Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯƠNG QUANG PHỔ

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ
CORTISOL MÁU, CHỨC NĂNG TIẾT CORTISOL
CỦA TUYẾN THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN
VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Chuyên ngành: Nội Khoa
Mã số : 9.72.01.07
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2019


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục hình
Danh mục các biểu đồ


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AAP

Amyloid A protein

ACTH

Adenocorticotropic Hormone (Hormone hướng vỏ thượng thận)

ACR

American College of Rheumatoly (Hội Thấp Khớp Học Mỹ)

EULAR

European League Against Rheumatism (Liên đoàn chống thấp
khớp châu Âu)

Anti-CCP

Kháng thể kháng cylic citrullinated peptitde

APCs

Antigen-presenting cells (Tế bào trình diện kháng nguyên)

AUC

Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong)

AVP

Arginin Vasopressin

Biomarker Dấu ấn sinh học

BMI

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

CBG

Corticosteroid Binding Globulin (Globulin gắn với corticosteroid)

CDAI

Clinical Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh lâm sàng)

COMP

Cartilage Oligomeric Matrix Protein (Protein nệm oligomeric của sụn)

COX

Cyclooxygenase (Men Cyclooxygenase)

CRH

Corticotrophin Releasing Hormone (Hormon giải phóng
corticotrophin)

CRP

C- Reactive Protein (Protein phản ứng C)

CTX-II

Nồng độ telopeptides đầu C tận collagen típ II

DMARD

Disease Modifiying Antirheumatic Drugs (Thuốc chống thấp cải
thiện bệnh)

DAS

Disease Activity Score (Điểm đánh giá hoạt động bệnh)

DAS28-ESR DAS28 sử dụng tốc độ lắng hồng cầu
ESR

Erythrocyte Sedimentation Rate (Tốc độ lắng hồng cầu)

DHEA

Dehydroepiandrosteron DHA

DKK-1

Dickkopf-1

FGF

Fibroblast Growth Factor ( Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi)

GC

Glucocorticoid/ corticoid

GM-CSF

Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor ( Yếu tố
kích động tạo cụm của dòng đại thực bào và dòng bạch cầu hạt)


GH

General Health (Tình trạng sức khỏe chung)

Hb

Hemoglobin (Huyết sắc tố)

HPA

Hypothalamo- pituitary-adrenal (Trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến
thượng thận)

HPG

Hypothalamo-pituitary- Gonadal (Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến
sinh dục)

IFN

Interferon

IFN-γ

Interferon-gamma

IL-1

Interleukin 1

IQR

Interquartile Range (Khoảng tứ phân vị)

JNC VII

Joint National Committee VII

LDL

Low-Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp)

LH

Luteinizing hormone (Hormon kích thích hoàng thể)

MHC II

Major histocompatibility complex II (Yếu tố phức hợp hòa hợp
mô chính II)

MMPs

Matrix metalloproteinases

NFA

Non-Functional Adenomma (U chức năng tuyến không hoạt động)

NSAID

Non Steroid Anti Inlammatory Drug (Thuốc kháng viêm không
steroid)

Nodules

Hạt dưới da

OPG

Osteoprotegerin

P

P- values

PGE2

Prostaglandin E2

RA

Rheumatoid Arthritis (Viêm khớp dạng thấp)

RANKL

Recepter Activator of Nuclear factor kB (Yếu tố hoạt hóa thụ cảm
thể của phối tử yếu tố nhân kB)

RAPID3

Routine Assessment of Patient Index Data 3

RF

Rheumatoid factor (yếu tố dạng thấp)

ROC

Receiver Operating Characteristic Curve (Đường cong ROC)

PDGF

Platelet-derived growth factor (Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc
tiểu cầu)


SDAI

Simplified Disease Activity Index (Chỉ số hoạt tính bệnh đơn giản
hóa)

SF

Synovial fibroblast (Nguyên bào sợi)

SHC

Subclinical Hypercortisolism (Cường tiết cortisol)

SST

Test Synacthen (Nghiệm pháp ACTH)

STAR

Steroidogenic acute regulatory protein (Protein điều hoà sự sản
xuất hormon steroid cấp tính)

TCR

T cell receptor (Thụ thể tế bào T)

TGF

Transforming Growth Factor (Yếu tố tăng trưởng biến đổi)

TNF- α

Tumor Necrosis Factor- α (Yếu tố hoại tử u alpha)

VAS

Visual Analog Scale (Thang điểm quan sát để đánh giá mức độ
đau )

BCĐN

Bạch cầu đa nhân

BN

Bệnh nhân

CS

Cộng sự

CKBS

Cứng khớp buổi sáng

ĐLC

Độ lệch chuẩn

GĐ

Giai đoạn

GTTV

Giá trị trung vị

HA

Huyết áp

HATTHuyết áp tâm thu
HATTr

Huyết áp tâm trương

HCB

Hủy cốt bào

MĐHĐB

Mức độ hoạt động bệnh

NC

Nhóm chứng

SL

Số lượng

TB

Tế bào

TL

Tỷ lệ

TGPHB

Thời gian phát hiện bệnh

VKDT

Viêm khớp dạng thấp

XQ

X quang


DANH MỤC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang


DANH MỤC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn hệ thống điển hình,
với các biểu hiện viêm mạn tính ở nhiều khớp ngoại biên, kèm theo các biểu
hiện ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp
gây hậu quả nặng nề, cần được theo dõi và điều trị tích cực ngay từ đầu bằng
các biện pháp hữu hiệu để làm ngưng hay làm chậm tiến trình dẫn đến tổn
thương phá hủy sụn khớp và đầu xương, gây đau đớn, tàn phế và giảm chất
lượng sống của người bệnh[1], [2].
VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, một vài dân tộc Mỹ gốc
Pimalndian có tỷ lệ mắc bệnh VKDT khá cao, vào khoảng 5%-10% dân số
trưởng thành. Ngược với một số cộng đồng ở Nhật Bản, Trung Hoa, Việt Nam
lại có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn (khoảng 0,5% dân số trưởng thành) [1], [3].
VKDT là bệnh phổ biến hơn ở phụ nữ so với nam giới, bệnh thường xảy ra
quanh quá trình thai nghén, nặng lên ở thời kỳ sau khi sinh hoặc sau mãn
kinh, mức hoạt động của bệnh thường liên quan tới sự thay đổi các hormone

trong cơ thể.
Ở bệnh nhân VKDT, tình trạng viêm mạn tính làm thay đổi nội môi có
thể ảnh hưởng đến chức năng các tuyến nội tiết, trong đó có trục hạ đồi-tuyến
yên-tuyến thượng thận (hypothalamo-pituritin-adrenal, HPA). Thêm vào đó
có một thực tế là bệnh nhân VKDT thường dùng glucocorticosteroid (GC) dài
hạn để điều trị bệnh, việc này cũng góp phần làm suy giảm hoạt động của trục
HPA [4]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy bản thân bệnh VKDT và việc sử dụng
corticoid đã làm suy giảm hoạt động của trục HPA [5], [6], [7]. Chính sự suy
giảm này càng làm cho diễn biến của bệnh phức tạp hơn, hoạt động của bệnh
VKDT khó kiểm soát hơn. Hơn thế nữa, việc đánh giá khả năng đáp ứng của
trục HPA ở những bệnh nhân VKDT có vai trò khá quan trọng, để phát hiện
khả năng tiết cortisol nội sinh của vỏ thượng thận bị biến đổi như thế nào.


10

Cuối cùng giúp chúng ta hiểu rõ thêm về diễn tiến của bệnh, giúp cho quá
trình chẩn đoán cũng như điều trị ngày càng tốt hơn.
Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu đi sâu về cơ chế rối loạn miễn
dịch, sự biến đổi về hormone, miễn dịch tế bào và dịch thể, liên quan đến biểu
hiện lâm sàng, tiến triển và đáp ứng điều trị của bệnh VKDT [5], [8]. Ở Việt
Nam cho đến nay đa số các nghiên cứu tập trung vào đánh giá các tổn thương
trên lâm sàng, các tự kháng thể và các cytokine, hay hiệu quả của các trị liệu
[9]. Hiện nay chưa có nghiên cứu nào tập trung vào sự biến đổi nồng độ
cortisol và hormone liên quan đến cơ chế sinh lý bệnh, mối tương tác giữa các
hormone chống viêm nội sinh của cơ thể người bệnh với giai đoạn và mức độ
hoạt động của bệnh VKDT. Chúng tôi thấy việc nghiên cứu sự biến đổi ngày
đêm nồng độ hormone cortisol và hormone kích thích nó là ACTH trên bệnh
nhân VKDT. Vì vậy, có thể làm sáng tỏ một số hiểu biết trong cơ chế sinh lý
bệnh về mối tương tác giữa chức năng các tuyến nội tiết và mức độ hoạt động

của bệnh VKDT. Trong mọi trường hợp, chúng ta có thể áp dụng những cách
tiếp cận hiệu quả hơn trong điều trị VKDT tại nước ta. Đề tài “ Nghiên cứu sự
biến đổi nồng độ cortisol máu, chức năng tiết cortisol của tuyến thượng thận ở
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ” được tiến hành với hai mục tiêu sau:
1. Khảo sát nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/ACTH máu ở bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ cortisol, ACTH, tỷ số cortisol/
ACTH máu với mức độ hoạt động bệnh và giai đoạn bệnh ở bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp.


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1.1.1. Khái niệm
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý tự miễn điển hình, diễn biến
mạn tính với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp và toàn thân ở nhiều mức độ
khác nhau. Bệnh diễn biến phức tạp gây hậu quả nặng nề do đó cần được điều
trị tích cực ngay từ đầu bằng các biện pháp điều trị hữu hiệu để làm ngưng hay
làm chậm tiến triển của bệnh, hạn chế tàn phế và nâng cao chất lượng sống cho
người bệnh [1], [2].
Biểu hiện lâm sàng của bệnh bao gồm các tổn thương tại khớp (viêm
màng hoạt dịch tại các khớp ngoại biên, đối xứng, cứng khớp buổi sáng, tiến
triển từng đợt, có xu hướng nặng dần gây hủy hoại sụn khớp và đầu xương
dẫn đến biến dạng và mất chức năng của khớp), các tổn thương ngoài khớp
(viêm mạch máu, viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc, rối loạn nhịp tim,
tràn dịch màng phổi, xơ phổi, khô giác mạc và kết mạc mắt, hội chứng ống cổ
tay, chèn ép tủy cổ do trật khớp đội - trục…) và các biểu hiện toàn thân (mệt

mỏi, sụt cân, thiếu máu, trầm cảm, suy nhược, bệnh tim mạch, loãng
xương…) [1], [10].
1.1.2. Dịch tễ
Bệnh VKDT gặp ở tất cả các quốc gia trên thế giới, mọi chủng tộc trên
mọi miền khí hậu. Bệnh chiếm từ 0,5-3% dân số trưởng thành. Việt Nam tỷ lệ
mắc bệnh chung là 0,5% dân số trưởng thành, chiếm khoảng 20% số bệnh
nhân mắc bệnh khớp điều trị nội trú tại các bệnh viện có khoa Khớp (Bệnh
viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện E..). Bệnh gặp chủ yếu ở nữ
giới chiếm khoảng 70-80% và phần lớn số bệnh nhân mắc bệnh ở tuổi trung
niên từ 25-50 tuổi, một số mang tính chất gia đình. Bệnh diễn biến mạn tính


12

và để lại hậu quả rất nặng nề với 90% bệnh nhân tiến triển nặng và mất chức
năng vận động trong vòng 20 năm [2].
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
* Nguyên nhân
Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, người ta coi VKDT là một bệnh
đều có chung cơ chế tác động thông qua cơ chế rối loạn đáp ứng miễn dịch có
sự tham gia của nhiều yếu tố nguy cơ.
Yếu tố thuận lợi: có giả thuyết cho rằng vi khuẩn (Epstein-Barr virus,
Parvo virus...) hay một số virus tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi (phẫu
thuật, hút thuốc, mắc bệnh truyền nhiễm, cơ thể mệt mỏi, suy yếu, suy kiệt
chấn thương) hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài), thay đổi ca làm việc
ngày đêm [11], ăn quá nhiều đạm có thể làm khởi phát bệnh. Gần đây viêm
nha chu (do vi khuẩn Porphyromonas gingivalis - PG) [12] và hút thuốc được
coi là 2 yếu tố quan trọng nhất từ môi trường.
Yếu tố di truyền: trong bệnh VKDT được chú ý từ lâu ảnh hưởng với yếu
tố di truyền vì tỷ lệ mắc bệnh cao ở những người thân trong gia đình bệnh nhân,

mối liên quan giữa kháng nguyên hòa hợp tổ chức HLA - DR4 với bệnh VKDT
ở những cặp sinh đôi cùng trứng. Có khoảng 60-70% bệnh nhân VKDT mang
yếu tố này trong khi ở người bình thường lại thấp hơn chỉ có 15% [2].
Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan đến giới tính và tuổi trong đó nữ gặp
nhiều hơn nam với tỷ lệ 2-3/1.
** Cơ chế bệnh sinh
Khởi phát của bệnh được cho là bắt đầu từ những lympho bào T CD4
nhận diện những kháng nguyên lạ có đặc tính gây viêm khớp. Kháng nguyên
này vẫn chưa được xác định, song có thể là những kháng nguyên ngoại sinh
như các protein của virus hay là những protein nội sinh như các peptid bị
citrolin hóa. Sự nhận diện kháng nguyên dẫn tới kích hoạt một loạt những
phản ứng đáp ứng miễn dịch trong đó kích thích tế bào lympho B sẽ sản xuất
ra các tự kháng thể (yếu tố dạng thấp, anti CCP…), kích thích bạch cầu đơn


13

nhân, đại thực bào sản sinh một loạt các cytokine gây viêm (TNF- α, IL-1, IL6). Hậu quả là màng hoạt dịch bị viêm, tăng sinh, dầy lên, các phức hợp miễn
dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thương khớp [13], [14].
Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokine khác
gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, nguyên bào xơ, tế bào sụn … tăng
sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên lại giải phóng ra
một loạt các enzyme như collagenase, elastase stromelysin… gây huỷ hoại
sụn khớp và đầu xương.
Tế bào lympho T phóng thích ra các cytokine hoạt hoá các tế bào nội mô
mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế
bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này lại tiếp tục giải phóng ra các
cytokin khác. Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng mạch ở màng
hoạt dịch (pannus). Các pannus tăng sinh, phì đại và xâm lấn sâu vào đầu
xương dưới sụn gây nên các tổn thương bào mòn xương (erosion) và gây ra

hủy khớp, dẫn đến tình trạng đau dính, cứng và biến dạng khớp [3], [15].

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp
* Nguồn: theo Rommel C.và cs (2007) [16]

Ngoài vai trò của các cytokine hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch
màng hoạt dịch, tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch
khớp và gây tổn thương khớp [8]. Vai trò của trục HPA cũng đóng góp không


14

kém phần quan trọng việc điều chỉnh và kiểm soát các đáp ứng miễn dịch, sự
rối loạn chức năng của trục HPA có liên quan đến bệnh sinh của VKDT [7].
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng
* Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện tại khớp
Tính chất viêm: sưng đau, nóng, hạn chế vận động là chủ yếu, ít khi đỏ.
Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng. Có dấu hiệu cứng khớp
buổi sáng, cho thấy mối quan hệ rõ ràng với tăng cao các cytokine tiền viêm,
do hậu quả của đợt tăng viêm.
Vị trí viêm khớp: vị trí khớp tổn thương thường gặp nhất là các khớp
nhỏ có tính chất đối xứng.
Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển bệnh
nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biến chứng
nội tạng các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp khác. Sau
nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị hủy hoại, dính và biến dạng khớp.
Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp
Hạt thấp dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules): ở Việt Nam các
bệnh nhân ít gặp hạt này (khoảng 4% số bệnh nhân có hạt thấp dưới da).

Viêm mao mạch: biểu hiện ở gan bàn chân, bàn tay dưới dạng hồng ban.
Có thể có hoại tử vô khuẩn hoặc tắc mạch máu lớn gây hoại thư thật sự.
Teo các cơ cạnh khớp do giảm vận động, có thể gặp viêm gân (thường
gặp ở gân Achille), đôi khi có đứt gân do các dây chằng co kéo hoặc lỏng lẻo.
thường gặp kén khoeo chân (kén Baker) có thể do tổn thương dây chằng, bao
khớp, gân, cơ.
Biểu hiện nội tạng: tràn dịch màng phổi, xơ phổi, tràn dịch màng tim
(hiếm gặp), thường gặp trong các đợt tiến triển của bệnh.
Hội chứng thiếu máu: do quá trình viêm mãn tính hoặc xuất huyết tiêu
hóa do dùng thuốc methotrexate, corticoid hoặc NSAIDs chính là nguyên
nhân gây thiếu máu ở bệnh nhân VKDT đa số gặp thiếu máu nhược sắc hồng


15

cầu nhỏ, thường kèm theo giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin, không đáp ứng
với điều trị sắt song được cải thiện khi điều trị viêm khớp. Các nghiên cứu
gần đây cho thấy thiếu máu liên quan đến các cytokine, mức độ hoạt động
bệnh và giảm erythropoietin có liên quan rõ rệt với nhau [17]. Quá trình viêm
làm ảnh hưởng đến sự trao đổi chất sắt, các phân bào viêm, đặc biệt yếu tố
hoại tử u alpha (TNF- alpha), Interleukin-1 (IL-1), và Interleukin-6 (IL-6)
được cho là góp phần vào bệnh sinh của thiếu máu mạn tính[18], [19].
Các biểu hiện ít gặp khác: rối loạn thần kinh thực vật (cơn bốc hỏa...)
viêm mống mắt, khô mắt, khô miệng [20], nhiễm bột (thận), hội chứng đường
hầm cổ tay, cổ chân [2], [21].
** Triệu chứng cận lâm sàng.
Xét nghiệm biểu hiện hội chứng viêm sinh học.
Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ tuỳ thuộc vào tình
trạng viêm khớp, trong đợt tiến triển tốc độ lắng máu giờ đầu thường tăng
Tăng các protein viêm: Protein C phản ứng (CRP- C Reactive Protein),

fibrinogen, fibrin, gamma-globulin tăng [15].
Các xét nghiệm miễn dịch:
Tìm yếu tố dạng thấp trong huyết thanh bệnh nhân VKDT: yếu tố dạng
thấp RF (+) ở 70% số bệnh nhân bị bệnh VKDT với thời gian mắc bệnh trên 6
tháng. Ngoài ra yếu tố dạng thấp còn dương tính ở người già, lao phổi, phong,
sốt rét, giang mai, luput ban đỏ hệ thống, viêm đa cơ, xơ gan.
Anti-CCP antibodies (kháng thể kháng cyclic citrullinated peptide): đây
là một kháng thể đặc hiệu có trong huyết thanh bệnh nhân VKDT. Chỉ có một
tỉ lệ rất nhỏ anti-CCP dương tính trong những người khoẻ mạnh và người có
bệnh khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể anti-CCP đặc hiệu cho
VKDT. Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí là trước khi có viêm
khớp và có giá trị tiên lượng VKDT có huỷ hoại khớp [22], [23]. Mối liên
quan giữa yếu tố dạng thấp, anti CCP, đáp ứng viêm hệ thống, mức độ hoạt
động bệnh, tỷ lệ tử vong...trong VKDT đang được nghiên cứu [24], [25].


16

Ngày nay một số marker sinh học đang được nghiên cứu để chẩn đoán
bệnh VKDT giai đoạn sớm [26], [27].
X quang quy ước: chụp khớp tại cổ tay, bàn tay hoặc khớp tổn thương; hình
bào mòn, hình hốc, hình khuyết đầu xương, mất chất khoáng đầu xương, hẹp
khe khớp.Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trong
bệnh VKDT, là một trong tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR
1987. Ở giai đoạn muộn trên X quang quy ước cho thấy hình ảnh phá hủy khớp
nặng nề: lệch trục, biến dạng khớp [2].
Chụp cộng hưởng từ (MRI): có độ nhạy cao trong phát hiện viêm màng
hoạt dịch và tràn dịch khớp cũng như biến đổi sớm ở sụn khớp và đầu xương.
Siêu âm khớp: với độ phân giải cao siêu âm có thể phát hiện hiện tượng
tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn thương vỏ xương, tổn thương bào mòn

xương ngay khi chưa có biểu hiện lâm sàng hay trên X quang quy ước. Siêu
âm còn được sử dụng để hướng dẫn việc tiêm thuốc vào khớp, tránh tiêm vào
mô, nhất là các khớp ở sâu như là khớp háng, khớp vai…[2], [15].
1.1.5. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
•

Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Mỹ (American
College of Rheumatology) năm 1987 (ACR 1987), gồm 7 yếu tố:
Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay,
cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.
Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay
Sưng đau (viêm) có tính chất đối xứng.
Có hạt thấp dưới da.
Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính.
X quang cổ - bàn tay điển hình.
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 yếu tố, thời gian diễn biến
của bệnh ít nhất từ 6 tuần trở lên [2], [21].

•

Từ năm 2010, Theo ACR và Liên đoàn chống Thấp khớp Châu Âu (European
League Against Rhumatism - EULAR) đã đưa ra tiêu chuẩn mới ACR/EULAR


17

2010 [15], [28] tiêu chuẩn này có thể chẩn đoán VKDT ở giai đoạn sớm, các
khớp viêm dưới 06 tuần và thể ít khớp. Tuy nhiên cần luôn theo dõi đánh giá
lại chẩn đoán vì nhiều trường hợp đây cũng có thể là biểu hiện sớm của một

bệnh lý khớp khác không phải VKDT.
Đối tượng là các bệnh nhân
- Có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng
- Viêm màng hoạt dịch khớp không do các bệnh lý khác
Biểu hiện
A. Biểu hiện tại khớp
1 khớp lớn
2−10 khớp lớn
1−3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)
4−10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)
>10 khớp (ít nhất phải có 1 khớp nhỏ)
B. Huyết thanh (ít nhất phải làm một xét nghiệm)
RF âm tính và Anti CCP âm tính
RF dương tính thấp* hoặc Anti CCP dương tính thấp*
RF dương tính cao* hoặc Anti CCP dương tính cao*
C. Các yếu tố phản ứng pha cấp (cần ít nhất một xét nghiệm)
CRP bình thường và Tốc độ lắng máu bình thường
CRP tăng hoặc Tốc độ lắng máu tăng
D. Thời gian biểu hiện các triệu chứng
< 6 tuần
≥ 6 tuần

Điểm
0
1
2
3
5
0
2

3
0
1
0
1

Chẩn đoán xác định là Viêm khớp dạng thấp khi số điểm ≥ 6/10
* Dương tính thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của bình thường
* Dương tính cao khi > 3 lần giới hạn cao của bình thường


18
• Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh theo EULAR [28].

Có ít nhất 3 khớp sưng đau và ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:
Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút
Tốc độ máu lắng giờ đầu ≥ 28 mm
Chỉ số Ritchie ≥ 9
Chỉ số Ritchie: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm,
giai đoạn tiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên [15].
•

Đánh giá mức độ hoạt động của viêm khớp dạng thấp
Các yếu tố đánh giá mức độ hoạt động của VKDT: số lượng khớp đau,
số lượng khớp sưng, các chỉ số xét nghiệm bao gồm ESR, CRP, mức độ đau
trên thang điểm VAS. Trên cơ sở các thông số trên, người ta tính các chỉ số
kết hợp DAS, DAS28 hiệu chỉnh cho 28 khớp, SDAI, CDAI [29], [30].
Hai phương pháp để tính DAS dựa vào CRP-hs, hoặc ESR, hiện nay trên
thế giới đều sử dụng song song hai phương pháp này.
Công thức tính DAS 28-ESR=[0,56+0,28 + 0,7 ln (máu lắng 1h)] + 0,014

(GH)
GH (General Health): đánh giá chung về tình trạng bệnh theo cảm nhận
của người bệnh dựa trên thang điểm VAS (Visual Analogue Scale), có giá trị
từ 0-100 mm.
Trong đó: số khớp sưng, số khớp đau được đánh giá trên 28 khớp bao
gồm: khớp vai, khớp khuỷu tay, cổ tay, khớp bàn ngón tay 1 đến 5, khớp liên
đốt gần ngón tay 1 đến 5, khớp gối (tính cả 2 bên).
Vào trang http:// www.4s-dawn.com/DAS28/DAS28.html, điền đủ các
thông số của bệnh nhân để tính chỉ số DAS 28 của bệnh nhân đó
Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28 [31]
DAS28 < 2,6: Bệnh không hoạt động
2,6 ≤ DAS28 < 3,2: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ
3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1: Hoạt động bệnh mức độ trung bình
DAS28 > 5,1 : Hoạt động bệnh mức độ mạnh [30].


19

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS [32]
Trong cùng ngày bệnh nhân được thăm khám lâm sàng cẩn thận, tỷ mỉ cân
nặng. Chỉ số đau VAS theo thước đo từ 0 đến 100mm, mặt sau của thước dài
100mm, chia thành 10 vạch mỗi vạch cách nhau 10mm [33]

Hình 1.2. Thước đánh giá mức độ đau trên thang điểm VAS
*Nguồn: theo Anderson J. K.và cs (2011) [29]

Các giai đoạn bệnh VKDT[34]: Có bốn giai đoạn tiến triển của bệnh
Giai đoạn 1: là giai đoạn sớm của bệnh VKDT. Giai đoạn này liên quan
đến tình trạng viêm ban đầu ở bao khớp và màng hoạt dịch, gây ra các triệu
chứng đau khớp, sưng và cứng khớp.

Giai đoạn 2: là giai đoạn toàn phát của bệnh, tình trạng viêm của màng
hoạt dịch trở nên nặng nề hơn thông qua các màng mạch gây tổn thương sụn
khớp, tình trạng sưng đau và hạn chế vận động khớp ngày càng nặng và
thường xuyên hơn.
Giai đoạn 3: được coi là VKDT nặng. Tình trạng viêm trong màng hoạt
dịch không chỉ phá hủy sụn khớp mà cả đầu xương. Các triệu chứng của giai
đoạn này bao gồm đau, sưng, giảm khả năng vận động, biến dạng khớp, yếu
cơ và teo cơ.
Giai đoạn 4: là giai đoạn cuối của VKDT, quá trình viêm có thể giảm
nhưng hậu quả là các khớp cứng, biến dang, đau và mất hoạt động hoàn toàn.


20

1.1.6. Điều trị (Mục tiêu, phương pháp và nguyên tắc điều trị)
Mục tiêu:
Hạn chế tình trạng viêm và đau bằng các thuốc chống viêm giảm đau.
Cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, hạn chế dính khớp, biến
dạng khớp và sự tàn phế, vật lý trị liệu dự phòng mất chức năng của khớp.
Phương pháp điều trị: Phối hợp các biện pháp không dùng thuốc (vật
lý trị liệu, phục hồi chức năng, tư vấn giáo dục, quản lý bệnh nhân..) và thuốc
Nguyên tắc điều trị thuốc:
Các thuốc DMARDs (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) ngay từ
giai đoạn đầu, kết hợp với nhiều nhóm thuốc thuốc điều trị triệu chứng (chống
viêm giảm đau). Các thuốc điều trị có thể duy trì nhiều năm, thậm chí dùng
thuốc suốt đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu
quả. Riêng GC thường chỉ sử dụng trong những đợt bệnh nặng tiến triển.
Các thuốc DMARDs kinh điển phác đồ thường dùng có hiệu quả ít tác
dụng không mong muốn. Tuy nhiên trong trường hợp có yếu tố tiên lượng
bệnh nặng cần điều trị tích cực ngay từ đầu xem xét chỉ định dùng thuốc

DMARDs sinh học sớm [35], [36].
Các quan điểm hiện nay về điều trị VKDT
* Điều trị triệu chứng:
Thuốc giảm đau: tùy mức độ đau của bệnh nhân mà chọn thuốc phù hợp
Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs): có tác dụng ức chế tổng
hợp Prostaglandin bằng cách ức chế men Cyclooxygenase (COX).
Thuốc NSAIDs kinh điển có tác dụng ức chế COX1 và COX2 do đó vừa
có tác dụng chống viêm giảm đau vừa có nguy cơ viêm loét, chảy máu, thủng
dạ dày tá tràng. Thuốc ức chế chọn lọc COX2 (meloxicam, celecoxib,
Etoricoxib) là những thuốc có tác dụng chống viêm giảm đau, nhưng hạn chế
tác dụng phụ trên dạ dày tá tràng.
Glucocorticoid (GC): thường sử dụng liều thấp ngắn hạn hiện nay được
khuyến cáo, trong lúc chờ đợi các thuốc điều trị cơ bản có hiệu lực, nó có thể


21

đóng vai trò là một liệu pháp thay thế sự hiện diện của sản xuất cortisol tuyến
thượng thận nội sinh giảm [37], [38]. Sử dụng dài hạn (thường ở những bệnh
nhân phụ thuộc GC hoặc có suy thượng thận do dùng GC kéo dài): tùy thuộc
từng cá thể có thể bắt đầu ở liều uống prednisolone 20 mg tương đương
methylprednisolone 16mg hàng ngày vào 8 giờ sáng. Khi đạt được đáp ứng
với lâm sàng và xét nghiệm, lúc đó giảm dần liều, duy trì liều thấp nhất (< 5
mg hàng ngày hoặc cách ngày) hoặc ngưng (nếu có thể) khi điều trị cơ bản có
hiệu lực [2], [15], [39].
* Các thuốc điều trị cơ bản bệnh DMARDs
Các thuốc DMARDs kinh điển bao gồm methotrexat, thuốc chống sốt rét
tổng hợp hydroxychlorroquin, sulfasalazine, leflunomid, cyclosporin A. Trong
đó Methotrexat đóng vai trò quan trọng trong ổn định bệnh.
Sử dụng các thuốc DMARDs sinh học là phương pháp mới còn được gọi

là điều trị sinh học. Trên cơ sở hiểu biết cơ chế bệnh sinh, chức năng của mỗi
tế bào, mỗi cytokin mà hiện nay các thuốc sinh học đã tạo ra cuộc cách mạng
trong điều trị VKDT nhờ hiệu quả cao, tác dụng nhanh, dung nạp tốt, đạt hiệu
quả kiểm soát tốt bệnh, tránh tổn thương khớp, cải thiện triệu chứng, hạn chế
tàn phế, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Chỉ định trong trường
hợp bệnh VKDT kháng với các điều trị thông thường và thường kết hợp với
methotrexat nếu không có chống chỉ định. Sử dụng thuốc sinh học sớm được
khuyến cáo cho những bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng nặng. Có thể lựa
chọn một loại thuốc khác nếu không đáp ứng sau ít nhất sau 3 tháng [36],
[40], [41]. Tác dụng phụ: nhiễm khuẩn cơ hội, nhiễm virus (viêm gan B, C),
lao. Điều trị sinh học có nguy cơ ung thư da đang được nghiên cứu [42].
Các thuốc ức chế TNF- alpha
+ Etanercept
Cơ chế tác dụng: etanercept liên kết với TNF- alpha. Tình trạng viêm
khớp giảm ngay sau mũi tiêm đầu tiên.
+ Infliximab
Cơ chế tác dụng: ngăn chặn TNF- alpha gắn với thụ thể của nó trong tế bào


22

Thuốc ức chế tế bào B: Rituximab là kháng thể đơn dòng khảm hoạt
động chống lại protein CD 20 chủ yếu được tìm thấy trên các tế bào lympho
B. Chỉ định với bệnh nhân có ít nhất RF hoặc anti CCP dương tính. Không
dùng cho người nhiễm trùng nặng hoặc suy tim nặng. Không dùng cho trẻ em,
phụ nữ có thai và cho con bú.
Thuốc ức chế các Interleukin 6: Tocilizumab là kháng thể đơn dòng
kháng thụ thể IL-6. IL-6 là cytokin đa chức năng, phối hợp với methotrexat
chỉ định cho VKDT tiến triển từ trung bình đến nặng, ở bệnh nhân trưởng
thành không đáp ứng DMARDs kinh điển hoặc thuốc kháng TNF - alpha [15].

1.2. Sinh lý cortisol và các yếu tố ảnh hưởng trong viêm khớp dạng thấp
1.2.1. Sinh tổng hợp cortisol
Vỏ thượng thận gồm 3 phần, phần ngoài là vùng cầu, phần giữa là vùng
bó và phần trong cùng là vùng lưới. Sự tổng hợp aldosteron của vùng cầu
được điều hòa bởi hệ thống renin-angiotensin và nồng độ kali. Tuy nhiên,
vùng bó và vùng lưới hoạt động như một thể thống nhất. Vùng bó và vùng
lưới tiết cortisol và androgen, vùng này điều hòa bởi nồng độ Adenocortico
tropic Hormone (ACTH) [43], [44].
Cấu tạo hóa học cortisol

Hình 1.3. Cấu trúc hóa học cortisol
*Nguồn: theo Dvorak J. (2006) [45]

Cortisol là chất thuộc nhóm GC, công thức cấu tạo gồm 21 nguyên tử
cacbon có nhân cơ bản là prenan, nhóm “-OH” gắn ở vị trí 11, 17 và 21, được
tiết ra chủ yếu ở vùng bó và một số ít ở vùng lưới của vỏ thượng thận [46]


23

Sự tổng hợp cortisol
Khi có sự kích thích tổng hợp hormon steroid, một phosphoprotein ty thể
gọi tắt là STAR (Steroidogenic acute regulatory protein) kích thích sự chuyển
cholesterol từ màng ngoài vào màng trong ty thể. Cholesterol được chuyển thành
pregnenolon. Quá trình này được thực hiện trong ty lạp thể và gồm 2 quá trình
hydroxyl hoá và tách rời chuỗi bên của cholesterol. Enzyme P 450 SCC làm
trung gian cho quá trình này. Đây là quá trình có sự hạn chế về tốc độ và bị ảnh
hưởng bởi ACTH. Sau khi được thành lập pregnenolon được chuyển ra khỏi ty
thể và quá trình tổng hợp steroid tiếp tục. Tiếp theo tại hệ võng nội mạc trơn
dưới tác dụng của p450 C17sẽ hydroxyl hóa vị trí 17α của prenenolon để chuyển

thành 17 hydroxy- prenenolon. Tiếp theo tại ty thể dưới tác dụng của p 450 C21,
17α- hydroxyprogesteron bị hydroxyl hóa ở vị trí 21 thành 11-deoxycortisol, sau
đó p450 C11 hydroxyl hóa chất này ở vị trí 11-β thành cortisol [43]. Vùng bó và
vùng lưới cũng sản xuất 11-deoxycorticosteron, 18-hydroxydeoxycorticosteron
và corticosteron. Tuy nhiên vùng này không sản xuất được aldosteron do thiếu
enzyme P450 aldo trong ty thể. Lượng cortisol tiết ra trung bình khoảng từ 8-25
mg/ngày (22–69 µmol/ngày) trong tình trạng không bị stress [43], [44].

Sơ đồ quá trình tổng hợp hormone steroid
*Nguồn: theo Mai Thế Trạch (2007) [43]


24

Sự chuyên chở và chuyển hóa cortisol
Cortisol lưu thông trong máu kết hợp với protein của huyết tương.
Cortisol trong huyết tương duới 3 trạng thái: cortisol tự do, cortisol kết hợp
protein và chất chuyển hoá của cortisol. Khoảng 10% cortisol ở dạng tự do,
75% gắn với Corticosteroid Binding Globulin (CBG), phần còn lại gắn với
albumin. Chỉ có dạng tự do mới có hoạt tính sinh học và có tác dụng trực tiếp
vào các mô và được điều hoà bởi ACTH. Nồng độ cortisol tự do trong huyết
tương vào khoảng 1μg/dL. Dạng tự do của cortisol và các chất chuyển hóa
của nó được lọc qua nước tiểu.
Có 2 loại protein gắn với cortisol: α2 globulin trancotin hay corticosteroidbinding-globulin (CBG) có ái lực cao và khả năng gắn thấp, trong khi albumin
có ái lực thấp nhưng khả năng gắn kết cao. Bình thường CBG có thể gắn khoảng
25μg/dL (700nmol cortisol/lit), khi nồng độ cortisol vượt quá mức này, thành
phần cortisol tự do sẽ tăng nhanh và vượt quá mức 10% cortisol toàn phần. Ái
lực của CBG ở vùng viêm bị giảm, do đó nồng độ cortisol tại chỗ sẽ gia tăng.
Cortisol được tiết ra hằng ngày vào khoảng 15-30 mg (40-80μmol) theo
nhịp điệu rõ trong ngày. Khoảng 90% ở trạng thái kết hợp với protein.

Cortisol được phân phối đều trong dịch ngoại bào. Cortisol được hóa giải ở
gan, vòng A bị khử, sau đó phân tử kết hợp với acid glucuronic ở vị trí C3 để
tạo thành chất chuyển hóa tan trong nước, men 17β-hydroxysteroiddehydrogenaza chuyển cortisol thành cortisone ở thận. Cortisol cũng được
chuyển thành 6β hydroxycortisol tan trong nước và thải ra trong nước tiểu.


25

Hình 1.4. Sự thay đổi tiết cortisol trong ngày
*Nguồn: theo Chan S. ( 2010) [47]

Nồng độ cortisol giảm vào cuối buổi chiều và tiếp tục giảm vài giờ sau
khi đi ngủ. Khi ngủ đến giờ thứ ba, thứ năm, cortisol bắt đầu tăng và tăng
nhiều nhất sau khi ngủ từ 6 đến 8 giờ và bắt đầu giảm khi tỉnh dậy. Khoảng ½
số cortisol trong ngày được tiết ra vào thời kỳ này, sau đó cortisol giảm dần
trong ngày đợt tiết ít đi và cường độ cũng giảm. Tuy nhiên khi ăn và tập luyện
sự tiết cortisol sẽ gia tăng [43], [48].
Cortisol gắn với protein trong huyết tương theo một quá trình có thể đảo
ngược. Có 2 loại protein gắn với cortisol: corticosteroid-binding-globulin (α2
globulin transcortin) có ái lực cao và khả năng gắn thấp, trong khi albumin có
ái lực thấp nhưng khả năng gắn kết cao.
Globulin gắn GC: corticosteroid-binding-globulin (CBG) được sản xuất ở
gan, có trọng khối phân tử 50.000. Trong trường hợp bình thường CBG có thể
gắn khoảng 25 μg/dL (700 nmol cortisol/lít), khi nồng độ cortisol vượt quá
mức này, thành phần cortisol tự do sẽ tăng nhanh và vượt quá mức 10%
cortisol toàn phần [44]. Khi estrogen tăng (có thai, dùng thuốc ngừa thai)
CBG tăng, cortisol gắn với protein tăng do đó nồng độ cortisol toàn phần