Nghiên cứu bào chế và đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin

VN
U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

dP
ha
rm

ac
y,

KHOA Y DƯỢC

ine

an

VŨ VĂN THƯỞNG

ed
ic

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

M

VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH

Sc

ho
ol

of

TIỂU PHÂN NANO ASPIRIN

Co

py

rig

ht

@

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2019


VN
U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

dP
ha
rm

VŨ VĂN THƯỞNG

ac
y,

KHOA Y DƯỢC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

ine

an

VÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH

M

ed
ic

TIỂU PHÂN NANO ASPIRIN

ho
ol

of

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Sc

Khoá: QH.2014.Y

ThS. Nguyễn Văn Khanh

Co

py

rig

ht

@

Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thanh Hải

Hà Nội – 2019


VN
U

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô Khoa Y Dược -

ac
y,

Đại học Quốc Gia Hà Nội đã dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý
báu cho em trong suốt 5 năm học. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô

dP
ha
rm

trong bộ môn Bào chế và Công nghệ dược phẩm đã tạo điều kiện để em được thực
hiện đề tài nghiên cứu này.
Em xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn
Thanh Hải, thầy là người trực tiếp giao đề tài, định hướng và truyền đạt những
kinh nghiệm quý báu giúp em hoàn thành nghiên cứu này. Em xin cảm ơn Ths.
Nguyễn Văn Khanh đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em rất nhiều
trong suốt quá trình thực hiện đề tài.

ed
ic

ine

an

Qua đây, em cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè đã
quan tâm, ủng hộ và hỗ trợ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Mặc dù đã hết sức cố gắng trong suốt quá trình thực hiện, nhưng kiến thức và
kinh nghiệm của em còn hạn chế nên không thể tránh được những thiếu sót. Kính

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

mong nhận được những lời nhận xét, góp ý của các thầy cô để khóa luận của em
được hoàn thiện hơn.

Hà Nội, ngày 06, tháng 05, năm 2019
Sinh viên
Vũ Văn Thưởng


VN
U

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

Từ/ cụm từ đầy đủ

Từ viết tắt

1

CĐ

Chuẩn độ

2

DC

Dược chất

3

DSC

Differential scanning calorimetry

dP
ha
rm

ac
y,

STT

(phân tích nhiệt quét vi sai)
4

DPI

Polydispercity Index
(chỉ số đa phân tán)

HPMC

Hydroxypropyl methycellulose

6

KTTP

Kích thước tiểu phân

7

NSAID

non-steroidal anti-inflammatory drug

ine

an

5

9

PEG

10

PVP

11

TT

Propylen glycol

M

PG

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

8

ed
ic

(thuốc chống viêm không steroid)

Polyethylene glycol
Polyvinylpyrrolidone
Thuốc thử


Bảng

Tên

Trang

Nguyên liệu sử dụng trong thực nghiệm.

15

Bảng 3.1

Độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước

ac
y,

Bảng 2.1

sóng 277 nm

23

KTTP, PDI nano aspirin khi sử dụng các dung môi
Glycerin, PG và aceton.

24

Bảng 3.3

KTTP và PDI của nano aspirin bào chế với tỷ lệ
glycerin/nước thay đổi.

25

Bảng 3.4

KTTP, PDI của các mẫu bào chế với các nồng độ

26

KTTP, PDI nano aspirin khi bào chế với các thiết bị

khác nhau.

27

Bảng 3.6

Ảnh hưởng của tốc độ đồng nhất hóa đến KTTP
nano aspirin

28

Bảng 3.7

Ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa sau quá
trình kết tinh đến KTTP nano aspirin
Ảnh hưởng của tác động siêu âm đến KTTP nano
aspirin.
Ảnh hưởng của nhiệt độ đến KTTP nano aspirin.

29

So sánh phần trăm hòa tan của nguyên liệu và mẫu
nano aspirin bào chế sau các khoảng thời gian khác
nhau.
KTTP, PDI và thế zeta của bột nano aspirin bào chế

34

M

Sc

Bảng 3.10

of

Bảng 3.9

ho
ol

Bảng 3.8

ed
ic

Bảng 3.5

ine

an

dP
ha
rm

Bảng 3.2

aspirin khác nhau.

py

rig

ht

@

Bảng 3.11

Co

VN
U

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

31
31

35


Hình

VN
U

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Tên

Trang

Hình 1.1

Sơ đồ kỹ thuật nhũ hóa và bay hơi dung môi

Hình 1.2

Sơ đồ kỹ thuật thay thế dung môi

Hình 1.3

Cấu tạo thiết bị đồng nhất hóa tốc độ cao

Hình 1.4

Công thức cấu tạo Aspirin (Acetylsalycilic acid)

10

Hình 2.1

Sơ đồ nguyên lý hệ phân tích nhiệt vi sai

20

Hình 3.1

Phổ quét độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn dung dịch
aspirin nồng độ

22

Hình 3.2

Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng
độ aspirin.
Kích thước và PDI của nano aspirin bào chế được khi sử
dụng các dung môi khác nhau.
Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ glycerin/nước
đến KTTP nano aspirin.
Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ aspirin đến KTTP,
PDI nano aspirin bào chế
Đồ thị biểu diễn KTTP, PDI của các mẫu nano aspirin bào
chế với các thiết bị khác nhau.
Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tốc độ đồng nhất hóa đến
KTTP nano aspirin.
Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa
sau kết tinh đến KTTP nano aspirin.
Ảnh hưởng của tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

7

Hình 3.3

ed
ic

Hình 3.4

M

Hình 3.5

of

Hình 3.6

ho
ol

Hình 3.7
Hình 3.8

Sc

Hình 3.9

9

23
24
25
26
28
29
30
31
32

Hình 3.11

Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nhiệt độ môi trường đến
KTTP nano aspiirn
Phổ phân tích nhiệt vi sai của nguyên liệu

Hình 3.12

Phổ phân tích nhiệt vi sai của nano asoirin

33

Tốc độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và nano aspirin bào
chế được.

35

rig

ht

@

Hình 3.10

py

Hình 3.13

Co

7

33


VN
U

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................................. 2

ac
y,

1.1 Công nghệ nano............................................................................................................ 2

1.2 Vài nét về tinh thể nano ............................................................................................... 2
1.2.1 Định nghĩa ............................................................................................................. 2

dP
ha
rm

1.2.2 Ưu điểm của tinh thể nano ..................................................................................... 2
1.2.3 Nhược điểm của tinh thể nano ............................................................................... 5
1.2.4 Phương pháp bào chế nano tinh thể ....................................................................... 5
1.3 Tổng quan về Aspirin ................................................................................................. 10

an

1.3.1 Công thức cấu tạo ................................................................................................ 10

ine

1.3.2 Tính chất lý hóa ................................................................................................... 11
1.3.3 Định tính .............................................................................................................. 11

ed
ic

1.3.4 Định lượng ........................................................................................................... 11
1.3.5 Tác dụng dược lý ................................................................................................. 11

M

1.3.6 Chỉ định ............................................................................................................... 12

1.3.7 Chống chỉ định .................................................................................................... 12

of

1.3.8 Dược động học .................................................................................................... 12

ho
ol

1.3.9 Tương tác thuốc ................................................................................................... 13
1.3.10 Các dạng bào chế có mặt trên thị trường ........................................................... 13

Sc

1.4 Một số nghiên cứu trong nước và quốc tế về nano aspirin, phương pháp bào chế tinh
thể aspirin bằng phương pháp kết tủa ........................................................................ 13

@

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................... 15

ht

2.1 Nguyên liệu ................................................................................................................ 15
2.2 Thiết bị, dụng cụ ........................................................................................................ 15

rig

2.3 Phương pháp nghiên cứu ............................................................................................ 16

py

2.3.1 Phương pháp định lượng aspirin ......................................................................... 16

Co

2.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan của aspirin và nano aspirin .......................................... 16


2.3.3 Phương pháp bào chế nano aspirin ...................................................................... 18

VN
U

2.3.4 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin ................................ 18
2.3.5 Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano aspirin .......................................... 19
2.4 Phương pháp xử lý số liệu .......................................................................................... 21

ac
y,

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................................ 22
3.1 Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang ....................................................... 22

dP
ha
rm

3.2. Bào chế tiểu phân nano aspirin bằng phương pháp kết tủa dung môi ...................... 23
3.2.1 Khảo sát dung môi hòa tan dược chất ................................................................. 23

3.2.2 Ảnh hưởng của tỷ lệ giữa dung môi hòa tan và môi trường kết tủa đến KTTP
nano aspirin .................................................................................................................. 25
3.2.3 Ảnh hưởng của nồng độ dược chất đến KTTP nano aspirin ............................... 26

an

3.2.4 Ảnh hưởng của thiết bị khuấy đến KTTP nano aspirin ....................................... 27

ine

3.2.5 Ảnh hưởng của tốc độ đồng nhất hóa đến KTTP nano aspirin ........................... 28
3.2.6 Ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa sau kết tủa đến KTTP nano aspirin ..... 29

ed
ic

3.2.7 Ảnh hưởng của tác động siêu âm đến KTTP nano aspirin .................................. 30
3.2.8 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến KTTP nano aspirin ................................................ 31

M

3.3 Đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin ....................................................... 32

of

3.3.1 Phân tích nhiệt vi sai DSC ................................................................................... 32
3.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan của tiểu phân nano aspirin ............................................ 34

ho
ol

3.3.3 Độ ẩm .................................................................................................................. 35
3.3.4 KTTP, DPI và thế zeta của mẫu bột nano aspirin bào chế được ......................... 35

Sc

3.4 Bàn luận ..................................................................................................................... 36
3.4.1 Về phương pháp nghiên cứu................................................................................ 36

@

3.4.2 Về kết quả đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến KTTP nano aspirin ................... 36

ht

3.4.3 Về đặc tính của tiểu phân nano aspirin bào chế được ......................................... 37

rig

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ....................................................................... 38

py

KẾT LUẬN.......................................................................................................................... 38

Co

KIẾN NGHỊ ......................................................................................................................... 38

VN
U

ĐẶT VẤN ĐỀ
Những năm gần đây, với sự phát triển nhanh chóng không ngừng, công nghệ

ac
y,

nano đã được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi trong mọi lĩnh vực, không những
làm thay đổi diện mạo của ngành khoa học mà còn góp phần nâng cao chất lượng
đời sống con người.
Trong y học, nhiều thành quả của công nghệ nano đã được ứng dụng, ví dụ

dP
ha
rm

như việc điều trị bệnh ung thư, bào chế nanobot, sản xuất các y cụ kính thước siêu
nhỏ… Bên cạnh đó, công nghệ mới này còn mở ra một cuộc cách mạng trong ngành
công nghệ dược phẩm. Việc phát triển các dạng thuốc nano có nhiều ưu điểm nổi
trội, giúp cải thiện độ hòa tan, tăng sinh khả dụng nhờ đó hiệu quả điều trị được
nâng cao.

ed
ic

ine

an

Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), có tác dụng
giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Ngoài ra aspirin còn có tác dụng chống kết tập tiểu
cầu, ngăn chặn sự hình thành các cục máu đông [2]. Là một thuốc quen thuộc, phổ
biến trên thị trường và được sử dụng nhiều trong điều trị, việc nghiên cứu phát triển
aspirin để bảo đảm độ an toàn và tăng hiệu quả điều trị là hoàn toàn cần thiết.
Chính vì yêu cầu thực tiễn quan trọng đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế và

of

M

đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano aspirin” được tiến hành thực hiện với
các mục tiêu chính sau:

ho
ol

1. Bào chế nano aspirin và đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố đến kích
thước tiểu phân nano aspirin.

Co

py

rig

ht

@

Sc

2. Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano aspirin bào chế được.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

VN
U

1.1 Công nghệ nano
Công nghệ nano (nanotechnology) là khoa học thiết kế, phân tích, bào chế và
ứng dụng các cấu trúc, thiết bị và hệ thống hữu ích nhờ các thao tác, sắp xếp ở mức

dP
ha
rm

Công nghệ nano có ba thuộc tính cơ bản [11]:
- Các thao tác thực hiện ở mức nano.
- Kích thước vật liệu ở mức nano.

ac
y,

nguyên tử, phân tử, siêu phân tử, đồng thời khai thác các đặc tính và hiện tượng mới
khi vật chất ở kích thước nano [5,17,21].

- Tạo ra vật liệu, thiết bị và hệ thống hữu ích mới.

ed
ic

ine

an

1.2
Vài nét về tinh thể nano
1.2.1 Định nghĩa
Tinh thể nano (nanocrystal) là các tiểu phân rắn tinh khiết với kích thước
trung bình dưới 1000 nm, trong đó không chứa bất cứ một vật liệu mang nào [23,
27], mang cả đặc tính của tiểu phân nano và tinh thể [23, 7, 22]. Tinh thể nano có ít
nhất 1 chiều nhỏ hơn 100 nm, dựa trên các chấm lượng tử, bao gồm các nguyên tử
sắp xếp kiểu đơn hoặc đa tinh thể, tùy theo kỹ thuật sản xuất, có thể tạo thành dạng
tinh thể hoặc dạng vô định hình [23, 4].

M

1.2.2 Ưu điểm của tinh thể nano
1.2.2.1 Tăng độ tan

of

Độ tan của DC thường phụ thuộc vào các yếu tố như đặc tính lý hóa của DC,

@

Sc

ho
ol

môi trường hòa tan và nhiệt độ. Tuy nhiên, đối với các tiểu phân DC với kích thước
nhỏ hơn 1-2 µm, độ tan phụ thuộc vào KTTP. Độ tan tăng lên khi KTTP giảm
xuống dưới 1000 nm [24]. Điều này được giải thích theo phương trình Kelvin và
Ostwald-Freundlich:

Co

py

rig

ht

Trong đó: ρr là áp suất hòa tan của tiểu phân bán kính r, ρ∞ là áp suất hòa
tan của tiểu phân lớn ban đầu, γ là sức căng bề mặt, R là hằng số khí, T là nhiệt độ
tuyệt đối, r là bán kính tiểu phân, Mr là khối lượng phân tử, ρ là tỷ trọng của tiểu
phân.

2


Ở trạng thái bão hòa, phân tử hòa tan và phân tử tái kết tinh cân bằng. Khi

VN

U

giảm KTTP, áp suất hòa tan tăng. Do vậy, cân bằng chuyển dịch về phía hòa tan
nên độ tan bão hòa tăng [24].
Phương trình Ostwald-Freundlich biểu thị mối quan hệ giữa độ tan bão hòa

dP
ha
rm

ac
y,

và KTTP:

Trong đó: Cs là độ tan bão hòa, Cα là độ tan của tiểu phân lớn, σ là sức căng
bề mặt, V là thể tích mol, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt đối, ρ là tỷ trọng tiểu
phân, r là bán kính tiểu phân.

an

Theo phương trình trên, khi giảm KTTP thì độ tan bão hòa của DC tăng. Tuy
nhiên, điều này chỉ áp dụng với các tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 1-2 µm, đặc

ine

biệt là tiểu phân kích thước nhỏ hơn 200 nm [23, 24].

ed
ic

Việc bào chế hệ nano tinh thể có thể làm cho đặc tính kết tinh của tiểu phân
DC thay đổi, chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình. Tinh thể
nano ở trạng thái vô định hình có độ tan cao hơn so với tinh thể nano ở trạng thái
tinh thể có kích thước tương đương. Vì vậy, tinh thể nano ở trạng thái vô định hình

of

1.2.2.2 Cải thiện độ hòa tan

M

được coi là sự kết hợp lý tưởng giúp tăng độ tan của DC [1, 23].

Theo phương trình hòa tan Nernst–Brunner và Levich, tốc độ hòa tan của

Sc

ho
ol

dược chất được biểu diễn như sau:

@

Trong đó:

ht

- dM/dt là tốc độ hòa tan của dược chất,

rig

- S là diện tích bề mặt tiểu phân,

Co

py

- Cs là độ tan bão hòa của dược chất,
- C là nồng độ dược chất tại thời điểm t,
- h là bề dày lớp khuếch tán.

3


Như vậy, theo phương trình trên, tốc độ hòa tan của các tinh thể nano tăng có

VN
U

thể do tăng diện tích bề mặt, giảm bề dày lớp khuếch tán và tăng độ tan [23, 24].
1.2.2.3 Tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào

So với tiểu phân micromet, đặc điểm nổi trội của DC nano tinh thể là chúng

ac
y,

có thể tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào. Sự tăng kết dính của

nano do tăng diện tích tiếp xúc của các tiểu phân kích thước nhỏ. Cơ chế kết dính

dP
ha
rm

của nano tinh thể có thể giải thích theo thuyết tĩnh điện (lực hút tĩnh điện giữa tiểu
phân và bề mặt màng nhày) và thuyết hấp thụ (liên kết hydro và van der Waals giữa
bề mặt tiểu phân và màng nhày) [18, 24].
1.2.2.4 Cải thiện sinh khả dụng đường uống

Các tiểu phân nano do có kích thước nhỏ, năng lượng bề mặt và diện tích

ine

an

tiếp xúc lớn nên độ tan và tốc độ hòa tan tăng, do đó SKD của thuốc tăng lên. Điều
này rất có ý nghĩa với những dược chất kém tan trong nước, làm tăng tác dụng điều
trị của một số thuốc như thuốc chống ung thư, chống nấm, NSAIDs… [20, 31, 35].

ed
ic

Các tiểu phân nano, đặc biệt các tiểu phân nano có DC gắn chất mang dễ
dàng đi qua được tế bào, xâm nhập vào máu, hệ thống nội bào, gan, tủy xương,
màng ruột, lớp niêm mạc, có khả năng tăng hấp thu thuốc qua hàng rào máu não

M

(BBB), tăng thời gian lưu thông của hạt trong máu… Điều này có ý nghĩa lớn với

of

các dược chất có đặc tính sinh dược học kém như kém tan trong nước, tính thấm
qua biểu mô tế bào kém [31].

@

Sc

ho
ol

Nano tinh thể có thể cải thiện hấp thu của DC theo hai cơ chế. Thứ nhất,
dưới dạng nano tinh thể, DC có thể tăng độ tan và tốc độ hòa tan, do đó tăng chênh
lệch nồng độ giữa nhung mao ruột và máu. Vì vậy, DC được hấp thu bằng cách
khuếch tán thụ động tăng [18, 24]. Thứ hai, tiểu phân nano tinh thể có thể bám dính
vào màng nhày của hệ thống dạ dày ruột. Do sự kết dính này, DC có chênh lệch
nồng độ cao hơn và kéo dài thời gian lưu, thời gian tiếp xúc trong hệ thống dạ dày

ht

ruột [1, 18, 24].

rig

1.2.2.5 Phát triển dạng thuốc tác dụng tại đích

Co

py

Thuốc giải phóng tại đích phải đạt một số yêu cầu: không bị loại quá nhanh
ra khỏi hệ tuần hoàn, kết hợp với mô đích không quá chậm, giải phóng tại mô hoặc
tế bào đích. Hệ giải phóng thuốc nano có thể đáp ứng được những yêu cầu này [43].

4


Các hạt nano tương hợp sinh học có nhiều ưu điểm hơn so với các dạng

VN
U

thuốc quy ước như tăng tác dụng, giảm độc tính, hấp thu vào tế bào thông qua
màng, qua được hàng rào máu não và tới các tế bào đích [26, 33].
Các thuốc chống ung thư do độ tan kém, độc tính cao nên khó ứng dụng

ac
y,

trong lâm sàng. Các thuốc được gắn trong siêu vi cầu với chất mang dễ bị phân hủy
sinh học, thuốc giải phóng có kiểm soát để không đạt nồng độ gây độc. Với các hạt

dP
ha
rm

nano giải phóng tại đích, thuốc tập trung tại các mô ung thư thì độc tính thuốc giảm,

khả năng điều trị tăng [33].
1.2.3 Nhược điểm của tinh thể nano
1.2.3.1 Khó khăn trong quá trình bào chế
Kích thước hạt bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: dung môi hòa tan, nồng

nm [33].

M

1.2.3.3 Độc tính của hệ nano

ed
ic

ine

an

độ dược chất, tốc độ khuấy trộn, nhiệt độ [45]. Việc đảm bảo nghiêm ngặt các điều
kiện này trong suốt quá trình bào chế là tương đối khó khăn, hơn thế các tiểu phân
dễ kết tụ nếu không kiểm soát tốt sẽ không đạt được KTTP mong muốn [15, 45].
1.2.3.2 Khó khăn trong bảo quản
Hệ nano dễ bị kết tụ tiểu phân trong quá trình bảo quản tạo nên các tiểu phân
nano lớn hơn để giảm năng lượng bề mặt tự do, nhất là các hệ có KTTP từ 10 – 100

@

Sc

ho

ol

of

Một số nghiên cứu chỉ ra rằng, bên cạnh rất nhiều ưu điểm như tăng sinh khả
dụng, tác dụng tại đích, ổn định dược chất thì một vài hệ nano có thể có nguy cơ
gây độc cho cơ thể [10, 21, 38]. Các tiểu phân nano hấp thu qua đường dạ dày –
ruột có khả năng gây độc tính do tích tụ tại các mảng Peyer. Hạt nano có thể vào
não thông qua hai đường chính là hấp thu qua hàng rào máu não và qua kênh “trans
– synaptic” sau tiếp xúc với niêm mạc mũi. Điện thế bề mặt của hạt nano làm thay
đổi tính thấm của hàng rào máu não và gây độc cho não [21, 38].

rig

ht

1.2.4 Phương pháp bào chế nano tinh thể
Hiện nay các phương pháp sản xuất tiểu phân nano được chia thành 2 nhóm
lớn: Từ dưới lên “Bottom - up” và từ trên xuống “Top - down” [19, 44].

py

1.2.4.1 Phương pháp từ dưới lên (Bottom - up)

Co

Phương pháp từ dưới lên “Bottom – up” là phương pháp hình thành tiểu phân
nano từ các nguyên tử hoặc ion. Kỹ thuật này được phát triển mạnh mẽ vì tính linh
động và chất lượng của sản phẩm cuối cùng [5, 13, 33]

5




Phương pháp kết tủa trong dung môi không đồng tan:

VN
U

Dược chất được hòa tan trong một dung môi thành dung dịch. Các tiểu
phân nano được kết tủa bằng cách thay đổi dung môi trong điều kiện khuấy
trộn tốc độ cao [5, 22]. KTTP bào chế được phụ thuộc vào nhiều yếu tố như

ac
y,

[45]:

dP
ha
rm

- Nồng độ dung dịch dược chất
- Tốc độ khuấy trộn

- Tốc độ phối hợp hai dung dịch chứa dung môi không đồng tan
- Nhiệt độ

an

Phương pháp này có nhiều ưu điểm như: đơn giản, dễ thực hiện, có thể triển
khai quy mô lớn, không đòi hỏi các thiết bị phức tạp như các phương pháp “Top-

ed
ic

kích thước mong muốn [19, 15, 12].

ine

down”, việc tạo ra tiểu phân nano có thể tiến hành trong thời gian ngắn, dễ đạt được

Tuy nhiên nó cũng bộc lộ nhiều hạn chế [15, 45]:

M

- Phương pháp đòi hỏi phải kiểm soát những điều kiện một cách nghiêm ngặt.

of

Đồng thời phải tránh được việc tăng kích thước tinh thể trong quá trình kết

ho
ol

tinh.

- Các hạt ở dạng vô định hình có năng lượng thấp có xu hướng bị kết tụ.


Sc

Điều chế tiểu phân nano polyme
Một số phương pháp chính gồm:

@

- Nhũ tương hóa – bốc hơi dung môi: Tạo nhũ tương dầu trong nước và sau
dầu, khó triển khai qui mô lớn. KTTP phụ thuộc vào các yếu tố: tốc độ
khuấy trộn, loại và tỷ lệ chất gây phân tán, độ nhớt của pha dầu và pha

nước, nhiệt độ,… [15].

Co

py

rig

ht

đó loại dung môi. Phương pháp này chỉ thích hợp với các DC tan trong

6


VN
U
ac

y,
dP
ha
rm

Hình 1.1 Sơ đồ kỹ thuật nhũ hóa và bay hơi dung môi [5]
-

Thay thế dung môi và kết lắng bề mặt: hai kỹ thuật này tương tự nhau dựa
trên cơ sở kỹ thuật nhũ hóa tự phát của pha nội là dung dịch dầu, hòa tan
polyme vào trong pha nước. Tuy nhiên kỹ thuật kết lắng bề mặt chỉ tạo

an

siêu vi nang còn phương pháp thay thế dung môi tạo ra cả siêu vi nang và

of

M

ed
ic

ine

siêu vi cầu [15].

Nhũ hóa / khuếch tán dung môi: Polyme tạo vỏ được hòa tan vào một

Sc

-

ho
ol

Hình 1.2. Sơ đồ kỹ thuật thay thế dung môi [5]

dung môi hòa tan một phần trong nước và được bão hòa nước để đảm bảo

@

trạng thái cân bằng nhiệt động học lúc đầu của hai chất lỏng. Sau đó, pha

ht

dung môi bão hòa nước – polyme được nhũ hóa trong lượng lớn dung

Co

py

rig

dịch nước chứa chất ổn định, sự khuếch tán dung môi vào pha ngoại tạo



thành các siêu vi hạt hoặc siêu vi nang, tùy theo tỷ lệ dầu – polyme [15].

-

Hóa muối với các polyme tổng hợp

-

Điều chế siêu vi tiểu phân từ các đại phân tử tự nhiên.

Sử dụng dung môi siêu tới hạn

7


Kĩ thuật sử dụng dung môi siêu tới hạn (SCF): nhờ khả năng khuếch tán cao

VN
U

và bốc hơi nhanh ở áp suất thấp của dung môi siêu tới hạn để kết tủa tiểu phân dược
chất từ dung dịch [21, 15].

ac
y,

1.2.4.2 Phương pháp từ trên xuống ( Top – down)
“Top-down” gồm các phương pháp làm giảm kích thước hạt có kích thước
lớn thành các hạt nhỏ hơn bằng cách sử dụng các kỹ thuật khác nhau: nghiền, đồng
nhất hóa tốc độ cao, đồng nhất hóa áp lực cao… Các phương pháp này không sử

a)

dP
ha
rm

dụng dung môi độc hại, tuy nhiên chúng cần năng lượng đầu vào cao và hiệu quả
của phương pháp thấp [32].
Kỹ thuật nghiền
 Nghiền ướt

ed
ic

ine

an

Hỗn dịch thô được đưa vào máy nghiền có chứa các bi nghiền nhỏ. Bi nghiền
được xoay vòng với tốc độ cao ở nhiệt độ xác định, chúng di chuyển bên trong
buồng nghiền và va chạm với lớp vật liệu nằm ở thành buồng phía đối diện. Sự kết
hợp của lực ma sát và lực va chạm mạnh làm giảm kích thước tiểu phân [16, 36,
37]. Vật liệu nghiền là các bi làm bằng chất liệu cứng như: thép, kẽm oxyd, thủy
tinh hoặc polyme đặc biệt (polystyren siêu cứng). Hiệu quả của quá trình phụ thuộc

M

vào: khối lượng dược chất, số lượng vật liệu nghiền, tốc độ quay, thời gian nghiền
và nhiệt độ [12]. Hạn chế của phương pháp: lẫn tạp chất từ thiết bị, sự phân hủy của

@

Sc

ho
ol

of

một số dược chất do nhiệt tạo ra trong quá trình nghiền, có sự hiện diện của một
lượng đáng kể các tiểu phân có kích thước trên 5µm [12,16], hư hao do dính vào vật
liệu nghiền [18, 40].
 Nghiền khô
Trong phương pháp này, hợp chất được nghiền khô với polyme hòa tan và
các đồng polyme sau dó phân tán trong nước. Các polyme hòa tan và đồng polyme
thường được sử dụng là PVP, PEG, HPMC và các dẫn xuất của cyclodextrin [46].
Tính chất hóa lý và khả năng hòa tan của các dược chất kém tan có thể được cải
thiện bằng phương pháp nghiền khô do cải thiện mức độ phân cực bề mặt và chuyển

Co

py

rig

ht

đổi từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình [34].
b)
Đồng nhất hóa tốc độ cao
Thiết bị đồng nhất hóa tốc độ cao cấu tạo gồm có một roto và một stato. Roto

được thiết kế bao gồm nhiều lưỡi cắt, còn stato có nhiều khe hở hướng theo chiều
dọc hoặc đường chéo xung quanh trục đồng hóa. Các lưỡi cắt được đặt đồng tâm và
nằm bên trong stato. Khi roto quay, chất lỏng được ly tâm buộc phải đi qua các khe
hở của stato. Một lực hút được tạo ra và làm cho một lượng lớn chất lỏng được rút
8


lên vào khu vực bên trong roto. Một năng lượng cơ học lớn được đưa vào trong một

VN
U

không gian nhỏ với việc hình thành tối thiểu các dòng xoáy làm giảm kích thước
các tiểu phân trong khối chất lỏng. Hai lực tác động chủ yếu của quá trình là lực ly
tâm gây va chạm cơ học vào phần stato và lực phân cắt được tạo ra trong vùng hỗn

an

dP
ha
rm

ac
y,

loạn giữa roto và stato [8, 42].

ed
ic

ine

Hình 1.3 Cấu tạo thiết bị đồng nhất hóa tốc độ cao.
Đồng nhất hóa áp suất cao
Trong phương pháp này, hỗn dịch của dược chất được nén dưới áp lực cao
qua một van có kích thước nhỏ. Nhiều phương pháp khác nhau đã được phát triển

M

c)

of

dựa trên nguyên tắc của phương pháp này như dissocubes, nanopure, nanoedge,
nanojet [22, 32].

@

Sc

ho
ol

 Dissocubes
Nguyên tắc: Khi đi qua khe hở nhỏ của van đồng nhất, áp suất động của
dòng chất lỏng tăng đồng thời với việc giảm áp suất tĩnh xuống dưới
điểm sôi của nước ở nhiệt độ phòng. Kết quả, nước bắt đầu sôi tại nhiệt
độ phòng và hình thành các bong bóng khí, chúng bị nổ tung khi hỗn
dịch ra khỏi kẽ hở hẹp và trở lại áp suất không khí bình thường. Lực nổ
của bóng khí đủ để phá vỡ các vi hạt thành các tiểu phân nano [14, 30,

Co

py

rig

ht

41]. Như vậy kích thước tiểu phân giảm thông qua quá trình tạo bọt,
ngoài ra còn nhờ lực cắt lớn và lực va chạm giữa các tiểu phân [27, 25,
34]. Kích thước tiểu phân thu được phụ thuộc vào các yếu tố như độ
cứng của tinh thể dược chất [16, 36, 14], nhiệt độ, áp lực đồng nhất và số
vòng đồng nhất [28].

9


 Nano pure

VN
U

Nanopure là kỹ thuật đồng nhất trong môi trường không phải là nước
hoặc các hỗn hợp với thành phần nước tối thiểu [12, 41]. Với kỹ thuật
này, hỗn dịch được đồng nhất ở 0 oC thậm chí ở dưới mức đóng băng, rất
thích hợp với các chất không bền với nhiệt [16, 40, 14].

ac
y,

 Nanoedge

dP
ha
rm

Trong kỹ thuật này, hỗn dịch thu được bằng phương pháp kết tủa tiếp tục
được đồng nhất hóa, do đó kích thước tiểu phân tiếp tục được làm giảm
và tránh được sự lớn lên của tinh thể, khắc phục được hạn chế của
phương pháp kết tủa. Kết quả là kích thước tiểu phân nhỏ hơn và có độ
ổn định tốt hơn [4].

Hình 1.4 Công thức cấu tạo Aspirin (Acetylsalycilic acid).

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

1.3
Tổng quan về Aspirin

1.3.1 Công thức cấu tạo

ed
ic

ine

an

 Nanojet
Kỹ thuật nanojet hay còn gọi là kỹ thuật ngược dòng hay công nghệ
Nanojet. Trong một buồng, dòng hỗn dịch được tách thành 2 hay nhiều
phần, bị nén và va chạm vào nhau do áp suất cao. Lực cắt lớn được tạo ra
trong suốt quá trình làm giảm kích thước tiểu phân [4].

- Tỷ trọng: 1,40 g/cm³.

Co

py

rig

- Công thức phân tử: C9H8O4
- Tên khoa học: Acid -2- acethoxy benzoic
- Trọng lượng phân tử: 180,160 g/mol

10

VN
U

1.3.2 Tính chất lý hóa
- Thể chất: Tinh thể không màu, bột kết tinh rắn, màu trắng, aspirin cô đặc
thường có mùi giống như giấm.
- Điểm sôi: 140 °C (284 °F).

1.3.3 Định tính

dP
ha
rm

Có thể định tính aspirin theo một trong 4 cách sau [3]:

ac
y,

- Độ tan: khó tan trong nước, dễ tan trong etanol 96%, tan trong ether và
cloroform, tan trong dung dịch kiềm và carbonat kiềm.

a. Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng
ngoại của acid acetylsalicylic chuẩn
b. Đun sôi 0,2 g chế phẩm với 4 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT)

ed
ic

ine

an

trong 3 min, để nguội và thêm 5 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT). Tủa
kết tinh được tạo thành. Tủa sau khi được lọc, rửa với nước và sấy khô ở
100 °C đến 105 °C, có điểm chảy từ 156 °C đến 161 °C.
c. Trong một ống nghiệm, trộn 0,1 g chế phẩm với 0,5 g calci hydroxyd
(TT). Đun hỗn hợp và cho khói sinh ra tiếp xúc với miếng giấy lọc đã được
tẩm 0,05 ml dung dịch nitrobenzaldehyd (TT) sẽ xuất hiện màu vàng ánh lục

M

hoặc xanh lam ánh lục. Làm ẩm miếng giấy lọc với dung dịch acid
hydrocloric loãng (TT), màu sẽ chuyển thành xanh lam.

of

d. Hòa tan bằng cách đun nóng khoảng 20 mg tủa thu được từ phép định tính
(b) trong 10 ml nước và làm nguội. Dung dịch thu được cho phản ứng (a) của

ho
ol

salicylat.

@

Sc

1.3.4 Định lượng

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 10 ml ethanol 96 % (TT) trong bình nón nút
mài. Thêm 50,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,5 N (CĐ). Đậy nút bình và để yên
trong 1 h. Chuẩn độ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,5 N (CĐ), dùng 0,2 ml dung
dịch phenolphtalein (TT) làm chỉ thị song song làm mẫu trắng. 1 ml dung dịch natri
hydroxyd 0,5 N (CĐ) tương đương với 45,04 mg C9H8O4 [3].

Co

py

rig

ht

1.3.5 Tác dụng dược lý
Aspirin là một dẫn chất của acid salicilic, được xếp vào nhóm thuốc chống
viêm không steroid (NSAIDs), có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Ngoài ra,
nó còn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, khi dùng liều thấp kéo dài có thể phòng
ngừa đau tim và hình thành cục máu đông gây tắc nghẽn trong mạch máu [2].

11


VN
U

1.3.6 Chỉ định
Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt.
Vì có tỷ lệ cao về tác dụng phụ đến đường tiêu hóa, nên aspirin hay được thay thế
bằng paracetamol, dung nạp tốt hơn. Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm

ac
y,

cấp và mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái
hóa) xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp. Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu,

dP
ha
rm

aspirin được sử dụng trong một số bệnh lý tim mạch như đau thắt ngực, nhồi máu
cơ tim và dự phòng biến chứng tim mạch ở các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.
Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị và dự phòng một số bệnh lý mạch não như
đột quỵ. Aspirin được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng
chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối [2].

ed
ic

ine

an

1.3.7 Chống chỉ định
Không dùng aspirin cho các trường hợp sau [2]:
- Người đã có triệu chứng hen, viêm mũi, mày đay khi sử dụng aspirin hoặc
các NSAIDs khác.
- Có tiền sử bệnh hen
- Suy gan, suy thận, suy tim vừa và nặng.

Người mắc bệnh ưu chảy máu, giảm tiểu cầu
Người loét dạ dày, tá tràng.

-

Phụ nữ mang thai trong 3 tháng cuối của thai kì.

M

-

@

Sc

ho
ol

of

1.3.8 Dược động học
Hấp thu: Khi uống, aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa. Một phần
aspirin được thủy phân thành salicylat trong thành ruột. Sau khi vào tuần hoàn, phần
aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyển thành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút
đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương. Cả aspirin và
salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu [2].
Phân bố: Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80 - 90% và được
phân bố rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg. Khi nồng độ thuốc

Co

py

rig

ht

trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng
thể tích phân bố. Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng
trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai [2].
Chuyển hóa: Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan, với các chất chuyển
hóa là acid salicyluric, salicyl phenolic glucuronid, salicylic acyl glucuronid, acid
gentisuric. Các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolic
glucuronid dễ bị bão hòa và dược động theo phương trình Michaelis Menten, các

12


chất chuyển hóa còn lại theo động học bậc 1, dẫn đến kết quả tại trạng thái cân

VN
U

bằng, nồng độ salicylat trong huyết tương tăng không tuyến tính với liều. Sau liều
325 mg aspirin, thải trừ tuân theo động học bậc 1 và nửa đời của salicylat trong
huyết tương là khoảng 2 - 3 giờ; với liều cao aspirin, nửa đời có thể tăng đến 15 - 30

ac
y,

giờ [2].
Thải trừ: Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước

dP
ha
rm

tiểu, lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều
dùng thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa.
Thải trừ qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực qua ống
thận và tái hấp thu thụ động qua ống thận. Salicylat có thể được thải qua thẩm tách
máu [2].

ed
ic

ine

an

1.3.9 Tương tác thuốc
Nói chung nồng độ salicylat trong huyết tương ít bị ảnh hưởng bởi các thuốc
khác, nhưng việc dùng đồng thời với aspirin làm giảm nồng độ của indomethacin,
naproxen, và fenoprofen. Tương tác của aspirin với warfarin làm tăng nguy cơ chảy
máu, và với methotrexat, thuốc hạ glucose máu sulphonylurea, phenytoin, acid
valproic làm tăng nồng độ thuốc này trong huyết thanh và tăng độc tính. Tương tác
khác của aspirin gồm sự đối kháng với natri niệu do spironolacton và sự phong bế
vận chuyển tích cực của penicilin từ dịch não - tủy vào máu. Aspirin làm giảm tác

M

dụng các thuốc acid uric niệu như probenecid và sulphinpyrazol [2].

@

Sc

ho
ol

of

1.3.10 Các dạng bào chế có mặt trên thị trường
- Thuốc tiêm 20 mg/100 ml
- Viên nén: 325 mg, 500 mg, 650 mg.
- Viên nén nhai được: 75 mg, 81 mg.
- Viên nén giải phóng chậm (viên bao tan trong ruột): 81 mg, 162 mg, 165
mg, 325 mg, 500 mg, 650 mg, 975 mg.
- Viên nén bao phim: 325 mg, 500 mg.
1.4 Một số nghiên cứu trong nước và quốc tế về nano aspirin, phương pháp

py

rig

ht

bào chế tinh thể aspirin bằng phương pháp kết tủa
Trong nước hiện chưa thấy báo cáo nào về nghiên cứu bào chế nano tinh thể
aspirin. Dưới đây là một số nghiên cứu nước ngoài về bào chế nano tinh thể aspirin

bằng phương pháp kết tủa.

Co

Năm 1971, Affonso. A. và Naik. V. R. đã sử dụng phương pháp kết tủa bào
chế thành công tinh thể aspirin với kích thước vài micromet. Aspirin (50 g) được

13


hòa tan trong 1125 ml glycerin ở 80 oC để thu được dung dịch bão hòa. Dung dịch

VN
U

trong suốt được chuyển vào bình thép không gỉ. Khuấy và làm mát bên ngoài được
bắt đầu ngay lập tức. Tiếp theo là thêm nhanh nước đá (3 oC) vào. Tiếp tục khuấy
cho đến khi nhiệt độ giảm xuống còn 5 oC (7-10 phút). Bùn vi tinh thể được lọc

ac
y,

chân không qua giấy lọc loại 44. Việc lọc chậm nhưng có thể được gia tốc bằng
cách thêm nước đá lạnh ở mức 3 oC. Sản phẩm được rửa bằng nước cất lạnh, hút lọc

dP
ha
rm

và sấy khô trong máy sấy tuần hoàn không khí. Kết quả đánh giá cho thấy vi tinh

thể (microcrystaline) làm tăng khả năng hòa tan của aspirin so với nguyên liệu ban
đầu [9].
Năm 2018, Kristin M. Hutchins, Alexei V. Tivanski và Leonard R.
MacGillivray công bố báo cáo đã tổng hợp thành công nano tinh thể aspirin bằng

ed
ic

ine

an

phương pháp kết tủa kết hợp kỹ thuật siêu âm. Aspirin (200 mg, 1,1 mmol) được
hòa tan trong aceton tối thiểu. Dung dịch này được nhanh chóng tiêm trực tiếp vào
175 ml hexan lạnh khi tiếp xúc với bức xạ siêu âm cường độ thấp (máy siêu âm
Branson 2510R-DTM, tần số: 42 kHz, 6% ở 100 W). Mẫu để yên tĩnh trong 1-2
phút, lọc, sấy khô ở nhiệt độ phòng và phân tích thông qua nhiễu xạ bột X-ray. Kết
quả thu được nano aspirin có KTTP từ 100 - 250 nm và thực nghiệm đã chứng minh

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

rằng độ cứng của aspirin giảm đáng kể khi giảm KTTP xuống kích thước nano [29].

14


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

VN
U

2.1 Nguyên liệu
Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong thực nghiệm.
Nguyên liệu, hóa chất

Nguồn gốc, xuất xứ

Tiêu chuẩn

1

Aspirin (99%)

Trung Quốc

USP

2

Glycerin

Trung Quốc

3

Propylen glycol

Trung Quốc

4

Acetone

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

5

Acid hydrocloric

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

6

Nước cất, nước tinh khiết

Việt Nam

DĐVN V

ac
y,

STT

Tinh khiết hóa học

an

dP
ha
rm

Tinh khiết hóa học

ine

2.2 Thiết bị, dụng cụ
 Thiết bị

ed
ic

- Máy khuấy từ IKA – RCT basic (Đức)

M

- Máy khuấy tốc độ cao IKA RW200 digital (Đức)
- Máy siêu âm Elmasonic S100H (Đức)

of

- Thiết bị đồng nhất hóa Homogenizer (Đức)

ho
ol

- Hệ thống thiết bị đo kích thước tiểu phân và thế zeta Horiba SZ100 (Nhật
Bản).

Sc

- Máy quét nhiệt vi sai DSC 7000X (Nhật Bản)
- Máy đo độ ẩm MB45 (Thụy Sĩ)

@

- Máy đo quang UV–2600 Shimadzu (Nhật Bản)

ht

- Thiết bị đo độ hòa tan DRS – 14 (Ấn Độ)

rig

- Máy ly tâm biocen 22R (Tây Ban Nha)

Co

py

- Tủ sấy Binder (Đức)
- Cân phân tích AY 129, Shimadzu (Nhật Bản)
- Tủ lạnh, máy lọc nén

15


 Dụng cụ

VN
U

- Cốc có mỏ, đũa thủy tinh, ống đong, bình định mức.
- Nhiệt kế, phễu lọc.

- Pipet, pipet bầu, pipet pasteur, micropipet.
2.3 Phương pháp nghiên cứu

ac

y,

- Màng lọc cellulose acetate 0,45 µm.

dP
ha
rm

2.3.1 Phương pháp định lượng aspirin
- Aspirin được định lượng bằng phương pháp đo quang.
 Tìm bước sóng cực đại

Cân chính xác khoảng 50 mg aspirin chuẩn, hòa tan vừa đủ trong 100 ml

ine

an

dung dịch HCl 0,1 N. Dùng pipet lấy 10 ml dung dịch trên cho vào bình định mức
100 ml, thêm HCl 0,1N tới vạch, thu được dung dịch aspirin có nồng độ chính xác
khoảng 50 µg/ml (dung dịch A).

ed
ic

Sử dụng máy quét phổ UV-2600 để xác định định bước sóng cực đại. Tiến
hành quét độ hấp thụ quang của dung dịch A với dải bước sóng từ 800 nm – 200
nm. Dựa vào hình ảnh quang phổ xác định bước sóng cực đại.

M

 Xây dựng đường chuẩn

of

Từ dung dịch A, tiến hành pha loãng với dung dịch HCl 0,1N thành các dung

Sc

ho
ol

dịch có nồng độ lần lượt là: 50 µg/ml, 25 µg/ml, 20 µg/ml, 10 µg/ml, 5 µg/ml. Tiến
hành đo độ hấp thụ quang các mẫu với mẫu trắng là dung dịch HCl 0,1N ở bước
sóng cực đại. Xây dựng đường chuẩn và phương trình tuyến tính biểu diễn mối
tương quan giữa mật độ quang và nồng độ aspirin để tính toán.

ht

@

2.3.2 Đánh giá tốc độ hòa tan của aspirin và nano aspirin
Tốc độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và nano aspirin bào chế được xác
định bằng hệ thống thiết bị thử độ hòa tan DRS – 14.

rig

Tiến hành

Co

py

Cân 0,4 g Aspirin nguyên liệu và 0,4 g bột nano aspirin bào chế được phân
tán trong 900 ml môi trường hòa tan. Tiến hành xác định tốc độ hòa tan bằng thiết
bị đo độ hòa tan với các điều kiện:
+ Môi trường thử: nước tinh khiết (900 ml)

16


+ Thiết bị cánh khuấy, tốc độ: 100 vòng/phút

VN
U

+ Nhiệt độ: 37oC (± 0,5oC)
+Thể tích lấy mẫu: 10 ml

Sau các khoảng thời gian 5 phút, 10 phút, 15 phút, 30 phút, 60 phút tiến hành

dP
ha
rm

hợp, sau đó đem đo độ hấp thụ quang ở bước sóng cực đại.
Các công thức tính toán kết quả
-

ac

y,

hút 10 ml dịch, lọc dung dịch qua màng lọc cellulose acetate 0,45 µm. Bù dịch:
thêm 10 ml nước sau mỗi lần hút mẫu thử. Pha loãng dịch thử đến nồng độ thích

Nồng độ DC trong môi trường khuếch tán tại thời điểm t được tính theo công

ine

an

thức:

ed
ic

Trong đó:

Ct là nồng độ DC trong môi trường khuếch tán tại thời điểm t (µg/ml)

M

Cc là nồng độ mẫu chuẩn (µg/ml)

Dt là độ hấp thụ quang của mẫu thử (Abs)

of

Dc là độ hấp thụ quang của mẫu chuẩn (Abs)

ho
ol

Lượng dược chất giải phóng trong môi trường khuếch tán tại thời điểm t
được tính theo công thức:

@

Sc

-

Co

py

rig

ht

Trong đó:
Qt: Tổng lượng dược chất đã được giải phóng tại thời điểm t (µg)
V: Thể tích môi trường khuếch tán (ml)
v: Thể tích mỗi lần lấy mẫu thử (ml)
Ct: Nồng độ DC trong môi trường khuếch tán tại thời điểm t (µg/ml)

17