CẬP NHẬT các PHƯƠNG PHÁP điều TRỊ lơ xê MI KINH DÒNG BẠCH cầu hạt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

DƯƠNG DOÃN THIỆN

CẬP NHẬT CÁC PHƯƠNG PHÁP
ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH
DÒNG BẠCH CẦU HẠT

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
=======

DƯƠNG DOÃN THIỆN

CẬP NHẬT CÁC PHƯƠNG PHÁP
ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH
DÒNG BẠCH CẦU HẠT
Người hướng dẫn khoa hoc:
PGS.TS. NGUYỄN HÀ THANH

Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu
Mã số: 62720151
CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2017


NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT TRONG CHUYÊN ĐỀ
BC

: Bạch cầu

BN

: Bệnh nhân

DTTB

: Di truyền tế bào

LBHT

: Lui bệnh hoàn toàn

LXM

: Lơ xê mi

LXMKDH : Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt
NST

: Nhiễm sắc thể

SLBC

: Số lượng bạch cầu

SLTC

: Số lượng tiểu cầu

TC

: Tiểu cầu


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..............................................................................1
1. VÀI NÉT VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH
DÒNG BẠCH CẦU HẠT.....................................................3
1.1. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1)........................3
1.2. Gen hỗn hợp bcr-abl....................................................5
1.3. Protein P210- sản phẩm mã hoá của gen hỗn hợp bcrabl......................................................................................5
2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LƠ XÊ MI KINH
DÒNG BẠCH CẦU HẠT.....................................................7
2.1. Đặc điểm lâm sàng.....................................................8
2.1.1. Giai đoạn mạn tính...............................................8
2.1.2. Giai đoạn tăng tốc................................................8
2.1.3. Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp..............................8
2.2. Đặc điểm cận lâm sàng............................................10

2.2.1. Giai đoạn mạn tính.............................................10
2.2.2. Giai đoạn tăng tốc..............................................10
2.2.3. Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp............................11
3. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ BỆNH LƠ XÊ MI
KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT..........................................15
3.1. Chẩn đoán xác định..................................................15
3.2. Chẩn đoán phân biệt.................................................15
3.3. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị........................16
4. ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT..............17
4.1. Các phương pháp điều trị..........................................17
4.1.1. Giai đoạn mạn tính và tăng tốc..........................17
4.1.2. Điều trị trong giai đoạn chuyển cấp...................18
4.2. Điều trị bằng thuốc...................................................18
4.2.1. Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1
[imatinib (Gleevec)]......................................................18
4.2.2. Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2..28
4.2.3. Một số thuốc khác...............................................30
4.3. Ghép tủy trong lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt......31
5. TIÊN LƯỢNG...................................................................33


KẾT LUẬN................................................................................34
TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................1


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. Tỷ lệ BN có hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome
17.............................................................................................5
theo một số nghiên cứu............................................................5
Bảng 2. Những gen chính ảnh hưởng đến tiến triển bệnh [17].

.................................................................................................7
Bảng 3. Tỷ lệ BN lách to, gan to theo một số tác giả...............9
Bảng 4. Lượng huyết sắc tố ở bệnh nhân LXMKDH................12
theo một số nghiên cứu.........................................................12
Bảng 5. Số lượng bạch cầu ở BN LXMKDH..............................13
theo một số nghiên cứu.........................................................13
Bảng 6. Số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân LXMKDH...................13
theo một số nghiên cứu.........................................................13
Bảng 7. Tỷ lệ % tế bào non ác tính theo một số nghiên cứu. 15
Bảng 8. Đáp ứng điều trị giai đoạn mạn bằng imatinib.........23
qua một số nghiên cứu...........................................................23


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic myeloid leukemia - CML) là
bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tình, đặc trưng bởi sự tăng sinh
các tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trưởng thành, hậu quả là số lượng bạch
cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt. Lơ xê mi
kinh dòng bạch cầu hạt là một bệnh mắc phải. Phóng xạ có thể là một nguyên
nhân gây bệnh. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) và gen tổ hợp bcr-abl là
khâu quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [1], [2], [3], [4], [5].
Tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt vào khoảng 1- 2
trường hợp trên 100.000 dân. Bệnh diễn biến qua ba giai đoạn chính là giai
đoạn mạn tính, tăng tốc và chuyển cấp. Trong giai đoạn mạn tính, đặc điểm
chủ yếu của bệnh là tăng sinh dòng bạch cầu hạt trong tủy xương, hậu quả là
số lượng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi trung gian tăng cao ở máu ngoại vi, biểu
hiện lâm sàng của hội chứng tăng bạch cầu và lách to [3], [4], [5], [6], [7].
Các phương pháp điều trị kinh điển gồm các thuốc như busulfan,

hydroxyurea, aracytin, interferon alpha và dị ghép tủy xương. Busulfan,
hydroxyurea là các thuốc có chi phí ít nhưng chỉ làm giảm triệu chứng của
bệnh, không ảnh hưởng đến tiến triển bệnh. Interferon alpha kết hợp aracytin
liều thấp kéo dài thời gian sống toàn bộ hơn nhưng chi phí khá cao và có rất
nhiều tác dụng phụ. Ghép tủy là phương pháp duy nhất có khả năng chữa khỏi
bệnh nhưng khó tìm người cho phù hợp, kèm theo nhiều biến chứng nặng có
thể dẫn đến tử vong [6], [8], [9].
Với những tiến bộ của sinh học phân tử và di truyền tế bào, cơ chế
bệnh sinh của bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt đã được hiểu rõ và trở
thành cơ sở cho việc sử dụng liệu pháp điều trị trúng đích trong các bệnh máu
ác tính. Bất thường di truyền đặc trưng của bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu


2

hạt là nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph). Imatinib mesylate là thuốc hoạt
động ức chế men BCR–ABL tyrosine kinase, kiểm soát được bệnh trong thời
gian dài và hy vọng có thể điều trị lành bệnh với các tác dụng phụ tối thiểu và
có hiệu quả đạt được lui bệnh ở mức độ phân tử tốt hơn so với interferon
alpha kết hợp với aracytin liều thấp [8], [9], [10].
Để hiểu biết thêm về các phương pháp điều trị bệnh lơ xê mi kinh dòng
bạch cầu hạt trong giai đoạn hiện nay, chuyên đề trình bày các vấn đề chính
sau đây:
1.

Vài nét về cơ chế bệnh sinh của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt.

2.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt.

3.

Tiêu chuẩn chẩn đoán và đánh giá bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch
cầu hạt.

4.

Điều trị lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt.

5.

Tiên lượng


3

1. VÀI NÉT VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG
BẠCH CẦU HẠT
Lơ xê mi (LXM) kinh dòng bạch cầu hạt LXMKDH (Chronic Myeloid
Leukemia - CML) là bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh quá
mức dòng bạch cầu (BC) hạt đã biệt hoá, hậu quả là số lượng bạch cầu
(SLBC) hạt tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các lứa tuổi dòng BC hạt. Đây là
một trong bốn bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy, bao gồm: (1) LXMKDH;
(2) Đa hồng cầu tiên phát (Bệnh Vaquez); (3) Lách to sinh tuỷ (Xơ tuỷ vô
căn); (4) Tăng tiểu cầu (TC) tiên phát. Các bệnh tăng sinh tuỷ mạn có biểu
hiện bệnh lý khác nhau nhưng chúng đều do tổn thương tế bào gốc. Trong quá
trình bệnh lý, các bệnh trong hội chứng tăng sinh tuỷ có mối liên quan rất chặt
chẽ với nhau, có sự chuyển đổi qua lại và đều có thể kết thúc bằng một LXM
cấp [1], [2], [3], [4].

LXMKDH được mô tả lần đầu tiên năm 1845 bởi Bennett và Virchow
dựa trên những bệnh nhân (BN) lách to, thiếu máu và tăng cao BC trong máu.
Năm 1960, ghi nhận một sự kiện rất quan trọng là Nowel và Hunggerfort phát
hiện ra sự bất thường của nhiễm sắc thể (NST) nhóm G trên các BN
LXMKDH, đặt tên là NST Philadelphia (tên thành phố nơi hai ông tìm ra),
viết tắt là NST Ph1.
1.1. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1)
LXMKDH là một bệnh lý ác tính được các nhà nghiên cứu quan tâm
nhiều, một phần vì có cơ chế bệnh sinh khá điển hình. Trong LXMKDH có
một biến đổi nhiễm sắc thể rất đặc trưng – nhiễm sắc thể Philadelphia (NST
Ph1). NST Ph1 có mặt trên 95% BN LXMKDH ở giai đoạn mạn tính. Bằng
phương pháp nhuộm băng NST người ta thấy rằng NST Ph1 là kết quả của
chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) [11], [12].


4

Sơ đồ 1. Cấu trúc NST Ph1.
(Nguồn: Goldman J. M. (1989), "Chronic Myeloid Leukemia Postgraduate Haematology,
Butterworth-Heinemann Ltd, 1989: p. pp. 451-462 [11]).

Nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] cho thấy 169/173 BN
LXMKDH có bất thường NST (97,7%). Bất thường NST ở BN LXM cấp
dòng tủy là 97,9% và LXM cấp dòng lympho là 96,7%. Sự khác biệt giữa hai
nhóm chuyển cấp dòng tủy và lympho không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).
Bất thường về số lượng NST bao gồm 2 NST Ph1, thêm NST (số 8,19, 21...)
hoặc mất NST (7,8,9,...): 37,6% BN. Trong đó, bất thường về số lượng NST
ở BN LXM cấp dòng tủy là 37,9% và dòng lympho là 36,7%. Trong 164/173
BN giai đoạn LXM cấp có NST Ph1 (94,8%). Trong đó, 94,3% BN LXM cấp
dòng tủy có NST Ph1 và 96,7% BN LXM cấp dòng lympho có NST Ph1, sự

khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Các bất
thường NST ngoài NST Ph1 ở giai đoạn LXM cấp hay gặp nhất là thêm một
NST Ph1 (chiếm 12,7%), sau đó là trisomy 8 (5,2%), trisomy 21 (4,6%) và
trisomy 7 (4,0%). Các bất thường cấu trúc NST ngoài NST Ph1 ở giai đoạn
LXM cấp rất đa dạng. Trong đó, i(17q) chiếm tỷ lệ cao nhất là 2,9% (5BN).
Các BN có các bất thường NST như hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome


5

17 này thường có tiên lượng xấu và đáp ứng điều trị hóa chất kém hơn [13],
[14], [15], [16]. Tỷ lệ BN có hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome 17 theo
một số nghiên cứu được trình bày ở bảng 1.
Bảng 1. Tỷ lệ BN có hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome 17
theo một số nghiên cứu.
Tác giả

Số

BN
Tang X [13]
31
Kantarjian H. M. [14]
163
Alimena G. [15]
69
Derdrian PM [16]
228
Nguyễn Ngọc Dũng [12] 173

2Ph1

+8

n

%

n

%

3
43
17
57
22

9,7
26,4
24,6
25
12,7

3
41
22
57
9

9,7
25,2
31,9
25
5,2

i(17q)
n
%
2
29
8
35
5

6,5
17,8
11,6
15
2,9

1.2. Gen hỗn hợp bcr-abl
Gen hỗn hợp bcr-abl được tạo thành do kết quả chuyển đoạn t(9;22)
(q34;q11) tạo nên NST Ph1. Gen hỗn hợp bcr-abl được tìm thấy trên tất cả
BN LXMKDH có NST Ph1 dương tính và cả trên các BN LXMKDH có NST
Ph1 âm tính. Do đó người ta đưa ra giả thiết rằng sự hình thành gen này đóng
vai trò quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh LXMKDH [11].
1.3. Protein P210- sản phẩm mã hoá của gen hỗn hợp bcr-abl.
Gen bcr-abl trong bệnh LXMKDH mã hoá tổng hợp protein bcr-abl
(P210), có hoạt tính tyrosine kynase nội sinh mạnh hơn rất nhiều so với sản

phẩm bình thường của gen abl là protein P145. Protein bcr-abl chủ yếu có mặt
trong bào tương thay vì luân chuyển giữa nhân tế bào và bào tương như sản
phẩm P145 bình thường. Vì vậy, protein bcr-abl dễ bị phosphoryl hóa và trở
thành điểm gắn cho các protein GRB2 và CRK (oncogen-like-protein). Các
phân tử này sau đó sẽ hoạt hóa các protein khác trong đường truyền tín hiệu
trong tế bào. Protein bcr-abl cũng ảnh hưởng tới các oncogen p21Ras, c-Myc,
protein điều hòa chu trình phân bào p27Kip. Như vậy, sự ảnh hưởng của


6

protein bcr- abl tới các đường truyền tín hiệu trong tế bào dẫn tới hậu quả là
bất thường về phân bào, ảnh hưởng tới quá trình chết theo chương trình
(apoptosis) và tăng sinh tế bào. Đây là cơ chế bệnh sinh chủ yếu được cho là
gây ra bệnh LXMKDH [11].
Sự hiểu biết khá rõ về cơ chế bệnh sinh của LXMKDH đã góp phần
thúc đẩy việc nghiên cứu ứng dụng các thuốc điều trị mới nhằm vào khâu cơ bản
trong cơ chế gây bệnh- ức chế hoạt tính tyrosine kynase của protein bcr-abl [11].
Cơ chế tiến triển và chuyển cấp của LXMKDH rất phức tạp. Nhiều yếu
tố được xác định là tham gia vào sự chuyển từ LXMKDH giai đoạn mạn tính
sang giai đoạn cấp tính. Thay đổi di truyền tế bào và phân tử xảy ra ở phần
lớn các BN LXMKDH trong quá trình chuyển cấp. Ở mức độ phân tử,
LXMKDH chuyển cấp là do sự tích lũy tác hại phối hợp nhiều đột biến khác
nhau. Những đột biến khác xảy ra trên vùng gen ức chế khối u p53 (20-30%)
và gen runt-related transcription factor (RUNX) (38%) ở pha cấp của
LXMKDH. Với đối tượng lơ xê mi cấp dòng lympho, những đột biến phổ
biến xảy ra trên vùng gen cyclin –dependent kinase inhibitor 2A/2B (CDKN
2A/B) (50%) và Ikaros transcription factor (IKZF1) (55%). Quá trình này dẫn
đến sự tích lũy của β- catenin, một yếu tố quan trọng ở trong nhân của tế bào
đầu dòng có chức năng điều hòa sự tái bản của tế bào gốc [17], [18], [19].

Như vậy, sự ảnh hưởng của gen bcr-abl tới các đường truyền tín hiệu
trong tế bào dẫn tới hậu quả là bất thường về biểu hiện gen, phân bào, ảnh
hưởng tới quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và tăng sinh tế bào.
Tăng biểu hiện gen bcr-abl sẽ dẫn đến sự biến đổi thứ cấp về mặt di truyền tế
bào (DTTB) hoặc thúc đẩy tăng mức độ sản xuất protein bcr-abl, đột biến
điểm vùng gắn với ATP, tăng hoạt động các gen tiền ung thư hoặc bất hoạt các
gen ức chế khối u. Điều này đều dẫn đến việc chuyển đổi từ giai đoạn mạn
sang giai đoạn LXM cấp [17], [18], [19].


7

Bảng 2. Những gen chính ảnh hưởng đến tiến triển bệnh [17].
Tổn thương di truyền
BCR/ ABL
NUP98-HOXA9,
AML-EVI1
TP53
P16/ARF
CEBPA
hnENPE2
PP2A
Bcl2
FOXO3A
JunB
BMI1

Cơ chế
Tăng biểu hiện

Chức năng bị ảnh hưởng
Tất cả chức năng

Chuyển đoạn

Biệt hóa tế bào

Mất đoạn, đột biến điểm
Mất đoạn
Ức chế dịch mã
Tăng biểu hiện
Ức chế bởi SET
Tăng biểu hiện
Giảm biểu hiện
Giảm biểu hiện
Tăng biểu hiện

Ức chế khối u
Tăng sinh tế bào
Biệt hóa tế bào
Biệt hóa tế bào
Ức chế khối u
Chết theo chương trình
Chết theo chương trình
Điều hòa phiên mã
Tăng sinh tế bào

Nguyễn Thị Hồng Nga (2013) [19] khảo sát đột biến gen BCR/ABL
trên 103 BN LXMKDH kháng imatinib (nam/nữ = 1,45, trong đó 77,7%
kháng imatinib thứ phát thấy tỷ lệ đột biến BCR/ABL là 46,6% xảy ra ở 20 vi

trí axit amin với 25 kiểu khác nhau. Trong đó, nhóm kháng imatinib nguyên
phát có tỉ lệ đột biến là 39,1% so với 48,8% ở nhóm kháng imatinib thứ phát.
Đột biến thường gặp nhất là M351I, kế tiếp là H396R. 18 BN (18/48 =
37,5%) mang từ 2 loại đột biến; 10 BN (10/48 = 20,8%) mang một đột biến
kháng mạnh với imatinib. Đột biến T315I gặp trong 4 trường hợp và tất cả
BN này đã chuyển cấp, trong đó 2 BN đã tử vong.
2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LƠ XÊ MI KINH DÒNG
BẠCH CẦU HẠT
LXMKDH là một bệnh lý nhiều giai đoạn, thường diễn biến qua ba giai
đoạn [1], [3], [4], [6].
(1) giai đoạn mạn tính (chronic phase): Đặc trưng của giai đoạn này là
có các triệu chứng của một LXM kinh điển hình.


8

(2) giai đoạn tăng tốc (accelerated phase): Đặc trưng là trên nền của
LXM kinh xuất hiện những cơn blast (blastic crisis).
(3) giai đoạn LXM cấp thực sự (overt acute leukemia): Đặc trưng là thể
hiện thành một LXM cấp.
2.1. Đặc điểm lâm sàng
2.1.1. Giai đoạn mạn tính
- Lách to, gặp ở 85-90% người bệnh. Gan to gặp trên 50% người bệnh.
- Mệt mỏi, kém ăn, sụt cân, ra mồ hôi đêm.
- Thiếu máu mức độ nhẹ hoặc vừa.
- Tắc mạch (tắc mạch lách, tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dương vật, phù
gai thị, giảm hoặc mất thị giác một bên, giảm thính giác…).
- Biểu hiện của bệnh Goute do tăng axit uric máu gặp trên một số người bệnh.
2.1.2. Giai đoạn tăng tốc
- Biểu hiện lâm sàng nặng lên (thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng).

- Lách to không đáp ứng với điều trị.
2.1.3. Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp
Trong giai đoạn này thường gặp biểu hiện lâm sàng đặc trưng cho
LXM cấp như triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, hội chứng
thâm nhiễm [6].
Nguyễn Quốc Thành và cs. (2013) [20] điều trị 37 trẻ em LXMKDH
(19 nam và 18 nữ; 11,11 ± 3,9 tuổi) thấy lý do nhập viện thường gặp nhất là
xanh xao (27%). Các biểu hiện sốt, căng bụng cũng thường gặp với tỷ lệ
ngang nhau (24,3%). Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] thấy hai triệu chứng
hay gặp nhất ở các BN khi vào viện là thiếu máu và lách to. Thiếu máu gặp ở
hầu hết các BN chiếm tỷ lệ 99,0%. Nhiễm trùng, xuất huyết gặp lần lượt với
tỷ lệ 24,6%; 26,5%. Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2011) [8] nghiên cứu 146 BN
LXMKDH thấy tuổi trung bình của BN trẻ hơn các nước phương tây, nam mắc


9

bệnh nhiều hơn nữ, đa số có tình trạng sức khỏe tốt lúc chẩn đoán, 82% BN có
lách to, 40% BN thuộc nhóm nguy cơ trung bình theo chỉ số tiên lượng Sokal.
Nguyễn Văn Nam (2013) [7] nghiên cứu 42 BN được chẩn đoán
LXMKDH giai đoạn tăng tốc lần đầu theo tiêu chuẩn của WHO (2001) thấy
triệu chứng thiếu máu gặp ở 95.2% BN; Nhiễm trùng chiếm 23,8% BN và
xuất huyết là 28,6% BN. 100% BN có lách to, trong đó, chủ yếu lách to độ IV
chiếm tới 59,4% tổng số BN; gan to gặp ở 31% BN và hạch to có 9,5% BN.
Triệu chứng thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết đều tăng lên; Lách và hạch to
hơn so với giai đoạn mạn tính. Thời gian trung bình từ khi chẩn đoán
LXMKDH giai đoạn mạn tính đến giai đoạn tăng tốc là 36,1 tháng; nhanh
nhất là 5 tháng, lâu nhất là 71 tháng.
Marks nghiên cứu 50 BN LXM cấp chuyển từ LXMKDH thấy tỷ lệ
thiếu máu là 71 % [21]. Derdrian PM theo dõi cho 296 BN thấy có 126 BN

thiếu máu chiếm tỷ lệ 43% [16]. Rosenthal S thấy có 6/73 BN nhiễm trùng
chiếm tỷ lệ 8% [22]. Marks nghiên cứu 45 BN có 11 BN nhiễm trùng khi
bệnh chuyển sang giai đoạn cấp tính (24,4%) [21].
Hội chứng thâm nhiễm rất thường gặp ở các BN LXMKDH. Theo
nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] tất cả 215 BN đều có lách to
(100%). Gan to và hạch to gặp lần lượt với tỷ lệ là 33,0% và 14,9%. Lách to
đơn thuần gặp ở 123 BN (57,2%), lách to và gan to có 60 BN (27,9%), lách to
và hạch to có 21 BN (9,8%), cả lách to, gan to và hạch to có 11BN (5,1%).
Trong đó, lách to độ IV chiếm tỷ lệ cao nhất là 46,1%.
Bảng 3. Tỷ lệ BN lách to, gan to theo một số tác giả.
Tác giả
Marks [21]
Wadhwa J [23]
Derdrian PM [16]

Số BN
50
50
296

Lách to
Số BN Tỷ lệ %
34
68
29
58
92
31

Gan to

Số BN Tỷ lệ %
13
26
29
58
24
8


10

Rosenthal S [22]
Cervantes F [24]
Nguyễn Ngọc Dũng

73
80
215

47
26
215

64,4
32,5
100,0

38
55
71

52
69
33

Tình trạng thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết ở các BN LXMKDH là
hậu quả của việc tăng sinh các tế bào non ác tính trong tủy xương và máu
ngoại vi gây lấn át sự phát triển của các dòng tế bào bình thường. Hội chứng
thâm nhiễm mà điển hình là lách to là dấu hiệu rất quan trọng để theo dõi diễn
biến của bệnh. Lách to ra chứng tỏ có sự tăng sinh của các tế bào BC. Nguyên
nhân có thể do BN không còn đáp ứng với điều trị trước đó, hoặc BN uống
thuốc không đúng chỉ định hoặc bệnh đã chuyển sang giai đoạn nặng hơn.
Tóm lại, biểu hiện lâm sàng dễ nhận thấy nhất khi BN ở giai đoạn
LXM cấp là hội chứng thiếu máu và lách to. Vì vậy cần theo dõi sát các dấu
hiệu này để có thể phát hiện sớm và xử lý kịp thời.
2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
2.2.1. Giai đoạn mạn tính
- Máu ngoại vi: (1) Thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình
thường; (2) SLBC tăng cao (thường trên 50 G/l); (3) Gặp đủ các tuổi dòng BC
hạt trong máu ngoại vi; (4) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ
bào dưới 15%; (5) Tăng tỷ lệ BC đoạn ưa acid và BC đoạn ưa base; (6) Số lượng
tiểu cầu (SLTC) tăng trên 450 G/l (gặp trong khoảng 50-70% trường hợp).
- Tuỷ xương: (1) Tuỷ giàu tế bào (số lượng tế bào tuỷ trên 100 x 10 9/l);
(2) Tăng sinh dòng BC hạt đủ các lứa tuổi; tỷ lệ M:E trên 10:1 (bình thường là
3-4:1); (3) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào dưới 15%;
- NST Ph và/hoặc gen bcr-abl: Dương tính trong khoảng 95% trường hợp.
- Nồng độ axit uric máu: Tăng trên 40-60% trường hợp.
2.2.2. Giai đoạn tăng tốc

11

- Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền
tuỷ bào nhưng dưới 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ
hemoglobin; (3) SLTC có thể tăng hoặc giảm.
- Tuỷ xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu TC; (2) Xu
hướng tăng tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc
nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào nhưng dưới 20%.
2.2.3. Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp
- Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền
tuỷ bào ≥ 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin; (3)
Giảm TC.
- Tuỷ xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu TC; (2) Tăng
sinh các tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc
nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥ 20%.
* Đặc điểm máu ngoại vi trong một số nghiên cứu:
Nguyễn Quốc Thành và cs. (2013) [20] nghiên cứu 37 trẻ em
LXMKDH, trong đó có có 33 trường hợp ở giai đoạn mạn tại thời điểm chẩn
đoán bệnh (89,1%), không có trường hợp nào được chẩn đoán trong giai đoạn
chuyển cấp của bệnh thấy SLBC, TC cao hơn, trong khi nồng độ hemoglobin
thấp hơn so với giá trị bình thường trong máu. Đa số trẻ thiếu máu với nồng
độ hemoglobin ≤ 8 g/dL (trên 50%); 91,9% bệnh nhi có SLBC lúc nhập viện
>100 G/l. Số lượng TC tăng cao chiếm 62,2% các trường hợp bệnh. Tỷ lệ BN
có lượng tế bào non trong máu ngoại vi và trong tủy xương ≤ 5% chiếm đa số
(> 80%). Trung bình SLBC là 234 G/l. Trung bình SLTC là 523 G/l.
Nguyễn Văn Nam (2013) [7] nghiên cứu máu ngoại vi ở 42 BN được
chẩn đoán LXMKDH giai đoạn tăng tốc thấy ở máu ngoại vi: SLHC trung
bình là 2,37 ± 0,49 (T/l), lượng HST trung bình là 79,3 ± 13,8 (g/l) và SLTC
trung bình là 236,4 ± 193,1 (G/l), đều giảm so với giai đoạn mạn tính, trong

12

đó 23,8% số BN có SLTC giảm < 100 G/l; Tỷ lệ tế bào blast là 10,1 ± 3,2 (%)
và BC bazơ là 8,0 ± 4,1 (%), tăng cao rõ rệt so với giai đoạn mạn tính.
Ở giai đoạn LXM cấp, các BN đều có số lượng HC và lượng huyết sắc
tố giảm hơn bình thường. Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] thấy các BN nhập
viện có số lượng hồng cầu thấp (TB: 2,72 ± 0,79 T/l) và lượng huyết sắc tố
giảm (TB: 84,6 ± 22,0 g/l).
Lượng huyết sắc tố ở BN LXMKDH theo một số nghiên cứu được trình
bày ở bảng 4.
Bảng 4. Lượng huyết sắc tố ở bệnh nhân LXMKDH
theo một số nghiên cứu
Tác giả

n

Hb (g/l)

Hb <100 g/l
Số BN
Tỷ lệ (%)

Wadhwa J [23]
78
103
Cervantes F [24]
80
102
Palandri F [25]

92
95
Griesshammer M [26]
90
100
Kantarjian [14]
242
106
44,0
Rosenthal S. [22]
73
39
53,0
Nguyễn Ngọc Dũng [12]
215
84,6
215
72,6
Chuyển thành LXM cấp là giai đoạn cuối cùng trong tiến triển của bệnh
LXMKDH. Các BN trong giai đoạn mạn tính thường điều trị duy trì liên tục
bằng các thuốc như imatinib hoặc hydroxy urea. Khi BN chuyển sang giai
đoạn LXM cấp tức là đã xuất hiện tỷ lệ cao tế bào non ác tính ở máu và/hoặc
trong tủy xương (tế bào blast ≥ 20%). Như vậy, các thuốc điều trị giai đoạn
mạn tính đã không thể duy trì bệnh ở giai đoạn mạn hoặc có thể do xuất hiện
các đột biến mới như thêm hoặc mất nhiễm sắc thể, đứt gãy hoặc chuyển đoạn
nhiễm sắc thể ngoài NST Ph1... Các nghiên cứu đều cho thấy ở giai đoạn
chuyển cấp các BN đều có SLBC tăng cao.
Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] thấy các BN nhập viện có SLBC cao
(TB: 65,5 ± 81,9 G/l). Trong công thức BC, tỷ lệ tế bào blast gặp khá cao (TB

13

50,6 ± 26,4 %), cao nhất tới 98%, tuy nhiên cũng có BN không có tế bào blast
ở máu ngoại vi. Tỷ lệ % BC ưa bazơ tăng (TB: 3,2 ± 5,9%), trong đó 9,8%
BN có BC ưa bazơ tăng trên 10%. SLBC ở BN LXMKDH theo một số nghiên
cứu được trình bày ở bảng 5.
Bảng 5. Số lượng bạch cầu ở BN LXMKDH
theo một số nghiên cứu.
Tác giả

n

SLBC
(G/l)
33,7
68,0
23

SLBC>50 G/l
Số BN
Tỷ lệ (%)

Wadhwa J [23]
78
Cervantes F [24]
80
Strati P [27]
42
Kantarjian HM [14]

242
103
43,0
Sacchi S [29]
162
51
31,0
Rosenthal S [22]
73
36
49,3
Cortes J [28]
109
>20: 51BN
47,0
Nguyễn Ngọc Dũng [12]
215
65,5 ± 81,9
82
38,1
Khi chuyển cấp phần lớn các BN có SLTC trung bình đều giảm hơn so
với giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc. Số lượng TC giảm so với bình
thường ở giai đoạn chuyển LXM cấp là do có sự gia tăng của tế bào non bất
thường trong máu và tủy xương BN gây lấn át sự phát triền của dòng mẫu TC
hoặc có thêm các rối loạn đông cầm máu gây tiêu thụ TC.
Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] cho thấy các
BN nhập viện có SLTC giảm (TB là 82,9 ± 132,1 G/l); 163 BN (75,8%) có
SLTC dưới 100 G/l; 103 BN có số lượng TC giảm dưới 50G/l, trong đó, 44
BN (20,5%) có SLTC giảm nặng dưới 20G/L và 59 BN (27,4%) có SLTC từ
20 đến dưới 50G/L. SLTC ở BN LXMKDH theo một số nghiên cứu được

trình bày ở bảng 6.
Bảng 6. Số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân LXMKDH
theo một số nghiên cứu.
Tác giả

n

SLTC

SLTC<100G/l


14

Wadhwa J [23]
Palandri F [25]
Griesshammer M [26]
Marks [21]
Derdrian PM [16]
Kantarjian HM [14]
Cortes J [28]
Sacchi S [29]
Nguyễn Ngọc Dũng [12]

(G/l)
118
109
68

78

92
90
50
296
242
109
162
215 82,9 ± 132,1

Số BN

Tỷ lệ (%)

33
151
75 (TC<50G/l)
71
79
163

66,0
51,0
31,0
65,0
49,0
75,8

* Đặc điểm tủy xương trong một số nghiên cứu:
Khi BN chuyển sang giai đoạn LXM cấp là giai đoạn cuối của bệnh thì
tủy xương tăng sinh rất mạnh đồng thời các tế bào tế bào non ác tính cũng

phát triển mạnh dẫn đến xuất hiện nhiều tế bào tế bào non ác tính cả trong tủy
xương và trong máu ngoại vi của BN. Tỷ lệ % tế bào non ác tính (cả nguyên
tủy bào và tiền tủy bào) trong tủy xương ở giai đoạn này cao hơn nhiều so với
giai đoạn mạn tính. Đây là dấu hiệu công thức BC tủy chuyển trái báo hiệu
bệnh tiến triển sang giai đoạn chuyển cấp, là tiêu chuẩn quan trọng để xác
định bệnh đã chuyển sang giai đoạn LXM cấp. Đồng thời ở giai đoạn này, tỷ
lệ % BC đoạn trung tính, tỷ lệ % nguyên hồng cầu và tỷ lệ % hồng cầu lưới
trong tủy giảm rõ rệt là do quần thể tế bào non ác tính phát triển mạnh, dẫn
đến sự lấn át các quần thể sinh máu bình thường trong tủy xương.
Nguyễn Văn Nam (2013) [7] nghiên cứu tủy xương ở 42 BN được chẩn
đoán LXMKDH giai đoạn tăng tốc thấy tỷ lệ % tế bào blast (bao gồm cả
nguyên tủy bào và tiền tủy bào) là 14,9 ± 2,8 (%), cao hơn nhiều so với giai
đoạn mạn tính. Tỷ lệ % BC đoạn trung tính là 23,8 ± 2,9 (%), nguyên hồng
cầu là 4,1 ± 2,2 (%) và tỷ lệ % hồng cầu lưới là 0,5 ± 0,2 (%). Tỷ lệ % đoạn


15

trung tính, nguyên hồng cầu và tỷ lệ % hồng cầu lưới trong tủy giảm rõ rệt so
với giai đoạn mạn tính.
Nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] cho thấy có số lượng
tế bào tuỷ tăng, trung bình là 282,8 ± 243,5 G/l. Số lượng tế bào tủy dao động
rất rộng từ 10 đến 660G/l, trên 70% BN có số lượng tế bào tủy trên 100G/l.
Tỷ lệ tế bào non ác tính rất cao, ở máu ngoại vi trung bình là 50,6 ± 26,4(%)
và trong tủy xương là 60,5 ± 22,5%. BN có tỷ lệ tế bào non ác tính cao nhất là
98% ở máu ngoại vi và tủy xương. Tỷ lệ % tế bào non ác tính ở BN
LXMKDH theo một số nghiên cứu được trình bày ở bảng 7.
Bảng 7. Tỷ lệ % tế bào non ác tính theo một số nghiên cứu.
Tác giả
Wadhwa J [23]

Palandri F [25]
Strati P [27]
Cervantes F [24]
Griesshammer M [26]
Nguyễn Ngọc Dũng [12]

Số

% tế bào non ác

% tế bào non ác

BN
78
92
42
80
90
215

tính máu ngoại vi
38
28,5
23
30
50,6

tính ở tủy xương
47
49

79
40
70
60,5

3. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ BỆNH LƠ XÊ MI
KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT
3.1. Chẩn đoán xác định
- Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm tế bào máu ngoại vi,
tuỷ đồ, NST Ph và/hoặc gen bcr-abl.
-

Chẩn

đoán:

LXMKDH

[Ph

chromosome,

BCR/ABL- dương tính]
3.2. Chẩn đoán phân biệt
- Phản ứng giả LXM gặp trong nhiễm trùng nặng.

t(9;22)(q34;q11),


16

- Các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính, theo bảng
xếp loại của WHO (2008).
+ LXM kinh dòng BC hạt trung tính.
+ LXM kinh dòng BC hạt ưa acid (và hội chứng tăng BC ưa acid)
+ Đa hồng cầu
+ Xơ tủy vô căn mạn tính (có sinh máu ngoài tủy)
+ Tăng TC tiên phát.
+ Bệnh tăng sinh tủy mạn tính, không xếp loại
3.3. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị
Theo tiêu chuẩn của NCCN và ELN (2009), các mức độ đáp ứng trong
điều trị đối với LXMKDH [30], [31] bao gồm:
- Lui bệnh mức độ huyết học: (bằng xét nghiệm tổng phân tích tế bào
máu ngoại vi và huyết đồ);
+ SLTC <450 G/l.
+ SLBC <10 G/l.
+ Không còn BC hạt tuổi trung gian,
+ < 5% BC ưa bazơ, lách không to
- Lui bệnh mức độ DTTB: (bằng xét nghiệm FISH và/hoặc lập công
thức NST)
+ Lui bệnh hoàn toàn (LBHT): Ph1(+) 0%;
+ Lui bệnh một phần: Ph1(+) 1-35%
+ Lui bệnh phần lớn: Ph1(+) 0%-35%;
+ Lui bệnh ít: Ph1(+) 36%-65%;
+ Lui bệnh tối thiểu: Ph1(+) 66%-95%;
+ Không lui bệnh: Ph1(+) >95%


17

- Lui bệnh mức độ phân tử:
+ Tiêu chuẩn theo ELN (2009) [31]: Lui bệnh về mặt phân tử hoàn toàn
khi không xác định được biểu hiện gen lai BCR-ABL bằng kỹ thuật RQ-PCR
và/hoặc hai lần xét nghiêm liên tiếp bằng kỹ thuật Nested- PCR.
+ Tiêu chuẩn theo NCCN 2003 [30]: lui bệnh về mặt phân tử hoàn toàn
khi không xác định được biểu hiện gen lai BCR-ABL bằng kỹ thuật RQ-PCR.

4. ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT
4.1. Các phương pháp điều trị
4.1.1. Giai đoạn mạn tính và tăng tốc
1) Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase
- Lựa chọn điều trị thứ nhất là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase
thế hệ 1 và 2, cụ thể là [31]:
+ Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1: imatinib. Liều dùng
ban đầu: 400 mg/ngày ở giai đoạn mạn tính; 600-800 mg/ngày ở giai đoạn
tăng tốc, 800 mg/ngày ở giai đoạn chuyển LXM cấp.
+ Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2: nilotinib và dasatinib.
Liều khởi đầu nilotinib được khuyến cáo là 300 mg x 2 lần/ngày.
- Nếu có kháng thuốc với imatinib, có thể sử dụng các thuốc ức chế
hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2, hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại. Nếu
sử dụng nilotinib là lựa chọn điều trị thứ 2, hoặc điều trị trong giai đoạn tăng
tốc hoặc chuyển cấp, liều khởi đầu có thể tăng lên 400 mg x 2 lần/ ngày.
2) Các thuốc điều trị khác
- Hydroxyurea: Liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày. Giảm
liều tuỳ theo SLBC rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp (10-20 mg/ngày)
khi SLBC trở về giá trị bình thường [6].


18

- Interferon-α: Liều khởi đầu 5 MU/m2/ngày. Điều trị trong vòng 3 năm
sau khi đạt lui bệnh về DTTB. Sau đó có thể giảm liều Interferon-α rồi dừng
thuốc và xét nghiệm NST Ph mỗi 6 tháng [31].
3) Ghép tế bào gốc tạo máu
Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại với người cho phù hợp HLA là
phương pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài với khả năng tiến tới
khỏi bệnh.
4) Điều trị hỗ trợ
- Truyền máu nếu người bệnh có thiếu máu nhưng cần hạn chế chỉ định
truyền máu khi SLBC còn cao trên 100G/L để tránh làm tăng nguy cơ tắc mạch.
- Bổ sung dịch bằng đường uống (2-3 lít nước/m 2 hàng ngày), kiềm hóa
nước tiểu, lợi niệu cưỡng bức phòng ngừa hội chứng tiêu khối u.
- Allopurinol đường uống 300 mg/ ngày phòng ngừa và điều trị tăng
axit uric máu.
- Gạn BC khi SLBC cao trên 100G/L.
4.1.2. Điều trị trong giai đoạn chuyển cấp
Trong giai đoạn chuyển cấp của LXMKDH cần điều trị như đối với
LXM cấp (đa hoá trị liệu và ghép tuỷ đồng loại) phối hợp với điều trị nhắm
đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase [6], [31].
4.2. Điều trị bằng thuốc
4.2.1. Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1 [imatinib (Gleevec)]
* Cơ chế tác dụng:
Hoạt động của men BCR-ABL tysorin kinase cần thiết cho chức năng
chuyển dạng BCR-ABL, do đó ức chế men này sẽ ức chế các tế bào của bệnh
LXMKDH. Imatinib là chất dẫn xuất của 2- phenylanunopyrimidine được đưa
vào thử nghiệm lâm sàng từ năm 1998 với tên là STI 517. Imatinib ức chế


19

Abelson (ABL) protein-tyrosine kinase bằng cách cạnh tranh với ATP điểm
gắn trên p210, từ đó ức chế hoạt tính tyrosine kinase của protein này [32],
[33], [34], [35].
Khi đưa vào cơ thể, imatinib được chuyển hóa qua gan, thông qua hệ
men CYP3A4. Imatinib được hấp thu nhanh qua đường uống, đồng thời duy
trì sinh khả dụng khá cao (tới 98%) và nửa đời sống vào khoảng 13-16 giờ.
Một số nghiên cứu in vitro cho thấy nồng độ imatinib khoảng 1 µmol/l đủ để
gây chết tế bào ung thư. Liều lượng này có thể đạt được nếu cho BN dùng
300 mg thuốc/ngày [36], [37], [38].
Imatinib làm giảm khả năng nhân lên của tế bào gốc dòng BC hạt, đại
thực bào của BN LXMKDH và ức chế phát triển các tế bào gốc ác tính tiên
phát. Imatinib được Cục quản lý thuốc và thực phẩm của Mỹ (FDA; Food and
Drug Administration) chấp thuận sử dụng tháng 05 năm 2001 và hiện tại là
phương pháp điều trị khởi đầu chuẩn cho BN LXMKDH giai đoạn mạn tính.

Sơ đồ 2. Cơ chế tác dụng của Imatinib mesylate trong điều trị BBCMDT