ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ DUY TRÌ LIÊN tục PEMETREXED TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ, KHÔNG vảy GIAI đoạn IV SAU điều TRỊ hóa CHẤT bước 1 PEMETREXED CISPLATIN

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

-----***-----

L DUY TUYN

ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị DUY TRì LIÊN TụC
PEMETREXED
TRONG UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ, KHÔNG
VảY
GIAI ĐOạN IV SAU ĐIềU TRị HóA CHấT
BƯớC 1 PEMETREXED- CISPLATIN
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 60720149

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Th Thỏi Hũa


HÀ NỘI - 2019
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Nguyễn Thị Thái Hòa,

trưởng khoa nội 2 bệnh viện K Trung ương, người thầy hướng dẫn đã dành
nhiều thời gian tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu
và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến giáo sư, tiến sỹ Trần Văn Thuấn Chủ tịch Hội đồng và các thầy, cô trong Hội đồng đã dành cho em những lời
nhận xét quý báu, những góp ý xác đáng giúp em hoàn thành luận văn này.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể các thầy cô trong bộ môn Ung
thư - Trường Đại Học Y Hà Nội, các thầy cô, các anh chị trong Bệnh viện K
Trung ương đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và truyền đạt kiến thức
cho tôi để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè và gia đình đã giúp
đỡ và động viên tôi trong quá trình hoàn thành luận án.
Nhân dịp này, tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình,
bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi học tập, phấn đấu và trưởng thành
trong cuộc sống và sự nghiệp.
Hà Nội, ngày….. tháng…… năm 2019

Lã Duy Tuyến



LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lã Duy Tuyến, học viên lớp cao học khóa 26, chuyên ngành Ung
thư, trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Nguyễn Thị Thái Hòa.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày … tháng…. năm 2019
Người viết cam đoan

Lã Duy Tuyến


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC

: American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban phối hợp ung thư Hoa Kỳ)

ECOG/PS

: Eastern Cooperative Oncology Group
(Liên hiệp hội ung thư học phía đông)

MRI

: Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)

RECIST

: Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)

UICC

: Union International Contre la Cancer
(Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế)

WHO

: World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)

BN

: Bệnh nhân

CK

: Chu kỳ

CLVT

: Cắt lớp vi tính

MBH

: Mô bệnh học

UT

: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTP

: Ung thư phổi

UTPKTBN

: Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN

: Ung thư phổi tế bào nhỏ

PFS

: Progressive-free survival
(thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)

TTP

: Time to progression

OS

: Overall survival (thời gian sống thêm toàn bộ)

CR/PR

: Complete respond/patial respond

SD

: Stable respond


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN...............................................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ..........................................................3
1.1.1. Dịch tễ học........................................................................................3
1.1.2. Căn nguyên và yếu tố nguy cơ..........................................................4
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng...................................................6
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................6
1.2.2. Cận lâm sàng...................................................................................10
1.3. Phân loại mô bệnh học và độ mô học...................................................14
1.3.1. Phân loại mô bệnh học....................................................................14
1.3.2. Độ mô học.......................................................................................16
1.4. Chẩn đoán..............................................................................................16
1.4.1. Chẩn đoán xác định.........................................................................16
1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn........................................................................16
1.5. Điều trị UTPKTBN...............................................................................19
1.6. Điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn.....................................................22
1.6.1. Điều trị hóa chất bước 1 trong UTPKTBN giai đoạn IV................22
1.6.2. Điều trị hóa chất duy trì trong ung thư phổi giai đoạn IV..............23
1.6.3. Pemetrexed trong điều trị duy trì ung thư phổi không tế bào nhỏ. .26
1.7. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu...........................................................27
1.7.1. Pemetrexed......................................................................................27
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............30
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................30
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu...........................................30
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................30

2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................31
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................31
2.2.2. Cỡ mẫu............................................................................................31
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu..........................................................31
2.3. Các bước tiến hành................................................................................31
2.3.1. Thu thập thông tin hành chính........................................................31
2.3.2. Thu thập thông tin trước điều trị duy trì Pemetrexed......................32
2.3.3. Điều trị duy trì pemetrexed.............................................................33
2.3.4. Đánh giá kết quả điều trị.................................................................34
2.3.5. Đánh giá tác dụng phụ của hóa chất...............................................36
2.4. Phân tích và xử lí số liệu.......................................................................40
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................40
Chương 3: KẾT QUẢ NGIÊN CỨU...........................................................42
3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu...........................................................42
3.1.1. Đặc điểm về giới.............................................................................42
3.1.2. Đặc điểm về tuổi.............................................................................42
3.1.3. Hút thuốc.........................................................................................43
3.1.4. Mô bệnh học...................................................................................43
3.1.5. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS.............................44
3.1.6. Tình trạng di căn.............................................................................44
3.1.7. Số chu kì Pemetrexed- cisplatin đã điều trị bước 1........................45
3.1.8. Thời gian từ khi đến thúc điều trị bước 1 đến khi điều trị duy trì...45
3.1.9. Chất chỉ điểm u...............................................................................46
3.1.10. Đáp ứng của điều trị bước 1..........................................................46
3.2. Đánh giá kết quả điều trị.......................................................................47
3.2.1. Số chu kỳ điều trị duy trì Pemetrexed.............................................47
3.2.2. Liều hóa chất được sử dụng............................................................48

3.2.3. Lý do ngừng điều trị duy trì pemetrexed........................................48
3.2.4. Tỷ lệ kiểm soát bệnh của phác đồ...................................................49
3.2.5. Thời gian đến khi bệnh tiến triển....................................................49
3.3. Đánh giá thời gian sống thêm...............................................................50
3.3.1. Đánh giá thời gian sống thêm bệnh không tiến triển......................50
3.3.2. Đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ............................................57
3.4. Tác dụng không mong muốn.................................................................64
3.4.1. Tác dụng không mong muốn lên hệ tạo huyết................................65
3.4.2. Tác dụng không mong muốn trên sinh hóa.....................................66
3.4.3. Tác dụng không mong muốn khác..................................................66
3.4.4. Liên quan giữa mệt mỏi theo số chu kỳ điều trị..............................67
3.4.5. Liên quan giữa tác dụng không mong muốn theo số chu kỳ điều trị...68
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................69
4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu...........................................................69
4.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................69
4.1.2. Tình trạng hút thuốc........................................................................70
4.1.3. Mô bệnh học...................................................................................71
4.1.3. Chỉ số toàn trạng PS........................................................................73
4.1.4. Tình trạng di căn.............................................................................74
4.1.5. Số chu kỳ hóa chất bước 1..............................................................75
4.1.6. Thời gian từ khi kết thúc điều trị bước 1 đến khi điều trị duy trì....76
4.1.7. Đáp ứng với điều trị bước 1............................................................77
4.2. Kết quả điều trị......................................................................................77
4.2.1. Số chu kỳ.........................................................................................77
4.2.2. Liều hóa chất được sử dụng............................................................79
4.2.3. Lý do ngừng điều trị........................................................................80
4.2.4. Tỷ lệ kiểm soát bệnh của phác đồ...................................................81


4.2.5.Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thời gian đến khi bệnh

tiến triển..........................................................................................81
4.3. Tác dụng không mong muốn trong điều trị duy trì Pemetrexed...........94
4.3.1. Tác dụng không mong muốn trên huyết học...................................95
4.3.2. Tác dụng không mong muốn trên sinh hóa.....................................99
4.3.3. Tác dụng không mong muốn khác..................................................99
4.3.4. Liên quan giữa mệt mỏi với số chu kỳ điều trị.............................100
4.3.5. Liên quan giữa tác dụng không mong muốn theo số đợt điều trị. 101
KẾT LUẬN..................................................................................................103
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các nghiên cứu lớn sử dụng hóa chất trong điều trị duy trì bệnh ung
thư phổi không tế bào nhỏ.............................................................25
Bảng 2.1. Phân độ tác dụng không mong muốn theo CTCAE 5.0..................37
Bảng 2.2. Phân loại mức độ mệt mỏi..............................................................39
Bảng 3.1. Loại thuốc hút.................................................................................43
Bảng 3.2. Thời gian hút...................................................................................43
Bảng 3.3. Mô bệnh học...................................................................................43
Bảng 3.4. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng...................................44
Bảng 3.5. Số chu kì bước 1.............................................................................45
Bảng 3.6. Thời gian từ bước 1 đến khi điều trị duy trì....................................45
Bảng 3.7. Đặc điểm của các chất chỉ điểm u trước điều trị.............................46
Bảng 3.8. Đáp ứng của điều trị bước 1............................................................46
Bảng 3.9. Số chu kỳ điều trị duy trì Pemetrexed.............................................47
Bảng 3.10. Lý do ngừng điều trị.....................................................................48
Bảng 3.11. Tỷ lệ kiểm soát bệnh của phác đồ.................................................49
Bảng 3.12. Thời gian đến khi bệnh tiến triển..................................................49
Bảng 3.13. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển..................................50

Bảng 3.14. Sống thêm không tiến triển theo nhóm tuổi..................................51
Bảng 3.15. Sống thêm không tiến triển theo giới............................................52
Bảng 3.16. Sống thêm bệnh không tiến triển theo số chỉ số toàn trạng..........53
Bảng 3.17. Sống thêm không tiến triển theo số chu kỳ hóa chất bước 1........54
Bảng 3.18. Sống thêm không tiến triển theo đáp ứng bước 1.........................55
Bảng 3.19. Sống thêm bệnh không tiến triển theo MBH................................56
Bảng 3.20. Tình trạng bệnh nhân hiện tại.......................................................57
Bảng 3.21. Thời gian sống thêm toàn bộ........................................................57


Bảng 3.22. Sống thêm toàn bộ theo nhóm tuổi...............................................58
Bảng 3.23. Sống thêm toàn bộ theo giới.........................................................59
Bảng 3.24. Sống thêm toàn bộ theo số chỉ số toàn trạng................................60
Bảng 3.25. Sống thêm toàn bộ theo số chu kỳ hóa chất bước 1......................61
Bảng 3.26. Sống thêm toàn bộ theo đáp ứng bước 1......................................62
Bảng 3.27. Sống thêm toàn bộ theo MBH......................................................64
Bảng 3.28. Tác dụng không mong muốn sau hóa chất bước một...................64
Bảng 3.29. Tác dụng không mong muốn lên hệ tạo huyết..............................65
Bảng 3.30. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận.................................66
Bảng 3.31. Tác dụng không mong muốn khác................................................66


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc của ung thư phổi tại các khu vực trên thế giới.............4
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới.........................................................................42
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về tuổi khi kết thúc điều trị bước 1.............................42
Biểu đồ 3.3. Vị trí di căn.................................................................................44
Biểu đồ 3.4. Số chu kỳ pemetrexed duy trì/ số bệnh nhân..............................47
Biểu đồ 3.5. Liều hóa chất được sử dụng........................................................48
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển................................50

Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm không tiến triển theo nhóm tuổi................51
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm không tiến triển theo giới..........................52
Biểu đồ 3.9. Sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng.............53
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không tiến triển theo số chu kỳ bước 1...54
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm không tiến triển theo đáp ứng bước 1.....55
Biểu đồ 3.12. Sống thêm bệnh không tiến triển theo MBH............................56
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm toàn bộ....................................................57
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm toàn bộ theo nhóm tuổi...........................58
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giới.....................................59
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng.................60
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm toàn bộ theo số chu kỳ bước 1................61
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tình trạng đáp ứng bước 1. .62
Biểu đồ 3.19. thời gian sống thêm toàn bộ theo MBH....................................63
Biểu đồ 3.20. Liên quan giữa mệt mỏi với chu kỳ hóa chất............................67
Biểu đồ 3.21. Liên quan giữa độc tính theo chu kỳ điểu trị............................68


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed..................27


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên
thế giới. Theo thống kê của Globocan năm 2018, trên thế giới có khoảng 2,1
triệu ca mới mắc UTP, chiếm 11,6% tổng số ca mới mắc. UTP là loại ung thư
gây tử vong hàng đầu ở nam giới, hàng năm có khoảng 1,76 triệu người chết,
chiếm tỷ lệ 18,4% tổng số ca tử vong do ung thư [1]. Tại Việt Nam tính chung
cho cả 2 giới UTP đứng thứ 2 chỉ sau ung thư gan, với 23667 trường hợp mới

mắc, chiếm 14,4% tổng số ung thư, với tỷ lệ mắc ở nam là 35,4/100000 dân và ở
nữ là 11,1/100000 [2].
UTP được chia thành 2 nhóm chính là UTP không tế bào nhỏ
(UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBN
chiếm khoảng 80 – 85% các trường hợp và có tiên lượng tốt hơn UTPTBN.
Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn và ít đặc hiệu nên thường bị bỏ qua.
Khi có biểu hiện lâm sàng thì đa số bệnh đã ở giai đoạn muộn không còn khả
năng điều trị triệt căn [3].
Với nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV không có đột biến EGFR,
không có đột biến ALK, mức độ biểu hiện PD-L1 thấp, hóa trị và kết hợp
chăm sóc giảm nhẹ đã trở thành sự lựa chọn hàng đầu. 4- 6 chu kỳ hóa chất phối
hợp hóa chất nhóm Platinum (cisplatin, carboplatin) với một hóa chất thế hệ thứ
3(docetacel, gemcitabine, vinorenbine, pemetredxed...)được coi là phác đồ tiêu
chuẩn. Các phác đồ hóa chất trong giai đoạn này đã kéo dài thời gian sống thêm
và cải thiện được chất lượng sống so với chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần [3].
Điều trị duy trì là một trong những chiến lược đã được đánh giá rộng rãi
trong những năm gần đây. Sau 4-6 chu kì hóa chất bước 1 đạt được kiểm soát
bệnh, điều trị duy trì tích cực làm chậm thời gian tiến triển của bệnh, kéo dài
thời gian sống. Pemetrexed được chỉ định trong điều trị bước 1, bước 2, điều


2

trị duy trì (liên tục hoặc chuyển đổi) trong UTPKTBN, không vảy giai đoạn
muộn [4]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh điều trị duy trì pemetrexed sau
điều trị hóa chất bước 1 pemetrexed- cisplatin giúp kéo dài thời gian sống,
nâng cao chất lượng cuộc sống, độc tính thấp ở những bệnh nhân UTPKTBN,
không vảy giai đoạn muộn [5].
Nghiên cứu Paramount(2013) là nghiên cứu đánh giá vai trò của
pemetrexed trong điều trị duy trì liên tục. Nghiên cứu gồm những bệnh nhân

UTPKTBN, không vảy, giai đoạn muộn, chưa được điều trị trước đó, thể
trạng tốt. Bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ Pemetrexed kết hợp
cisplatin 4 chu kỳ, đánh giá theo tiêu chuẩn Recist, nếu bệnh đáp ứng hoặc
không tiến triển thì bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: Nhóm 1
được điều trị duy trì bằng pemetrexed, nhóm 2 điều trị bằng giả dược và chăm
sóc triệu chứng. Nghiên cứu cho thấy rằng trung vị OS của nhóm 1 cao hơn
so với nhóm 2(16,9 tháng so với 14 tháng), trung vị PFS cũng cao hơn (7,4
tháng so với 5,8 tháng) với P< 0,05 [6], [7].
Bệnh viện K trong những năm gần đây đã sử dụng Pemetrexed trong
điều trị duy trì liên tục cho bệnh nhân UTPKTBN, không vảy giai đoạn IV
sau khi đạt được kiểm soát bệnh sau hóa chất bước 1 pemetrexed kết hợp
cisplatin nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả của chiến lược này.
Vì vậy tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả điều trị duy trì
liên tục Pemetrexed trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy giai
đoạn IV sau điều trị hóa chất bước 1 pemetrexed- cisplatin” nhằm hai
mục tiêu:
1.

Đánh giá kết quả điều trị duy trì liên tục Pemetrexed trong ung thư
phổi không tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn IV sau điều trị bước 1
pemetrexed- cisplatin.

2.

Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.


3

Chương 1

TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên
thế giới và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu. Theo Globocan năm 2018
trên toàn thế giới có 2,1 triệu ca ung thư phổi mới và 1, 8 triệu ca tử vong,
chiếm gần 1 trong 5(18,4) những trường hợp tử vong do ung thư. Trong số
nam giới UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở hầu hết các quốc gia
thuộc Đông Âu, Tây Á, Bắc Phi, Đông Á(Trung Quốc). Tỷ lệ mắc bệnh cao
nhất ở nam giới được ghi nhận đươc ở Micronesia/Polynesia, ở Đông Á (tỷ lệ
trên 40 trên 100.000 ở Trung Quốc, Nhật Bản và Hàn Quốc), và ở hầu hết
châu Âu, đặc biệt là Đông Âu, với tỷ lệ mắc ở Hungary cao tới 77,4 trên
100.000 nam. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới nói chung vẫn thấp ở Châu Phi, mặc
dù chúng dao động từ trung bình đến cao ở một số quốc gia ở cả khu vực phía
Bắc và phía Nam, đáng chú ý là ở Morocco (31,9 trên 100.000) và Nam Phi
(28,2 trên 100.000). Ở phụ nữ, tỷ lệ mắc thường thấp hơn và khác nhau tùy
theo địa dư. Tỷ lệ mới mắc cao nhất được thấy ở Bắc Mỹ, Bắc và Tây Âu
(đáng chú ý là ở Đan Mạch và Hà Lan) và Úc / New Zealand, với Hungary
đứng đầu danh sách [1].
Theo Globocan 2018 tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ 2 chỉ sau ung thư
gan với 23667 ca mới mắc và có 20710 trường hợp tử vong [2]. Theo thống kê
giai đoạn 2000-2010, tỷ lệ mắc ung thư phổi không ngừng gia tăng ở cả 2 giới.
Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tương ứng là 29,3/100000
và 6,5/100000. Đến năm 2010, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tương


4

ứng là 35,1/100000 và 13,9/100000. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc
chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở

nam và 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nữ [8], [9], [10].

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân) tại các khu
vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2018)
1.1.2. Căn nguyên và yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: Hút thuốc là nguyên nhân hàng đầu gây UTP, 90% trường
hợp UTP có liên quan đến hút thuốc lá. Những người hút thuốc lá có nguy cơ
bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút, đặc biệt những người


5

hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15-20 lần.. Người ta nhân
thấy, nguy cơ mắc UTP cũng gia tăng theo số lượng thuốc hút hàng ngày, số năm
hút thuốc, tuổi bắt đầu hút. Sau khi ngừng thuốc lá 10-15 năm thì nguy cơ mắc
UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc lá. Trong
khói thuốc lá có khoảng trên 4.700 chất hóa học và theo Tổ chức nghiên cứu
Ung thư quốc tế có 78 chất gây ung thư khác nhau. Trong đó có những chất chất
gây ung thư chính là: N – Nitrosonornicotine, 4 – (N – methyl – N – nitrosamin)
1– (3 – pyridiyl – butanone) và các polycylic aromatic hydrocacbon như
Benzopyrene. Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào những
tỷ lệ khác nhau như: ung thư tế bào vẩy và tế bào nhỏ tăng 5-20 lần, dạng tuyến
và tế bào lớn tăng gấp 2- 5 lần. Nguy cơ bị UTP cũng tăng cao ở những người
hút thuốc lá thụ động, người bị hít hơi thuốc lá lâu ngày có nguy cơ cao hơn 1.5
so với người không hút thuốc thuốc lá [11], [12], [13].
- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá
+ Chất thải môi trường, chất thải từ động cơ, các chất phóng xạ, arsen,
hydrocarbon…
+ Các yếu tố hóa học:
 Khí Radon: Hay gặp ở những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao

với khí Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP.


Chất gây ung thư như amiang, benryllium, ete, hydrocarbon thơm đa

vòng, crom, nickel và những hợp chất asen vô cơ [14].
- Các bệnh mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao, các
viêm phế quản mạn có di sản dạng biểu bì.
- Giới: Nam mắc nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại Việt Nam, từ
trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1, hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1.


6

- Tuổi: Người ta nhận thấy, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau
40. Phần lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55
– 65. Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao mắc UTP [11].
- Gen: Các bất thường di truyền học trong ung thư phổi rất đa dạng, các
nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, trong đó nổi bật là sự mất
nhiễm sắc thể vùng 3p21. Genp53, gen đã được nghiên cứu rộng rãi trong
UTPKTBN,, đã bị biến đổi ở 60% bệnh nhân UTPKTBN. Ngoài ra còn rất
nhiều các biến đổi khác như gen Kras, EGFR, Her2/neu....đang được nghiên
cứu để áp dụng những phương pháp điều trị mới trong UTPKTBN [15], [16].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh thường phát hiện do tình
cờ khi đi khám sức khỏe, khi chụp XQ hoặc đi khám một bệnh khác (5%10%). Còn lại, đại đa số các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn
với các biểu hiện lâm sàng phong phú, tùy thuộc vào vị trí u, mức độ lan rộng,
xâm lấn của của tổn thương, sự di căn vào các cơ quan mà có các triệu chứng
tương ứng.

* Các triệu chứng hô hấp:
+ Khó thở: Triệu chứng này thường gặp ở giai đoạn muộn khi u to,
chèn ép, bít tắc đường hô hấp, hoặc khi khối u gây viêm nhiễm, xuất tiết
nhiều dịch đờm dãi.
+ Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn
vào khí quản gây hẹp đường thở hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.
+ Ho khan: Bệnh nhân ho kéo dài, điều trị kháng sinh ít hiệu quả, dễ
nhầm với viêm phế quản, viêm phổi, lao phổi.


7

+ Ho có đờm lẫn máu rải rác số lượng ít, ho ho máu số lượng nhiều khi
u ở rốn phổi, xâm lấn mạch máu.
* Các triệu chứng do khối u chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực:
+ Đau ngực: Bệnh nhân đau âm ỉ, kéo dài, vị trí điểm đau gợi ý vị
trí khối u. Đau ở thành ngực khi u ở ngoại vi dính vào thành ngực, Đau ở
dưới xương đòn đối với u nằm ở thùy trên, Đau vùng vú đối với u nằm ở
gần cuống phổi.
+ Khàn tiếng: Do hạch di căn ở sát mặt dưới đoạn ngang quai động
mạch chủ chèn ép dây thần kinh quặt ngược hoặc khối u ở phổi trái lan vào
trung thất. Soi thanh quản thấy dây thanh âm liệt, thườngliệt dây thanh trái.
+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù cổ mặt hoặc phù áo khoác
do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu
(bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.
+ Nấc: Do tổn thương thần kinh hoành và thần kinh phế vị.
+ Nuốt khó: Có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do
tổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chức năng nuốt của họng.
+ Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán.
Mặc dù hầu hết các trường hợp tràn dịch cuối cùng được xác định là ác tính,

khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính.
+ Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP. Bệnh
nhân thường biểu hiện khó thở ( đặc biệt là khi nằm) là triệu chứng đầu
tiên, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch
cổ và gan to.
+ Hội chứng Pancoast -Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xương sườn I.


8

+ Hội chứng Claude - Bernard -Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài,
nửa mặt da khô đỏ do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám
rối thần kinh vùng cổ.
* Các hội chứng cận u: gồm những biểu hiện toàn thân không do di
căn xuất hiện ở các bệnh ác tính. Tỷ lệ hội chứng cận u gặp ở 19,5% các
bệnh nhân UTP, bao gồm:
- Các hội chứng nội tiết:
+ Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thường gặp nhất.
Những triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu,
sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn. Khi canxi máu tăng
cao có thể xuất hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong
+ Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi là hội chứng tiết hormon
chống bài niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh
nhân UT. Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thường không điển hình gây
ra các triệu chứng hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm
hay co giật.và được chẩn đoán nhờ các kết quả xét nghiệm.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): Tăng
cân thường là triệu chứng sớm, sau thấy mặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ,

bụng béo phệ. Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím khi va chạm, huyết áp tăng
cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ.
+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionic gonadotropin):
biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.
- Các hội chứng thần kinh:
+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây
thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.
+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính.


9

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.
- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da:: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay
dày sừng hóa
- Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều
không đặc trưng và ít có biểu hiện lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu,
tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân.
- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
* Các triệu chứng di căn:
UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhưng phổ biến
nhất là di căn não, xương, gan.
- Di căn não:: Di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não, các biểu
hiện của di căn não rất đa dạng tuỳ thuộc vào vị trí tổn thương và mức độ phù
não. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, buồn nôn và nôn, kém tập trung, co
giật, lú lẫn, có thể liệt các dây thần kinh sọ...
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, tuy nhiên
xương sọ, cột sống và các xương dài thường bị di căn nhất
- Di căn gan: hay gặp ở bệnh nhân UTP, bệnh nhân thường mệt mỏi, sút cân,
khó chịu vùng thượng vị, nôn và buồn nôn, đau vùng hạ sườn phải. Biểu hiện suy

chức năng gan thường do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thương di căn.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện
trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương này không
có triệu chứng, khi các khối di căn này lớn có thể gây đau bụng, rối loạn tiêu
hóa [17], [18], [19], [20].
* Các triệu chứng toàn thân:
- Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến.
- Thiếu máu, sốt.


10

Các triệu chứng lâm sàng trên của UTPKTBN thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [16], [17], [18], [19].
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp Xquang phổi thường thẳng- nghiêng
Đây là phương pháp đơn giản, rẻ tiền có thể áp dụng tại tất cả các cơ sở
y tế, chụp Xquang phổi thường cung cấp các thông tin về vị trí, kích thước,
hình thái tổn thương. Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi, áp xe,
tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lý. Phim Xquang thường cho phép
phát hiện khối u có kích thước >2cm.
- Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography Scanner - CT Scanner)
CT Scanner là một phương tiện có hữu ích cho giúp đánh giá kích
thước, số lượng khối u, hạch, vùng trung thất và tình trạng di căn xa. CT có
vai trò quan trọng trong đánh giá giai đoạn đoạn, xét khả năng phẫu thuật triệt
căn. Ngoài ra CT còn có vai trò quan trọng trong dẫn đường sinh thiết các tổn
thương trong lồng ngực.
Đối với khối u nguyên phát: CT có thể phát hiện được khối u < 1 cm
nhưng cũng không thấy được tổn thương <0.5 cm, Lợi ích của CT là có thể

thấy được cả những tổn thương ở vị trí bị che lấp bởi trung thất và cơ hoành
không thấy được trên phim Xquang thường, qua đó đánh giá mức độ lan rộng
của khối u và tình trạng di căn hạch với độ nhạy khoảng 51 - 95%. Các hạch
bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim C.T Scanner được coi là hạch bất
thường, 90% các hạch trung thất > 2cm đường kính là các hạch di căn [21], [22].
- Chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging). Được chỉ định khi có di
căn xa, đặc biệt là các vị trí di căn đỉnh phổi, cơ hoành và cột sống, màng


11

phổi, màng ngoài tim, các khối u cạnh cột sống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của
khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ xương, xác định đánh giá giai đoạn
UTP. Ưu điểm nổi bật của MRI là tương phản cao trong đánh giá tổn thương
mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu mà không bị ảnh
hưởng bởi bức xạ ion hoá. Tuy nhiên Một số nghiên cứu cho thấy MRI không
tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong việc đánh giá đường kính khối u trung tâm và
thua kém chụp CLVT khi xác định những khối u ngoại vi [23].
+ Chụp PET-CT: Chụp PET Scan (Positron Emisson Tomography):
là một phương pháp tương đối mới để đánh giá những bệnh nhân UTPKTBN.
Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần
so với tế bào lành, người ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose
vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi
hình. Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến 90%. Các
nghiên cứu cho thấy PET phát hiện 10 – 20% các di căn xa không được phát
hiện bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh qui ước. PET bị hạn chế trong
trường hợp BN có đái tháo đường và khi nghi ngờ có di căn não. Ngày nay
người ta phối hợp PET - CT làm tăng hiệu quả trong việc phát hiện và định
vị tổn thương. Nó không chỉ cho ta biết hình ảnh giải phẫu mà còn cho ta
biết hình ảnh chuyển hóa của tế bào tại vùng nghi ngờ tổn thương, nhờ vậy

giúp khẳng định tổn thương đó thuộc loại lành hay ác tính. PET-CT giúp đánh
giá chính xác giai đoạn bệnh, theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư đã được
chẩn đoán, Phân biệt những bất thường sau điều trị là tổn thương ung thư còn
lại hay tổ chức hoại tử, xơ hóa, Phát hiện ung thư tái phát, đặc biệt là ở các
BN có tăng các dấu ấn ung thư [24], [25].
- Xạ hình xương: tìm di căn xương
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng...
- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di căn não.


12