CHẨN đoán và điều TRỊ BỆNH lý  THALASSEMIA

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia là một dạng rối loạn di truyền của quá trình sinh tổng hợp
chuỗi globin, trong đó -thalassemia là một thể do đột biến trên gen  thuộc
nhiễm sắc thể số 11 dẫn đến thiếu hụt một phần hoặc hoàn toàn chuỗi globin. Bệnh rất phổ biễn trên thế giới, lần đầu tiên được phát hiện nhờ
Thomas B. Cooley vào năm 1925 ở bờ Địa Trung Hải. Việt Nam thuộc khu
vực có tỷ lệ mang gen bệnh cao trên thế giới, ước tính có khoảng 10 triệu
người mang gen bệnh, tỷ lệ gặp cao ở một số tỉnh/thành phố và dân tộc như
Stiêng (63,9%), Êđê (32,2%), Khmer (28,2%), Mường (21,7%). Số bệnh
nhân thalassemia thể nặng cần điều trị thường xuyên là trên 20000 người,
mỗi năm có khoảng 2000 trẻ sinh ra mang gen bệnh. -thalassemia gây thiếu
máu từ nhẹ đến rất nặng, biến dạng xương, chậm phát triển và nhiều biến
chứng nặng nề do tình trạng ứ sắt tại các cơ quan như tim, phổi, hệ thống nội
tiết. Vì vậy, -thalassemia ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khoẻ của bệnh
nhân, tạo gánh nặng lớn cho gia đình và xã hội. Dự phòng quan trọng trong
quản lý thalassemia đó là tư vấn tiền hôn nhân và chẩn đoán trước sinh để
hạn chế các trường hợp mang thai đồng hợp tử gen bệnh, nguyên nhân của
thalassemia thể nặng.
Vì những lý do vậy, em xin trình bày tiểu luận "Chẩn đoán và điều trị
bệnh lý -thalassemia" với mục đích hệ thống lại các kiến thức cơ bản của
bệnh lý này.
1. Các bệnh lý di truyền của Hemoglobin
1.1. Cấu trúc chuỗi Hemoglobin và các gen chi phối tổng hợp chuỗi globin
- Ở người, mỗi phân tử Hemoglobin (Hb) được cấu tạo tử 2 phần: Phần
globin và phần Hem. Phần globin gồm 4 chuỗi polypeptid phù hợp từng đôi
một là 2 chuỗi  và 2 chuỗi non- (2, 2, 2, 2, 2). Phần Hem-sắt có cấu


2

trúc vòng, được tổng hợp ở ti thể. Tính dễ cho-nhận oxy và sự phối hợp động
lực giữa hem và globin làm cho Hb có đặc tính thuận nghịch trong việc vận
chuyển oxy.
- Sự tổng hợp các chuỗi globin được kiểm soát bởi nhiều gen: Nhóm gen
 và  nằm trên NST số 16, các nhóm gen còn lại (, , , ) nằm trên NST số
11. Tuỳ từng giai đoạn phát triển của cá thể mà có sự tổng hợp các chuỗi
globin khác nhau tạo nên các phân tử Hb tương ứng. Hb chính ở người lớn
bình thường là HbA1 có cấu trúc 22, Hb chính ở thai nhi là HbF có cấu
trúc 22.

- Sự tổng hợp Hb ở cơ thể con người có thể chia làm 3 giai đoạn: phôi
thai, bào thai và người trưởng thành, mỗi giai đoạn sẽ tương ứng với quá trình
sinh tổng hợp mạch globin và vị trí tạo hồng cầu tương ứng. Hb bào thai gồm
có Hb Gower 1 (22), Hb Gower 2 (22) và Hb Porland (22) được tổng
hợp trong 4-8 tuần đầu thai kỳ tại túi noãn hoàng. Hb bào thai là HbF có cấu
trúc 22. Sau 8 tuần thai, HbF là Hb chính trong bào thai, chiếm khoảng


3

90% Hb toàn phần, được sản xuất chính tại gan, lách và tuỷ xương. Sang 3
tháng cuối của thai kỳ, HbF giảm dần để lúc sinh còn khoảng 70%. Sau khi
sinh, sự tổng hợp HbF giảm rất nhanh, đến 6-12 tháng tuổi HbF còn rất ít,
dưới 2%. Hb ở giai đoạn người trưởng thành gồm HbA1 (22) chiếm 97%
và HbA2 (22) chiếm 2-3% Hb toàn phần, được sản xuất tại tuỷ xương.

1.2. Các bệnh lý di truyền của Hb
Rối loạn di truyền của Hb có thể chia làm ba nhóm lớn:
- Hb bệnh hay Hb bất thường: là nhóm bệnh Hb do đột biến làm thay đổi
cấu trúc của mạch globin

- Thalassemia: là nhóm bệnh Hb do thiếu hụt tổng hợp một hay nhiều
mạch polypeptid trong globin của Hb mà không có thay đổi cấu trúc mạch.
Tuỳ theo do thiếu hụt mạch ,  hay thiếu hụt cả mạch  và  mà gọi là thalassemia, -thalassemia hay --thalassemia.
- Tồn lưu di truyền Hb thai (HPFH: Hereditary persistance of Fetal Hb):
là một nhóm bệnh lành tính, do cơ chế chuyển đào từ  sang -globin sau khi
chào đời không được thực hiện, chuỗi  bị tổng hợp không đầy đủ để tạo


4
HbA, nhưng đồng thời chuỗi  vẫn tiếp tục được tổng hợp nhiều hoặc một
phần để tạo HbF, do vậy bệnh nhân thiếu máu nhẹ và HbF vẫn tồn tại.
2.Beta-thalassemia
2.1. Định nghĩa
Beta-thalassemia là một thể di truyền chính của hội chứng thalassemia,
trong đó các đột biến trên gen  làm giảm sự tổng hợp một phần hoặc hoàn
toàn chuỗi  và gây ứ trệ các chuỗi còn lại dẫn đến bất thường trong sinh tổng
hợp Hb, gây thiếu máu từ nhẹ, vừa đến rất nặng.
2.2. Dịch tễ
Những trường hợp thalassemia được phát hiện đầu tiên là -thalassemia,
Cooley là người đầu tiên phát hiện vào năm 1925 ở bờ Địa Trung Hải, người
bệnh phát hiện đầu tiên có nguồn gốc Hy Lạp và Italia. Sau đó bệnh được
phát ở rất nhiều nước trên thế giới. Gen bệnh -thalassemia phân bố rất rộng
trên thế giới, từ vùng Địa Trung Hải, qua khu vực Trung Đông, tới Đông Nam
Á và Bắc Phi. Tần số mang gen -thalassemia rất cao ở một số nước, như ở
bắc Italia là 20% dân số, ở Sardinia là 11-34% dân số, Hy Lạp là 5-15% dân
số. Đông Nam Á cũng là khu vực có tần số mang gen cao với Lào là 9,6%,
Thái Lan là 6% dân số. Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 10 triệu người
mang gen bệnh, tỷ lệ gặp cao ở một số tỉnh/thành phố và dân tộc như Stiêng
(63,9%), Êđê (32,2%), Khmer (28,2%), Mường (21,7%). Số bệnh nhân
thalassemia thể nặng cần điều trị thường xuyên là trên 20000 người, mỗi năm

có khoảng 2000 trẻ sinh ra mang gen bệnh.
2.2. Bệnh nguyên, sinh lý bệnh

 Bệnh nguyên:


5
- Sự điều hoà tổng hợp chuỗi  globin do hai gen  đảm nhiểm nằm trên
nhiễm sắc số 11. Hầu hết các trường hợp -thalassemia là do đột biến điểm
hoặc mất đoạn trên một hay cả hai gen, đã xác định được trên 200 đột biến
gây -thalassemia. Phụ thuộc vào kiểu đột biến mà mức độ giảm tổng hợp
chuỗi  nặng hay nhẹ. Có đột biến gây giảm vừa (+), giảm rõ rệt (++) hoặc
không tổng hợp được chuỗi  (0).
- Về mặt lâm sàng, thalassemia được chia làm các thể gồm: thể nặng, thể
vừa hay trung gian và thể nặng. Người ta thấy có sự tương quan giữa kiểu di
truyền và mức độ nặng của bệnh, trong -thlassemia thường có các loại sau:





0/0: thể nặng
+/+: thể nặng
++/++: thể trung gian
+/++: thể nặng hoặc trung gian

- Cơ chế một số dạng đột biến thường gặp của gen -globin:
 Đột biến điểm tại vùng khởi động (promoter): đột biến thay thế
nucleotit tại vị trí TATA hoặc CACCC dẫn đến giảm tổng hợp chuỗi β-globin
so với bình thường, gây β+-thalassemia, như đột biến: -90 (C > T), -88 (C >

T), -28 (A > G).
 Những đột biến vô nghĩa (nonsense mutations): sự thay thế một
nucleotit trong exon có thể dẫn đến sự tạo thành một trong ba mã kết thúc
(UAA, UAG hoặc UGA) làm cho việc dịch mã kết thúc sớm hơn so với bình
thường và tạo sản phẩm β-globin không vững bền bị phá hủy ngay trong tế
bào, gây bệnh β0-thalassemia như Cd17 (AAG > TAG), Cd35 (TAC > TAA).
 Đột biến tại những trình tự tín hiệu nối (splicing signals): Những đột
biến ở vị trí cho nối GT hoặc vị trí nhận nối AG của intron gây cản trở việc
nối exon, do đó không tạo được mARN β-globin nên gây β0-thalassemia như
IVS1-1 (G > T).


6

 Những đột biến tại vị trí 5, 6 của intron dẫn tới giảm khả năng nối
ARN chính xác nhưng còn tổng hợp được chuỗi β-globin gây bệnh β+thalassemia như IVS1-5 (G > T), IVS1-6 ( T > C).
 Đột biến ở trong các exon: các đột biến ở exon luôn tạo ra các bất
thường bản sao mARN nên gây ra β+-thalassemia như Cd26 (GAG >AAG)
tạo HbE.
 Đột biến tại vị trí gắn đuôi poly A: vị trí AATAAA tại vùng không dịch
mã là vị trí gắn poly Adenin cần thiết cho mARN di chuyển từ nhân ra tế bào
chất để tham gia vào quá trình dịch mã tạo sản phẩm protein. Các đột biến
điểm xảy ra tại vị trí AATAAA sẽ gây β+-thalassemia, như: AATAAA →
AATGAA, AATAAA → CATAAA.
 Những đột biến khung đọc xảy ra ở các exon: đột biến thêm vào hoặc
mất đi một hoặc vài nucleotit, hoặc một đoạn có dẫn đến thay đổi khung đọc
mã di truyền làm thay đổi sản phẩm β-globin, như đột biến: Cd8/9 (+G),
Cd41/42 (–TTCT), Cd71/72 (+A) gây β0-thalassemia.
- Các phương pháp phát hiện đột biến gen β-globin
 Phương pháp PCR cách đoạn (Gap PCR)

 Kỹ thuật khuếch đại nhiều đoạn đầu dò phụ thuộc kết nối (MLPA)
 Kỹ thuật dùng enzym cắt giới hạn
 Kỹ thuật khuếch đại alen đặc hiệu (ARMS-PCR)
 Phương pháp lai ngược (Reverse Dot)
 Kỹ thuật lai phân tử (Reversehybridization - Strip assay)
 Kỹ thuật giải trình tự gen.
 Cơ chế bệnh sinh
- Rối loạn tổng hợp huyết sắc tố: Trong -thalassemia, Tổn thương gen
-globin làm giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi -globin, bên cạnh đó, sự tăng
hoạt động trở lại của gen -globin và tăng hoạt động gen -globin (ở trẻ sau
khi ra đời). Các chuỗi này khi kết hợp với chuỗi -globin tạo HbF (22),


7

HbA2 (22). Khả năng vận chuyển oxy của các Hb bất thường rất kém dẫn
đến thiếu oxy tại tổ chức.
- Sinh hồng cầu không hiệu lực: Giảm tổng hợp chuỗi -globin sẽ làm
thừa chuỗi -globin. Các chuỗi globin thừa lắng đọng trên màng hồng cầu
làm tổn thương và gây vỡ hồng cầu. Chuỗi α-globin tự nó không thể tạo thành
một phân tử huyết sắc tố hoàn chỉnh, do đó nó bị kết tủa tạo thành thể vùi
trong các tế bào tiền thân dòng hồng cầu trong giai đoạn tổng hợp huyết sắc
tố. Những thể vùi lớn làm phá huỷ nguyên hồng cầu, gây ra sinh hồng cầu
không hiệu lực trong tất cả các thể β-thalassemia. Trong β-thalassemia thể
nặng, phần lớn các tế bào đầu dòng hồng cầu bị phá huỷ ngay khi còn ở trong
tuỷ xương.
- Tan máu: Chuỗi globin tự do kết hợp với protein màng hồng cầu làm
thay đổi cấu trúc và chức năng màng hồng cầu làm hồng cầu dễ bị đại thực
bào bắt giữ ở hệ liên võng. Sự thoái giáng các chuỗi α-globin, ε-globin tự do,
hem, hemin (dạng oxy hoá của heme) và ion sắt tự do cũng đóng vai trò quan

trọng trong phá huỷ màng hồng cầu.
3.Lâm sàng, cận lâm sàng trong -thalassemia
3.1. Lâm sàng
- Lúc mới sinh, trẻ bị thalassemia không có dấu hiệu lâm sàng gì đặc
biệt, trừ trường hợp xét nghiệm máu mới thấy giảm HbA
 Sơ sinh bình thường: 20% HbA1
 Sơ sinh dị hợp tử: 6,8 - 10% HbA1
 Sơ sinh đồng hợp tử: 2% HbA1
- Các triệu chứng lâm sàng xuất hiện từ 6 tháng tuổi trở đi và đầy đủ lúc
2 tuổi: da xanh, vàng vọt, sạm da, bụng chướng, biến đổi xương sọ và xương
mặt, chậm lớn, một số bệnh nhân có hõm trũm dọc giữa hai xương đỉnh,
xương dễ gãy


8

- Tim: thiếu máu mạn tính và lắng đọng sắt ở cơ tim gây suy tim, một số
hiếm các trường hợp bị tràn dịch màng ngoài tim
- Phổi: nhu mô phổi ngấm sắt làm tăng áp lực động mạch phổi, giảm
dung tích toàn phổi và dung tích thở ra, dù vậy hiếm bệnh nhân nào giảm độ
bão hoà oxy dưới 95%, có thể do vai trò của HbF
- Lách to do tăng tạo máu ngoài tuỷ và tán huyết, dần dần tiến triển thành
cường lách, gây giảm cả bạch cầu, tiểu cầu và truyền máu thiếu hiệu quả.
- Gan: gan to do tăng tạo máu ngoài tuỷ, đặc biệt khi đã cắt lách, gan
cứng dần do lắng đọng sắt và xơ hoá. Túi mất có thể có sỏi do bilirubin tăng
cao sau tán huyết liên tục.
- Hệ nội tiết: sắt ngấm đầy vào hệ thống nội tiết của cơ thể như vùng
dưới đồi, tuyến yên, tuyến giáp, cận giáp... gây suy các tuyến dẫn đến chậm
lớn, không phát triển toàn diện, nhược giáp, rối loạn chuyển hoá calci, loãng
xương, bệnh nhân nữ có thể vô kinh, ngực kém phát triển, hệ thống lông tóc

móng kém phát triển, dễ mắc đái đường typ 1 do tuỵ ngấm sắt
- Tuổi đời của bệnh nhân thalassemia thể nặng trung bình là 4 năm.
- Thalassemia thể vừa: lâm sàng nhẹ hơn, lách to vừa phải, nhu cầu
truyền máu thấp hơn thể nặng, bệnh nhân có thể sống đến tuổi trưởng thành
- Thalassemia thể nhẹ: toàn trạng gần như bình thường, Hb máu giảm rất
nhẹ, hồng cầu giảm, MCV giảm
3.2. Cận lâm sàng
- Tổng phân tích tế bào máu: MCV nhỏ dưới 80 fL, MCH thấp dưới 32
pg, độ phân bố hồng cầu RDW tăng. Số lượng tiểu cầu bình thường, giảm khi
có cường lách.
- Huyết đồ: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, hình dạng, kích thước không đều,
hồng cầu hình nhẫn, hồng cầu bia, hồng cấu có nhân và thể Heinz trong hồng
cầu. Ở bệnh nhân cắt lách, hồng cầu nhân xuất hiện nhiều trong máu làm tăng


9

giả tạo chỉ số bạch cầu trên huyết đồ do hồng cầu có nhân bị đếm nhầm thành
bạch cầu.
- Sức bền hồng cầu tăng
- Ferritin máu tăng, tỷ lệ thuận với mức độ ứ sắt.
- Bilirubin máu tăng, Haptoglobin máu giảm.
- Đông máu bình thường, trừ khi bị suy gan
- Điện di hemoglobin:
 HbA giảm, hoặc không có
 HbF tăng bất thường
 HbA2 tăng. Ở bệnh nhân thalassemia có HbE kết hợp, kỹ thuật điện di
cổ điển không phân biệt được HbE với HbA2 do hai loại Hb điện di vào cùng
một vị trí. Tình trạng này được khắc phục nhờ kỹ thuật điện di mao quản,
giúp chẩn đoán HbE tốt hơn.

- Sắc ký lỏng cao áp (HPLC: High Pressure Liquid Chromatography)
cũng là một dạng điện di protein, có độ tin cậy cao trong chẩn đoán
thalassemia.
- Sinh học phân tử: kỹ thuật PCR định lượng giúp nhận dạng chuỗi thiếu
và tỷ lệ chuỗi như tỷ lệ / giúp chẩn đoán bệnh, kỹ thuật giải trình tự giúp
chẩn đoán mang gen bệnh trong gia đình bệnh nhân.
- Tuỷ đồ: không có chỉ định trong thalassemia, nếu có sẽ thấy tăng sinh
mạnh hồng cầu nhân.
- X quang xương: vỏ xương mỏng, tuỷ xương phì đại, xương sọ biến
dạng, bản xương sọ có hình lông bàn chải, xương hàm vẩu ra trước.
4. Chẩn đoán
- -thalassemia thể nặng: bệnh nhân có các triệu chứng lâm sàng và cận
lâm sàng điển hình như trên.


10

- Chẩn đoán xác định với kỹ thuật điện di Hemoglobin, HPLC, kỹ thuật sinh
học phân tử tìm đột biến gen globin nếu kết qủa điện di chưa xác định được.
- Chẩn đoán mức độ ứ sắt (Iron overload):
 Tiêu chuẩn vàng là sinh thiết gan đo mức độ nhiễm sắt trong mô gan
(HIC: hepatic iron concentration)
 HIC < 2 mg/kg trọng lượng gan khô: bình thường
 HIC > 4: bắt đầu có các biểu hiện nhiễm sắt và biến chứng các cơ quan
 HIC > 10: bệnh nhân sẽ bị xơ gan
 HIC > 15: biến chứng loạn nhịp tim, bệnh cơ tim, suy tim
 MRI: dựa vào đặc tính hấp thu từ tính làm tắt dao động từ của kim loại
Fe, người ta ước tính tổng lượng sắt ứ trong cơ quan. Thông số tắt của dao
động từ đo được là T2*. Ở người bình thường, T2* > 20 ms. T2* càng lớn thì
lượng sắt ứ càng ít và ngược lại.

 Ferritin: đánh giá hiệu quả mức độ ứ sắt trên lâm sàng, mặc dù phụ thuộc
vào một số yếu tố khác như nhiễm trùng, viêm mạn tính...nhưng không nguy
hiểm như kỹ thuật sinh thiết xâm lấn và không đắt tiền như kỹ thuật MRI.
- Chẩn đoán mức độ nặng của thalassemia: dựa theo nghiên cứu của một
nhóm chuyên gia về thalassemia của Thái Lan được đăng trên tạp chí American
Journal of Hematology (chưa có đồng thuận hoàn toàn trên thế giới).
Đặc điểm
1. Hemoglobin máu
2. Tuổi khởi phát truyền máu

0
> 7.5
>10

3. Nhu cầu truyền máu

Hiếm khi

4. Kích thước lách (cm)

<3

5. Tuổi khởi sự về biểu hiện
bệnh
6. Tăng trưởng và phát triển

Điểm số
0.5
1
6-7.5

5-10
Thỉnh
thoảng
3-10

>10

3-10

<3

> 25th

1/3-25th

< 1/3

2
<6
<5
Thường
xuyên
>10 / cắt
lạch


11

bách phân

bách

bách

phân

phân

Phân loại:
 Nhẹ: 0 - 3.5 điểm
 Trung bình: 4 - 7 điểm
 Nặng: 7.5 - 10 điểm
5. Chẩn đoán phân biệt
5.1. Thiếu máu nhược sắc do thiếu sắt
- Sắt huyết thanh, ferritin máu giảm
- Điện di Hb bình thường
- RDW tăng cao, trong khi thalassemia thể nhẹ thường RDW trong giới
hạn bình thường.
- Chỉ số Mentzer index = MCV / số HC
 <13: thalassemia nhẹ
 >13: thiếu máu thiếu sắt
5.2. Thiếu máu do viêm nhiễm mạn tính
- Sắt huyết thanh thấp, TIBC không tăng, ferritin bình thường hoặc tăng
5.3. Thiếu máu nguyên bào sắt bẩm sinh (Cogenital sideroblastic anemia)
- Cần phân biệt khi bệnh nhân là trẻ em
- Xét nghiệm tuỷ đồ, nhuộm Perls với phẩm màu canh phổ: các nguyên
bào sắt nhuộm màu xanh đen
5.4. Nhiễm độc chì
- Nhiễm độc chì gây thiêu máu nhược sắc do giảm khả năng taọ Hem,
thường có thiếu sắt kèm theo

- Phân biệt nhờ xét nghiệm -ALA, chì máu/niệu.
5.5. Leucemia kinh dòng tuỷ thể trẻ em ( Juvenile CML)


12

- Bệnh nhân cũng có thiếu máu, giảm tiểu cầu, lách to, điện di Hb có
tăng HbF
- Cần làm xét nghiệm đặc hiệu cho mỗi bệnh để chẩn đoán phân biệt.
6. Điều trị
6.1. Đánh giá quá tải sắt
Thông số
Ferritin (g/L)
LIC (mg Fe/ dry
wt.)
T2* (ms)
Bão hoà transferin
LPI hay NTBI

Giá trị
bình thường

Tình trạng ứ sắt
Nhẹ

< 300

Trung bình

1000 - 2500

Nặng
> 2500

< 1.2

3-7

>7

> 15

> 20

14 - 20

8 - 14

<8

20 - 50%

> 50%

0 - 0.4

> 0.4

6.2. Truyền máu
 Chỉ định

- Thalassemia thể nặng
- Hb < 7 g/dl qua 2 lần thử cách nhau > 2 tuần (không bao gồm tất cả các
nguyên nhân khác như nhiễm trùng) hoặc
- Hb > 7 g/dl đi kèm triệu chứng:
 Biến dạng mặt
 Chậm phát triển
 Gãy xương
 Tăng tạo máu ngoài tuỷ
 Mục tiêu:
- Duy trì Hb 9 - 9.5 g/dl
- Có thể duy trì Hb thấp hơn khi không có bất kỳ hậu quả có hại nào lên
sự phát triển và giúp giảm ứ sắt.


13

6.3. Điều trị thải sắt
 Chỉ định:
- Ferritin > 1000 ng/ml
- Sau 10 - 20 lần truyền máu, bệnh nhân có dấu hiệu ứ sắt điển hình
- Điều trị thải sắt nên được bắt đầu, việc trích bỏ máu để thải sắt không
thích hợp do tình trạng thiếu máu mạn tính
 Thải sắt:
 Desferrioxamine (DFO)
- Là lựa chọn hàng đầu ở bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu
- Đường dùng:
 Tiêm dưới da qua bơm tiêm điện 8 - 12h
 Truyền tĩnh mạch liên tục
 Tiêm dưới da bolus (khi bệnh nhân không có các nguy cơ bệnh lý tim
mạch)

- Liều:
 Trẻ em: 20 - 40 mg/kg
 Người lớn: 50 - 60 mg/kg x 5 - 7 đêm/tuần
- Chống chỉ định:
 Sốt không rõ nguyên nhân, đặc biệt ở bệnh nhân có kèm đau bụng, tiêu
chảy, đau khớp cho đến khi nguyên nhân được xác định và khi kháng sinh bắt
đầu có hiệu quả
 Dị ứng mức độ nặng không đáp ứng với thuốc chống dị ứng
 Tạm ngưng sử dụng DFO khi có biến chứng về thị giác, thính giác đến
khi hồi phục hoàn toàn
 Tổn thương xương: còi xương, gối vẹo trong kết hợp sự thay đổi của
hành xương, đốt sống.
 Tổn thương thận và viêm phổi mô kẽ
 DFO có thể sử dụng ở phụ nữ có thai. Nên ngưng thuốc trong quý đầu, có
thể dùng trong quý 2 và 3 trong trường hợp người mẹ có nguy cơ tim mạch cao


14

- Tác dụng phụ:
 Ban đỏ, đau tại chỗ chích, dị ứng
 Mất thính giác, quáng gà, mù màu, giảm thị lực... có thể hồi phục nếu
ngưng thuốc. Do đó bệnh nhân dùng thuốc thải sắt kéo dài nên đo thị lực và
thính lực mỗi 6 tháng.
 Biến dạng xương, chậm phát triển, đau xương.
- Sử dụng kết hợp vitamin C:
 Làm tăng khả năng gắn kết của sắt với thuốc, từ đó làm tăng khả năng
thải sắt
 Liều: < 2 -3 mg/kg/ngày, cùng lúc truyền DFO
 Chỉ nên bổ sung vitamin C sau 1 tháng điều trị DFO

 Các thuốc khác: Deferiprone (DFP), Deferasirox (DFX)
 Sơ đồ thải sắt
Đơn trị liệu
DFO, DFX (>2tuổi), DFP (>10tuổi)

Thải sắt hiệu quả
Ferritin giảm, < 2500 ng/ml
T2* > 20 ms
LIC < 7

Tiếp túc thải sắt đang dùng
Mục tiêu ferritin < 1000
6.4. Cắt lách
 Chỉ định

Thải sắt hiệu quả
Ferritin tăng, > 2500 ng/ml
T2* < 20 ms
LIC > 7

Xem xét sự tuân thủ điều trị
Tăng liều đơn trị
Xem xét phối hợp thuốc


15

- Khi truyền > 200 - 220ml hồng cầu lắng/kg/năm
- Lách to và đau hoặc lách to có khả năng vỡ
- Giảm bạch cầu, tỉểu cầu do cường lách có triệu chứng: xuất huyết,

nhiễm trùng tái phát
- Không nên cắt lách ở trẻ < 5 tuổi do nguy cơ nhiễm trùng cao
- Tiêm vaccine phế cầu, cúm ít nhất 2 tuần trước phẫu thuật
- Uống kháng sinh phòng ngừa sau phẫu thuật
6.5. Ngăn ngừa và điều trị biến chứng

 Dậy thì muộn và suy sinh dục
- Cận lâm sàng:
 Tuổi xương (Xquang xương cổ tay và bàn tay)
 Chức năng tuyến giáp (FT4, TSH)
 Chức năng trục hạ đồi - tuyến yên - sinh dục: GnRH, FSH, LH,
Testosterol, 17-estradiol
 Siêu âm vùng chậu để đánh giá buồng trứng và kích thước tử cung
 Xét nghiệm kích thích hormon tăng trưởng
 IGF-1, IGFBP-3
- Điều trị:
 Phối hợp chuyên khoa nội tiết
 Nữ: dùng Ethinyl estradiol
 Nam: dùng Depot-testosterol
 Suy giáp
- Thường xuất hiện sau 10 tuổi
- Lâm sàng:





Chậm tăng trưởng
Giảm hoạt động, giảm khả năng học tập
Táo bón

Suy tim, tràn dịch màng ngoài tim

- Cận lâm sàng


16

 Cần đánh giá mỗi năm, bắt đầu tử 12 tuối
 FT4, TSH, TRH, tuổi xương


17

 Rối loạn chuyển hoá đường
- Chẩn đoán đái tháo đường: xét nghiệm 2 lần
 Đường huyết lúc đói  7.0 mmol/l
 Đường huyết 2h sau nghiệm pháp tăng đường huyết  11.1 mmol/l
 Đường huyết bất kỳ  11.1 mmol/l
- Điều trị:
 Thay đổi chế độ ăn
 Thải sắt tích cực
 Insulin, Acarbose
 Suy cận giáp
- Là biến chứng muộn do thiếu sắt, thường sau 16 tuổi
- Lâm sàng: dị cảm, co cứng, co giật, cơn tetani...
- Cận lâm sàng:Calci máu, Phosphat máu, PTH, Xquang có loãng xương,
biến dạng xương
- Điều trị:
 Vitamin D uống
 Calcitriol 0.25 - 1g x 2 lần/ngày

7. Điều trị khác

 Ghép tuỷ xương
- Thalassemia thể nặng có thể điều trị khỏi hoàn toàn nếu ghép tuỷ thành
công. Ghép tuỷ xương cho bệnh nhân thalassemia được tiến hành từ năm
1982 với hơn 1500 ca được ghép. Ghép tuỷ xương tốt nhất là ghép tuỷ của
anh chị em có phù hợp HLA, sau khi ghép tuỷ các tình trạng gan to, nhiễm
sắt, xơ gan đều giảm. Kết quả ghép tuỷ tốt hơn ở trẻ dưới 3 tuổi, mới truyền
máu ít và không có biến chứng nặng. Bệnh ghép chống tuỷ ít xảy ra ở bệnh
nhân trẻ. Ghép tuỷ làm giảm tỷ lệ biến chứng và tử vong do bệnh, song vẫn
cần cân nhắc về các nguy cơ của ghép tuỷ.

 Liệu pháp gen


18

- Kỹ thuật ghép gen, nhờ một retrovirus mang nguồn gen ( vector virus)
đưa gen tạo chuỗi globin bị thiếu vào tế bào đầu dòng hồng cầu, là một phương
pháp điều trị tận gốc cho thalassemia thể nặng. Kỹ thuật này vẫn còn ở giai đoạn
thực nghiệm và đang được xem xét khả năng áp dụng lâm sàng bởi các mối lo
ngại tăng lên trong trình diện virus và có thể tương tác với gen khác.
8. Dự phòng β-thalassemia
- Phòng bệnh có thể thực hiện được ở 2 mức độ:
 Tư vấn di chuyền trước hôn nhân.
 Chẩn đoán trước sinh.
- Tư vấn di chuyền trước hôn nhân có mục tiêu hạn chế sự kết hôn và sinh
con giữa 2 người cùng mang gen bệnh.Vì vậy người trước khi kết hôn cần xét
nghiêm xem mình có mang gen bệnh hay không, và tốt nhất là tránh kết hôn
giữa 2 người cùng mang gen bệnh. Biện pháp này rất cần thiết đối với những

vùng chưa có dịch vụ y tế phát triển, chẩn đoán trước sinh còn khó khăn.
- Đối với những nơi có khả năng tiếp cận được với chẩn đoán trước sinh
thì có thể sử dụng biện pháp này: Chẩn đoán trước sinh được áp dụng đối với
tất cả các lần có thai của cặp vợ chồng có nguy cơ (Cả 2 cùng là người mang
gen bệnh).
- Chẩn đoán trước sinh được tiến hành gồm các bước:






Xét nghiệm DNA của 2 cha mẹ, tính đột biến của mỗi người.
Chọc hút nước ối hoặc sinh thiết gai rau khi bà mẹ mang thai
Xét nghiệm DNA của nước ối hoặc gai rau.
Tư vấn đình chỉ thai nghén nếu bào thai bị bệnh thể nặng.
Sử dụng dịch vụ đình chỉ thai nghén (Sản khoa)

- Với các biện pháp chẩn đoán trước sinh như trên thì một số nước đã đạt
được kết quả rất tốt, thậm chí là đã ngăn ngừa, không sinh ra trẻ bị bệnh thể
nặng. Điều này không những hạn chế được những khó khăn của các gia đình


19

có người bệnh mà còn tập hợp nguồn lực để điều trị tốt cho những người bệnh
hiện hữu.
Ở Việt Nam chấn đoán trước sinh bằng kỹ thuật xét nghiệm DNA đang
được thực hiện tại các bệnh viện Nhi TW Hà Nội và bệnh viện phụ sản Từ Dũ
TP.HCM.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Huyết học lâm sàng, bộ môn Huyết học, trườn đại học Y Hồ Chí Minh

2.

Huyết học lâm sàng Nhi khoa, bộ môn Nhi, trường đại học Y Hà Nội

3.

Dr Androulia Eleftheriou (2003), About Thalassemia, Thalassemia
International Ferderation Publications.

4.

Nguyễn Thị Thu Hà (2017), Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen globin
và theo dõi điều trị thải sắt ở bệnh nhân Thalassemia tại viện Huyết học
truyền máy trung ương giai đoạn 2013-2016, Luận văn tiến sĩ- trường
đại học Y Hà Nội.


Trêng ®¹i häc y hµ néi
BỘ MÔN Y SINH HỌC DI TRUYỀN

TIỂU LUẬN
CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ
-THALASSEMIA

Người thực hiện : Nguyễn Mạnh Kiên
Lớp cao học

: Y sinh học Di truyền - K25

Hµ Néi – 2018


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
1. Các bệnh lý di truyền của Hemoglobin.....................................................2
1.1. Cấu trúc chuỗi Hemoglobin và các gen chi phối tổng hợp chuỗi globin....2
1.2. Các bệnh lý di truyền của Hb..............................................................3
2.Beta-thalassemia.........................................................................................4
2.1. Định nghĩa...........................................................................................4
2.2. Dịch tễ.................................................................................................4
2.2. Bệnh nguyên, sinh lý bệnh..................................................................5
3.Lâm sàng, cận lâm sàng trong -thalassemia.............................................7
3.1. Lâm sàng.............................................................................................7
3.2. Cận lâm sàng.......................................................................................9
4. Chẩn đoán................................................................................................10
5. Chẩn đoán phân biệt.................................................................................11
5.1. Thiếu máu nhược sắc do thiếu sắt....................................................11
5.2. Thiếu máu do viêm nhiễm mạn tính..................................................12
5.3. Thiếu máu nguyên bào sắt bẩm sinh.................................................12
5.4. Nhiễm độc chì...................................................................................12
5.5. Leucemia kinh dòng tuỷ thể trẻ em..................................................12
6. Điều trị.....................................................................................................12
6.1. Đánh giá quá tải sắt...........................................................................12

6.2. Truyền máu........................................................................................13
6.3. Điều trị thải sắt..................................................................................13
6.4. Cắt lách..............................................................................................15
6.5. Ngăn ngừa và điều trị biến chứng.....................................................16
7. Điều trị khác.............................................................................................17
8. Dự phòng β-thalassemia..........................................................................18
TÀI LIỆU THAM KHẢO