ĐẶC điểm GIẢI PHẪU BỆNH và SINH học PHÂN tử UNG THƯ TRỰC TRÀNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÊ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ QUỐC TUẤN

ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ
UNG THƯ TRỰC TRÀNG

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TÊ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
=======

LÊ QUỐC TUẤN

ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ
UNG THƯ TRỰC TRÀNG
Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thúy Hương
Cho đề tài: Đánh giá kết quả phẫu thuật cắt đoạn và nối máy

trong điều trị ung thư trực tràng giữa và thấp
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số

: 62720149

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2018


MỤC LỤC


4

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (với trên 50% là ung thư trực tràng) là bệnh phổ
biến trên thế giới và có xu hướng gia tăng, đứng thứ ba về tỷ lệ mắc mới và
đứng thứ tư về tỷ lệ tử vong do bệnh ung thư [1], [2], [3]. Theo Globocan
2012, ước tính toàn cầu mỗi năm có 1.361.000 ca mắc mới và có 694.000 ca
tử vong do ung thư đại trực tràng (UTĐTT). Tại Việt Nam, UTĐTT đứng
hàng thứ năm ở cả hai giới, xuất độ 8768 ca và tử suất 5976 ca năm 2012.
Bệnh này có xu hướng tăng và ước tính năm 2020 sẽ có 11656 ca mắc mới
[4]. Tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng nhờ những tiến bộ trong việc phát hiện
sớm tổn thương và tuổi thọ trung bình của dân số ngày càng tăng.
Ngày nay, tiên lượng của bệnh đã sáng sủa hơn nhờ những tiến bộ lớn
trong lĩnh vực chẩn đoán cũng như điều trị. Có nhiều phương pháp được ứng
dụng để chẩn đoán bệnh ung thư trực tràng như thăm khám lâm sàng, nội soi,
chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm tìm chất chỉ điểm ung thư, giải phẫu bệnh.

Trong đó, giải phẫu bệnh có ý nghĩa quyết định và nó còn giúp chẩn đoán giai
đoạn bệnh, đánh giá tiên lượng bệnh cũng như xây dựng phác đồ điều trị.
Nhờ sự phát triển của sinh học phân tử, người ta đã khám phá ra ngày
càng nhiều các cơ chế về gen sinh ung thư nói chung và ung thư đại trực tràng
nói riêng. Đó có thể là đột biến của các gen sinh ung thư, gen kháng ung thư
hoặc là thay đổi ở ngoài gen (epigenetic alterations), mà phần lớn là hiện
tượng methyl hóa vùng kích hoạt (promotor) của các gen kháng ung thư, làm
bất hoạt chức năng các gen này. Những đột biến gen và các thay đổi ngoài gen
này không chỉ có vai trò tiên lượng bệnh mà còn có khả năng tiên đoán khả
năng đáp ứng với một số phương pháp điều trị, đặc biệt là với các thuốc
kháng ung thư. Những thành tựu của sinh học phân tử mở ra kỷ nguyên cá thể
hóa điều trị và là cơ sở của điều trị nhắm trúng đích. Nhờ đó chất lượng và


5

hiệu quả điều trị ngày càng được nâng cao và chất lượng sống của bệnh nhân
được cải thiện đáng kể.
Trong chuyên đề này, chúng tôi xin trình bày các nội dung sau:
1.
2.

Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư trực tràng.
Chẩn đoán sinh học phân tử bệnh ung thư đại trực tràng.


6

2. NỘI DUNG
2.1. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ TRỰC TRÀNG

2.1.1. Về đại thể
Những ung thư biểu mô tuyến nhỏ có đường kính từ 1 đến 2cm thường
là một tổn thương có màu đỏ, dạng hạt giống hình cúc áo, thường lồi cao trên
bề mặt niêm mạc có màu hồng nhạt. Những u này thường có giới hạn rõ,
giống u tuyến về đại thể. Một số u chỉ lồi cao lên khỏi bề mặt niêm mạc vài
milimet, trong khi những u khác gần như có hình cầu. Mật độ u ở giai đoạn
này thay đổi phụ thuộc vào những tỷ lệ tương đối của ung thư biểu mô, u
tuyến tồn tại từ trước và khối lượng sinh xơ của mô đệm cùng tồn tại. Khi ung
thư biểu mô thay thế u tuyến, u trở nên cứng hơn và nhạt màu hơn.
Hình ảnh đại thể của ung thư biểu mô trực tràng có thể có dạng polyp,
dạng nấm (lồi), loét, hẹp, xâm nhập một cách lan toả, hay chít hẹp tạo nên
hình thái vòng nhẫn.
Dạng polyp của ung thư biểu mô tạo thành khối lồi vào trong lòng ruột
(có thể có loét bề mặt) và thường có hình cục, tiểu thuỳ hoặc nhú và thường
có u tuyến còn sót lại. Khoảng hai phần ba tất cả các u là dạng loét; một phần
ba có hình nấm. Những tổn thương hình nấm về cơ bản là những tổn thương
nhú có loét nhiều hơn. Loét phá huỷ cấu trúc nhú nằm dưới để lộ những thành
phần lồi sót lại và thường có một bờ u lồi cao hoặc hình cuộn. Nó có xu
hướng phát triển vào trong lòng và lan dọc theo thành trực tràng. Mặc dù u có
thể chiếm phần lớn lòng trực tràng nhưng hiếm khi u gây tắc. Vùng trung tâm
của những tổn thương này thường cứng một cách điển hình, tương ứng với
vùng ung thư biểu mô. Nếu có những vùng mềm, đặc biệt ở rìa của tổn
thương, đó thường là phần u tuyến còn sót lại. Dạng này của u thường không
có triệu chứng cho đến khi mất máu gây thiếu máu. Khối u trong lòng thường
vượt quá khối lượng u trong thành ruột.


7

Những ung thư biểu mô dạng loét xâm nhập sâu vào trong thành trực

tràng. Vùng rìa thường chỉ hơi cao lên so với niêm mạc lành xung quanh hoặc
có thể hoàn toàn phẳng. Đây là dạng xâm nhập lan tỏa của một ung thư biểu
mô xâm nhập một đoạn của thành trực tràng, thường theo kiểu chu vi, không
tạo thành một khối u. Ung thư biểu mô phát sinh trong lòng trực tràng có thể
trở thành xâm nhập và loét, tạo thành những u co thắt hình vòng. Chúng
thường có hình tròn không đều với bờ gồ cao, màu hồng nhạt hoặc trắng hoặc
ung thư có thể hoàn toàn phẳng. Có lẽ, chúng bắt đầu như những ung thư biểu
mô xâm nhập khư trú rồi bao quanh dần thành trục. Những u này làm tắc lòng
trực tràng và có hình ảnh "lõi táo" đặc trưng trên hình ảnh chụp X quang
tương phản có barit. Sự lan tràn trong thành ra phía bên vượt ra ngoài vùng rìa
đại thể không phổ biến. Trực tràng thường giãn ở gần u cùng với sự giảm các
nếp gấp niêm mạc. Những u này làm dày thành trực tràng và phá huỷ lớp cơ,
hình ảnh này thấy rõ trên diện cắt. U thường cứng do phản ứng của mô đệm
sinh xơ gây ra. Khối u trong thành trực tràng ít nhất phải lớn như phần trong
lòng trực tràng. Khi u vượt hoàn toàn qua thành ruột, chúng xâm nhập vào
những cấu trúc lân cận, như lớp mỡ quanh trực tràng, cổ bàng quang, bàng
quang, túi tinh, tiền liệt tuyến (ở nam giới), tử cung, thành sau âm đạo (ở nữ
giới),... Hoại tử và loét phần trung tâm của một u xuyên thành có thể gây
thủng và viêm phúc mạc. Những hình thái phát triển kết hợp hoặc không điển
hình thường không phải hiếm; một phần của u có thể lồi lên và phần còn lại
phẳng. Những u nhiều thuỳ chứng tỏ rằng những ung thư phát sinh đồng thời
hợp nhất với nhau.
Những ung thư biểu mô trực tràng xâm nhập lan toả không phổ biến
nhưng khi xuất hiện, nó biến trực tràng thành một ống cứng. Hình thái tổn
thương này giống ung thư xơ cứng dạ dày.


8

Một hình thái phát triển thứ tư là ung thư biểu mô phẳng hoặc nông

mới được nhận biết, nó phát sinh từ những u tuyến phẳng. Những ung thư
biểu mô này thường xuất hiện như những mảng phẳng trên bề mặt niêm mạc
với xâm nhập trong thành lan toả [3].
2.1.2. Về vi thể
2.1.2.1. Đặc điểm chung
90% đến 95% của tất cả những u đại trực tràng là ung thư biểu mô
tuyến thông thường. Chúng tạo thành những tuyến biệt hoá vừa đến cao, dễ
dàng nhận biết. Trong đó, 25% là biệt hoá cao và 60% là biệt hoá vừa [3], [5].
Những tế bào hình trụ, ác tính cao với tỷ lệ nhân chia cao lót các tuyến rộng,
không đều. Những ung thư biểu mô biệt hoá cao có thể có những nếp gấp
hình nhú trong ống. Các tế bào có thể có sự mất biệt hoá về tế bào học, mặc
dù có thể có những u ác tính biệt hoá cao đến mức không thể chẩn đoán u ác
tính, trừ khi có các tuyến xâm nhập thành ruột. Những ung thư xâm nhập sớm
thường gây ra một phản ứng sinh xơ mạnh và đặc điểm này giúp chẩn đoán
ung thư biểu mô xâm nhập tối thiểu. Tuy nhiên, có những ung thư biểu mô đại
trực tràng xâm nhập thành ruột không gây nên phản ứng sinh xơ. Những u
này có thể gây khó khăn cho chẩn đoán, đặc biệt ở những bệnh nhân có kết
hợp túi cùng dẫn đến khó xác định được là tổn thương có xâm nhập hay
không. Trong nhiều trường hợp, không có sự khác biệt về mô học giữa phần
nông của u và phần u xâm nhập sâu hoặc di căn. Trong những trường hợp
khác, u ở sâu có thể khác về mô học với u bề mặt. Một số tế bào ung thư biểu
mô sản xuất nhiều chất nhầy và được gọi là ung thư biểu mô nhầy. Nhiều ung
thư biểu mô sùi có cấu trúc nhú bao gồm những tế bào ác tính về mô học. Tuy
nhiên, thành phần xâm nhập thành ruột thường có cấu trúc nhú không rõ ràng,
có những cấu trúc tuyến biệt hoá vừa đến biệt hoá cao. Hiếm có các u mà
thành phần nhú chiếm ưu thế ngay cả trong phần xâm nhập của chúng.


9

Niêm mạc u tuyến còn lại có thể có ở vùng rìa của một u ác tính, đặc
biệt trong những u nhỏ hơn. Phần lớn những ung thư biểu mô nhỏ kết hợp với
những u tuyến còn lại có độ biệt hoá cao. Bên cạnh đó, một số ung thư biểu
mô dạng polyp nhỏ không có u tuyến còn lại. Đó là những ung thư xâm nhập
nông và được gọi là ung thư biểu mô dạng polyp.
Cũng có thể thấy những tuyến quá sản ngay cạnh u. Niêm mạc hình
như cao hơn và ngoằn ngoèo hơn bình thường với tăng số lượng những tế bào
hình cốc. Đây có thể là một thay đổi phản ứng với những bất thường của niêm
mạc và được gọi là niêm mạc chuyển tiếp. Niêm mạc này khác về mô hoá học
với niêm mạc bình thường xung quanh.
Trường hợp đặc biệt, ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng có thể giống
u tuyến nhú của đường tiết niệu. Việc phân biệt ung thư biểu mô tuyến bàng
quang tiên phát với lan tràn của một ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng tới
bàng quang có thể không thực hiện được nếu không xem xét đến những yếu
tố khác ngoài mô học.
Những ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng xâm nhập qua thành ruột
hoặc theo hình thức bành trướng hoặc phát triển xâm nhập. Khoảng 75% các
u có vùng rìa có giới hạn tương đối rõ, 25% các u còn lại xâm nhập lan toả
hơn. Hình thái bành trướng bao gồm những tập hợp của những tuyến tân sản
dạng nốt. Hình thái xâm nhập bao gồm những tế bào riêng lẻ hoặc những
tuyến nhỏ xâm nhập qua thành ruột và thường không có phản ứng viêm trong
khi phản ứng này có trong những tổn thương bành trướng. Những ung thư
biểu mô bành trướng thường có hình thái phát triển dạng polyp hoặc dạng
nấm, trong khi những ung thư biểu mô xâm nhập thường dạng loét hoặc xâm
nhập lan toả [3].


10

2.1.2.2. Độ mô học

Độ mô học được sử dụng như một chỉ điểm tiên lượng của ung thư đại
trực tràng. Độ mô học được đánh giá chủ yếu dựa vào cấu trúc u. Những
tuyến được hình thành rõ có trên 75% là loại biệt hoá cao, từ 25% đến 75% là
loại biệt hoá vừa và dưới 25% là kém biệt hoá. Trong những ung thư biểu mô
biệt hoá cao, những tuyến được hình thành rõ được lót bởi những tế bào còn
duy trì được cực tính của nhân tế bào và các tuyến giống loạn sản vừa trong
các u tuyến. Những ung thư kém biệt hoá chủ yếu bao gồm những tế bào mất
cực tính của nhân và tính chất đa hình thái của nhân rõ rệt. Những u biệt hoá
trung bình nằm giữa hai thái cực trên. Đôi khi một phần của u biểu hiện biệt
hoá cao, trong khi vùng khác là biệt hoá kém. Khi đó, độ mô học được xác
định theo vùng kém biệt hoá nhất được tìm thấy, ngay cả khi nó có thể không
có ý nghĩa về khối lượng. Những tế bào u khổng lồ đôi khi cũng được tìm
thấy. Những tế bào trong những vùng đặc có thể mất biệt hoá hoàn toàn hoặc
chúng có thể biểu hiện hình thái học của tế bào nhẫn.
Đôi khi có thể gặp những ung thư biểu mô hoàn toàn không biệt hoá
bao gồm những dải lớn tế bào ác tính. Chúng có bào tương rộng và biệt hoá
nhầy tối thiểu và đòi hỏi việc phân tích tiếp để xác định bản chất biểu mô
bằng nhuộm hoá mô miễn dịch với cytokeratin.
Sự thống nhất giữa độ mô học của mẫu sinh thiết và u được cắt bỏ
tương ứng thay đổi từ 52% đến 69%. Chỉ có 52% các u kém biệt hoá được
chẩn đoán đúng trong một sinh thiết trước phẫu thuật. Giá trị dự báo kém vẫn
không được cải thiện khi lấy nhiều sinh thiết. Vì vậy, độ của ung thư biểu mô
đại trực tràng không thể được đánh giá chính xác trên một sinh thiết trước
phẫu thuật [3].


11

2.1.3. Những dạng mô học đặc biệt của ung thư trực tràng
2.1.3.1. Ung thư biểu mô nhầy

Nhiều ung thư biểu mô tuyến thông thường chứa thành phần nhầy,
nhưng khi 25% đến 50% hoặc nhiều hơn của u là nhầy, u được xếp loại như
ung thư biểu mô tuyến nhầy [6]. Những u nhầy chiếm từ 10% đến 15% ung
thư biểu mô đại trực tràng và 33% các ung thư trực tràng [7]. Trong những lô
nghiên cứu được báo cáo bởi Symonds và Vickery, 31% kết hợp với u tuyến
nhung mao, 7% với viêm đại tràng loét, 8% với viêm đại tràng và 5% với tiền
sử xạ trị vùng khung chậu trước đó [8]. Những ung thư biểu mô nhầy thường
hay phát sinh nhất trong trực tràng (65%) và đại tràng sigma (15,3%). Có hai
dưới nhóm của ung thư biểu mô nhầy: ung thư biểu mô keo và ung thư biểu
mô tế bào nhẫn. Trong những ung thư biểu mô keo, chất nhầy ở ngoài tế bào
trong khi trong những ung thư biểu mô tế bào nhẫn, chất nhầy ở trong tế bào.
Trong cả hai nhóm, vật liệu được chế tiết là một mucopolysaccharid nhuộm
với periodic acid schiff (PAS), mucicarmine và nhuộm màu với xanh lơ
aniline acid. Giống như những ung thư biểu mô tuyến thông thường, cả những
ung thư biểu mô tế bào nhẫn và ung thư biểu mô keo thường phát sinh trong
những u tuyến, đặc biệt là u tuyến vi nhung mao. U tuyến còn sót lại có thể có
trong 31% những ung thư biểu mô nhầy [7], [8]. Những ung thư biểu mô nhầy
đôi khi di căn trong niêm mạc ruột, tạo nên những tổn thương dạng polyp mới
trong niêm mạc còn lại. Một ví dụ rất ngoại lệ là một bệnh nhân có trên 100
polyp [9].
Những ung thư biểu mô nhầy khác về lâm sàng và bệnh học với những
ung thư biểu mô thông thường. Những u này thường xuất hiện ở những bệnh
nhân trẻ [10]. Từ 79% đến 83% những ung thư đại trực tràng gặp ở những
bệnh nhân dưới 30 tuổi chiếm ưu thế là u nhầy được phân bố gần như nhau
giữa dạng tế bào nhẫn và dạng keo. Sự chậm trễ trong chẩn đoán ở những


12

người trẻ là nguyên nhân của tiên lượng rất xấu của những ung thư biểu mô

nhầy [8], [11]. Những ung thư biểu mô nhầy thường xâm nhập vào các tạng
lân cận (29% so với 10%) và có xâm nhập hạch bạch huyết lan rộng hơn ra
ngoài vùng quanh đại tràng (50% so với 26%) so với những ung thư biểu mô
không nhầy. Sự tái phát của bệnh xảy ra phổ biến hơn ở những bệnh nhân ung
thư biểu mô keo (51,7%) hoặc ung thư biểu mô tế bào nhẫn (100%) so với
những ung thư biểu mô tuyến thông thường. Điều này yêu cầu một can thiệp
ngoại khoa mạnh tay hơn, bao gồm phẫu tích hạch mở rộng và cắt bỏ những
cơ quan phụ cận có bị tổn thương trên đại thể. Một số bệnh nhân ung thư biểu
mô nhầy có biểu hiện giả u nhầy phúc mạc hoặc hội chứng Trousseau (viêm
tĩnh mạch huyết khối ở bệnh nhân ung thư biểu mô). Hội chứng này có thể
dẫn đến tai biến mạch máu não [12].
82% các u với trên 25% thành phần nhầy so với 64% các u với dưới
25% thành phần nhầy thuộc giai đoạn B2 hoặc muộn hơn. Tương tự, biểu
hiện bệnh giai đoạn C và D ở 41% so với 15% các trường hợp [13]. Ở cùng
giai đoạn, những ung thư biểu mô nhầy Dukes B có tiên lượng xấu hơn ung
thư biểu mô tuyến điển hình Dukes B do những thất bại trong điều trị tại chỗ.
Nói chung những ung thư biểu mô nhầy có tiên lượng xấu hơn có ý nghĩa, với
sống 5 năm từ 17% đến 18% và sống thêm trung bình 33 tháng và tiên lượng
đặc biệt xấu trong ung thư trực tràng [7], [8], [13], [14]. Trong một nghiên
cứu, tiên lượng được tìm thấy xấu hơn với những u có lượng chất nhầy cao
(>80%) so với những u có chất lượng nhầy trung bình (60% đến 80%) [15].
Tiên lượng xấu một phần là do xu hướng của những u nhầy phân tách thành
ruột theo kiểu xâm nhập.
Việc phát hiện thành phần nhầy có ý nghĩa trong sinh thiết trước phẫu
thuật liên quan với những phát hiện tương tự trong bệnh phẩm phẫu thuật.
Trong một nghiên cứu, 83% những bệnh phẩm sinh thiết dương tính với ung


13

thư biểu mô nhầy có >25% ung thư biểu mô nhầy trong bệnh phẩm cắt bỏ
tương ứng, trong khi chỉ 10% những sinh thiết âm tính với ung thư biểu mô
nhầy chứa >25% ung thư biểu mô nhầy trong bệnh phẩm phẫu thuật. Một
cách tương tự, 83% những bệnh phẩm sinh thiết dương tính với ung thư biểu
mô nhầy có ung thư biểu mô ở giai đoạn B2 hoặc cao hơn trên bệnh phẩm cắt
bỏ so với 63% của những bệnh phẩm sinh thiết âm tính với ung thư biểu mô
nhầy [16].
2.1.3.2. Ung thư xơ cứng
Ung thư xơ cứng có đặc điểm là sự xâm nhập lan toả của những tế bào
u vào trong những tạng rỗng với phản ứng sinh xơ có ý nghĩa tạo nên vẻ bề
ngoài dày, xơ, cứng của thành cơ quan. Cả những ung thư biểu mô tiên phát
và thứ phát đều có thể gây nên ung thư xơ cứng của đại tràng. Một số trường
hợp ung thư xơ cứng đại tràng xảy ra thứ phát sau ung thư dạ dày. Trên đại
thể, ruột trở nên dày lan toả, đặc biệt trong vùng dưới niêm mạc [3].
Những ung thư xơ cứng gặp ở những người từ 20 đến 60 tuổi, tuổi
trung bình từ 51 dến 56 [17]. Những biểu hiện lâm sàng thường giới hạn ở
những triệu chứng của đường tiêu hoá thấp, thường bao gồm những thay đổi
thói quen đại tiện, đau bụng hoặc trực tràng hoặc đại tiện màu đen. Thời gian
có triệu chứng trung bình trước khi được chẩn đoán là 3 tháng. Một số bệnh
nhân có viêm đại trực tràng có loét từ trước.
Về X quang, bệnh giống như bệnh viêm tiên phát, chẳng hạn như bệnh
Crohn, viêm túi thừa và các bệnh khác. Niêm mạc có thể không bị phá huỷ
bởi u với phần lớn tổn thương xâm nhập hạ niêm mạc. Trên X quang, ung thư
xơ cứng không có khối u trong lòng ruột hoặc những vùng loét. Tuy nhiên
thành ruột có vẻ dày lan toả. Những thay đổi này có thể được nhìn thấy dễ
dàng hơn trên chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc chụp cộng hưởng từ hạt nhân
(MRI) hơn là trong thụt barit.


14

Vì thường không có tổn thương niêm mạc rõ rệt, những sinh thiết dưới
sự hướng dẫn của nội soi phải đủ sâu để bao gồm cả hạ niêm mạc để có được
một chẩn đoán chính xác hơn. Trên đại thể, vùng rìa của tổn thương thu hẹp
lại và giới hạn không rõ. Niêm mạc thường nguyên vẹn mặc dù nó có thể bị
loét. Về mô học, ung thư xơ cứng bao gồm những tế bào không điển hình,
nhỏ, nhuộm sẫm màu, xâm nhập lan toả. Có thể có những tuyến hình thành dở
dang. U lan tràn sớm, reo rắc theo đường bạch mạch và/hoặc lan rộng tại chỗ.
Di căn phúc mạc (38%) và hạch bạch huyết vùng (75%) có thể hiện diện vào
thời điểm phẫu thuật lần đầu. Những bệnh nhân nữ thường có di căn tới tử
cung, buồng trứng và vòi trứng. Bệnh ung thư biểu mô lan toả của ổ bụng và
khung chậu thường xảy ra [17]. Những di căn gan thường gặp ở những tỷ lệ
thấp. Lan tràn đến xương và phổi hiếm gặp. Tiên lượng xấu với thời gian sống
thêm trung bình chỉ là 8,3 tháng sau chẩn đoán.
Ung thư biểu mô xơ cứng tiên phát của đại tràng và trực tràng có thể
được chia làm hai dạng mô học: dạng xơ chai và dạng tăng bạch mạch [18].
Dạng xơ chai:
Ung thư xơ cứng dạng xơ chai chiếm <0,06% những trường hợp ung
thư đại trực tràng. U gồm một ung thư biểu mô tuyến kém biệt hoá hoặc ung
thư biểu mô tế bào nhẫn làm dày không đều thành ruột, biến ruột thành một
ống cứng [19]. Những tế bào u thường dương tính với xanh alcian. Thanh
mạc có thể có phản ứng sinh xơ có ý nghĩa với những tế bào u xâm nhập.
Không có những tổn thương niêm mạc lồi lên. Trên đại thể, bề mặt niêm mạc
dạng xơ chai có dạng hạt, dạng rải sỏi, dạng cuộn não hoặc dạng gấp nếp
khổng lồ. Khi phản ứng sinh xơ của mô đệm trở nên mạnh hơn, sự co kéo của
lớp hạ niêm mạc nhiều hơn. Một số trường hợp ung thư xơ cứng của đại trực
tràng có chất nhầy trong các tế bào, nhưng không giống như trong hình thái tế
bào nhẫn kinh điển. Chất nhầy có dạng hạt nhỏ hơn và không làm chuyển

15

dịch nhân ra ngoại vi. Tiên lượng của bệnh xấu và hầu hết những bệnh nhân
dạng này chết do di căn ung thư biểu mô phúc mạc (70%) [18]. Vào lúc khám
nghiệm tử thi, các bệnh nhân có những di căn ổ bụng - khung chậu lan rộng, bao
gồm các hạch bạch huyết, dạ dày, túi mật, bàng quang, tử cung, cũng như gan.
Dạng tăng bạch mạch:
Dạng tăng bạch mạch của ung thư xơ cứng là một ung thư biểu mô
tuyến biệt hoá vừa và làm dày nửa bên của thành đại trực tràng ở vị trí bờ mạc
treo. Thời gian có triệu chứng trước chẩn đoán thường rất ngắn. Tiên lượng
của bệnh nhân xấu và tất cả các bệnh nhân chết do di căn xa. Bề mặt niêm
mạc của bệnh ung thư biểu mô tăng bạch mạch có vẻ nhẵn hoặc bóng láng,
trái với dạng lát sỏi trong dạng xơ chai. Có thể có những vết loét nhỏ hoặc
xước nhỏ. Về vi thể, dạng tăng bạch mạch lan tràn một cách lan tỏa qua tất cả
các lớp của thành ruột trừ niêm mạc và thường có di căn xa (88%). Sự sinh xơ
của mô đệm không rõ rệt như trong dạng xơ chai của ung thư xơ cứng. Thay
vào đó, có sự lan tràn bạch mạch rõ rệt và xâm nhập tĩnh mạch. Sự xâm nhập
bạch mạch có thể làm tắc dòng chảy của bạch mạch [19].
2.1.3.3. Ung thư biểu mô tuyến vảy và ung thư biểu mô tuyến gai
Không có hình ảnh đại thể giúp phân biệt những ung thư biểu mô tuyến
vảy và ung thư biểu mô tuyến gai với những ung thư biểu mô tuyến thông
thường [20]. Một số u được báo cáo như những ung thư biểu mô tuyến vảy có
thành phần vảy chiếm ưu thế và đôi khi thuật ngữ được sử dụng một cách
đồng nghĩa với ung thư biểu mô vảy [21]. Conner và cộng sự đã báo cáo tỷ lệ
sống thêm chung 5 năm là 30% [22]. Tuy nhiên, vì việc gộp cả những ung thư
biểu mô vảy đơn thuần trong nghiên cứu và việc thiếu những tiêu chuẩn chẩn
đoán của ung thư biểu mô tuyến vảy, những con số chính xác về những tỷ lệ
sống thêm không thể được đưa ra.

16

Về mô học, những ung thư biểu mô tuyến vảy bao gồm một hỗn hợp
các tuyến ác tính và những tế bào vảy với sự sừng hoá khác nhau. Hiếm hơn,
các u kết hợp ung thư biểu mô tuyến nhầy và/hoặc tế bào nhẫn với thành phần
tế bào vảy. U thường xâm nhập bạch mạch lan rộng. Khi các u di căn, những
di căn có thể chứa cả những thành phần tuyến hoặc tế bào vảy hoặc chỉ một
thành phần. Những u hiếm gặp kết hợp những ung thư biểu mô tuyến vảy với
những vùng biệt hoá carcinoid. Trong trường hợp này, ba thành phần hoà trộn
với nhau. Những tổn thương như vậy biểu hiện đặc tính sinh học của ung thư
biểu mô tuyến vảy là cơ bản, thành phần carcinoid không chi phối đặc tính
sinh học của u. Những ung thư biểu mô tuyến gai là những ung thư biểu mô
tuyến có chứa thành phần tế bào vảy lành tính. Những tổn thương này không
có gì đặc biệt trên đại thể. Ung thư biểu mô tuyến gai chiếm <0,2% tất cả các
u ác tính của đại trực tràng [3].
2.1.3.4. Những ung thư biểu mô vảy
Những tiêu chuẩn dưới đây cần phải có để chẩn đoán ung thư biểu mô
tế bào vảy tiên phát của ruột [21]:
1. Không có bằng chứng của một ung thư biểu mô tế bào vảy tiên phát
tồn tại ở một vị trí khác có thể là nguồn di căn hoặc lan tràn trực tiếp đến ruột.
2. Đoạn ruột bị tổn thương không phải là một lỗ dò được phủ bởi biểu
mô vảy.
3. Không có sự liên tục giữa u và biểu mô vảy của ống hậu môn
4. Không có biệt hoá tuyến.
Khi theo những tiêu chuẩn chẩn đoán chặt chẽ này, những ung thư biểu
mô vảy của đại trực tràng cực kỳ hiếm. Williams và cộng sự báo cáo một
trường hợp thoả mãn những tiêu chuẩn này khi hồi cứu lại 38 trường hợp có ý
nghĩa trên y văn [23]. Một số trường hợp là những u của ống hậu môn, những
trường hợp khác là ung thư biểu mô tuyến vảy.

17

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 55 tuổi với giới hạn tuổi từ 33 đến 90
tuổi [23], [24]. Những trường hợp ung thư biểu mô vảy thường phát sinh ở
những bệnh nhân có xạ trị trước đó, viêm đại tràng loét, bệnh schistoso-mia,
những dị tật bẩm sinh và viêm xoang mạn tính [22], [23]. Những sự kết hợp
này gợi ý là viêm mạn tính kích thích những tế bào dự trữ trong các khe tuyến
tạo thành những tế bào vảy và tế bào u [25].
Không có hình ảnh đại thể để xác định một ung thư đại tràng như một
ung thư biểu mô vảy [26]. Những ung thư biểu mô vảy phổ biến là những u
lớn, loét. Chúng cũng có thể giới hạn trong một polyp nhỏ. Hầu hết các u phát
sinh trong trực tràng. Tuy nhiên, u cũng có thể phát sinh ở manh tràng, trựcđại tràng sigma, đại tràng lên, đại tràng ngang và góc lách [27], [28]. Theo
báo cáo của William và cộng sự, vào thời điểm cắt bỏ, hai trường hợp là
những tổn thương giai đoạn Dukes A, 8 trường hợp là giai đoạn B và 9 trường
hợp là giai đoạn C, 3 trường hợp có di căn gan [23]. Hầu hết các trường hợp
được báo cáo trên y văn được phẫu thuật cắt bỏ triệt căn theo đường bụng quanh hậu môn. Trong số 14 bệnh nhân sống sót qua phẫu thuật, 6 bệnh nhân
chết do u 6 tháng đến 6 năm sau phẫu thuật, 3 người còn sống 3 đến 10 tháng
sau phẫu thuật và 3 người còn sống sau 3 đến 21 năm. Một bệnh nhân được
xạ trị sau phẫu thuật nhưng chết 2 năm sau.
Các u có độ biệt hoá từ cao đến kém biệt hoá. Về mô học, những ung
thư biểu mô tế bào vảy của ruột biệt hoá cao có những vùng sừng hoá nổi bật,
những cầu nối gian bào, những cầu sừng, không có sự hình thành tuyến và
không có chất nhầy có thể nhuộm được. Sự hình thành chất sừng có thể không
rõ rệt trong những u kém biệt hoá. Các u di căn tới hạch bạch huyết vùng và
tới gan [23].


18

2.1.4. Một số thể ung thư khác của trực tràng
2.1.4.1. Các khối u carcinoid
Năm 1912, Saltykow công bố ca đầu tiên.
Năm 1971, Jouanneau và Malafoss công bố 944 trường hợp.
U carcinoid chiếm 10-15% các u carcinoid của ống tiêu hóa và khoảng
1% các ung thư trực tràng [29]. U này thường có các nốt nhỏ dạng polyp, mật
độ chắc, được bọc ngoài bởi lớp niêm mạc nguyên vẹn, về vi thể là carcinom
tuyến có những ổ biệt hoá thành tế bào vẩy phát triển từ tế bào nội tiết
Kulchitsky.U thường gây ra các hội chứng Carcinoid do tiết ra các chất như: 5
Hydroxytriptophane, Histamin, Serotonin, ACTH gây rối loạn vận mạch, tăng
nhu động ruột làm đau bụng, ỉa chảy, nôn,... Nói chung, các khối u carcinoid
là bệnh ác tính thấp. Hai tiêu chuẩn để đánh giá tiên lượng ác tính là sự xâm
lấn cơ và kích thước u >2 cm. Bệnh có thể di căn hạch, di căn gan.
2.1.4.3. Sarcôm
Đây là thể ung thư hiếm gặp ở trực tràng. Thường là những sarcôm cơ
trơn, sarcôm mạch máu, sarcôm mỡ, sarcôm xơ...Bệnh thường gặp ở những
bệnh nhân trẻ, thăm khám trực tràng thấy khối u tròn, kích thước lớn phát
triển dần làm hẹp lòng trực tràng. Chẩn đoán loại ung thư này khó, do niêm
mạc phủ trên u bình thường [3].
2.1.4.4. U lympho ác tính
U lympho ác tính nguyên phát xẩy ra tại trực tràng thường là loại tế bào
lớn, thể lan toả. Bệnh hiếm hơn so với u tương ứng gặp ở dạ dày và ruột non [3].
2.2. CHẨN ĐOÁN SINH HỌC PHÂN TỬ BỆNH UNG THƯ ĐẠI
TRỰC TRÀNG
Trong những năm gần đây, các nghiên cứu về sinh học phân tử trong
ung thư đã có tiến bộ lớn mở ra một hướng chẩn đoán và điều trị mới đầy hứa
hẹn. Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm


19

gen: gen sinh ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai
loại gen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát
quá trình sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương
trình của tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể.
Trong đó các gen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã hoá những
protein truyền những tín hiệu phân bào.
Quá trình sinh bệnh ung thư đại trực tràng trải qua nhiều giai đoạn liên
quan đến tổn thương nhiều gen.
2.2.1. Gen sinh ung thư
2.2.1.1. Gen RAS
Trong ung thư đại trực tràng người ta thấy có khoảng 30% - 50% số
bệnh nhân có đột biến gen KRAS [30]. Trong đó, ung thư ở manh tràng có tỷ
lệ đột biến cao hơn ở các vị trí khác.
Qua các nghiên cứu, người ta thấy rằng 80% KRAS đột biến xảy ra ở
trên exon số 2 của gen này, cụ thể là trên codon 12 (79%) và codon 13 (13%)
[31]. Tuy nhiên, sau khi tìm thêm các đột biến trên cả exon số 3 và số 4 thì
người ta còn phát hiện thêm một số trường hợp đột biến KRAS. Thêm vào đó,
năm 1983 Robin Weiss, Lon Don, còn phát hiện thêm một thành viên khác
của họ nhà RAS, đó là NRAS, có nguồn gốc từ virus gây ra u nguyên bào
thần kinh ở người (Neuroblastoma virus). Do đó, nếu sàng lọc hết tất cả đột
biến của KRAS, NRAS trên exon 2,3,4 của KRAS và NRAS thì còn có
thêm 22% đột biến nữa (quần thể bệnh nhân của nghiên cứu PEAK) [32].
Hiện nay người ta đã cho ra đời khái niệm RAS không đột biến (wild type)
thay vì khái niệm KRAS không đột biến như trước kia. Khái niệm này chỉ
nhóm bệnh nhân không tìm thấy đột biến trên cả 2 exon (2,3,4) của cả hai
gen (KRAS và NRAS).


20

Đặc điểm bệnh học của nhóm bệnh nhân KRAS đột biến và NRAS đột
biến tương đối giống nhau: đó là u thường bên phải và hay gây ra di căn phổi
và não. Tuy nhiên, nhóm NRAS đột biến thường có tỷ lệ ung thư biểu mô chế
nhầy thấp hơn (4% so với 26%, p= 0.012) và tỷ lệ di căn phổi thấp hơn một
chút (30% so với 36%, p=0.012) [33].
Dựa vào các nghiên cứu tiền lâm sàng, người ta thấy rằng gen KRAS
và NRAS tác động vào quá trình sinh ung thư không giống nhau [34]. KRAS có
tác động rất sớm lên quá trình phát sinh ung thư, nó làm cho các u tuyến
(Adenoma) chuyển thành các khối ung thư biểu mô (Carcinoma). Trong khi đó,
NRAS lại tham gia vào quá trình này khá muộn, nó làm hỏng cơ chế chết theo
chương trình của các tế bào ung thư khi chúng bị ép vì đứng quá sát nhau.
Vai trò tiên lượng của gen RAS với ung thư đại trực tràng:
Thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm có KRAS và NRAS đột biến
giảm đi rất nhiều so với nhóm không đột biến cả hai gen (25,6 và 30,2 tháng
so với 42,7 tháng) [35]. Điều này gợi ý vai trò tiên lượng của gen RAS nói
chung và gen KRAS/NRAS nói riêng trong ung thư đại trực tràng. Tuy nhiên,
cho tới thời điểm hiện tại, người ta vẫn chưa biết rằng tiên lượng của nhóm
bệnh nhân KRAS/NRAS đột biến xấu là do chính bản thân đột biến này là
độc lực chính dẫn đến bệnh tiến triển nhanh hay là do bệnh không đáp ứng
với nhóm thuốc kháng EGFR.
Khi xem xét riêng biệt, cho đến hiện nay người ta vẫn chưa hiểu thấu
đáo vai trò tiên lượng của đột biến gen KRAS đối với ung thư đại trực tràng.
Nhiều nghiên cứu còn cho kết quả trái ngược nhau.
Trong 3 nghiên cứu lớn PETACC-3, EORTC 40993 và SAKK 60-00,
người ta chưa thấy được vai trò tiên lượng của đột biến gen KRAS với ung
thư đại trực tràng giai đoạn II và III [36].


21

Vai trò tiên đoán hiệu quả điều trị với thuốc kháng EGFR của gen RAS:
Các nghiên cứu hồi cứu trước đây thường cho thấy rằng đột biến KRAS
là một yếu tố tiên đoán kháng thuốc với Cetuximab hoặc Panitumumab [37].
Đột biến KRAS, từ đó, đã trở thành một yếu tố tiên đoán chính khả năng
kháng thuốc kháng EGFR của bệnh nhân ung thư đại trực tràng và những
bệnh nhân có đột biến trên codon 12 hoặc codon 13 bị loại ra khỏi chỉ định
điều trị thuốc này.
De Roock là tác giả đầu tiên nghiên cứu vai trò của đột biến NRAS
trong tiên đoán đáp ứng với nhóm thuốc kháng EGFR. Ông làm một nghiên
cứu hồi cứu lấy số liệu ở 11 trung tâm ở châu Âu. Kết quả cho thấy rằng chỉ
1/13 bệnh nhân đột biến NRAS có đáp ứng với thuốc kháng EGFR [38].
Một nghiên cứu gần đây trên các bệnh nhân ung thư đại trực tràng di
căn kháng hóa chất có KRAS không đột biến, không có trường hợp nào đáp
ứng với thuốc kháng EGFR trong số 5 bệnh nhân đột biến NRAS [39].
Kết quả cũng tương tự trong một nghiên cứu pha III trên 408 bệnh nhân,
không có một trường hợp nào đáp ứng thuốc kháng EGFR trong 11 bệnh nhân
đột biến NRAS [40]. Khi gộp nhiều nghiên cứu về NRAS đột biến lại, tỷ lệ đáp
ứng của nhóm bệnh nhân này với thuốc kháng EGFR là 2,7% [35].
Và xét trên quần thể bệnh nhân RAS không đột biến, khi được điều trị
bằng thuốc kháng EGFR thì thời gian sống thêm không bệnh là 13 tháng, đặc
biệt thời gian sống thêm toàn bộ lên tới tận 41,3 tháng (nghiên cứu PEAK).
Trong nghiên cứu PRIME, với cách tìm thêm các đột biến trên cả 3 exon,
người ta cũng phát hiện thêm 17% đột biến và xét trên quần thể RAS không
đột biến, thời gian sống thêm toàn bộ cũng tăng thêm 5 tháng, so với nhóm
KRAS không đột biến trước kia (nghiên cứu PRIME).
Trong thời gian tới, chắc chắn người ta phải đưa NRAS vào quá trình
thực hành thường quy để tăng sự chính xác trong việc lựa chọn bệnh nhân sử

22

dụng thuốc kháng EGFR, vì với cách lựa chọn bằng KRAS như hiện nay thì
sự chênh lệch giữa chi phí và hiệu quả của thuốc là không chấp nhận được.
2.2.1.2. Gen BRAF
Đột biến gen BRAF thường xảy ra ở codon 600 và chiếm khoảng 8%
số bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn [41]. Các bệnh nhân ung thư đại
trực tràng có BRAF đột biến thường có đặc điểm: xảy ra ở người già đặc biệt
trên 70 tuổi, hay gặp ở nữ giới, đại tràng phải, chế nhầy, hay mất ổn định các
đoạn vi vệ tinh (MSI- microsatellite instability), thường có di căn hạch và di
căn phúc mạc) [42]. Trong các trường hợp ung thư đại trực tràng không có
tính chất gia đình, BRAF đột biến bắt gặp trong 60% các trường hợp MSI
mức độ cao (MSI-H: MSI-high) và chỉ trong 5%-10% các trường hợp các
đoạn vi vệ tinh ổn định (MSS: microsatellite stable). Nguyên nhân là do đột
biến BRAF-V600E có nguồn gốc từ hiện tượng methyl hóa vùng promotor
của gen MLH1, hậu quả trực tiếp là gen MLH1 mất chức năng mã hóa và sẽ
gây nên hiện tượng ghép cặp sai các nucleotid. Hiện tượng này còn được quan
sát thấy phổ biến hơn ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng không polyp
có tính chất gia đình (hội chứng Lynch) [43].
Vai trò tiên lượng của gen BRAF:
Một loạt các nghiên cứu gần đây đã khẳng định vai trò tiên lượng xấu
của đột biến gen BRAF. Nghiên cứu trên 229 bệnh nhân ung thư đại trực
tràng giai đoạn di căn và tái phát, Yokota và cộng sự đã xác định được vai trò
tiên lượng độc lập của đột biến BRAF. Đột biến này liên quan đến tỷ lệ cao
hơn chết do ung thư, mối liên quan này độc lập với tuổi, giới, thể trạng, tình
trạng đột biến KRAS, thể mô bệnh học, số lượng di căn và vị trí di căn [44].
Kết quả nghiên cứu này cũng phù hợp với những nghiên cứu gần đây trên
nhóm bệnh nhân giai đoạn II, III và cả với những nghiên cứu trên tất cả các
giai đoạn. Ví dụ, một nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân giai đoạn II, III có

23

chung kết quả với nghiên cứu của Yokota là 44% số bệnh nhân đột biến
BRAF tái phát bệnh [45]. Hơn thế nữa, đột biến BRAF cũng ảnh hưởng xấu
tới thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân ung thư đại trực tràng tất cả
các giai đoạn [46], đặc biệt là ở nhóm còn ổn định các đoạn vi vệ tinh (MSS:
microsatellite stable) hoặc mất ổn định vi vệ tinh (MSI-microsatellite
instability) mức độ thấp (MSI-low). Ở nhóm mất ổn định độ cao (MSI-H:
microsatellite - high) đột biến BRAF và cả đột biến KRAS không làm thay
đổi tiên lượng của thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm
toàn bộ [36]. Có lẽ MSH-H là một yếu tố tiên lượng tốt độc lập.
Trong nhóm bệnh nhân MSI-H, đột biến BRAF tuy không có ảnh
hưởng tới tỷ lệ tái phát nhưng nó có ảnh hưởng lớn tới thời gian sống thêm
toàn bộ sau khi tái phát bệnh. Thậm chí, ở một số nghiên cứu khác, các tác giả
còn thấy rằng vai trò tiên lượng của đột biến BRAF không phụ thuộc vào tình
trạng MSI [47]. Nghiên cứu trên 1253 bệnh nhân ung thư đại trực tràng,
Lochhead thấy rằng các khối u MSS/BRAF đột biến có tỷ lệ tử vong cao nhất
(HR=2,10, p<0,001). Các khối u MSI-H/BRAF đột biến có tiên lượng tốt hơn
các khối u MSS nhưng lại tiên lượng xấu hơn MSI-H/BRAF không đột biến
(HR= 0,44, p=0,003). Hơn thế nữa, nghiên cứu của Sinicrope còn cho thấy
đột biến BRAF có vai trò tiên lượng không phụ thuộc vào tình trạng MSI với
những bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III [48].
Hơn thế nữa, vai trò tiên lượng của đột biến BRAF còn được nghiên
cứu trong mối liên quan tới điều trị bằng thuốc kháng EGFR. Qua 3 nghiên
cứu CAIRO-2, CRYSTAL và OPUS, các tác giả thấy rằng nhóm bệnh nhân
đột biến BRAF không đáp ứng với điều trị Cetuximab. Tiên lượng của nhóm
bệnh nhân đột biến BRAF xấu hơn nhóm không có đột biến và Cetuximab
không cải thiện được tiên lượng này [49].

24

Vai trò tiên đoán kháng điều trị của BRAF:
Vai trò tiên đoán kháng điều trị của BRAF cho tới nay vẫn chưa được
nghiên cứu nhiều. Phần lớn các nghiên cứu mới tập trung vào mối liên hệ
giữa đột biến BRAF và kháng các thuốc kháng EGFR.
Di Nicolantonio và Loupakis [50] trong nghiên cứu nhỏ của mình đã
phát hiện ra rằng các bệnh nhân có đột biến BRAF không đáp ứng với
Cetuximab. Họ giả thuyết rằng, BRAF, với vai trò là một chất truyền thông tin
từ ngoài tế bào vào trong nhân tế bào, cũng có cơ chế kháng Cetuximab tương
tự như đột biến KRAS. Cả hai protein này cùng nằm trong chuỗi các protein
truyền thông tin RAS-RAF-MAPK thông qua thụ thể EGFR nằm trên bề mặt
tế bào.
Richman và cộng sự đã không chỉ ra được khả năng tiên lượng kháng
các hóa chất cổ điển (Irinotecan và Oxaliplatin) của đột biến BRAF [51].
Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân đột biến BRAF vẫn đáp ứng với
Oxaliplatin hoặc Irinotecan khi kết hợp cùng với 5FU. Thời gian sống thêm
không tiến triển bệnh vẫn được cải thiện (mức độ không nhiều) bằng các phác
đồ kết hợp kể trên. Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ không thay đổi so
với nhóm chứng.
Một số nghiên cứu gần đây cho thấy BRAF có vai trò tiên lượng xấu ở
những bệnh nhân phẫu thuật ung thư đại trực tràng còn có khả năng cắt khối
di căn. Yaeger và cộng sự nhận thấy rằng những bệnh nhân có đột biến này có
tỷ lệ di căn lan tràn phúc mạc nhiều hơn so với nhóm không đột biến (41% so
với 26%, p<0,005) [52]. Với những bệnh nhân đột biến BRAF và vẫn đủ khả
năng cắt được khối di căn thì thời gian sống thêm không tiến triển bệnh ngắn
hơn đáng kể so với nhóm không đột biến (7 tháng so với 11 tháng) và thời
gian sống thêm toàn bộ cũng tương tự (61% so với 86% tại thời điểm 2 năm).

25

Các thuốc kháng BRAF-V600E (Vemurafenib) điều trị u hắc tố ác tính có
đột biến này khá thành công. Tuy nhiên, kết quả điều trị của thuốc lại không tương
tự với các trường hợp ung thư đại trực tràng có đột biến BRAF [53].
Mao và cộng sự còn ghi nhận hiện tượng hoạt hóa con đường
PI3K/AKT để thay thế cho con đường BRAF bị ức chế ở dòng tế bào ung thư
đại trực tràng điều trị bằng Vemurafenib. Nghiên cứu của Mao đã chỉ ra rằng
các dòng tế bào ung thư đại trực tràng đột biến gen BRAF có mức độ kích
hoạt PI3K/AKT cao hơn so với dòng u hắc tố ác tính có đột biến tương tự.
Hơn thế nữa, nhóm nghiên cứu cũng cho thấy rằng những dòng tế vào có đột
biến PTEN hoặc PI3CA ít bị ức chế bởi thuốc kháng BRAF-V600E
(PLX4720) và khi kết hợp thuốc này vơi thuốc kháng PI3K thì đem lại kết
quả ức chế sinh trưởng tế bào tốt hơn ở dòng tế bào ung thư đại trực tràng đột
biến BRAF [54].
2.2.2. Gen kháng ung thư
2.2.2.1. Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes – MMRG) và
hiện tượng mất ổn định vi vệ tinh (MSI - microsatellite instability)
Khi tế bào sinh sản, phân tử DNA trong tế bào phải tháo xoắn và nhân
lên thành hai phân tử. Quá trình tổng hợp một phân tử DNA mới phải dựa trên
nguyên tắc ghép cặp A-T, G-X (C). Tuy vậy, sự ghép cặp sai luôn có thể xảy
ra và để tránh lỗi ghép cặp sai này mà tế bào có một hệ thống các protein có
nhiệm vụ phát hiện và sửa các lỗi ghép cặp sai này. Đây là một cơ chế tự bảo
vệ tính ổn định vật chất di truyền của tế bào. Hệ thống sửa ghép cặp sai này
được mã hóa bởi các gen cùng tên. Nếu các gen này bị đột biến, sẽ gây ra tình
trạng thiếu hụt hệ thống protein sửa chữa ghép cặp sai, dẫn đến các lỗi này
xảy ra và tích lũy lại qua nhiều lần nhân lên của phân tử DNA. Hậu quả là
phân tử DNA sẽ xuất hiện các đột biến gây ung thư.