NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ CÓ THỤ THỂ NỘI TIẾT DƯƠNG TÍNH ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ 4AC-4TTẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚ

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên
nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới. Theo
GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường hợp UTV
mới mắc (chiếm 25% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ) và 522.000
trường hợp tử vong do UTV [1]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặng
bệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020 cho
thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới. Tỷ
lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là 28,1/100.000 phụ nữ [3].
Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây nhưng tỷ
lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu đạt được
trong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị. Hiện nay, với
các tiến bộ về nghiên cứu sinh học phân tử bệnh UTV được chia thành các
phân nhóm có tiên lượng khác nhau bao gồm nhóm Luminal A, Luminal B,
nhóm dạng đáy, nhóm Her 2 neu và một số nhóm nhỏ khác. Trong số các
phân nhóm đó, nhóm Her 2 neu dương tính và nhóm dạng đáy (bộ ba âm tính)
có tiên lượng xấu nhất [4], nhóm có thụ thể nội tiết dương tính (Luminal A-B)
có tiên lượng tốt hơn.
Điều trị nội tiết là một trong những phương pháp điều trị UTV bởi có
khoảng 70% số trường hợp các tế bào u chịu sự kích thích của nội tiết tố qua
các thụ thể nội tiết có mặt tại các tế bào này. Việc ngăn không cho nội tiết tố
tiếp xúc với thụ thể nội tiết của tế bào ung thư làm cho các tế bào này không
phát triển và chết theo chương trình (apoptosis) là mục đích của điều trị nội
tiết [37].
Trước đây, tamoxifen với cơ chế cạnh tranh với estrogen tại thụ thể nội
tiết của tế bào u đã trở thành thuốc điều trị rất có hiệu quả ở phụ nữ UTV có
thụ thể nội tiết dương tính. Khi điều trị sau mổ đối với UTV, tamoxifen có lợi
ích rõ rệt về thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ,
1

1

giảm tỉ lệ UTV đối bên so với nhóm dùng giả dược [42]. Tuy nhiên điều trị bổ
trợ cần dùng thuốc tới 5 năm. Việc sử dụng thuốc này kéo dài gây những biến
chứng về phụ khoa như tăng sinh nội mạc tử cung dẫn đến nguy cơ bị ung thư
nội mạc tử cung. Một tác dụng phụ khác là làm tăng nguy cơ tắc mạch huyết
khối, đặc biệt khi kết hợp với thuốc hóa chất.
Trong những năm gần đây, các thuốc ức chế aromatase (aromatase
inhibitor- AI) ra đời đã giúp có thêm sự lựa chọn mới về điều trị nội tiết trong
UTV. Khi phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng không còn sản xuất estrogen
nhưng vẫn còn một lượng nội tiết tố này được tạo ra nhờ men aromatase
chuyển các androgen thành estrogen. AI làm cho androgen không chuyển
thành estrogen ở phụ nữ đã mãn kinh. Trong số các thuốc ức chế aromatase,
anastrozole là một chế phẩm thuộc nhóm không steroid, có tác dụng chọn lọc
cao. Khi nghiên cứu ở UTV giai đoạn muộn, thuốc đã chứng minh được là
dung nạp tốt, cho kết quả điều trị cao hơn tamoxifen về thời gian giữ được
đáp ứng lâu hơn, thời gian đến khi bệnh tiến triển dài hơn so với tamoxifen,
đặc biệt ở các trường hợp có thụ thể nội tiết (TTNT) dương tính. Hơn nữa, sử
dụng anastrozole giúp làm giảm nguy cơ tắc mạch huyết khối và xuất huyết tử
cung của các bệnh nhân trong các nghiên cứu này [28].
Đã có một số công trình nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước
về việc điều trị Anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân ung thư vú đã mãn
kinh, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về việc đánh giá kết quả điều trị sau 5
năm và phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới điều trị trên nhóm điều trị hóa
chất phác đồ 4AC-AT tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội.
Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này với 2 mục tiêu:
1- Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư vú có
thụ thể nội tiết dương tính.
2- Đánh giá kết quả điều trị ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính
bằng phác đồ hóa chất bổ trợ 4AC-4T kết hợp Anastrozole.

2

2


I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học
UTV là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử vong
thứ hai sau ung thư phổi ở phụ nữ trên toàn cầu. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi giữa
các vùng miền trên thế giới với tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu,
Australia/New Zealand (trên 80/100.000 dân), trong khi đó Châu Á, SubSaharan Africa là nơi có tỷ lệ mắc thấp nhất (dưới 40/100.000 dân) [8].

Hình 1.1. Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới [9].

3

3


Hình 1.2. Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới [9].
Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai
đoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân,
đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [10].
1.2. Chẩn đoán ung thư vú
1.2.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định bằng mô
bệnh học. Trên thực tế, UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp:
lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghi
ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác

định. Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khác
như sinh thiết kim, sinh thiết mở được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp.
Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị
để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her 2 neu nhằm định
hướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất, điều trị đích và để tiên
lượng bệnh.
4

4


1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ AJCC2010)
Xin xem chi tiết phần phụ lục [2].
1.2.3. Chẩn đoán mô học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử Phân loại
mô học
Năm 2012, Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra bảng phân loại UTV [13].
(Xin xem chi tiết phần phụ lục).
* Độ mô học
UTBM thể ống xâm nhập chia thành ba độ dựa vào sự kết hợp các đặc
điểm về cấu trúc và tế bào và thường sử dụng một hệ thống tính điểm dựa trên
ba chỉ số [12].
- Độ biệt hóa cao (độ 1): Các u biệt hóa cao có các tế bào u xâm nhập vào trong
mô đệm thành dạng tuyến là chủ yếu. Nhân tế bào u đồng dạng, nhân chia ít
hoặc không có nhânchia.
- Độ biệt hóa trung gian (độ 2): Các u biệt hóa trung gian có một số tuyến giảm
biệt hóa. Một số tế bào có nhân đa hình và tỉ lệ nhân chia ở mức độ trungbình.
- U kém biệt hóa (độ 3): Các u kém biệt hóa cấu tạo chủ yếu bởi các đám tế bào
u không còn hình dạng cấu trúc tuyến. Nhân bất thường rõ và tỉ lệ nhân
chiacao.
Hoá mô miễn dịch và xét nghiệm sinh học phân tử cơ bản ứng dụng

trong lâm sàng hiện nay
Phát hiện các thụ thể nội tiết ER, PR trong nhân tế bào là cơ sở cho
phương pháp điều trị nội tiết. Có khoảng 70-80% phụ nữ UTV có TTNT
dương tính. Cho đến nay điều trị nội tiết đã khẳng định được vai trò rất lớn
trong cải thiện thời gian sống thêm ở bệnh nhân có TTNT dương tính. Cách
đánh giá kết quả ER, PR:
Sử dụng kháng thể đơn dòng ER1D5 và PR88, kháng chuột, nồng độ
pha loãng là 1/100. Đánh giá theo tiêu chuẩn của Allred dựa vào tỷ lệ (TL) và
cường độ (CĐ).
Cách tính điểm
5

5


TL: 0, 1=1/100, 2=1/10, 3=1/3, 4=2/3, 5=1/1
CĐ: 0 = âm tính, 1= yếu, 2= vừa, 3= mạnh
TĐ (tổng điểm) = TL+CĐ (được xếp từ 0 đến 8)
Phản ứng dương tính khi TĐ >0 [14].
Xét nghiệm tình trạng Her 2 neu
Xét nghiệm đánh giá tình trạng bộc lộ Her 2 neu của khối u là một xét
nghiệm thường quy trong chẩn đoán một bệnh phẩm UTV nguyên phát. Bệnh
nhân có khối u bộc lộ quá mức Her 2 neu qua xét nghiệm hóa mô miễn dịch
(Immunohistochemistry -IHC) hay xét nghiệm gen lai huỳnh quang tại chỗ
(Fluorescence in situ hybridization - FISH) liên quan đến tiên lượng bệnh xấu
nếu bệnh nhân không được điều trị thuốc kháng Her 2 neu.
Xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch: kỹ thuật sử dụng kháng thể đa
dòng kháng Her 2 neu. Việc tính điểm theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất Dako
được chia từ 0 đến 3 (+) [15]:
- 0: Hoàn toàn không bắt màu.

- 1+: Không nhìn thấy hoặc nhuộm màng bào tương dưới 10% tế bào u.
- 2+: Màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình được thấy trên 10% tế
bàou.
- 3+: Màng bào tương bắt màu toàn bộ với cường độ mạnh được quan sát thấy
trên 10% các tế bào.
Xét nghiệm khuếch đại gen mã hóa protein Her 2 neu: tiền gen Her 2
6

6


neu nằm trên nhiễm sắc thể 17 (17q21) mã hóa thụ thể yếu tố phát triển
biểu bì. Her 2 neu được bộc lộ hoặc khuếch đại khoảng 20-25% các trường
hợp UTV xâm nhập. Việc xác định tình trạng Her 2 neu có vai trò quan trọng
trong điều trị UTV, đặc biệt trong chỉ định điều trị đích [16].
Cho đến nay, kỹ thuật FISH được cho là “chuẩn vàng” để đánh giá
khuếch đại gen Her 2 neu. Tuy nhiên kỹ thuật FISH đòi hỏi các phương tiện
đắt tiền và phải có người được đào tạo cơ bản trong việc đánh giá. Một nhược
điểm của phương pháp FISH là do đây là phương pháp tại chỗ, hình thái tế
bào khó nhận dạng dưới kính hiển vi huỳnh quang. Các tín hiệu huỳnh quang
sẽ mất dần theo thời gian vì vậy kết quả phải được ghi nhận ngay và không
lưu trữ được. Hiện tại, xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) được chỉ định
thường quy, nếu kết quả IHC 2+, bệnh nhân sẽ được chỉ định xét nghiệm
FISH. Các thuốc kháng Her 2 neu được chỉ định khi kết quả IHC 3+ hoặc
FISH dương tính.
Chỉ số tăng sinh Ki67
Tỉ lệ tăng trưởng là một yếu tố tiên lượng trong UTV. Trước kia, người ta
đã sử dụng nhiều phương pháp như đếm nhân chia,tính tỉ sốp ha S bằng
Đo dòng chảy tế bào (flowcytometry) và nhuộm hóa mô miễn dịch sử
dụng kháng thể đơn dòng và kháng nguyên để tìm các tế bào đang phân

chia.Tuy nhiên, phương pháp sử dụng phổ biến nhất là đánh giá kháng
nguyên nhân Ki67 bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch. Ki67 là
một protein nhân, chỉ số Ki67 chính là tỷ lệ giữa những tế bào u xâm nhập có
Ki67 dương tính với toàn bộ tế bào u. Điểm giới hạn (cut off) Ki67 dương
tính để phân biệt nhóm luminalA và LuminalB chưa thực sự thống nhất qua
các nghiên cứu, hội nghị St.Gallen 2011 cho rằng có thể lấy điểm giới hạn
dương tính là 14%, tuy nhiên đến hội nghị năm 2013 thì đa số các chuyên gia
lại cho rằng điểm giới hạn dương tính từ 20-25%. Trong hội nghị đồng thuận
St.Gallen năm 2015, các chuyên gia cho rằng giá trị tối thiểu Ki67 để phân
biệt nhóm LuminalA và B từ 20-29%, tuy vậy vẫn có tới 20,2% các chuyên
7

7


gia khuyến cáo không sử dụng Ki67 để phân biệt nhóm LuminalA và B. Như
vậy chúng ta cũng chưa có được thống nhất tuyệt đối trong việc lấy giới hạn
điểm dương tính của Ki67, chính vì vậy việc phân nhóm Luminal A và B dựa
vào chỉ số này cũng chưa thực sự thuyết phục [17], [18]. Một số tác giả đã
nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng Ki67 và tiên lượng trên những bệnh
nhân UTV giai đoạn sớm. Mặc dù có sự không đồng nhất trong các thử
nghiệm lâm sàng và các phương pháp đánh giá Ki67, nhưng người ta đã tìm
thấy trong hai nghiên cứu phân tích tổng hợp lớn vai trò là một yếu tố tiên
lượng độc lập của Ki67 [20], [19]. Trong một phân tích tổng hợp trên 46
nghiên cứu(với hơn 12.000 bệnh nhân) đã cho thấy rằng tỉ lệ bộc lộ Ki67 cao
liên quan với:
- Nguy cơ tái phát cao ở cả hai nhóm hạch dương tính (HR=1,59; 95%CI
1,35 – 1,87) và nhóm hạch âm tính (HR=2,31; 95% CI 1,83 –2,92).
- Khả năng sống thêm thấp với nhóm hạch dương tính (HR=2,33; 95% CI
1,83 – 2,95) và cả nhóm hạch âm tính (HR=2,54; 95% CI 1,65 – 3,91) [20].

1.2.4. Phân loại ung thư vú theo St.Gallen năm 2013
Dựa vào đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị St. Gallen năm
2013 chia UTV thành 4 phân nhóm lớn. Đây là phân loại có ý nghĩa giúp các
nhà lâm sàng lập kế hoạch điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh [17].
- Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu
hết các bệnh nhân thuộc nhóm này. Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thể
được chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao ở phân tích
21 gen và 70 gen, độ mô học khối u cao (độ mô học 3), các trường hợp ≥ 4
hạch nách dương tính. Chưa thống nhất được tiêu chuẩn kích thước u lớn để
chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ trong phân nhóm này.
- Nhóm Luminal B – Her 2 neu (-): Chỉ định điều trị hệ thống bổ trợ
cho nhóm này là nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất.
- Nhóm Luminal B – Her 2 neu (+): Chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất
kết hợp với kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu và điều trị nội tiết.
8

8


- Nhóm Her 2 neu dương tính không thuộc Luminal B: Hóa chất kết
hợp kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu.
- Nhóm dạng đáy (basal like): Chỉ định điều trị hóa chất
Bảng 1.1. Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2013
Phân loại

Tiêu chuẩn
Đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn sau
ER và PR đều (+) ≥ 20%
Her 2 neu âm tính

Nhóm Luminal A

Ki67 ≤ 20%
Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét
nghiệm bộc lộ gen
ER (+)
Và ít nhất có một trong các tiêu chuẩn
Her 2 neu âm

Ki67 cao >20%

tính

PR(-) hoặc (+) dưới 20%

Nhóm Luminal B

Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét
Her 2 neu dương
tính

nghiệm bộc lộ gen
ER (+)
Ki67 bất kỳ
PR bất kỳ
Her 2 neu dương tính

Nhóm Her 2 neu dương tính

ER và PR đều (-)

ER và PR đều (-)

Nhóm Basal-like (dạng đáy)

Her 2 neu âm tính
Xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư vú:
Gần đây, ba tập hợp các yếu tố tiên lượng về phân tử hay được sử dụng

nhất đó là tính điểm tái phát 21 gen (the 21-gene Recurrence Score), xét
nghiệm từ Oncotype DX, tập hợp 70 gen Amsterdam (the Amsterdam 709

9


geneprofile (Mamaprint)),và tính điểm nguy cơ tái phát (the Risk of
Recurrence score (phương pháp PAM50)). Các xét nghiệm gen này giúp đánh
giá tiên lượng bệnh, chia các nhóm nguy cơ từ đó khuyến cáo về vai trò của
các phương pháp điều trị toàn thân đối với từng nhóm đối tượng [47],[21],
[22],[24].
Xếp loại TNM và giai đoạn (theo Hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010) [12].
T (U nguyên phát)-nhóm bệnh nhân đưa vào nghiên cứu xếp theo
phân loại này.
Tx: Không xác định được u nguyên phát.
T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát.
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu
mô tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u.
T1: U có đường kính lớn nhất < và = 2 cm.
T micro: U có đường kính < và = 0,1 cm.
T1a : 0,1 cm < U có đường kính < và = 0,5 cm.
T1b : 0,5 cm < U có đường kính < và = 1 cm.

T1c : 1 cm < U có đường kính < và = 2 cm.
T2 : 2 < U có đường kính < và = 5 cm.
T3 : U có đường kính > 5 cm.
T4 : U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc
da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước, không tính
cơ ngực lớn).
T4a: U xâm lấn tới thành ngực.
T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệ
tinh ở vú cùng bên.
T4c: Bao gồm cả T4a và T4b.
T4d: UTV dạng viêm.
N (Hạch vùng theo lâm sàng).
10

10


Nx: Không xác định được hạch vùng.
N0: Không di căn hạch vùng.
N1: Di căn hạch nách cùng bên di động.
N2: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào
mô xung quanh hoặc lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không
có di căn hạch nách.
N2a : Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính
vào mô xung quanh.
N2b : Lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di căn
hạch nách.
N3 : Di căn hạch hạ đòn hoặc di căn hạch nách cùng với hạch vú trong
cùng bên hoặc di căn hạch thượng đòn:
N3a : Di căn hạch hạ đòn.

N3b : Di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên.
N3c : Di căn hạch thượng đòn cùng bên.
pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ).
pNx: Không xác định được di căn hạch vùng.
pN0: Không có di căn hạch vùng.
pN1: Di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên và hoặc vi di căn vào hạch vú trong
cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm
sàng):
pN 1a: Di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên.
pN 1b: Vi di căn vào hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinh
thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm sàng).
pN 1c: pN1a + pN 1b.
pN 2: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùng
bên có biểu hiện lâm sàng:
pN 2a: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên.
pN2b: Di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng và không có
11

11


di căn hạch nách.
pN3: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và hoặc di căn hạch hạ
đòn, di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách, di căn hạch
thượng đòn cùng bên:
pN3a: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và/ hoặc di căn hạch hạ đòn.
pN3b: Di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách.
pN3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên.
M (Di căn xa)
Mx:

Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán.

M0:

Không di căn xa.

M1:

Di căn xa.

Xếp loại Giai đoạn
Giai đoạn 0: Tis

N0

M0

Giai đoạn I:

N0

M0

T1

Giai đoạn IIA: T0,1 N1

M0; T2

N0

M0

Giai đoạn IIB: T2

M0; T3

N0

M0

N1

Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3

N1,2 M0

Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0
Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0
Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1
1.3. Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước
Mặc dù nội tiết trị liệu được phát hiện trên BN UTV từ rất sớm, các thử
nghiệm về điều trị nội tiết bổ trợ bằng tamoxifen được tiến hành sau các thử
nghiệm điều trị hoá chất. Thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả điều trị bổ trợ bằng
hoá chất sau phẫu thuật được tiến hành lần đầu vào cuối những năm 1960 và
đầu những năm 70 trên các bệnh nhân đã có di căn hạch nách. Điều trị nội tiết
bằng thuốc kháng estrogen được tiến hành vào đầu những năm 70 và cho đến
những năm sau của thập kỷ 80, người ta bắt đầu nghiên cứu hiệu quả của phác
12

12


đồ có doxorubicin, hoá trị kết hợp với điều trị nội tiết và hiệu quả của điều trị
bằng các thuốc AI. Trong những năm sau 1990, các nghiên cứu về điều trị hoá
chất liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân, hoá trị liệu tân bổ trợ, điều trị
hoá chất bằng các thuốc mới taxan cũng đã được tiến hành.
Đối với việc sử dụng các thuốc AI trong điều trị bổ trợ đã có một số thử
nghiệm lớn với kết quả rất khích lệ. Thử nghiệm ATAC là một thử nghiệm
tiến hành trên 381 trung tâm, 21 quốc gia gồm 9366 BN là một thử nghiệm
điển hình. Các BN được thu thập vào nghiên cứu là những phụ nữ đã mãn
kinh bị UTV giai đoạn mổ được, đã được điều trị ban đầu bằng phẫu thuật,
hoá chất, xạ trị theo chỉ định, ưu tiên những trường hợp có TTNT dương tính.
BN được bắt thăm điều trị bổ trợ nội tiết hoặc anastrozole đơn thuần hoặc
tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp cả hai thuốc. Sau thời gian theo dõi với
trung vị 33,3 tháng, phân tích cho thấy thời gian sống thêm không bệnh của
BN được điều trị anastrozole cao hơn có ý nghĩa so với các BN sử dụng
tamoxifen hoặc cả hai thuốc. Nhóm sử dụng hai thuốc có thời gian sống thêm
không bệnh không khác so với nhóm chỉ dùng tamoxifen. Tỷ lệ sống thêm
không bệnh 3 năm của 3 nhóm anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc
tương ứng là 89,4%, 87,4% và 87,2%. Trong nghiên cứu có 84% BN có
TTNT dương tính. Khi phân tích trong số các BN này, thời gian sống thêm
không bệnh cũng được thấy là vượt trội ở nhóm anastrozole, hai nhóm còn lại
không có sự khác biệt. Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm của nhóm
anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc ở các BN có TTNT dương tính
tương ứng là 91,2%; 89,3% và 88,4%. Tỷ lệ UTV đối bên giảm đi rõ, có ý
nghĩa thống kê ở nhóm anastrozole. Không có sự khác biệt về thời gian sống
thêm không bệnh giữa ba nhóm điều trị ở các BN có TTNT âm tính hoặc
không rõ. Về thời gian sống toàn bộ của các BN trong nghiên cứu, người ta

chưa thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm. Khi theo dõi tiếp
13

13


và phân tích kết quả sau thời gian trung vị 47 tháng, 68 tháng và 100 tháng,
người ta thấy anastrozole vẫn cho hiệu quả cao hơn tamoxifen về thời gian
sống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát, thời gian đến khi di căn xa và
tỷ lệ xuất hiện UTV đối bên. Theo thời gian, sự khác biệt ngày càng lớn giữa
hai nhóm. Về các tác dụng không mong muốn, anastrozole làm giảm đáng kể cơn
bốc hoả, chảy dịch âm đạo, chảy máu âm đạo, các biểu hiện thiếu máu não, tắc
mạch huyết khối và ung thư nội mạc tử cung. Trái lại, các bệnh về cơ, xương,
khớp đặc biệt là gãy xương hay gặp hơn ở nhóm điều trị anastrozole [47].
Có ít nhất 3 thử nghiệm được tiến hành nghiên cứu hiệu quả của việc
chuyển sang anastrozole sau 2-3 năm điều trị tamoxifen. Hai thử nghiệm của
nhóm Nghiên cứu UTV và Đại trực tràng của áo có tên ABCSG 8 ( viết tắt
của Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) và thử nghiệm của
Đức có tên ARNO 95 (viết tắt của của Arimidex-Nolvadex) tiến hành riêng
nhưng được phân tích gộp gồm các BN UTV di căn hạch nách được bắt
thăm vào hai nhóm: 1606 BN sử dụng tamoxifen tối đa 5 năm, 1616 BN
khác sau 2 năm sử dụng tamoxifen được chuyển sang anastrozole trong 3
năm còn lại. Kết quả cho thấy, anastrozole 3 năm sau giúp giảm 40% nguy
cơ tái phát, di căn so với dùng tiếp tamoxifen. Tỷ lệ gãy xương cao hơn có ý
nghĩa thống kê ở nhóm anastrozole. Trái lại, tắc mạch huyết khối xảy ra nhiều
hơn ở nhóm tamoxifen [38].
Thử nghiệm thứ ba của ý có tên ITA (viết tắt của Italian Tamoxifen
Arimidex) gồm 448 BN UTV đã mãn kinh, hạch nách dương tính, ER dương
tính đã sử dụng tamoxifen 2-3 năm, được bắt thăm hoặc điều trị tiếp
tamoxifen cho đến tối đa 5 năm hoặc chuyển sang anastrozole trong 3-2

năm còn lại. Nghiên cứu cũng cho thấy thời gian sống thêm không bệnh
và thời gian sống không tái phát tại chỗ dài hơn đáng kể ở nhóm chuyển
sang anastrozole. Tuy nhiên sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ
14

14


không khác biệt giữa hai nhóm ở thời điểm phân tích trung vị là 36 tháng.
Sự khác biệt về tỷ lệ tất cả các tác dụng không mong muốn không có ý
nghĩa thống kê [27].
Như vậy, các thuốc ức chế aromatase thế hệ mới (anastrozole), dù sử
dụng ngay từ đầu, sử dụng kế tiếp sau 2-3 năm tamoxifen hay điều trị kéo dài
sau 5 năm tamoxifen đều giúp giảm tái phát, kéo dài thời gian sống thêm
không bệnh, cho dù chưa có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ.

15

15


II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Gồm 95 bệnh nhân UTV giai đoạn II-III đã được điều trị tại Bệnh viện
Ung Bướu Hà Nội từ 1/2011-1/2016.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân UTV giai đoạn II-III theo phân loại của AJJC 2010
- Đã mãn kinh.
- Thụ thể nội tiết dương tính, her2(-)
- Thể mô bệnh học là ung thư thể ống xâm nhập.

- Đã được PT cắt tuyến vú, vét hạch nách triệt căn ( Pt Patey).
- Được điều trị hoá chất phác đồ 4AC-4T.
- Điều trị nội tiếtArimidex
- Không mắc bệnh ung thư khác ngoài UTV.
- Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ.
- Bệnh nhận được tái khám định kỳ hoặc có thông tin trả lời từ bệnh nhân và
gia đình qua thư hoặc điện thoại.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn trên
+ BN UTV giai đoạn I, IV
+ Còn kinh
+ Thụ thể nội tiết (-), her2(+)
+ Không sử dụng Anastrozole
- Bệnh nhân bỏ dở trong quá trình điều trị
- Bệnh nhân mất thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị.

16

16


2.2. Mẫu và phương pháp chọn mẫu
Áp dụng theo công thức cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ trong
quần thể

Z12−α / 2 × PQ
n=
d2
Trong đó:
n: là cỡ mẫu dự kiến

P: hiệu quả giả định; Q= 1- P.
d: độ chính xác mong muốn
z: sai lầm loại 1 ở mức 1- α/2 (α = 0,05 thì Z 1- α /2 = 1,96)
 (Giả định hiệu quả p = 0,94; d= 0,05; cỡ mẫu dự kiến là 86 BN. Chúng tôi thu
thập được 95 BN đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu)
2.3. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hồi cứu có theo dõi dọc
* Các biến số nghiên cứu:
Tuổi: Phân theo khoảng 10 tuổi: < 20; 20-29; 30-39; 40-49; 50-59 và ≥ 60
- Các biểu hiện lâm sàng:
+ Lý do khám bệnh
+ Phân bố u theo bên
+ Phân bố theo vị trị.
+ Kích thước u khi khám lâm sàng.
+ Tình trạng hạch nách
- Một số đặc điểm cận lâm sàng:
+ Đặc điểm trên siêu âm: vị trí u, hình dạng thường không xác định,
ranh giới không rõ, vôi hóa, có xâm lấn da và tổ chức lân cận.
+ Đặc điểm trên chụp vú: Vi vôi hóa tại u hạch dấu hiệu xâm lấn mạch
máu, u vệ tinh, hạch nách.
17

17


+ MRI: chưa được sử dụng rộng răi do điều kiện kinh tế và không
thực cần thiết, trừ 1 số trường hợp như u nội ống không thể phát
hiện trên siêu âm và chụp tuyến vú thông thường.
- Giai đoạn bệnh: II và III
- Typ mô bệnh học: Phân loại theo phân loại của TCYTTG năm 2014.
- Độ mô học

- Tình trạng hạch di căn sau phẫu thuật: Số lượng hạch di căn, vị trí, kích thước
- Đánh giá kết quả điều trị:
+ Sống thêm không bệnh
+ Sống thêm toàn bộ
- Đánh giá một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm:
+ Nhóm tuổi
+ Giai đoạn bệnh
+ Typ mô bệnh học và độ mô học...
- Chẩn đoán lâm sàng, xếp loại TNM và giai đoạn bệnh theo AICC 2010..
* Phương pháp tiến hành:
- Thu thập các thông tin về tuổi, các bệnh mạn tính kèm theo
- Lý do đi khám bệnh: Đau/ chảy dịch núm vú/tự sờ thấy u
- Xác định u theo bên vú: bên phải/bên trái/hai bên
- Xác định vị trí u tại vú ¼ trên trong…
- Kích thước u khi khám lâm sàng: <1cm; 1-3cm và >3cm.
- Tình trạng hạch trên khám lâm sàng: Có: 1 hạch; 2 hạch và ≥3
hạch/không có hạch.
- Xác định giai đoạn theo lâm sàng trước mổ
- Typ mô bệnh học: Phân loại theo phân loại của TCYTTG năm 2014.
- Độ mô học

18

18


- Thụ thể nội tiết và Her2: Nhóm ER+, PR + và Her2 +; nhóm ER+, PR
+ và Her2 âm.
- Tình trạng hạch di căn sau phẫu thuật: Số lượng hạch di căn, vị trí,
kích thước

- Chuẩn bị bệnh nhân trước hóa trị;
+ Thông báo kế hoạch hóa trị
+ Bệnh nhân xạ trị bổ trợ khi có 1 trong các yếu tố: Kích thước u từ T3
trở lên, diện cắt tiếp cận, hạch nách dương tính, phẫu thuật bảo tồn.
+ Khám lâm sàng đánh giá kỹ tình trạng sức khỏe
+ Làm xét nghiệm máu, sinh hóa máu
+ Làm lại siêu âm, XQ phổi, CA 15.3 nếu các xét nghiệm này có trước
đó >1 tháng.
- Tiến hành điều trị hóa chất phác đồ có 4AC-4T đủ 08 chu kỳ.
- Điều trị uống Arimidex 1mgx1vieen/ngày/5 năm
 Đánh giá tái phát, di căn
 Tính thời gian sống thêm
2.4. Phương pháp thu thập số liệu
- Thu thập bệnh án nghiên cứu có thời gian từ T1/2011 đến T1/2016.
- Số liệu được lấy theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên theo
dõi trực tiếp bệnh nhân tái khám lại theo hẹn, tư liệu trong hồ sơ bệnh án lưu
trữ, thông tin thu được qua gửi thư thăm dò, điện thoại liên lạc.
2.5. Thời gian và địa điểm nghiên cứu:
• Thời gian: từ T4/2017- T10/2017
• Địa điểm: Bệnh viện Ung bướu Hà Nội
2.6. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu:
thu thập số liệu hồi cứu theo bệnh án mẫu nghiên cứu.
- Phương pháp xử lý và phân tích số liệu:
+ Nhập liệu và xử lý số liệu dựa vào phần mềm SPSS 16.0.
+ Các thuật toán thống kê:
o Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min.
19

19

o Kiểm định so sánh:
+ Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh χ2, các so sánh có ý
nghĩa thống kê với p < 0,05. Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử
dụng test χ2 có hiệu chỉnh Fisher.
+ T-student để so sánh trung bình (p < 0,05).
+ Thời gian sống đến khi bệnh tiến triển: được tính theo phương pháp
ước lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan Meier.
- Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu:
+ Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị,
chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào
khác.
+ Các thông tin về BN được giữ kín.
+ Bệnh nhân đồng ý, tự nguyện tham gia trong nghiên cứu.
- Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số:
+ Có bệnh án mẫu nghiên cứu để thu thập số liệu.
+ Làm sạch số liệu trước khi xử lý.
+ Hai người cùng vào số liệu song song.
2.7. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu:
• Nghiên cứu đã nhận được sự đồng ý cho phép của lãnh đạo bệnh viện Ung
bướu Hà Nội.
• Bệnh nhân và gia đình đã được giải thích đầy đủ, được ký cam kết trước điều
trị.
• Kết quả nghiên cứu sẽ phục vụ tốt hơn cho công tác chẩn đoán, điều trị các
bệnh nhân ung thư tuyến nước bọt mang tai.
2.8. Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số:
• Nghiên cứu hồi cứu nên một số thông tin nghiên cứu sẽ không đầy đủ
• Bệnh ít gặp, số lượng bệnh nhân không nhiều nên khó chọn được nhóm bệnh
thuần nhất dẫn đến kết quả nghiên cứu còn hạn chế.
20

20


SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân nữ, mãn kinh, chẩn đoán UTV qua lâm sàng, chụp X-quang vú, tế bào học

GĐ khác

Đánh giá tổng thể xếp giai đoạn

Loại khái NC

GĐ II-III
Phẫu thuật Patey/ sinh thiết kim

Thụ thể nội tiết (-), Her-2(+)
Xét nghiệm MBH
Thụ thể nội tiết (+) và Her-2(-)
Loại khỏi NC
Hóa chất phác đồ 4AC-4T/ Xạ trị

Anastrozole (Arimidex)
Mục tiêu 1

+

Mục tiêu 2

III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

21

21


3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu
Trong thời gian từ tháng 1 năm 2011 đến tháng 1 năm 2016, chúng tôi
thu thập được 95 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu.
3.1.1. Tuổi

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi
Bảng 3.1. Phân bố BN theo tuổi
Tuổi

Số BN

Tỷ lệ (%)

< 50

11

11,6

51 - 55

50

52,6

56 - 60

25

26,3

> 60

09

9,5

Tổng số

95

100%

Nhận xét: Bệnh nhân có tuổi trung bình là. Tuổi nhỏ nhất là 46, cao
nhất là 71. Lứa tuổi từ 51- 55 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất
3.1.2. Vị trí khối u

Biểu đồ 3.2: Phân bố vị trí u
Bảng 3.2. Phân bố vị trí u
Vị trí
22

n
22

Tỷ lệ (%)


Trên ngoài
Dưới ngoài
Trung tâm
Trên trong
Dưới trong
Tổng số

48
17
8
16
6
95

50.5%
17.9%
8.4%
16.8%
6.3%
100,0%

Nhận xét: Ung thư vú gặp ở vị trí trên ngoài cao nhất, chiếm tỷ lệ
47,6%, vị trí thấp nhất là dưới trong, chiếm 7,6%.
3.1.3. Kích thước khối u
Bảng 3.3. Kích thước u
N

Đường kính TB của u

Độ lệch chuẩn

95

2,91

0,76

Biểu đồ 3.3: Phân bố kích thước u
Bảng 3.4. Phân bố kích thước u
Kích thước u ( cm)
<2 cm
2-5 cm
> 5cm
T4
Tổng

n
15
67
10
3
95

Tỷ lệ (%)
15,8
70,5
10,5

3,2
100.0%

Nhận xét: - Kích thước u 2-5 cm chiếm tỷ lệ cao nhất là 70,5%
- Kích thước u >5 cm chiếm tỷ lệ thấp nhất là 15,8%
- Đường kính trung bình của u 2,91± 0,76.
3.1.4. Độ mô học

23

23


Biểu đồ 3.4: Phân độ mô học
Bảng 3.5. Phân độ mô học
Độ mô học
Độ I
Độ II
Độ III
Tổng

n
5
81
9
95

Tỷ lệ (%)
5.3%
85.3%

9.5%
100.0%

Nhận xét: Độ mô học hay gặp là độ II, chiếm tỷ lệ cao nhất 85,3%. Độ I
chiếm tỷ lệ 11,4%. Độ I chiếm thấp nhất 5.3%.
3.1.5. Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM
Bảng 3.6. Phân loại T, N, M.
TNM

N
Tỷ lệ
T1
15
15,8
T2
67
70,5
T
T3
10
10,5
T4
3
3,2
N0
10
10,5
N1
26
27,4

N
N2
56
58,9
N3
3
3,2
IIA
0
0
IIB
31
32,5
GĐ
IIIA
58
61,1
IIIB
3
3,2
IIIC
3
3,2
Nhận xét: - Tỷ lệ u T2 (có kích thước 2theo là T1 chiếm: 15,8% thấp nhất là T4 chiếm: 3,2%.
Tỷ lệ N2 chiếm chủ yếu: 58,9%
- Giai đoạn IIIA chiếm chủ yếu: 61,1, tiếp theo là giai đoạn IIB: 32,5%,
Giai đoạn IIIB và IIIC thấp nhất: 3,2%
3.1.6. Tình trạng hạch nách
24

24


Biểu đồ 3.5: Tình trạng di căn hạch nách
Bảng 3.7. Tình trạng di căn hạch nách
Di căn hạch nách

N

Tỷ lệ (%)

Chưa di căn

10

10,5

Di căn 1-3 hạch

26

27,4

Di căn 4-9 hạch

56

58,9

Di căn ≥10 hạch

3

3,2

Tổng

95

100

Nhận xét: Tỷ lệ di căn hạch chiếm tỷ lệ chủ yếu: 89,5%; tỷ lệ không di căn
hạch chiếm: 10,5%
3.1.7. Tình trạng thụ thể nội tiết
Bảng 3.8. Tình trạng ER và PR
Thụ thể
PR (+)
PR(-)
44
26
ER (+)
(46.3%)
(27.4%)
25
0
ER (-)
(26.3%)
(0.0%)
69

26
Tổng
(72.6%)
(27.4%)
Nhận xét:
- ER dương tính ở 70 trường hợp (74,3%)
- PR dương tính ở 69 trường hợp (72,4%)
- Cả hai dương tính 44 trường hợp (46,7%)
- ER(+) và PR(-) là 26 trường hợp (27,6%)
25

25

Tổng
70
(73.7%)
25
(26.3%)
95
(100.0%)