cộng sự năm 2011, sodium phenylacetate, sodium
benzoate và arginine theo liều như sau:
Bảng 1.3. Liều lượng thuốc sử dụng trong tăng amoniac cấp [10]
Thể bệnh
CPSI&OTC
ASS&ASL
CPSI&OTC
ASS&ASL

Cân nặng

0-20 kg
>20 kg

Sodium

Liều dùng
Sodium

Arginine

phenylacetate
250 mg/kg
250 mg/kg
5,5g/m2
5,5 g/m2

benzoate
250 mg/kg
250 mg/kg
5,5g/m2
5,5g/m2

HCl
200 mg/kg
600 mg/kg
4000mg/m2
12000 mg/m2

 Giảm dị hóa bằng cung cấp năng lượng cho bệnh nhân
- Ngừng cung cấp protein không nên vượt quá 12-24 giờ vì sự suy giảm

của các axit amin thiết yếu làm tăng quá trình dị hóa protein và giải phóng
nitơ. Định lương nồng độ acid amin hàng ngày giúp việc quản lý dinh dưỡng
hiệu quả để duy trì được lượng acid amin thiết yếu mà không tạo ra nitơ.
- Cung cấp dinh dưỡng qua đường miệng cũng được khuyến cáo, tuy
nhiên nếu bệnh nhân có những biểu hiện lâm sàng không ổn định thì nuôi
dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn là tốt hơn cả. Hiện tượng không dung nạp thức ăn
cũng có thể làm giảm hơn nữa các acid amin thiết yếu.
- Truyền Glucose kết hợp với Insulin liều thấp cũng làm giảm dị hóa
protein, song cần thận trọng.
 Giảm tối đa tổn thương thần kinh trung ương
- Truyền dung dịch Dextrose 10% và các chất điện giải cần thiết.


25

- Co giật là biểu hiện lâm sàng thường gặp ở giai đoạn cấp. Sử dụng
thuốc an thần làm giảm nhu cầu chuyển hóa của não, song hiệu quả của
phương pháp này chưa được chứng minh.
1.1.7.2. Điều trị duy trì
 Giảm nitơ bằng cách giảm protein trong chế độ ăn
- Ở trẻ sơ sinh, lượng protein cần thiết là 1,2-2g/kg. Thông thường, một nửa
số protein sẽ cung cấp các acid amin thiết yếu cho cơ thể.
- Nhu cầu Protein ở người lớn thấp hơn ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ
- Mặc dù hạn chế protein trong khẩu phần ăn là cốt lõi của việc điều trị,
song nếu cung cấp không đủ sẽ làm tăng dị hóa làm giải phóng nitơ, do vậy
cần giám sát chặt chẽ acid amin huyết tương để hạn chế tình trạng này.
 Sử dụng các thuốc tăng đào thải nitơ
- Phenylbutyrate được vận chuyển trong ruột để tạo thành natri
phenylacetate, sau đó kết hợp glutamine trong gan để tạo phenylacetylglutamine,
đó là lần lượt thải trừ qua thận. Phenylbutyrate có sẵn cả phenylbutyrate natri và

glycerol phenylbutyrate. Glycerol phenylbutyrate còn có tác dụng làm tăng
cảm giác ngon miệng , và thích hợp cho những bệnh nhân dung đường uống
- Sodium benzoate kết hợp với glycine trong gan để tạo ra acid hippuric,
được bài tiết qua thận.
 Bổ sung các acid amin thiếu hụt
- Cung cấp Citrulline làm cho aspartate tham gia vào chu trình ure, do đó
kéo một phân tử nitơ bổ sung vào chu kì. Liều Citrulline để thay thế là
0,17g/kg/ngày (3,8m2 /kg/ngày)
- Liều Arginine duy trì được sử dụng là 200mg/kg/ngày. Song liều duy
trì này có thể thay đổi nhằm duy trì nồng độ Arginine huyết tương khoảng
75% giới hạn bình thường.
- Carbamyl glutamate thường được sử dụng trong thể thiếu CPSI do
thiếu NAGS hay thể thiếu CPSI tiên phát.