THỰC TRẠNG rối LOẠN GIẤC NGỦ và các yếu tố LIÊN QUAN ở BỆNH NHÂNXƠ CỨNG bì

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

-----***-----

ĐỖ GIA TRƯỜNG

THỰC TRẠNG RỐI LOẠN GIẤC NGỦ
VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
Ở BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

-----***-----

ĐỖ GIA TRƯỜNG

THỰC TRẠNG RỐI LOẠN GIẤC NGỦ
VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
Ở BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ

Chuyên ngành : Nội khoa
Mã số

:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Thị Phương Thủy

HÀ NỘI - 2019


NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
ACR

: American College of Rhematology (Hội thấp khớp Mỹ)

CLGN

: Chất lượng giấc ngủ

CRP

: Protein phản ứng C
(C-Reactive Protein)

DSM

: Hệ thống chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần(Mỹ)
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)

EEG
ESR

: Điện não đồ (Electroencephalogram)
: Tốc độ máu lắng
(Erythrocyte Sedimentation Rate)

EULAR

: Liên đoàn Chống Thấp khớp Châu Âu
(European League Against Rheumatism)

ICD- 10

: Bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10

NREM

: Giấc ngủ không có cử động nhãn cầu nhanh
(Non-rapid eye movement)

PSQI

: The Pittsburgh sleep quality index
(Chỉ số chất lượng giấc ngủ Pittsburgh)

REM

: Giấc ngủ có cử động nhãn cầu nhanh

(Rapid eye movement)

RLGN

: Rối loạn giấc ngủ

VAS

: Visual analogue Score (Thang điểm tương tự trực quan)

WHO

: World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

XCB

: Xơ cứng bì


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Tổng quan về xơ cứng bì.........................................................................3
1.1.1. Định nghĩa.........................................................................................3
1.1.2. Lịch sử bệnh xơ cứng bì....................................................................3
1.1.3. Dịch tễ học........................................................................................4
1.1.4 Nguyên nhân và Cơ chế bệnh sinh....................................................4
1.1.5. Các thể lâm sàng...............................................................................8
1.1.6. Triệu chứng lâm sàng........................................................................9
1.1.7. Triệu chứng cận lâm sàng...............................................................13

1.1.8. Chỉ số mức độ hoạt động bệnh........................................................13
1.1.9. Chẩn đoán bệnh...............................................................................14
1.1.10. Điều trị bệnh xơ cứng bì...............................................................15
1.2 Đại cương về rối loạn giấc ngủ.............................................................17
1.2.1 Đại cương về giấc ngủ....................................................................17
1.2.2. Rối loạn giấc ngủ............................................................................19
1.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến rối loạn giấc ngủ...............................25
1.3 Tình hình nghiên cứu giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì trên thế giới và
Việt Nam...............................................................................................27
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........28
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................28
2.1.1. Tiêu chẩn lựa chọn..........................................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................28
2.2. Địa điểm nghiên cứu.............................................................................28
2.3. Thời gian nghiên cứu............................................................................28
2.4. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................29
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................29


2.4.2. Cỡ mẫu............................................................................................29
2.4.3. Phương pháp chọn mẫu ..................................................................29
2.5. Biến số và chỉ số nghiên cứu.................................................................30
2.5.1. Theo đặc điểm dịch tễ chung của bệnh nhân..................................30
2.5.2. Theo mục tiêu 1...............................................................................31
2.5.3. Theo mục tiêu 2...............................................................................35
2.6. Quản lý và phân tích số liệu..................................................................37
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................37
2.8. Sơ đồ nghiên cứu...................................................................................38
CHƯƠNG 3. DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................39
3.1 Đặc điểm dịch tễ chung của bệnh nhân..................................................39

3.1.1 Đặc điểm về tuổi bệnh nhân.............................................................39
3.1.2 Đặc điểm về giới, nghề nghiệp, nơi ở, học vấn................................39
3.1.3 Đặc điểm về tình trạng dinh dưỡng..................................................40
3.1.4 Đặc điểm về thu nhập bệnh nhân.....................................................40
3.2 Khảo sát rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì bằng thang đo
Pittsburg................................................................................................41
3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân xơ cứng bì......................................................41
3.2.2 Rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì......................................46
3.3 Nhận xét các yếu tố liên quan đến rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân
xơ cứng bì..............................................................................................50
3.3.1 Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân xơ cứng bì với rối loạn giấc ngủ..50
3.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ cứng bì với rối loạn
giấc ngủ.........................................................................................54
CHƯƠNG 4. DỰ KIẾN BÀN LUẬN...........................................................55
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................56
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ.........................................................................56
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh XCB................................13
Bảng 2.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán XCB............................................................14
Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi bệnh nhân.................................................................39
Bảng 3.2 Đặc điểm về giới, nghề nghiệp, nơi ở, trình độ học vấn..................39
Bảng 3.3 Đặc điểm về tình trạng dinh dưỡng.................................................40
Bảng 3.4 Đặc điểm về thu nhập......................................................................40
Bảng 3.5 Đặc điểm thể xơ cứng bì..................................................................41
Bảng 3.6 Đặc điểm thời gian mắc...................................................................41
Bảng 3.7 Triệu chứng đầu tiên khi mắc bệnh XCB.........................................41

Bảng 3.8 Triệu chứng lâm sàng về da.............................................................42
Bảng 3.9 Triệu chứng lâm sàng về cơ xương khớp........................................42
Bảng 3.10 Triệu chứng lâm sàng về tim mạch................................................43
Bảng 3.11 Triệu chứng lâm sàng về tiêu hóa..................................................43
Bảng 3.12 Triệu chứng lâm sàng về thận tiết niệu..........................................44
Bảng 3.13 Triệu chứng lâm sàng về hô hấp....................................................44
Bảng 3.14 Bệnh kèm theo XCB.....................................................................44
Bảng 3.15 Chỉ số da theo mRSS.....................................................................45
Bảng 3.16 Chỉ số đo độ hoạt động bệnh.........................................................45
Bảng 3.17 Số loại thuốc đang dùng và việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch 45
Bảng 3.18 Thói quen hút thuốc và uống rượu bia...........................................46
Bảng 3.19 Giờ đi ngủ của bệnh nhân..............................................................46
Bảng 3.20 Giờ thức giấc của bệnh nhân..........................................................47
Bảng 3.21 Số giờ ngủ mỗi đêm của bệnh nhân...............................................47
Bảng 3.22 Số lần không thể ngủ được trong 30 phút......................................47
Bảng 3.23 Số lần tỉnh dậy lúc nửa đêm...........................................................48


Bảng 3.24 Tần suất sử dụng thuốc ngủ...........................................................48
Bảng 3.25 Số lần ảnh hưởng hoạt động buổi sáng..........................................48
Bảng 3.26 Mức độ duy trì hứng thú hoàn thành công việc/hoạt động............49
Bảng 3.27 Đánh giá chất lượng giấc ngủ bản thân bệnh nhân........................49
Bảng 3.28 Mối liên quan yếu tố nhân khẩu học với CLGN............................50
Bảng 3.29 Mối liên quan thể xơ cứng bì với CLGN.......................................50
Bảng 3.30 Mối liên quan thời gian mắc với CLGN........................................51
Bảng 3.31 Mối liên quan triệu chứng ngứa với RLGN...................................51
Bảng 3.32 Mối liên quan mức độ khó thở với RLGN.....................................51
Bảng 3.33 Mối liên quan giữa điểm đau VAS, chỉ số da và chỉ số hoạt động
với CLGN....................................................................................52
Bảng 3.34 Mối liên quan giữa số bệnh tiêu hóa với CLGN............................52

Bảng 3.35 Số bệnh kèm theo với CLGN.........................................................53
Bảng 3.36 Mối liên quan giữa thói quen hút thuốc, rượu bia với RLGN.......53
Bảng 3.37 Mối liên quan việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch với RLGN...53
Bảng 3.38 Tốc độ máu lắng trung bình giờ đầu ở bệnh nhân RLGN............54
Bảng 3.39 Tổn thương phổi kẽ với RLGN......................................................54
Bảng 3.40 Chức năng thông khí phổi với RLGN............................................54


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Hội chứng Raynaud, loét, hoại tử đầu chi.........................................9
Hình 1.2. Phân bố vùng tính điểm dày da mMRSS.........................................11


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Giấc ngủ đóng vai trò quan trọng và thiết yếu đối với sức khỏe và chất
lượng cuộc sống của mọi người [1]. Giấc ngủ ngon có thể cải thiện sự tập
trung, hoạt động nhận thức và hành vi cũng như hiệu suất công việc [2]
.Không phải ai cũng có một giấc ngủ như mong muốn, theo Dement WC
(1992), tỷ lệ rối loạn giấc ngủ (RLGN) ước tỉnh khoảng 12%-25% dân số [3]
hay theo số liệu điều tra Khảo sát kiểm tra sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia
(NHANES) 2005-2006 ở quốc gia phát triển như Mỹ, đối tượng trên 16 tuổi
tỷ lệ này là 6% [4]. Vậy nên rối loạn giấc ngủ thực sự là gánh nặng bệnh tật
cộng đồng.
Thực tế, có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến rối loạn giấc ngủ đã được
nghiên cứu. Về đặc điểm lâm sàng như là tuổi, giới, nghề nghiệp, các yếu tố
căng thẳng tâm thần, rối loạn lo âu, triệu chứng đau của bệnh nhân hay các
bệnh mạn tính như bệnh tim mạch ( suy tim, tăng huyết áp, bệnh mạch
vành…), đái tháo đường , bệnh gan, thận nặng, bệnh gút và bệnh hệ thống.

Rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì đã có một số nghiên cứu trên
thế giới. Xơ cứng bì là bệnh mô liên kết được đặc trưng bởi tình trạng xơ hóa
và sự biến dạng mạch máu ở da, đường tiêu hóa, phổi, tim và thận [5], [6].
[7] Trên thế giới, theo nghiên cứu của Bagnato và cộng sự (2016) tỷ lệ rối
loạn giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì đo bằng chỉ số Pittsburgh rất cao là 94
%, một số yếu tố liên quan đến rối loạn giấc ngủ là thời gian mắc bệnh, mức
độ đau theo VAS, chỉ số da, rối loạn nhịp thở, thuốc ức chế miễn dịch và sự
dương tính với cả kháng thể scl70 với ANA. Ở một nghiên cứu khác cho thấy
vai trò của các triệu chứng tiêu hóa như nuốt khó, rối loạn vận động thực


2

quản, khó thở, mức độ đau khớp, ngứa và chỉ số hoạt động mRSS [8], [9]. Ở
Việt Nam, chưa có nghiên cứu về rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì.
[10] Trên thế giới có nhiều thang điểm đánh giá rối loạn giấc ngủ như
thang đo thiếu ngủ Epworth( Epworth Sleepiness Scale - ESS),bộ câu hỏi
Functional Outcomes Of Sleep Questionnaire (FOSQ),thang đo mất ngủ
(Insomnia Severity Index - ISI),chỉ số chất lượng giấc ngủ( Pittsburgh Sleep
Quality Index PSQI),thang đo mất ngủ Athens( Athens Insomia Scale - AIS).
Tuy nhiên thang điểm Pittsburgh là thang đo phổ biến nhất, toàn diện nhất,
đơn giản và dễ sử dụng để đánh giá chát lượng giấc ngủ của người bệnh.
Chính vì thế và vì chưa có nghiên cứu tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu với tên đề tài: “ Thực trạng rối loạn giấc ngủ và các yếu tố liên
quan ở bệnh nhân xơ cứng bì ” với 2 mục tiêu:
1.

Khảo sát rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân xơ cứng bì bằng thang đo
Pittsburg.

2.

Nhận xét các yếu tố liên quan đến rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân
xơ cứng bì.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về xơ cứng bì
1.1.1. Định nghĩa
Xơ cứng bì (XCB) là bệnh mô liên kết không rõ nguyên nhân, với 3 tổn
thương đặc trưng gồm: bệnh lý các mạch máu nhỏ, sản xuất các tự kháng thể,
rối loạn chức năng của nguyên bào sợi và lắng đọng collagen quá mức ở tổ
chức ngoại bào [11], [12].
1.1.2. Lịch sử bệnh xơ cứng bì
Xơ cứng bì có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp là Skleros (cứng hoặc bị cứng)
và derma (da), được sử dụng để mô tả một bệnh đặc trưng bởi da bị xơ cứng
tiến triển tăng dần . Hippocrates (460- 370 trước Công nguyên) là người đầu
tiên mô tả một trường hợp giống XCB với tình trạng da bị dày lên [13], [14].
Năm 1752, Carlo Curzio lần đầu tiên mô tả chi tiết bệnh nhân xơ cứng
bì, đó là một bệnh nhân nữ, 17 tuổi, ở Naples (Italy) có biểu hiện căng cứng
quá mức da toàn cơ thể, giống như gỗ, dẫn đến khó vận động và di chuyển
chân tay [15] .
Năm 1836, Giovambattista Fantonetti lần đầu tiên sử dụng thuật ngữ
"Skleroderma generale" để mô tả một bệnh nhân có da dày, xạm màu và mất
tầm vận động của khớp, do da bị xơ cứng . Vào năm 1847, Gintrac đã giới
thiệu thuật ngữ “Scleroderma” và những tổn thương nội tạng của bệnh [16].
Năm 1862 Maurice Raynaud lần đầu tiên mô tả triệu chứng co mạch bất

thường ở bệnh nhân xơ cứng bì, biểu hiện cảm giác tê đầu ngón tay vào mùa
đông gọi là hội chứng Raynaud [17].
Năm 1941, Klemperer và Tuffanelli D đưa ra khái niệm “Bệnh
Collagen” để chỉ nhóm bệnh có những biểu hiện chung mà trong đó XCB là
một trong những bệnh tiêu biểu [14].


4

Năm 1945, Robert H. Goetz đưa ra khái niệm xơ cứng bì là một bệnh hệ
thống vào và đặt ra thuật ngữ xơ cứng bì hệ thống tiến triển để nhấn mạnh
tính chất hệ thống và thường tiến triển tăng dần của bệnh xơ cứng bì [18].
Năm 1948, kỷ nguyên mới về nghiên cứu các bệnh chất tạo keo
(Collagenose) được đánh dấu bằng sự phát hiện kháng thể kháng nhân,
Miescher và cộng sự đã chứng minh vai trò của cơ chế miễn dịch trong bệnh
XCB. Đến năm 1954, quan niệm hiện đại về vai trò sinh bệnh học của XCB
mới xuất hiện. Tiếp theo là những phát hiện về vai trò của các kháng thể
kháng nhân, kháng thể kháng collagen, các immunoglobulin, phản ứng miễn
dịch tế bào ở bệnh XCB [19].
1.1.3. Dịch tễ học
Xơ cứng bì là một bệnh hiếm gặp. Tỷ lệ mới mắc không vượt quá ba
trường hợp mới mắc mỗi năm trên 100.000 dân. Bệnh thường gặp ở nữ (75
-80%), độ tuổi 30-50, tần số mắc bệnh khoảng 10-20 trường hợp mới mắc
trên một triệu dân hàng năm [20]. [21] Theo Lo Monaco (2011) tỷ lệ nữ /nam
khoảng 9.7/1, khoảng 5 % xơ cứng bì ở độ tuổi dưới 20. Có sự khác biệt
trong các khu vực về tỷ lệ mắc, tỷ lệ cao hơn được thấy ở Hoa Kỳ và Úc so
với ở Nhật Bản hoặc châu Âu và ở người da đen so với người da trắng [22].
Trong bệnh viện, nơi thường có bệnh nhân nặng và xơ cứng bì toàn thể
điều trị cho thấy tỷ lệ xơ cứng bì khu trú thấp hơn so với các nghiên cứu
trong cộng đồng [23].

1.1.4 Nguyên nhân và Cơ chế bệnh sinh
1.1.4.1 Nguyên nhân
Nguyên nhân gây bệnh còn chưa rõ , có thể thấy vai trò của một số yếu
tố như thay đổi chuyển hóa collagen, các bất thường về mạch máu , miễn dịch
và rối loạn nhiễm sắc thể. Biến đổi chủ yếu ở da là do tích lũy collagen và xơ.
Thêm vào đó là các tổn thương mạch máu nhỏ và vừa với các bằng chứng


5

biến đổi xơ do nguồn gốc miễn dịch. Yếu tố môi trường có vai trò khởi phát
quá trình bệnh [20].
1.1.4.2. Cơ chế bệnh sinh
Xơ cứng bì là một bệnh hệ thống phức tạp với cơ chế bệnh sinh có sự
tham gia của nhiều loại tế bào tương tác với nhau thông qua nhiều cơ chế và
phụ thuộc vào các yếu tố môi trường nội sinh, chất trung gian hóa học [23].
- Tổn thương mạch máu
Sinh bệnh học của XCB liên quan đến bệnh lý tắc nghẽn mạch máu trong
nhiều giường mao mạch, viêm tự miễn và tiến triển xơ hóa [24]. Tổn thương
mạch máu là biến đổi sớm nhất và có thể là nguyên nhân chính trong cơ chế
bệnh sinh của XCB [25]. Bằng chứng mô bệnh học về tổn thương mạch máu
xuất hiện trước khi bị xơ hóa và các biểu hiện lâm sàng như hiện tượng
Raynaud, co thắt mạch máu do lạnh và sự hồi phục của ngón tay và ngón
chân trước các biểu hiện bệnh khác. Các biểu hiện khác của bệnh lý mạch
máu liên quan đến XCB bao gồm giãn mao mạch ở da, thay đổi mao mạch ở
móng tay, tăng áp lực động mạch phổi, viêm tĩnh mạch,các mạch máu dạ dày
và các cơn tăng huyết áp ác tính .Tổn thương tế bào nội mô mạch máu có thể
được kích hoạt bởi granzymes, tự kháng thể đặc hiệu tế bào nội mô, chất gây
co mạch, cytokine viêm hoặc các gốc oxy tự do được tạo ra trong quá trình
thiếu máu cục bộ hay tái tưới máu [26].

Bên cạnh chấn thương mạch máu, mất cân bằng của chất co mạch như
endothelin và chất giãn mạch như nitric oxide có vai trò quan trọng trong rối
loạn chức năng của mạch máu. Kích hoạt tiểu cầu và tăng cường đông máu
với giảm quá trình phân hủy fibrin cũng góp phần gây tổn thương mạch máu
trong XCB [27].


6

Bất thường tiểu cầu được tìm thấy ở bệnh nhân XCB và đóng vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh lý mạch máu. Tiểu cầu ở trạng
thái hoạt hóa mạn tính sẽ tăng cường kích hoạt các yếu tố khác như collagen
typ I, adenosine diphosphates, 5-hydroxy tryptamine. Endothelin-1 gây ra co
mạch bằng cách gắn vào receptor sphingosine 1-phosphate typ 2 và 3. Acid
lysophosphatidic gây ra kết tập tiểu cầu, tăng huyết áp và thúc đẩy tăng sinh
các tế bào cơ thành mạch để hình thành mạch máu mới và có thể gây ra co
mạch, hội chứng Raynaud [28].
- Xơ hóa
Xơ hóa là dấu hiệu bệnh lý chủ yếu của XCB. Quá trình xơ nổi bật nhất
ở da, phổi, đường tiêu hóa, tim, gân và dây chằng, tuyến nội tiết , xơ hóa
quanh mạch máu lan rộng cũng xảy ra. Tổn thương xơ đối với các cơ quan bị
ảnh hưởng này chiếm phần lớn tỷ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan đến XCB
[22]. Xơ hóa có thể thứ phát do lắng đọng quá mức ở lớp nguyên sinh chất tế
bào, cũng có thể do tăng sản xuất collagen và glycoprotein (fibronectin và
fibrillin) [29]. Nguyên bào sợi là tác nhân chính của quá trình xơ hóa. Kích
hoạt nguyên bào sợi không phù hợp sẽ gây ra sự thay đổi từ đó gây xơ hóa cơ
bản trong XCB. Chất collagen được tổng hợp bởi nguyên bào sợi tăng quá
mức so với người bình thường, collagen typ IV đóng vai trò trong xơ cứng và
xơ hóa da. Có sự sắp xếp các phân tử collagen bởi các liên kết chéo, bình
thường chỉ thấy trong xương, sụn. Tăng tích lũy nguyên bào sợi cơ trơn αactin trong tình trạng giảm cung cấp bạch huyết và mạch máu, dẫn đến thiếu

oxy ở mô, gây ra sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và yếu tố tạo
mạch tại chỗ. Giảm oxy máu trực tiếp và gián tiếp làm tăng tổng hợp collagen
và dẫn tới xơ hóa [29].
- Rối loạn miễn dịch
Cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thu được đều có vai trò trong sinh
bệnh học của XCB [30].


7

Tế bào lympho T: Phần lớn các tế bào lympho T có HLA DR dương tính,
ngoài ra còn có các tế bào khác: TCD4, TCD8, tế bào nhớ, tế bào diệt tự
nhiên. Chức năng của tế bào lympho T phải thay đổi để đáp ứng với sự phân
bào hoặc kết quả của các phản ứng tự thân trong cơ thể. Tổ chức da và
collagen của bệnh nhân XCB đóng vai trò là các kháng nguyên của tế bào T.
Một giả thuyết mới về cơ chế bệnh sinh của các rối loạn xơ hóa cho thấy sự
cân bằng thay đổi giữa các cytokine Th1 và Th2, theo hướng chiếm ưu thế
Th2 [31]. Các tế bào CD8 + phế nang sản xuất các cytokine Th2 tăng cao, và
ưu thế Th2 dự đoán sự suy giảm nhanh chóng của chức năng phổi [32].
Tế bào lympho B: Chức năng tế bào B bị thay đổi trong XCB không chỉ
giải thích cho việc sản xuất tự kháng thể mà còn cho xơ hóa, vì các tế bào B
được kích hoạt tiết ra IL-6, kích thích trực tiếp nguyên bào sợi [33]. Bệnh
nhân mắc XCB cũng có tăng các yếu tố kích hoạt tế bào B trong huyết thanh
và da tổn thương [34].
Tự kháng thể ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống: Xơ cứng có liên quan
đến một số tự kháng thể, mỗi loại đều hữu ích trong chẩn đoán xác định tiên
lượng của bệnh nhân.
+ Kháng thể kháng nhân:(Anti nuclear antibodies: ANA) Từ đầu những
năm 1960, người ta đã biết rằng ANA phổ biến trong huyết thanh của bệnh
nhân mắc XCB [35], được báo cáo ở 75% - 95% bệnh nhân mắc XCB với độ

nhạy chẩn đoán là 85% và độ đặc hiệu 54% [36]. ANA được phát hiện bằng
phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp sử dụng tế bào Hep-2 ,cũng có thể
được đo bằng xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme (ELISA).
+ Kháng thể kháng Scl-70 (anti topoisomerase I, ATA) Năm 1979, một loại
protein 70 kDa cơ bản, không bền, liên quan đến nhiễm sắc thể ở bệnh nhân
mắc XCB được phát hiện, được xác định bằng kĩ thuật ELISA với độ nhạy
khoảng 43 %, độ đặc hiệu có thể lên tới 100 %. Kháng thể kháng Scl-70 dương
tính trên khoảng 34 % bệnh nhân xơ cứng bì nói chung và khoảng 40% bệnh
nhân XCB toàn thể [37].


8

+ Kháng thể kháng centromere: anticentromere antibodies (ACA, hay
anti – CENPs) ban đầu được mô tả vào năm 1980, khi các tế bào HEp-2 được
sử dụng làm chất nền cho ANA. ACA được xác định điển hình nhất bằng kiểu
nhuộm màu đặc trưng của chúng trên miễn dịch huỳnh quang, tạo ra sự xuất
hiện lốm đốm trên các tế bào HEp-2 [38]. Tần suất ACA ở bệnh nhân mắc
XCB đã được báo cáo là 20% - 30%, nhưng nó thay đổi tùy thuộc vào dân tộc
của bệnh nhân XCB. Sự hiện diện của ACA từ lâu đã được liên kết mạnh mẽ
với CREST, tìm thấy ACA trong huyết thanh của bệnh nhân có thể phân biệt
hội chứng CREST với các dạng khác của XCB, cũng như với các bệnh mô
liên kết khác đặc biệt bệnh nhân có hiện tượng Raynaud tiên phát [39].
+ Bên cạnh đó còn thấy xuất hiện một số tự kháng thể : kháng thể kháng
nucleolar (ANoA: Kháng thể kháng các thành phần của nhân), kháng thể
kháng PM-Scl là kháng thể đầu tiên của nhóm kháng thể kháng các thành
phần của nhân, kháng thể kháng Th/To, kháng thể kháng RNA polymerase
(RNAP), kháng thể kháng U3-RNP, kháng thể kháng tế bào nội mô, các
kháng thể chống Ku, chống Ro, antiphospholipid (aPL), chống Smith, chống
U1-ribonucleoprotein (chống U1-RNP)

1.1.5. Các thể lâm sàng
Thể khu trú: tổn thương da không vượt quá khuỷu tay và đầu gối còn
được gọi là hội chứng CREST:
 Calcinose: lắng đọng calci dưới da.
 Raynaud: hội chứng Raynaud.
 Oesophagienne: rối loạn nhu động thực quản, trào ngược thực
quản.
 Sclerodactyly: xơ cứng da các ngón tay.
 Teslangiectasis: giãn các mao mạch ở da tay, mặt hoặc niêm mạc
Thể toàn thể: tổn thương da vượt quá khuỷu tay và gối thường đi kèm
với các tổn thương nội tạng.


9

1.1.6. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của xơ cứng bì rất đa dạng. Mệt mỏi, đau khớp, đau
cơ là những triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân bị xơ cứng. Theo Sandusky và
cộng sự (2009) nghiên cứu trên 107 bệnh nhân, các triệu chứng thường gặp
nhất là mệt mỏi (76%), cứng khớp (74 %), mất sức lực (68%), đau (67%), khó
ngủ (66 %), sự đổi màu da (47%). Các triệu chứng ít hơn là khó thở, buồn
nôn, đau dạ dày, sụt cân, trầm cảm [40].
1.1.6.1. Các triệu chứng ở da
+ Hội chứng Raynaud : Triệu chứng đầu tiên của bệnh XCB thường là

hội chứng Raynaud, hội chứng này thường xuất hiện trước khi có các triệu
chứng khác của bệnh XCB khoảng 2-3 năm.Hiện tượng Raynaud có thể
nguyên phát hoặc hiện tượng Raynaud thứ phát. Trong khi hiện tượng
Raynaud được thấy ở XCB và các bệnh mô liên kết khác, cũng như một số rối
loạn dẫn đến bất thường mạch máu, hiện tượng Raynaud nguyên phát thường

xảy ra ở những người khỏe mạnh và hầu như lành tính. Hội chứng Raynaud
diễn biến qua 3 giai đoạn. Giai đoạn“ trắng nhợt “ biểu hiện bằng một hay
nhiều ngón tay tự nhiên thấy trắng nhợt kèm theo cảm giác kiến bò, tê buốt.
Giai đoạn “xanh tím”: các ngón tay tím và buốt do ứ trệ máu tại các tiểu tĩnh mạch.
Giai đoạn “ đỏ” do mở các cơ tròn mao mạch, các đầu ngón tay trở nên nóng
đỏ và đau.

Hình 1.1: Hội chứng Raynaud, loét, hoại tử đầu chi


10

+ Rối loạn sắc tố da: tăng sắc tố da, giảm sắc tố da: xuất hiện bạch biến
(thâm nhiễm muối tiêu). Rụng tóc, mất lớp dầu và các tuyến mồ hôi làm cho
da, tóc trở nên khô. Calci hóa tổ chức dưới da: quanh các khớp, đầu ngón tay, mỏm
khuỷu, xương bánh chè.
+Tổn thương da ở vùng mặt: da thường xơ cứng, mất nếp nhăn tự nhiên,
khó nhắm mắt, miệng khô, khó nhai thức ăn, mất các biểu hiện tình cảm
+ Giãn mạch: có thể thấy ở ngón tay, mặt, môi, lưỡi, niêm mạc má, ít

thấy hơn ở các vùng da khác. Đây là các biểu hiện thường gặp của xơ cứng bì
khu trú.
+ Thay đổi cấu trúc giường mao mạch đầu chi, có thể quan sát thấy qua
soi mao mạch
+ Loét đầu chi
+ Chỉ số da( skin score) có nhiều phương pháp đánh giá trong đó chỉ số
Rodnan sửa đổi (mRSS) đơn giản, dễ nhớ và được sử dụng nhiều nhất [41].
Vị trí khám: 17 vị trí trên cơ thể.
Mỗi vùng, số điểm da được cho bằng cách sờ nắn bằng các ngón tay.
Tại mỗi vị trí độ dày da được tính theo thang điểm 0-3 điểm bằng cách

dồn da giữa ngón cái và ngón trỏ hoặc ngón cái hai tay.
0: không dày da
1: dày da nhẹ
2: dày da vừa (da dày, không véo lên được nhưng di chuyển được).
3: dày da nặng (da dày, không véo lên được và không di chuyển được)
Tối đa là 51 điểm, điểm mMRSS ≥ 20 điểm là dày da mức độ nặng.


11

Hình 1.2. Phân bố vùng tính điểm dày da mMRSS
Chỉ số da có thể phân loại theo 4 mức <15, từ 15 đến 24, 25 đến 34 và từ
35 trở nên [42].
1.1.6.2. Tổn thương phổi [20]
Các nghiên cứu trên tử thi bệnh nhân xơ cứng bì cho thấy tổn thương
phổi chiếm tởi 70% số trường hợp. Tổn thương phổi có thể đến trước tổn
thương da. Lâm sàng có thể thấy các triệu chửng như khó thở khi gắng sức,
ho khan, đau ngực, hiếm khi gặp ho ra máu. Đó có thể là rối loạn chức năng
thông khí đơn thuần hoặc xơ phổi kẽ lan toả, hội chứng tắc nghẽn, tồn thương
màng phổi, tổn thương mạch máu có hoặc không kèm theo tăng áp lực động
mạch phổi, kén phổi. Tăng áp lực động mạch phổi có thể nguyên phát hoặc
thứ phát sau xơ phổi hoặc ngược lại. Hậu quả là rối loạn thông khí phổi xuất
hiện sớm và thường gặp, nhanh chóng dẫn đến tình trạng tâm phế mạn. Tổn


12

thương phổi rất thường gặp và là dấu hiệu tiên lượng xấu. Tỳ lệ ung thư phổi
cao ở bệnh nhân xơ cứng dường như đã được biết rõ nhưng không phải luôn
là ung thư tại phế quản phổi .

1.1.6.3. Tổn thương cơ xương khớp
Rất thường gặp ở bệnh nhân XCB, từ 45-90% bệnh nhân XCB có biểu
hiện khớp, tổn thương thường gặp là các khớp bàn ngón tay, khớp ngón gần,
cổ tay, gối và cổ chân. Hạn chế vận động khớp nhiều nhưng hiếm khi do hủy
khớp mà chủ yếu do tổn thương xơ cứng ở da. Hiếm khi có triệu chứng viêm
rõ rệt ở bệnh nhân. Tổn thương xương thường gặp là tiêu xương khu trú tại
những chỗ có tổn thương mạch máu đầu chi, tiêu xương có thể dẫn đến cụt
các ngón tay. Tổn thương cơ là đau cơ, mỏi cơ, teo cơ và giảm trương lực cơ.
1.1.6.4. Các triệu chứng đường tiêu hóa
Bất kỳ phần nào của đường tiêu hóa từ miệng đến hậu môn đều có thể bị
ảnh hưởng trong XBC. Các triệu chứng liên quan đến bệnh trào ngược dạ dày
thực quản (GERD), nuốt khó, rối loạn tiêu hóa( đau bụng, táo bón,ỉa chảy ) là
phổ biến ở những bệnh nhân mắc bệnh xơ cứng bì [43]. Trào ngược dạ dày
thực quản mãn tính và các đợt tái phát có thể góp phần vào sự phát triển hoặc
tiến triển của bệnh phổi kẽ [44]. Loạn sản mạch máu trong hang vị của dạ dày
là thường xuyên và có thể là một nguyên nhân của xuất huyết tiêu hóa mãn
tính không rõ nguyên nhân và thiếu máu.
1.1.6.5. Tổn thương ở thận
Tổn thương thận gặp ở khoảng 10% bệnh nhân xơ cứng bì [23]. Về mô
bệnh học, tổn thương luôn gặp cho dù không có biểu hiện lâm sàng. Lâm
sàng, có thể biểu hiện là protein niệu, đái máu vi thể, cơn tán huyết, đôi khi có
thể suy thận cấp, protein niệu nhiều ( trên 0.5 g/24h), tăng huyết áp. Các triệu
chứng có thể đơn độc hoặc kết hợp [20].
1.1.6.6. Các tổn thương khác:
Bệnh nhân có biểu hiện đau ngực, hồi hộp trống ngực, rối loạn nhịp tim,


13

nặng và hiếm gặp hơn có thể viêm màng ngoài tim, bệnh cơ tim. Khô da mắt,

khô miệng, trầm cảm, rối loạn tâm thần, rối loạn hoạt động sinh dục.
1.1.7. Triệu chứng cận lâm sàng [20]
+ Các bất thường miễn dịch : kháng thể kháng nhân, kháng thể
Scl70( anti-topoisomerse), kháng thể anti- SSA thường dương tính ở bệnh
nhân có kèm hội chứng Sjogren, kháng thể kháng U1-RNP, kháng thể kháng
dây tơ( anti-centromere) đặc hiệu với hội chứng CREST, yếu tố dạng thấp
+ Hội chứng viêm sinh học: tăng tốc độ máu lắng và α2 và γ globulin
+ Soi mao mạch móng tay: mạch thưa thớt, nhiều búi giãn
+ Siêu âm da: siêu âm phần mềm, đánh giá các biến đổi da, đo độ dày
da, phát hiện các calci hóa tại da
+ Sinh thiết da : lớp thượng bì mỏng, trung bì xơ hóa, các thành phần
lông tuyến, tuyến mồ hôi thưa thớt .
1.1.8. Chỉ số mức độ hoạt động bệnh
Bảng 1.1. Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh XCB
Chỉ số
mRSS
Phù cứng da

Tiêu chuẩn
≥ 14
Phù nề cứng mô mềm (đặc biệt ngón
tay), mất đường viền và các nếp gấp
Tiến triển xấu của da Tình trạng da xấu đi trong vòng 1 tháng
gần đây
Hoại tử ngón tay, chân Vết loét mới hoặc vết cũ lan rộng ra
(không tính sẹo cũ )
Biểu hiện mạch máu Hiện tượng Raynaud trong vòng 1 tháng
gần đây
Viêm khớp
Viêm màng hoạt dịch khớp đối xứng

(sưng nề, đau). Loại trừ viêm do lắng
đọng các tinh thể dưới da
Giảm DLCO
Giảm dưới 80%
Biểu hiện tim phổi
Phổi: ho, khạc đờm, đau ngực,khó thở
phổi có rales, XQ/CT
Tim mạch : suy tim, hồi hộp trống ngực,
tăng áp ĐMP, siêu âm tim
Trong vòng 1 tháng gần đây

Điểm
1
0.5
2
0.5
0.5
0.5
0.5
2


14

Máu lắng 1h
Bổ thể (C3,C4)
Tổng điểm
1.1.9. Chẩn đoán bệnh

≥ 30mm

Giảm dưới mức bình thường
≥ 3 điểm: bệnh hoạt động

1.5
1

Bệnh nhân được chẩn đoán XCB theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học
Mỹ và Hội thấp khớp học Châu Âu 2013 với độ nhạy 91% và độ đặc hiệu
92% [11].
Bảng 2.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán XCB
Nhóm tiêu chuẩn
Dày da các ngón tay của 2 bàn
tay lan đến phần gần khớp
ngón gần bàn ngón tay
Dày da các ngón tay
(Chỉ tính điểm số cao nhất)
Tổn thương đầu ngón tay
(Chỉ tính điểm số cao nhất)

Dưới nhóm

Điểm
9

Sưng phồng các ngón tay
Trong ngón tay, xa vị trí khớp ngón
gần

2
4

Loét đầu ngón tay
Vết sẹo rỗ da đầu ngón tay

2
3

Giãn mao mạch dưới da
Bất thường khi soi mao mạch
nền móng tay
Tăng áp động mạch phổi
và/hoặc tổn thương phổi kẽ (tối Viêm phổi kẽ
đa 2 điểm)
Tăng áp lực động mạch phổi

2

Hội chứng Raynaud

3

2
2
2

Kháng thể kháng centromere 3
và/hoặc
Tự kháng thể
Kháng thể kháng Topoisomerase I
3

và/hoặc
Kháng thể kháng RNA polymerase
Bệnh nhân được chẩn đoán XCB khi có tổng điểm từ 9 trở lên


15

1.1.10. Điều trị bệnh xơ cứng bì [20]
1..1.10.1 Chế độ sinh hoạt và vật lý trị liệu
+ Các biện pháp phòng tránh lạnh như mặc ấm, đi găng tay, tất chân.
Không hút thuốc đặc biệt cần tránh hút thuốc thụ động. Tránh bị chấn thương,
nhiễm khuẩn đầu chi.
+ Bệnh nhân cần được hỗ trợ tâm lý( thư giãn, luyện tập). Tránh stress
có thể hạn chế mức độ, tần số đợt co mạch.
+ Phương pháp luyện tập thể lực, vật lý trị liệu, phục hồi chức năng vận
động có hiệu quả tốt với tổn thương da và mạch. Các đợt điều trị suối nước
khoáng nóng có hiệu quả tốt với tổn thương da và toàn thân.
1..1.10.2 Điều trị toàn thân
+ D – penicillamin: thuốc có thể làm giảm độ dày của da và phòng ngừa
các tổn thương nội tạng. Thuốc cũng có tác dụng ức chế miễn dịch, được coi là
thuốc DMADRs trong điều trị xơ cứng bì. Liều dùng: uống 250 mg/ngày trong
2-3 tháng, có thể tăng đến 750 – 1250mg/ngày trong 12-24 tháng.
+ Corticosteroid : mục đích giảm miễn dịch, thuốc có hiệu quả với phản
ứng viêm ở khớp, cơ và phổi, viêm màng ngoài tim cấp. Giai đoạn sớm xơ
cứng bì lan tỏa, liều thấp có hiệu quả. Liều cao có thể gây tổn thương thận
cấp. Kết hợp với thuốc chẹn kênh calci có thể góp phần cải thiện tình trạng
tăng áp động mạch phổi nếu dùng sớm.
+ Interferon gamma liên hợp: ức chế sản xuất collagen bởi các nguyên
bào xơ, chỉ định trong viêm phổi kẽ, triệu chứng ở da, khớp, thực quản, thận.
+ Iloprost: có hiệu quả giãn mạch, chỉ định trong các trường hợp tăng áp

lực động mạch phổi, hội chứng Raynaud( có loét).
+Thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu: aspirin 100mg/ngày, ức chế
thromboxan A2.


16

+ Bosentan: là chất đối kháng endothelin receptor, endothelin là chất co
mạch và trung gian gây tổn thương mạch và gây viêm, chỉ định trong hội
chứng Raynaud có loét, tăng áp lực động mạch phổi.
1.1.10.3. Điều trị triệu chứng
+ Điều trị hội chứng Raynaud: Giữ ấm đầu chi, không hút thuốc lá, tránh
các thuốc chẹn β giao cảm. Sử dụng các thuốc chẹn kênh calci, ức chế men
chuyển, ức chế thụ thể angiotensin II.
+ Điều trị các tổn thương da: tránh tiếp xúc với xà phòng và bôi thuốc
mỡ để làm giảm khô da. Nếu có loét cần rửa bằng thuốc sát trùng, cắt lọc vết
loét, nếu có nhiễm khuẩn cần phải được điều trị bằng kháng sinh.
+ Điều trị các triệu chứng tiêu hóa: trào ngược dạ dày thực quản nên ăn
nhiều bữa nhỏ, kê đầu cao khi nằm, không nằm trong vài giờ sau ăn, dùng
thuốc ức chê bơm proton, kháng histamine. Khó tiêu đầy bụng dùng
tetracyclin 0.5 g x 4 lần/ngày.Nuốt khó cần nhai kỹ có thể dùng các thuốc
chống acid.
+ Xơ phổi: trong xơ cứng bì thường không hồi phục, điều trị chủ yếu là
triệu chứng, có thể chỉ định dùng glucocorticoid, cyclophosphamide đặc biệt
trong trường hợp tổn thương phổi kẽ, xơ phổi tiến triển, cyclophosphamide có
hiệu quả.
+ Tổn thương thận cấp: thuốc ức chế men chuyển có tác dụng bình ổn và
bảo vệ chức năng thận.
+ Tổn thương tim: suy tim dùng digitalis và thuốc lợi tiều, cần phải theo
dõi cẩn thận. Tràn dịch màng ngoài tim dùng glucorticoid.

17

1.2 Đại cương về rối loạn giấc ngủ
1.2.1 Đại cương về giấc ngủ
1.2.1.1 Các giai đoạn của giấc ngủ sinh lý
Giấc ngủ chia thành 2 trạng thái riêng biệt: Trạng thái ngủ có cử động
nhãn cầu nhanh (Rapid Eye Movement - REM) và trạng thái ngủ không có cử
động của nhãn cầu nhanh (Non Rapid Eye Movement – NREM).Thay đổi
hoạt động của não được đo bằng điện não đồ( EEG) với hiển thị các song
khác nhau đánh dấu các giai đoạn giấc ngủ khác nhau [45]. Trong suốt thời
gian ngủ, giấc ngủ NREM và REM thay thế theo chu kỳ. Chức năng của sự thay
thế giữa hai loại giấc ngủ này vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng chu kỳ ngủ không
đều và hoặc giai đoạn ngủ vắng mặt có liên quan đến rối loạn giấc ngủ. Ví dụ,
thay vì đi vào giấc ngủ thông qua NREM, như thông thường, những bệnh nhân
rối loạn giấc ngủ thường trực tiếp ngủ vào giấc ngủ REM [46].
Giấc ngủ NREM [46]
Giấc ngủ NREM được đặc trưng bởi sự giảm các hoạt động sinh lý.
Giấc ngủ trở nên sâu hơn, sóng điện não biểu hiện bằng các sóng chậm,
biên độ cao hơn, nhịp thở, nhịp tim chậm xuống, huyết áp giảm nhẹ. Giấc ngủ
NREM được chia thành 4 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Là khoảng thời gian ngủ lơ mơ, là giai đoạn chuyển từ
trạng thái thức sang trạng thái ngủ, song điện não và hoạt động của cơ chậm
hơn và có thể bắt gặp giật cơ đột ngột trong giai đoạn này. Giấc ngủ
NREM giai đoạn 1 đóng vai trò chuyển tiếp trong chu kỳ ngủ. Giai đoạn
này thường kéo dài 1 đến 7 phút trong chu kỳ ban đầu, chiếm 2 đến 5%
tổng số giấc ngủ và dễ bị gián đoạn bởi tiếng ồn. Hoạt động của não trên
điện não đồ ở giai đoạn 1 chuyển từ trạng thái sóng alpha sang sóng điện
áp thấp, tần số hỗn hợp. Sóng alpha có liên quan đến trạng thái thư giãn

tỉnh táo và được đặc trưng bởi tần số 8 đến 13 chu kỳ mỗi giây.