ĐÁNH GIÁ tác DỤNG BUỒN nôn và nôn của GRANISETRON ở BỆNH NHÂN SAU PHẪU THUẬT cột SỐNG được GIẢM ĐAU BẰNG PCA MORPHIN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ KIM HUỆ

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG BUỒN NÔN VÀ NÔN CỦA
GRANISETRON Ở BỆNH NHÂN SAU PHẪU THUẬT
CỘT SỐNG ĐƯỢC GIẢM ĐAU BẰNG PCA MORPHIN
Chuyên nghành : Gây mê hồi sức
Mã số

: 60720121

ĐỀ CƯƠNG THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. NGUYỄN HỮU TÚ

HÀ NỘI – 2019


CHỮ VIẾT TẮT

X

Giá trị trung bình

5-HT

ASA

5- hydroxytlyptamin
American Sociation of Anesthesa

BN
CS

Hội các nhà gây mê hồi sức Mỹ
Bệnh nhân
Cộng sự

CN
CTZ
GMHS
HATB
n

Công nhân
Chymorecepter trigger zone ( vùng nhận cảm hóa học)
Gây mê hồi sức
Huyết áp động mạch trung bình
Số lượng bệnh nhân

NBN
NBNSM

Số bệnh nhân nôn, buồn nôn
Nôn, buồn nôn sau mổ

NKQ

Nội khí quản

PCA

Patient controlled analgesia
(Phương pháp bệnh nhân tự kiểm soát)

PT
NBNSM
SD
YTNC

Phẫu thuật
Nôn, buồn nôn sau mổ
Độ lệch chuẩn
Yếu tố nguy cơ


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong phẫu thuật cột sống, gây mê nội khí quản thường được áp dụng
hơn gây tê vùng do đảm bảo kiểm soát hô hấp, giãn cơ đầy đủ cũng như đáp
ứng được thời gian mổ kéo dài. Sau phẫu thuật bệnh nhân thường tỉnh táo
nhưng rất đau vùng mổ nhất là khi muốn vận động trong những ngày đầu.
Việc sử dụng morphin tĩnh mạch để giảm đau sau mổ cho bệnh nhân, đặc biệt
là phương pháp giảm đau bệnh nhân tự kiểm soát (PCA) là một lựa chọn phù
hợp. Tuy nhiên bên cạnh những lợi ích mà nó mang lại thì việc sử dụng thuốc
này lại mang đến những phiền nạn cho bệnh nhân trong đó làm tăng tỷ lệ nôn
và buồn nôn sau mổ. Do đó tác dụng của thuốc chống nôn sẽ được nhìn thấy rất
rõ khi sử dụng ở những bệnh nhân này.
Nôn và buồn nôn sau mổ (NBNSM) là vấn đề nan giải và rất đáng quan
tâm hiện nay,nó có liên quan đến việc sử dụng các thuốc trong quá trình gây mê
phẫu thuật,giảm đau,đặc biệt là ở bệnh nhân có sử dụng morphin.
Ngoài những biến chứng đau, chảy máu, suy thở, nôn là một trong những tác
dụng không mong muốn chính đối với bệnh nhân sau mổ. Mặc dù không nguy
hiểm đến tính mạng nhưng nôn có thể gây bục vết mổ, chảy máu sau mổ, gây
mất nước và điện giải làm chậm quá trình hồi phục,... đồng thời là mối nguy
hiểm cho những bệnh nhân ở trạng thái lơ mơ, thoát mê chưa hoàn toàn, nguy cơ
trào ngược vào phổi . Hậu quả của nôn tác động rất lớn đến kết quả điều trị,có
thể làm bệnh nhân nặng nề thêm về tâm lý khi phải chấp nhận phẫu thuật.
Một số loại thuốc chống nôn thường được dùng trước đây để kiểm soát
NBNSM như kháng histamine,các dẫn xuất phenothiazine,kháng cholinergic,đối
kháng thụ thể dopamine với tác dụng không mong muốn như an
thần,dysphoria,triệu chứng ngoại tháp,khô miệng,bồn chồn,nhịp tim nhanh,…
Từ khi khám phá được vùng nhận cảm hóa học CTZ ở sàn não thất IV,các
chất trung gian hóa học đồng vận dẫn truyền cảm giác nôn,tại vùng này tới trung

7

tâm nôn ở hành não đã cắt nghĩa được phần nào cơ chế tác dụng phòng nôn của
Dexamethason,Ondansetron,Haloperidol.Tuy nhiên các nghiên cứu ở nhiều nơi
khác nhau vẫn chưa khẳng định biện pháp dự phòng nôn nào là hiệu quả nhất.
Thuốc chống nôn nhóm anti 5HT3 : ondansetron ,granisetron,
ramosetron, palonosetron,.. . Trong đó chỉ có ondansetron được đưa vào sử
dụng và nghiên cứu tại Việt nam với kết quả vượt trội hơn so với các thuốc
chống nôn trước đây,nhưng còn tồn tại tác dụng phụ: HC serotonin,đau
đầu,sốt,...
Granisetron là thuốc chống nôn mạnh,mới đưa vào sử dụng ở Việt Nam
nhưng chưa có nghiên cứu nào về granisetron trong GMHS mặc dù thực tế
lâm sàng cho thấy tác dụng chống NBNSM của granisetron tốt hơn
ondasetrone
Các tìm kiếm được thực hiện trong MEDLINE, Embase và Danh bạ
Trung tâm các Thử nghiệm có Đối chứng (Cochrane) để xác định các nghiên
cứu so sánh các chất đối kháng thụ thể 5-HT3 với nhau, giả dược và / hoặc
kết hợp với các thuốc chống nôn khác cho bệnh nhân trải qua các thủ thuật
phẫu thuật.Có 450 nghiên cứu và 80.410 bệnh nhân được đưa vào sau khi
sàng lọc 7,608 trích dẫn và 1.014 bài báo toàn văn.
Kết quả:Granisetron + dexamethason cho hiệu quả chống nôn cao nhất
Do đó,để có bằng chứng thực tế lâm sang nhằm áp dụng trong điều
trị,chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá tác dụng dự phòng buồn
nôn và nôn của Granisetron ở bệnh nhân sau phẫu thuật cột sống được
giảm đau bằng PCA morphin” với mục tiêu:
1

Đánh giá hiệu quả dự phòng buồn nôn và nôn của granisetronso với
ondansetron sau phẫu thuậtcó giảm đau bằng PCA morphin

2

Đánh giá tác dụng không mong muốn của hai thuốc trên.


8

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. GIẢI PHẪU SINH LÝ LIÊN QUAN ĐẾN NÔN VÀ BUỒN NÔN
1.1.1. Giải phẫu và sinh lý hành tủy
Hành tủy có hình dạng nón cụt có đáy to ở trên, dẹt từ trước ra sau.
Hành tủy là nhỏ nhất trong các đoạn trục của não [8][9].
Hành tủy có 4 mặt [9]:
- Mặt trước chia thành hai nửa đối xứng bởi rãnh giữa trước nối liền tủy sống.
Rãnh này sâu, tận cùng ở phía trên bởi lỗ tịt. Từ trước ra sau có bó tháp, bó
Reil giữa, bó gai đồi thị trước, bó mái gai, bó dọc sau.
-

Hai mặt bên hay dải bên được giới hạn bởi những rãnh bên trước và sau.
Trám hành tủy ở giữa dải bên, ở trên là hố nhỏ từ đó sinh ra dây thần kinh sọ
VII và VIII, ở dưới là các sợi hình cung ngoài.

- Ở đằng sau là sàn não thất IV, các nhân thực vât của dây X vận động và cảm
giác của dây VII, dây X, dây VIII và dây V. Bó gai tiểu não lưng Flechsig
trượt ra đằng sau.
Não thất IV là một chỗ phình của ống tủy nằm giữa hành não và tiểu
não, hình trám, có một thành trước gọi là hố trám (nền sàn) và thành sau trên
(mái), bốn bờ và bốn góc.
- Các nhân lưng ở cạnh sàn não thất IV là những nhân thực vật thuộc vào

các dây thần kinh sọ IX, X. Chúng điều chỉnh các cơ chế vận động và thực vật
tham gia vào hoạt động hô hấp, nuốt, tiết nước bọt, nôn, điều chỉnh huyết áp.
Hành não có nhiều chức năng trong đó quan trong nhất là chức năng
phản xạ. Ở đây chúng ta quan tâm đến các phản xạ về tiêu hóa: trung tâm của
các phản xạ nhai, nuốt, nôn, điều khiển cử động của dạ dày, ruột, túi mật, bài
tiết dịch tiêu hóa (nước bọt, dịch vị, dịch tụy, dịch mật).


9

1.1.2. Sinh lý nôn và buồn nôn [10],[11]
Nôn là hiện tượng tự giải thoát của các thành phần ra khỏi hệ thống dạ
dày ruột (ống tiêu hóa trên) khi hầu hết các phần của ống tiêu hóa trên bị kích
thích, hay căng phồng quá mức. Các yếu tố trên và cả sự kích thích của tá
tràng là những tác nhân kích thích mạnh nhất gây nôn. Xung động được dẫn
truyền đi theo dây hướng tâm giao cảm và phó giao cảm, cả hai đều đi vào
các trung tâm nôn nằm ở hành não tương đương với nhân vận động của dây
phế vị. Các phản xạ chuyên biệt gây ra phản ứng nôn. Xung động gây nôn
thực sự được truyền từ trung tâm nôn qua các dây thần kinh sọ V, VII, IX, X,
XII tới ống tiêu hóa trên và qua các đường dẫn truyền thần kinh ở tủy sống tới
cơ hoành và thành bụng

Hình 1.1. Cơ chế nôn và buồn nôn


10

1.1.2.1. Hiện tượng phản nhu động báo trước hiện tượng nôn
Một trong những biểu hiện sớm nhất của những kích thích quá mức ống
tiêu hóa là hiện tượng phản nhu động, thường là vài phút trước khi nôn xuất

hiện. Hiện tượng này lan nhanh trong ống tiêu hóa từ hồi tràng ngược dòng lên
tá tràng và dạ dày với tốc độ 2-3 cm/giây, quá trình này có thể đẩy ngược các
thành phần trong ruột non lên tá tràng và dạ dày trong vòng từ 3-5 phút. Sau đó,
khi các thành phần phía trên ống tiêu hóa, đặc biệt là tá tràng, bắt đầu căng
phồng lên và trở thành yếu tố kích thích báo trước hiện tượng nôn thực sự. Trong
khi nôn, hiện tượng co thắt trong lòng tá tràng và dạ dày, cùng với sự xuất hiện
hiện tượng giãn của cơ thắt tâm vị làm cho các chất nôn chuyển vào thực quản.
Từ đây, chất nôn bật ra ngoài do hiện tượng co thắt cơ thành bụng.
1.1.2.2. Hiện tượng nôn
Một khi trung tâm nôn bị kích thích đủ thì hiện tượng nôn được thành
lập, phản ứng đầu tiên là (1) thở sâu (2) nâng xương móng và thanh quản để
kéo cơ thắt thực quản phía trên mở, (3) đóng thanh môn, (4) nâng vòm miệng
để đóng lỗ mũi sau. Sau đó thì cơ hoành co mạnh xuống dưới đồng thời với
co tất cả các cơ thành bụng. Hiện tượng ép ở dạ dày đương nhiên làm áp lực
trong lòng dạ dày tăng cao. Cuối cùng, cơ thắt tâm vị giãn ra hoàn toàn, cho
phép đẩy các thành phần trong dạ dày ra ngoài qua thực quản. Vậy, hiện
tượng nôn là do các cơ ổ bụng cộng với mở cơ thắt tâm vị đẩy các thành phần
trong dạ dày ra ngoài.
1.1.2.3. Vùng điều hành các receptor hóa học
Hiện tượng nôn có thể bắt đầu bởi các tác nhân kích thích trong chính
ống tiêu hóa, nhưng nó cũng có thể xuất hiện khi có dấu hiệu thần kinh trong
vùng của vỏ não ở phía ngoài trung tâm nôn. Đây là một vùng rất nhỏ được
định vị giữa hai bên của sàn não thất IV, được gọi là vùng điều hành các
receptor hóa học. Kích thích điện vào vùng này sẽ xuất hiện nôn. Khi sử dụng
các thuốc như apomorphin, morphin, một vài dẫn xuất của digitalis có thểkích


11

thích vùng này và gây nôn. Phá hủy vùng này làm ngừng nôn kiểu này nhưng

không ngừng nôn do các tác nhân ở ống tiêu hóa. Người ta biết rằng, sự thay
đổi trực tiếp về chuyển động của cơ thể cũng gây ra nôn ở một số người nhất
định. Đó là do khi cơ thể chuyển động sẽ tạo ra kích thích vào receptor mê
đạo – tai trong , từ đó xung động được truyền đi theo con đường của nhân tiền
đình vào tiểu não rồi đi vào vùng điều hành các receptor hóa học, cuối cùng
vào trung tâm nôn và gây nôn.
1.1.2.4. Sự kích thích não bộ của hiện tượng nôn
Các tác nhân kích thích thần kinh khác nhau, bao gồm cả tình trạng lo
lắng, mùi khó chịu, hay các yếu tố thần kinh tương tự khác, cũng có thể gây
nôn. Kích thích vào các vùng nhất định của vùng dưới đồi cũng gây nôn.
Người ta chưa hiểu rõ về mối liên hệ thần kinh này một cách chính xác,
nhưng có thể là xung động đi trực tiếp tới trung tâm nôn và không liên quan
đến vùng receptor hóa học.
1.1.2.5. Hiện tượng buồn nôn
Bình thường, trước khi xảy ra hiện tượng nôn ta thường có cảm giác
buồn nôn. Người ta cho rằng tại một vùng trên hành não (liên quan chặt chẽ
với trung tâm nôn, nó có thể là một phần của trung tâm nôn) đánh thức các
tiềm thức về buồn nôn. Tuy nhiên, đôi khi nôn xảy ra mà không báo trước
cảm giác buồn nôn, điều này cho thấy chỉ một số vùng nhất định của trung
tâm nôn có liên quan đến cảm giác buồn nôn.
1.1.2.6. Vai trò của các chất trung gian hóa học
Nôn là một phản ứng phức tạp được chỉ huy từ trung tâm của hành não,
hoạt hóa trung tâm nôn qua dây phế vị, thần kinh hoành và tủy sống. Cơ chế
hoạt động của nôn và buồn nôn sau mổ dựa trên các receptor và dưới nhóm
receptor khác nhau, song chất dẫn truyền thần kinh serotonin hay 5-HT
(5-hydroxytryptamine) có liên quan đặc biệt đến sự kích thích của yếu tố


12

đau,hiện tượng co và giãn của các cơ trơn đường thở, ống tiêu hóa, một số
mạch máu và các phản xạ hoạt động của tim. Phong bế các receptor này có
thể là cơ chế của các thuốc chống nôn. Hiện nay không có thuốc nào tác động
trực tiếp đến trung tâm nôn. Một trong những nhóm chính của 5-HT là
receptor 5-HT3 luôn có mặt trong các mô thần kinh (cả trung ương và ngoại
vi) có liên quan đặc biệt đến nôn và buồn nôn.
Trung tâm này nhận cảm từ nhiều vùng trong hệ thống thần kinh trung
ương, bao gồm cả vùng điều hành các receptor hóa học, cơ quan tiền đình,
tiểu não, vỏ não và tủy sống. Các cấu trúc này rất giàu dopaminergic,
muscarinic, serotoninergic, histaminic, và opioic receptor. Sự kích thích của
ống tiêu hóa hay đường dẫn truyền thần kinh đều dẫn đến hoạt hóa trung tâm
nôn qua dây phế vị, thần kinh hoành và tủy sống.
1.2. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU NÔN VÀ BUỒN NÔN SAU MỔ
Những năm qua, song song với sự phát triển của ngoại khoa, ngành
GMHS cũng phát triển mạnh mẽ. Để tránh những biến chứng nguy hiểm có
thể xảy ra do nôn, các nhà GMHS đã, đang tìm và loại trừ những nguyên nhân
gây NBNSM.
Năm 1956, Knapp và Beecher đã mô tả về NBNSM
Năm 1990, sau khi phát hiện ra chất dẫn truyền thần kinh có liên quan
đến NBNSM, hàng loạt các nghiên cứu về vấn đề này ra đời
Cùng với sự ra đời của N2O [25] một thuốc mê đường hô hấp thì tỷ lệ
NBNSM tăng cao có khi tới 100%. Tất cả các tác giả đều thấy rằng giảm
tỷ lệ khí N2O trong khí thở vào khi gây mê thì sẽ giảm đáng kể tỷ lệ NBNSM
hoặc Halothan gây NBNSM nhiều hcm so với Isoíluran chính vì vậy phòng
NBNSM đã đặt ra có tính cấp thiết.
Năm 1992, Watcha MF và White PF đã nghiên cứu về nguyên nhân, điều
trị và phòng nôn.


13

Năm 2005 Jayyati Shiha đã so sánh Ondansetron với Ondansetron và
Dexamethasone trong ngăn ngừa nôn và buồn nôn sau mổ nội soi của 50
bệnh nhân. Kết quả nhóm sử dụng kết họp tỷ lệ buồn nôn 20% so với 60%
của nhóm sử dụng Ondansetron điều trị đơn thuần, tỷ lệ nôn là 4% ở nhóm
kết hợp so với 32% ở nhóm sử dụng Ondansetron đơn thuầ
Năm 2008, Rosow CE và CS đã so sánh tác dụng của haloperidol 1mg với
ondansetron 4mg cho việc phòng ngừa buồn nôn và nôn sau phẫu thuật trên 240
bệnh nhân. Kết quả tỷ lệ NBNSM ở 2 nhóm NC lần lượt là 22.8% và 23.2%
Năm 2009, Feng PH dã nghiên cứu 210 bệnh nhân phẫu thuật cắt túi mật
nội soi ở 3 nhóm sử dụng haloperidol, ondansetone và kết hợp hai thuốc. Kết
quả tỷ lệ NBNSM của 3 nhóm lầ lượt là 39%, 38%, 21%
Năm 2015, Jin Joo, Gyu Park Yong và CS đã phối hợp haloperidol với
dexamethasone trong dự phòng NBNSM ở bệnh nhân có nguy cơ cao. Kết quả cho
thấy tỷ lệ NBNSM sau PT của 3 nhóm dexamethasone, dexamethasone –
haloperidol 1mg và dexamethasone - haloperidol 2mg lần lượt là 54%, 29%, 24%
Năm 2016, Bretner F đã nghiên cứu sự khác biệt về giới trong việc sử dụng
hiệu quả NBNSM của 0.5 mg haloperidol dự phòng NBNSM trên 1200 bệnh
nhân, kết quả cho thấy tỷ lệ NBNSM ở bệnh nhân nam là 7.9 %, ở bệnh nhân nữ
là 40.1%
Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về Granisetron trong việc dự phòng
nôn và buồn nôn sau phẫu thuật.
1.3. HƯỚNG DẪN DỰ PHÒNG NÔN VÀ BUỒN NÔN SAU MỔ
1.3.1. Nguy cơ gây nôn và buồn nôn sau phẫu thuật
Cho đến nay có nhiều phương thúc gợi ý dự phòng nôn, buồn nôn sau
phẫu thuật đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao và điều trị chống nôn ởgiai
đoạn hồi tỉnh và hậu phẫu, nhưng những phương thức kiểm soát, dự phòng nôn
và buồn nôn sau phẫu thuật vẫn còn chưa rõ đối với nhiều nhà lâm sàng.
Hướng dẫn dự phòng cũng như điều trị nôn và buồn nôn sau phẫu thuật dựa
trên những thử nghiệm lâm sàng có hệ thống đã được xuất bản.Tuy nhiên những

14

hướng dẫn này vẫn chỉ dựa trên những nghiên cứu có nguồn gốc khác nhau,
chưa đánh giá một cách chính xác mà chỉ đúc kết và hệ thống hóa mà thôi.
Ngoài ra, những hướng dẫn này càn phải cập nhập để có những bằng
chứng mới đối với việc kiểm soát và điều trị dự phòng nôn và buồn nôn sau
phẫu thuật.Mặc dù đã có nhiều tiến bộ đáng kể trong việc dự phòng nôn sau
phẫu thuật, đặc biệt trong việc giới thiệu một số thuốc chống nôn mới. Tuy
nhiên hiện nay tỷ lệ nôn và buồn nôn sau phẫu thuật được đánh giá trong
khoảng từ 20-30%. Một số bệnh nhân nguy cơ cao, tỷ lệ nôn và buồn nôn sau
phẫu thuật vẫn giữ ở mức cao khoảng 70%. Nôn và buồn nôn có thể kéo dài ở
giai đoạn hồi tỉnh và hậu phẫu vì thế làm gia tăng chỉ phí điều trị.
Hội nghiên cứu về gây mê thế giới (International Anesthesia
ResearchSociety) đã giới thiệu các yếu tố nguy cơ gây nôn và buồn nôn sau
phẫu thuật như sau:
Yếu tố nguy cơ:

Xếp nhóm

Yếu tố nguy cơ từ bệnh nhân
Nữ giới
Không hút thuốc lá
Tiền sử có nôn và buồn nôn/ vận động kém
Yếu tố nguy cơ do gây mê
Sử dụng thuốc mê bốc hơi từ 0- 2 giờ
Sử dụng thuốc mê N20
Sử dụng nhóm thuốc morphine trong mổ
Sử dụng nhóm thuốc morphine sau mổ

Yếu tố nguy cơ do phẫu thuật
Thời gian phẫu thuật (cứ mỗi 30 phút thời gian mổ kéo
dài thì tăng nguy cơ lên 60%)
Loại phẫu thuật ( phẫu thuật tai mũi họng, PT lác mắt,
PT thần kinh, PT nội soi, PTchỉnh hình)
(Nguồn: Gan T.J, & cộng sự (2003) “Consensus Guỉdelines for
Managing Postoperative Nausea and Vomitting”, Anesth Analg, pp.67)

IA
IVA
IVA
IA
IIA
IIA
IVA
IVA
IVB


15

1.3.2.Hướng dẫn dự phòng và điều trị nôn buồn nôn sau mổ
Giảm yếu tố nguy cơ cơ bản về nôn có thể làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ nôn
và buồn nôn sau phẫu thuật. Hội nghị về dự phòng và điều trị nôn và buồn
nôn sau phẫu thuật của hội nghiên cứu về gây mê thế giới năm 2002 đã thống
nhất giới thiệu chiến lược để giảm nguy cơ cơ bản về nôn và buồn nôn khi
thực hành lâm sàng được tóm tắt ở bảng 1.2. Trong một nghiên cứu về nôn
sau phẫu thuật ghi nhận ở những bệnh nhân được gây mê toàn thân có nguy
cơ nôn và buồn nôn tăng sau phẫu thuật 11 lần lớn hơn những bệnh nhân được
gây tê vùng và thời gian phẫu thuật <2 giờ giảm nguy cơ nôn sau mổ nhiều

hơn thời gian phẫu thuật kéo dài. Cung cấp oxy đầy đủ. Tránh hoặc hạn chế
sử dụng thuốc mê bốc hơi và N2O. Cung cấp nước điện giải đầy đủ.
Giảm thiểu tối đa nếu có thể việc sử dụng nhóm thuốc họ morphin trong
và sau mổ sẽ giảm tỷ lệ biến chứng nôn và buồn nôn sau phẫu thuật
Chiến lược làm giảm yểu tố nguy cơ cơ bản về NBNSM
Chiến lượcXếp nhóm
Áp dụng gây tê vùng

IIIA

Dùng thuốc mê Propoíol để khởi mê và duy trì mê

IA

Cung cẩp oxy đầy đủ trong mổ

IIIB

Cung cấp nước đầy đủ trong mổ

IIIA

Tránh sử dụng N2O

IIA

Tránh thuốc mê bốc hơi

IA

Giảm sử dụng thuốc họ Morphin trong mổ

IIA

Giảm sử dụng thuốc họ Morphin sau mổ

IVA

Giảm sử dụng neostigmine khi thoát mê

IIA

(Nguồn: Gan T.J, & cộng sự (2003) “Consensus Guỉdelines for
Managỉng Postoperatỉve Nausea and Vomitting”, Anesth Analg, pp...)


16

Về biện pháp dự phòng nôn và buồn nôn, hướng dẫn của hội nghiên cứu
về gây mê thế giới cũng khuyến cáo nên phối hợp nhiều loại thuốc chống nôn
để điều trị dự phòng hơn là dùng đơn độc một loại. Bênh nhân nhận phương
thức dự phòng đa trị liệu có kết quả đáp ứng tốt tới 98% so với 76% nhận đơn
trị liệu và 59% so với nhóm chứng (nhận dung dịch NaCl).
Bảng điểm Apfel dự đoán nguy cơ NBNSM
Yếu tố nguy cơ

Điểm Apfel

Nữ

1

Tiền sử say tàu xe

1

Tiền sử nôn và buồn nôn sau mổ

1

Không hút thuốc

1

Dùng opioides sau mổ

1

Tỷ lệ nguy cơ NBNSM theo số các yếu tố nguy cơ:
0 YTNC

< 10%

1

21%

2

39%

3

61%

4

79%

Chiến lược và qui trình xử trí NBNSM (Hội GMHS Pháp 2007)
- Bệnh nhân ít nguy cơ: không dự phòng
- Bệnh nhân nguy cơ vừa hoặc cao:
+ Giảm càng nhiều càng tốt nguy cơ cơ bản bằng kỹ thuật vô cảm ít
gây nôn
+ Tránh dùng nhóm halogen và N2O
- Hướng dẫn kiểm soát nôn sau phẫu thuật được tóm lược theo sơ đồ sau:


17

Sơ đồ 1.1: hướng dẫn kiểm soát nôn và buồn nôn sau phẫu thuật (hội
GHMS Pháp 2007)
1.3.3 Đánh giá mức độ nôn, buồn nôn sau phẫu thuật
Tiêu chuẩn đánh giá mức độ nôn và buồn nôn sau mổ dựa theo thang
điểm của Klockgether-Radke:
Mức độ 0: Không nôn và không buồn nôn.
Mức độ 1: Buồn nôn nhẹ (cảm giác lợm giọng).
Mức độ 2 : Buồn nôn nặng (cảm giác muốn nôn nhưng không nôn được)
Mức độ 3: Nôn khan hoặc nôn thực sự dưới 2 lần/giai đoạn.
Mức độ 4: Nôn thực sự >2 lần/giai đoạn

18

1.4. DƯỢC LÝ VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA GRANISETRON,
ONDASETRON VÀ MỘT SỐ THUỐC CHỐNG NÔN KHÁC DÙNG
TRONG NGHIÊN CỨU
1.4.1 Dược lý học,dược động học,cơ chế tác dụng của Granisetron
Dạng dùng trên lâm sàng để nghiên cứu BFS-GRANI (Granisetron 1 mg/ 1
mL dưới dạng granisetron hydroclorid)

Các đặc tính dược lực học.
Granisetron là thuốc chống nôn mạnh, đối kháng chọn lọc với các thụ thể
của serotonin (5- hydroxytryptamin (5-HT3) receptor). Các nghiên cứu trên
thuốc có đánh dấu phóng xạ cho thấy granisetron không gắn trên các loại thụ
thể khác của 5-HT và dopamin D2.
Granisetron có hiệu quả trong cả điều trị và dự phòng nôn mửa khi sử
dụng qua đường tĩnh mạch. Cơ chế tác động thể hiện qua sự ngăn chặn phản
ứng nôn gây ra bởi các thuốc hóa trị hoặc xạ trị trên toàn bộ cơ thể.
Các đặc tính dược động học
Hấp thu
Sau khi tiêm tĩnh mạch liều từ 20-160 µg/ kg, dược động học trong
huyết tương (Cmax và AUC) tỷ lệ theo liều lượng sử dụng ở trên cả người khỏe
mạnh và bệnh nhân đang được hóa trị.
Phân bố
Granisetron được phân bố rộng trong cơ thể. Thể tích phân bố trung
bình là 3 lit/ kg. Thuốc gắn kết với protein huyết tương khoảng 65%.


19

Chuyển hóa
Quá trình chuyển hóa bao gồm quá trình khử methyl ở vị trí N và sự oxy
hóa vòng thơm, sau đó là phản ứng liên hợp. Các chất chuyển hóa chính là 7OH-granisetron và các muối sulfat và glucuronid của granisetron. Mặc dù đặc
tính chống nôn đã được ghi nhận ở các hợp chất 7-OH-granisetron và
indazolin N-desmethyl granisetron, không chắc rằng tác dụng chống nôn của
các chất này góp đáng kể vào hoạt động dược lý của granisetron. Nghiên cứu
in vivo cho thấy sự chuyển hóa của granisetron bị ức chế bởi ketoconazol, gợi
ý rằng quá trình chuyển hóa granisetron ở gan được thực hiện thông qua
cytochrom P450 3A.
Thải trừ
Sự đào thải thuốc qua nước tiểu ở dạng không chuyển hóa chiếm khoảng
12% và các chất chuyển hóa chiếm 47%. Phần còn lại đào thải qua phân ở
dạng đã chuyển hóa. Thời gian bán thải trung bình là 5,2 giờ đối với người
khỏe mạnh và 8,7 giờ đối với bệnh nhân đang được hóa trị.
Dược động học ở các nhóm bệnh nhân
Nồng độ của granisetron trong huyết tương không hoàn toàn tỷ lệ với
hiệu quả chống nôn. Hiệu quả chống nôn trên lâm sàng vẫn có thể xảy ra ngay
cả khi nồng độ của granisetron không phát hiện được trong huyết tương.
Ở bệnh nhân cao tuổi sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn granisetron, các
thông số dược động học nằm trong khoảng các thông số dược động học đo
được trên đối tượng không thuộc nhóm cao tuổi.
Ở trẻ em sử dụng liều đơn qua đường tĩnh mạch, dược động học cũng
tương tự như ở người lớn, nên điều chỉnh liều theo thể trọng.
Ở bệnh nhân suy thận nặng: Các dữ liệu cho thấy các thông số dược
động học sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn là tương tự như ở đối tượng
bình thường.


20

Ở bệnh nhân suy gan do ung thư gan, tổng lượng thanh thải trong huyết
tương sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn giảm một nửa so với bệnh nhân không
suy gan. Tuy nhiên không cần hiệu chỉnh liều ở các đối tượng này.
Chỉ định:
- Ở người lớn, granisetron được chỉ định trong các trường hợp sau:
+ Buồn nôn và nôn liên quan đến hóa trị và xạ trị.
+ Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật.
-Granisetron được chỉ định để phòng ngừa buồn nôn và nôn muộn liên
quan đến hóa trị và xạ trị.
- Granisetron được chỉ định ở trẻ em từ 2 tuổi trở lên để phòng ngừa và
điều trị buồn nôn và nôn cấp tính do hóa trị liệu.
Liều dùng và cách sử dụng:
Buồn nôn và nôn do hóa trị và xạ trị
- Dự phòng các trường hợp buồn nôn và nôn cấp tính; buồn nôn và nôn
muộn do hóa trị và xạ trị ở người lớn:
Một liều 1-3 mg (10 - 40 mcg / kg) của granisetron nên được dùng bằng
cách tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm truyền tĩnh mạch pha loãng 5 phút trước
khi bắt đầu hóa trị hoặc xạ trị. Các dung dịch nên được pha loãng đến nồng độ
1 mg / 5mL.
- Điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị và xạ trị ở người lớn:
Một liều 1-3 mg (10 - 40 mcg / kg) của granisetron nên được dùng bằng
cách tiêm tĩnh mạch chậm hoặc pha loãng và tiêm truyền tĩnh mạch trong thời
gian lâu hơn 5 phút. Các dung dịch nên được pha loãng đến nồng độ 1 mg /
5mL. Liều duy trì granisetron có thể được tiêm sau đó ít nhất 10 phút. Liều tối
đa trong 24 giờ không quá 9 mg.
- Kết hợp với steroid vỏ thượng thận:
Hiệu quả của granisetron tiêm có thể được tăng cường bằng một liều tiêm
tĩnh mạch steroid vỏ thượng thận thêm vào, ví dụ tiêm tĩnh mạch 8-20 mg

21

dexamethason trước khi bắt đầu liệu pháp hóa trị; hoặc tiêm tĩnh mạch 250 mg
methyl-prednisolon trước khi bắt đầu và ngay sau khi kết thúc hóa trị liệu.
- Dự phòng và điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị ở bệnh nhi trên 2 tuổi:
Liều 10 - 40 mcg / kg trọng lượng cơ thể (có thể lên đến 3 mg)/ lần, pha
loãng trong 10 - 30 ml dung dịch tiêm truyền và truyền tĩnh mạch trong vòng 5
phút trước khi bắt đầu hóa trị liệu. Một liều bổ sung có thể được dùng trong
vòng 24 giờ, nếu cần thiết. Liều bổ sung cần cách liều trước đó ít nhất 10 phút.
Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật ở người lớn
Tiêm tĩnh mạch chậm một liều 1 mg (10 mcg / kg) granisetron. Liều tối
đa granisetron trong 24 giờ không được vượt quá 3 mg. Với mục đích dự
phòng, việc tiêm tĩnh mạch chậm granisetron cần được hoàn thành trước khi
gây mê.
Các đối tượng đặc biệt
- Bệnh nhân suy gan, suy thận và người già
Không cần hiệu chỉnh liều ở các đối tượng này.
- Bệnh nhân suy gan
Cho đến nay, không có bằng chứng về sự tăng tỷ lệ các tác dụng phụ ở
những bệnh nhân có rối loạn về gan. Không cần thiết phải hiệu chỉnh liều, tuy
nhiên thuốc cũng nên được sử dụng thận trọng ở các đối tượng này.
Cách dùng
Tiêm tĩnh mạch chậm (trên 30 giây) hoặc pha loãng thuốc trong 20 - 50
ml dung dịch tiêm truyền và truyền tĩnh mạch trong vòng 5 phút.
Pha dung dịch để tiêm truyền
Người lớn
Pha loãng 1 lọ thuốc tiêm 1 ml thành 5 mL. Thuốc có thể pha loãng
trong 20-50 ml dịch truyền không gây tương kỵ và truyền trong 5 phút.
Các dịch truyền không gây tương kỵ với granisetron:

22

+ NaCl 0,9%
+ Glucose 5%
+ Dung dịch Ringer lactat
Không sử dụng các loại dịch truyền khác để pha dung dịch tiêm.
Trẻ em từ 2 tuổi trở lên
Để pha chế liều 20-40 µg/ kg, cần rút đúng thể tích và pha loãng với dung
dịch tiêm truyền (tương tự như ở người lớn) thành tổng thể tích 10-30 mL.
Không pha trộn granisetron với các thuốc khác trong cùng một dung dịch.
Granisetron không gây tương kỵ với dexamethason dihydrogenphosphat
dinatri ở nồng độ granisetron từ 10-60 µg/ mL và nồng độ dexamethason
phosphat từ 80-480 µg/ mL, pha loãng trong dung dịch NaCl 0,9% hay
glucose 5% trong thời gian 24 giờ.
Chống chỉ định
Quá mẫn với granisetron hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Thận trọng
Granisetron có thể làm giảm nhu động ruột. Cần theo dõi kỹ các bệnh
nhân có triệu chứng tắc nghẽn ruột bán cấp tính sau khi sử dụng BFS-GRANI
Granisetron là thuốc đối kháng serotonin, có thể liên quan đến loạn nhịp
tim hay bất thường trên điện tâm đồ. Điều này có thể tác động có ý nghĩa lâm
sàng trên bệnh nhân đã bị loạn nhịp hay rối loạn chức năng dẫn truyền ở tim,
hoặc ở bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống loạn nhịp hay các
thuốc chẹn bêta.
Không yêu cầu lưu ý đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân suy gan
hay suy thận. Nhưng do đặc điểm dược động học của thuốc, cần thận trọng
khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân thuộc nhóm các đối tượng này.
Nhạy cảm chéo giữa các thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3 (ví dụ

dolasetron, ondansetron) đã được báo cáo


23

Đã có báo cáo về hội chứng serotonin khi sử dụng các thuốc đối kháng
thụ thể 5-HT3, đặc biệt là khi kết hợp với các thuốc serotonergic khác (bao
gồm cả các chất ức chế có chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs), và các chất
ức chế tái hấp thu có chọn lọc serotonin noradrenalin (SNRIs). Cần theo dõi
chặt chẽ các trường hợp có triệu chứng giống như hội chứng serotonin và có
biện pháp xử trí thích hợp.
Mỗi mL sản phẩm có chứa 3,5 mg ion natri. Cần thận trọng khi sử dụng
cho bệnh nhân có chế độ ăn uống và điều trị có kiểm soát ion natri.
Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:
Phụ nữ có thai
Các thí nghiệm trên động vật cho thấy thuốc không có tác dụng gây quái
thai, tuy nhiên vẫn chưa có kinh nghiệm sử dụng granisetron ở phụ nữ mang thai.
Vì thế, không sử dụng BFS-GRANI (KHÔNG CHẤT BẢO QUẢN) cho
phụ nữ có thai, trừ trường hợp có yêu cầu bắt buộc trên lâm sàng
Phụ nữ cho con bú
Không có dữ liệu cho thấy granisetron bài tiết qua sữa mẹ. Tuy nhiên cần
ngừng cho con bú trong thời gian trị liệu với BFS-GRANI
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc:
Ảnh hưởng nghiêm trọng
Buồn ngủ là tác dụng phụ thường gặp của granisetron. Nếu bệnh nhân có
triệu chứng buồn ngủ, hoa mắt sau khi điều trị với granisetron, cần khuyến
cáo bệnh nhân không lái xe và vận hành máy móc.
Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác
Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc cụ thể nào được tiến hành
Granisetron được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP450 3A4 và cũng

không gây cảm ứng hay ức chế các enzym CYP khác.


24

Nghiên cứu in vitro: sự chuyển hóa của granisetron bị ức chế bởi
ketoconazol, một chất ức chế mạnh CYP450 3A4. Sử dụng cùng lúc
granisetron với ketoconazol (dạng có tác dụng toàn thân) có thể làm tăng thời
gian bán thải của granisetron.
Ở người, sự cảm ứng enzym gan gây bởi phenobarbital có thể làm tăng
tổng lượng thanh thải trong huyết tương của granisetron khoảng 25%.
Giống như các thuốc kháng thụ thể 5-HT3 khác, các trường hợp thay đổi
điện tâm đồ bao gồm kéo dài khoảng QT khi điều trị bằng granisetron đã
được báo cáo. Ở những bệnh nhân sử dụng granisetron đồng thời với các
thuốc được biết đến là gây kéo dài khoảng QT và / hoặc gây loạn sản thất phải
(arrhythmogenic), có thể dẫn đến những hậu quả lâm sàng.
Cho đến nay chưa xác định được tương tác giữa granisetron và các thuốc
khác thường được sử dụng trong điều trị chống nôn.
Granisetron dạng tiêm không cho thấy có sự tương tác với các thuốc hóa
trị gây buồn nôn, nôn mửa.
Trong các nghiên cứu ở người khỏe mạnh, không có bằng chứng nào về sự
tương tác đã được chỉ ra giữa granisetron và các benzodiazepin (lorazepam),
thuốc an thần (haloperidol) hoặc các sản phẩm thuốc chống loét (cimetidin)
Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc được tiến hành trên bệnh nhân
gây mê, nhưng granisetron dạng tiêm có thể sử dụng an toàn với các thuốc
gây mê và thuốc giảm đau thông thường.
Đã có báo cáo về hội chứng serotonin khi sử dụng các thuốc đối kháng
thụ thể 5-HT3, đặc biệt là khi kết hợp với các thuốc serotonergic khác (bao
gồm cả các chất ức chế có chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs), và các chất
ức chế tái hấp thu có chọn lọc serotonin noradrenalin (SNRIs). Cần theo dõi

chặt chẽ các trường hợp có triệu chứng giống như hội chứng serotonin và có
biện pháp xử trí thích hợp.


25

Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn thường gặp là nhức đầu, xảy ra trên khoảng
14% bệnh nhân. Những tác dụng khác bao gồm phản ứng quá mẫn, táo bón,
tiêu chảy, suy nhược, buồn ngủ.
Tần suất các tác dụng bất lợi được phân loại theo các mức sau
Rất thường xảy ra
Thường xảy ra
Ít khi xảy ra
Hiếm khi xảy ra
Rất hiếm khi xảy ra

≥ 1/10
≥ 1/100, <1/10
≥ 1/1000, <1/100
≥ 1/10000, <1/1000
< 1/ 10 000, không xác định
(không thể ước tính được từ số liệu hiện có)

Tỷ lệ và mức độ trầm trọng được phân loại trong bảng sau
Rối loạn tim

Hiếm khi xảy ra: Loạn nhịp như chậm nhịp xoang, rung
nhĩ, nghẽn nhĩ thất ở nhiều mức độ, lệch nhịp thất (bao
gồm cả nhanh nhịp tim không kéo dài), bất thường ECG

Rối loạn hệ thần Rất thường xảy ra: nhức đầu
kinh
Thường xảy ra: Buồn ngủ, bồn chồn, lo âu, mất ngủ, rối
loạn vị giác
Hiếm khi xảy ra: Rối loạn thần kinh vận động và rối
loạn vận động
Rối loạn mắt
Ít khi xảy ra: bất thường thị giác
Rối loạn tai và tiền Thường xảy ra: hoa mắt, chóng mặt
đình
Rối loạn tiêu hóa
Thường xảy ra: Tiêu chảy, táo bón, chán ăn
Rối loạn da và mô Ít khi xảy ra: Nổi mẩn da
dưới da
Hiếm khi xảy ra: kích ứng tại vị tí tiêm sau khi tiêm tĩnh
mạch liều lặp lại
Rối loạn mạch máu
Thường xảy ra: Tăng huyết áp
Hiếm khi xảy ra: Hạ huyết áp.
Rối loạn chung
Thường xảy ra: Sốt, suy nhược
Rối loạn hệ miễn Hiếm khi xảy ra: Phản ứng quá mẫn, đôi khi nghiêm
dịch
trọng (phản vệ, thở nông, hạ huyết áp, nổi mề đay)
Rất hiếm khi xảy ra: Phù (kể cả phù ở mặt)
Rối loạn gan
Hiếm khi xảy ra: bất thường chức năng gan, tăng
transaminase

Quá liều và cách xử trí