Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng thể với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematous – SLE) là
một bệnh tự miễn mãn tính, có cơ chế bệnh sinh phức tạp, đ ặc tr ưng
bởi sự có mặt của các tự kháng thể, biểu hiện lâm sàng đa d ạng, t ổn
thương nhiều cơ quan nội tạng[ CITATION Ngu09 \l 1033 ].
Trong cơ chế bệnh sinh của lupus có nhiều bất th ường miễn d ịch
mà trước hết là các tự kháng thể, các phức hợp miễn dịch, hay nh ững
biến đổi của bổ thể… Mỗi loại tự kháng thể có liên quan đến nh ững
biểu hiện lâm sàng tương ứng: Kháng thể anti-dsDNA h ữu ích cho vi ệc
chẩn đoán xác định và theo dõi đợt cấp lupus, liên quan v ới t ổn th ương
thần kinh và thận. Kháng thể kháng Smith (anti-Sm) đặc hiệu cao đối
với bệnh lupus ban đỏ. Kháng thể anti-SSA/Ro và anti-SSB/La có liên
quan đến lupus sơ sinh, nhạy cảm ánh sáng và hội chứng Sjogren. Kháng
thể kháng phospholipid và yếu tố chống đông lupus (lupus anticoagulant
– LA) có liên quan với hội chứng anti-phospholipid, bệnh mạch máu não,
và triệu chứng tâm thần kinh ở bệnh nhân lupus. Kháng th ể kháng RNP
là một dấu hiệu của bệnh mô liên kết hỗn hợp nh ưng có th ể đ ược tìm
thấy trong bệnh lupus. Kháng thể anti-pANCA có mặt ở bệnh nhân lupus
có viêm mạch…[ CITATION Con \l 1033 ] [ CITATION ECo14 \l 1033 ].
Ở Việt Nam tỉ lệ mắc lupus gần đây tăng lên rõ rệt, việc ứng d ụng
các kỹ thuật xét nghiệm tự kháng thể ngày càng ph ổ biến h ơn. Đ ể góp
phần tìm hiểu thêm về vai trò của tự kháng thể trong bệnh lupus, chúng
tôi tiến hành đề tài “Khảo sát mối liên quan giữa một số tự kháng
thể với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân lupus ban
đỏ hệ thống”. Với mục tiêu:


2

Tìm hiểu mối liên quan giữa một số tự kháng th ể v ới các tri ệu
chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh lupus ban đ ỏ h ệ th ống.
Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh lupus
Lupus đã được biết đến từ đầu thế kỷ XIX nhưng mới chỉ được coi
là bệnh ngoài da không nguy hiểm. Theo tiếng Latinh lupus có nghĩa là
“chó sói”, xuất phát từ việc người bệnh có ban đỏ ở mặt giống nh ư hình
vết cắn của chó sói[ CITATION Pha02 \l 1033 ][ CITATION Phạ08 \l 1033
].
Cazenave là người đầu tiên thông báo các đặc đi ểm lâm sàng th ể
ngoài da của bệnh lupus. Năm 1828, Bieche miêu tả “ban đỏ rải rác đối
xứng” phân biệt lupus “tổn thương sâu” với “tổn th ương bề m ặt”. Năm
1845, Hebra mô tả tổn thương ngoài da như hình cánh bướm mặt.
Kaposi chia bệnh lupus thành 2 thể lâm sàng: lupus dạng đĩa và lupus
dạng lan tỏa[CITATION Đào00 \l 1033 ] [ CITATION ĐỗT07 \l 1033 ].
Những năm sau, Besnier, Hebra (1891) đã nghiên c ứu và b ổ sung
một số đặc điểm lâm sàng về những biến chứng n ội tạng c ủa bệnh
nhân lupus. Năm 1895 – 1904, Osler là người đầu tiên mô tả nh ững biểu
hiện toàn thân của bệnh SLE: viêm khớp, viêm phổi, các biểu hiện ở
thận và hệ thần kinh… Đồng thời ông cũng thông báo nh ững tổn th ương
nội tâm mạc và ngoại tâm mạc trong nhóm bệnh có ban đỏ xuất hiện.
Năm 1935, Klemperer và các cộng sự nghiên cứu th ấy tần suất
xuất hiện cao của triệu chứng viêm màng phổi và viêm màng trong tim
cùng những tổn thương thoái hóa dạng tơ huyết. Đến năm 1942,


3

Klemperer và Bachs đã đưa ra hướng nghiên cứu theo bệnh tạo keo.
Năm 1948, Hargraves và cộng sự phát hiện ra tế bào LE hay còn
gọi là tế bào Hargaves. Năm 1950, Haserisk đã chứng minh sự có mặt
của yếu tố LE có vai trò quan trọng trong hình thành tế bào LE, t ừ đó
quan điểm về một bệnh tự miễn hình thành. Năm 1957, Cepellina và
Silignren đã phát hiện ra kháng thể ANA nhờ kỹ thuật mi ễn d ịch huỳnh
quang[ CITATION ĐỗT07 \l 1033 ].
Dubois đã đưa ra định nghĩa: bệnh lupus là một hội ch ứng nguyên
nhân không rõ, đặc trưng bởi nhiều tổn th ương cơ quan nội tạng, có
những đợt tiến triển nặng xen kẽ đợt lui bệnh. Chẩn đoán d ựa trên s ự có
mặt của kháng thể kháng nhân và tế bào Hargaves trong huyết thanh
của bệnh nhân. Năm 1971, Hội thấp khớp Hoa Kỳ (ACR) đề xuất 1 bảng
gồm 14 điểm để chẩn đoán SLE, sau đó rút gọn thành 11 tiêu chu ẩn vào
năm 1982. Năm 1997, hội nghị đã xem xét sửa lại bảng tiêu chu ẩn và áp
dụng rộng rãi. Đến năm 2012, SLICC đưa ra tiêu chuẩn mới gồm 11 tiêu
chuẩn lâm sàng và 6 tiêu chuẩn cận lâm sàng [ CITATION MPe12 \l
1033 ].
1.2 Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh
1.2.1 Các bất thường về miễn dịch
1.2.1.1 Tự kháng thể
Trong các rối loạn bệnh học của các bệnh tự miễn nói chung và SLE
nói riêng có sự xuất hiện của tự kháng thể. Do một nguyên nhân nào đó
cơ chế kiểm soát miễn dịch của cơ thể bị phá vỡ, các kháng nguyên c ơ
thể trở thành “lạ” với các tế bào miễn dịch, tự kháng thể sẽ xuất hiện đ ể


4

chống lại các tự kháng nguyên đó. Sự kết hợp giữa các t ự kháng nguyên
và tự kháng thể tạo nên phức hợp KN – KT [ CITATION VũA78 \l 1033 ].

Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể: [ CITATION VũA78 \l 1033 ]
 Gắn lên bề mặt tế bào và ly giải tế bào (cytotoxicity: c ơ chế gây
độc).






Gắn lên các thụ thể bề mặt tế bào không gây ly giải tế bào.
Gây tổn thương mô, tế bào qua trung gian phức hợp miễn d ịch.
Dịch chuyển các kháng nguyên nội bào lên bề mặt tế bào.
Sự xâm nhập của tự kháng thể vào trong tế bào sống.
Gắn với các cấu trúc ngoại bào.


5

Một số tự kháng thể thường gặp:
 Kháng thể kháng cấu trúc nhân:
- Kháng thể kháng nhân (ANA) có độ nhạy cao tới 90% nhưng độ đặc hiệu
thấp.
- Kháng thể kháng ADN tỷ lệ gặp là 60-70%, độ đặc hiệu cao.
- Kháng thể kháng Histone: gặp trong các trường hợp lupus do
thuốc.
- Kháng thể kháng nucleoprotein không hòa tan.

-

Kháng thể kháng các kháng nguyên hòa tan.

Kháng thể kháng Sm tỷ lệ gặp là 30 - 40%.
Kháng thể kháng RNP có độ nhậy và độ đặc hiệu khá cao.
Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh lupus ban

đỏ hệ thống, 60% trong hội chứng Sjogren - Gougerout. Rất đặc hiệu đ ể
chẩn đoán lupus bẩm sinh.
 Kháng thể kháng các tế bào
- Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính với
tỷ lệ 60% trong bệnh lupus và thường gây ra biểu hiện thi ếu máu trên
lâm sàng.
- Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Ch ủ y ếu là
lympho bào bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa nhân trung
tính.

- Kháng thể kháng tiểu cầu: Biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ

và vừa; có thể gặp xuất huyết giảm tiểu cầu.
 Kháng thể kháng phospholipd: Trên lâm sàng được biểu hiện
bằng phản ứng giang mai dương tính giả.
 Kháng thể kháng vi cơ quan
- Kháng thể kháng ribosom: khi xuất hiện thường có biểu hiện tâm
thần.
- Kháng thể chống bộ máy Golgi: rất ít gặp.


6

1.2.1.2 Phức hợp miễn dịch
Sự kết hợp giữa tự KT và tự KN sẽ tạo thành PHMD. Các PHMD này
lắng đọng tại các tổ chức, kích thích các phản ứng miễn d ịch gây ra hiện

tượng viêm và hóa ứng động bạch cầu đến thực bào và hoạt hóa bổ th ể
dẫn đến cố định trên màng tế bào đích và hậu quả là sự tiêu h ủy tế bào.
1.2.1.3 Bổ thể
Các PHMD khi lắng đọng sẽ hoạt hóa bổ thể theo con đ ường kinh
điển. Sự hoạt hóa này sẽ giải phóng ra các m ảnh C3a – C5a lôi kéo các
bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào đến thực bào PHMD. Trong
quá trình thực bào sẽ giải phóng ra các chất gây viêm ở nh ững nơi có
PHMD lắng đọng.
Khi phản ứng viêm diễn ra kích thích quá trình oxy hóa t ạo ra các
gốc tự do, các ion có độc tính rất mạnh với mô liên kết. Ngoài các tế bào,
các gốc tự do gây tổn thương còn có các enzym tiêu protein có ngu ồn g ốc
từ nhiều tế bào khác nhau tham gia quá trình hủy hoại mô, các t ổ ch ức
liên kết…[ CITATION Phạ08 \l 1033 ][CITATION Đào00 \l 1033 ].
Bổ thể có vai trò quan trọng trong bệnh lupus. Trên lâm sàng người
ta thường định lượng C3, C4 để đánh giá và theo dõi mức độ nặng của
bệnh, đặc biệt là trong các đợt cấp: nồng độ C3, C4 thường giảm do tiêu
thụ trong quá trình viêm[ CITATION SPB07 \l 1033 ][ CITATION Văn07 \l
1033 ].
1.2.2 Các yếu tố nguyên nhân
1.2.2.1 Yếu tố di truyền
Bệnh SLE có mang yếu tố gia đình với tỉ lệ mắc bệnh tăng lên ở
những người cùng huyết thống. Yếu tố di truyền càng rõ ở tr ẻ sơ sinh


7

cùng trứng tỉ lệ 63% trong khi trẻ sơ sinh khác tr ứng là 10%. T ỉ lệ m ắc
bệnh khác nhau giữa các chủng tộc: người da đen cao h ơn ng ười da
trắng. Theo Shur có ít nhất 4 gen ảnh hưởng đến quá trình phát sinh
SLE. Mỗi gen tác động đến vài khía cạnh điều hòa miễn d ịch, tan rã

protein, vận chuyển peptid qua màng tế bào, đáp ứng miễn d ịch… Sự
khiếm khuyết các gen này có thể gây phát sinh bệnh và bi ểu hi ện lâm
sàng khác nhau của SLE [ CITATION Đào00 \l 1033 ].
1.2.2.2 Yếu tố nội tiết
Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy SLE gặp nhiều ở n ữ h ơn ở nam
(8.9/1) đặc biệt là phụ nữ độ tuổi sinh đẻ, mang thai. Các hormon gi ới
tính có tính chất điều hòa miễn dịch, estrogen có tác dụng kích thích
miễn dịch nói chung và tạo nên sự hình thành KN – KT, đồng th ời có tác
dụng trên hệ thống miễn dịch tế bào, trái lại androgen có tính ức ch ế
miễn dịch, đối kháng với một số tác dụng tăng cường điều hòa c ủa
estrogen liên quan tới miễn dịch dịch thể. Mức độ tăng hoặc giảm
hormon giới tính có thể ảnh hưởng biểu hiện của bệnh thông qua tác
dụng điều tiết miễn dịch [ CITATION Pha02 \l 1033 ].
Prolactin gần đây cũng được coi là hormon có tác dụng kích thích
miễn dịch nhưng sự liên quan chưa được nghiên cứu nhiều. Quá trình
thai nghén ảnh hưởng rõ ràng đến sự phát sinh bệnh, đặc biệt là 3 tháng
cuối của thời kỳ mang thai.
1.2.2.3 Yếu tố mắc phải
- Tia cực tím: Tia cực tím gây ra sự cảm ứng Eoitop kháng kháng
nguyên trong da, sự giải phóng các thành phần nhân khi các tế bào da bị
hủy hoại hoặc là sự rối loạn kháng nguyên của các tế bào miễn d ịch trên
da.


8

- Thuốc: Thuốc có vai trò như một hapten, gắn với protein tạo nên
kháng nguyên hoàn chỉnh, từ đó kích thích cơ thể tạo ra các t ự kháng th ể.
Một số thuốc được đề cập: các thuốc điều trị lao (INH, Rifamicin), h ạ áp
(Hidralazin, Procainamid), chống co giật (phenintoin), thuốc ch ống th ụ

thai…
- Virus: Khi so sánh những người trẻ tuổi bị lupus với những người
lành thì thấy tần suất huyết thanh nhiễm Epstein – Barr tăng lên rõ rệt.
Đã có giả thiết coi virus như một yếu tố khởi phát gen có thể gây rối
loạn hệ miễn dịch.
1.2.2.4 Yếu tố tâm thần kinh:
Ảnh hưởng của stress và các yếu tố tâm thần kinh không chỉ là hậu
quả của SLE mà còn có thể là tác nhân gây nên SLE. Sự tồn tại mối quan hệ
sinh lý chặt chẽ giữa nội tiết thần kinh và hệ thống miễn dịch đã được xác
định đầy đủ.
1.3 Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của bệnh SLE rất phong phú và đa dạng,
hầu hết các bệnh nhân SLE có các đợt cấp bùng phát xen kẽ nh ững đ ợt
lui bệnh[ CITATION Ngu09 \l 1033 ].
1.3.1 Biểu hiện toàn thân
Sốt: thường gặp nhất, thường sốt nhẹ 37,5°C – 38°C nhưng cũng
có trường hợp sốt cao đến 39°C - 40°C. Sốt kéo dài không rõ nguyên
nhân thường đi kèm các đợt cấp của bệnh, ít đáp ứng với thuốc hạ s ốt.
Sốt thường kèm các triệu chứng toàn thân như: gầy sút, mệt mỏi, chán
ăn…


9

1.3.2 Biểu hiện da, niêm mạc [ CITATION Ngu09 \l 1033 ]
Ban đỏ hình cánh bướm xuất hiện ở khoảng 50% trường h ợp. Có
thể gặp ban đỏ vùng trước ngực, lưng, ở đầu ngón tay xung quanh móng.
Ban dạng đĩa: tổn thương có dạng vòng tròn teo lõm ở gi ữa và có
vảy, có thể xuất hiện trên nền sẹo cũ, thường ở mu tay, c ẳng tay, c ẳng
chân, gáy.

Da nhạy cảm với ánh sáng: ban đỏ tăng lên hoặc sạm da khi tiếp
xúc với ánh sáng. Viêm loét niêm mạc: thường khu trú ở vùng miệng,
họng hầu, lưỡi và niêm mạc bộ phận sinh dục.
Rụng tóc có thể lan tỏa, hoặc khu trú thành từng mảng.
1.3.3 Biểu hiện cơ xương khớp[ CITATION Ngu09 \l 1033 ]
Đau cơ, đau khớp là dấu hiệu hay gặp và th ường là dấu hiệu kh ởi
phát
Viêm khớp đơn thuần: có thể gặp ở một hay nhiều khớp. Không có
cứng khớp buổi sáng, không có nóng đỏ khớp, biến dạng kh ớp.
Hoại tử xương vô khuẩn. Viêm cơ, loạn dưỡng cơ. Viêm kh ớp
nhiễm trùng thường gặp ở khớp gối.
1.3.4 Biểu hiện tại thận
Các biểu hiện hay gặp là: phù, đái ít, protein niệu, THA có th ể có
hồng cầu niệu, bạch cầu, trụ niệu. Biểu hiện tại thận là một yếu tố tiên
lượng quan trọng của bệnh SLE.
Tổn thương thận trên hình ảnh sinh thiết thận gồm: [ CITATION
Ngu09 \l 1033 ]
- Typ 1: viêm cầu thận gian mạch tối thiểu.


10

- Typ 2: viêm thận gian mạch tăng sinh.
- Typ 3: viêm cầu thận ổ.
- Typ 4: viêm cầu thận lan tỏa >50% cầu thận.
- Typ 5: viêm cầu thận màng.
- Typ 6: viêm cầu thận lupus xơ hóa lan tỏa.
Trên lâm sàng tổn thương thận được biểu hiện bằng:
 Viêm cầu thận cấp: Phù, đái máu đại thể hoặc vi thể, tăng huyết áp,
protein niệu.

 Hội chứng thận hư:[ CITATION Ngu09 \l 1033 ]
-

Phù.

-

Protein niệu > 3,5g/24 giờ/1,73m2 diện tích bề m ặt c ơ th ể.

-

Protein máu giảm dưới 60g/lít, albumin máu giảm dưới 30g/lít.

-

Tăng cholesterol máu ≥ 6,5 mmol/l.

-

Có hạt mỡ lưỡng chiết, trụ mỡ trong nước tiểu.

 Suy thận mạn: đây là nguyên nhân gây tử vong.
Tổn thương bàng quang: rất hiếm gặp, biểu hiện chủ yếu là viêm
bàng quang (thành bàng quang dày lên)[ CITATION Ngu98 \l 1033 ].
1.3.5 Biểu hiện ở tim mạch
- Viêm ngoại tâm mạc là biểu hiện thường gặp nhất, chiếm 20 –
40%.
-Tràn dịch màng ngoài tim, đôi khi chỉ biểu hiện bằng tiếng cọ
màng ngoài tim không bao giờ để lại di chứng viêm màng ngoài tim co
thắt.

- Viêm nội tâm mạc kiểu Libman – Sacks.
- Viêm cơ tim: 10 – 15%, có rối loạn nhịp, block dẫn
truyền[ CITATION Ngu98 \l 1033 ].


11

- Hội chứng Raynaud.
- Tổn thương mạch vành.
- Tăng huyết áp.
-Huyết khối tĩnh mạch: 8 - 20 %, dễ gây tắc mạch, th ường liên quan
tới chất chống đông lưu hành[ CITATION Ngu75 \l 1033 ].
1.3.6 Biểu hiện ở hô hấp
-

Viêm màng phổi: có thể bị một hoặc hai bên, gặp trong th ời kỳ tiến

triển của bệnh với tỉ lệ 25 – 50%. Có khi tràn d ịch màng ph ổi, s ố
lượng dịch thường không nhiều.
-

Tổn thương nhu mô: khó phát hiện.

-

Viêm phổi lupus: triệu chứng rất ồn ào, cấp tính nhưng tỉ lệ không

cao.
-

Chảy máu phế nang: là tổn thương rất nặng gây suy hô hấp cấp

dẫn tới tử vong nhanh, X-quang có hình phổi trắng.
1.3.7 Biểu hiện thần kinh, tâm thần
Đau đầu, co giật kiểu thần kinh toàn thể hoặc cục bộ là nh ững
triệu chứng hay gặp. Đáp ứng tốt với thuốc chống co giật và corticoid.
Rối loạn tâm thần là biểu hiện nặng của bệnh, tiên lượng xấu. Ngoài ra
có thể gặp viêm não, viêm màng não, hội chứng viêm tủy c ắt ngang.
1.3.8 Biểu hiện ở máu và tổ chức tạo máu
Rối loạn huyết học là biểu hiện phổ biến của bệnh SLE. Giảm
bạch cầu (chủ yếu là lympho, bạch cầu đa nhân trung tính) thường gặp
là dấu hiệu quan trọng trong chẩn đoán.
Thiếu máu: thường do tan huyết, test Coombs (+). Giảm tiểu cầu
cũng là biểu hiện hay gặp. Ngoài ra còn gặp rối loạn đông máu v ới nguy


12

cơ tăng đông gây huyết khối tĩnh mạch, hạch to, lách to… [ CITATION
Phạ08 \l 1033 ][ CITATION Ngu98 \l 1033 ].
1.3.9 Biểu hiện ở hệ tiêu hóa
Thường gặp là chán ăn, buồn nôn, nôn trong đợt tiến triển của
bệnh. Chảy máu tiêu hóa gặp 1,5 – 6,3% trong đó có nguyên nhân do
thuốc (corticoid). Biến chứng nguy hiểm nhất là thủng ruột non c ần can
thiệp cấp cứu ngoại khoa. Gan to gặp ở 8 – 12% bệnh nhân, th ường
không đau. Cũng có thể tăng men gan, rối loạn ch ức năng gan, c ổ
chướng. Ngoài ra trên lâm sàng còn gặp viêm tụy, hội chứng đau bụng
giả ngoại khoa.
1.3.10 Biểu hiện ở mắt.
Viêm võng mạc, viêm kết mạc xung huyết, tắc động mạch võng

mạc, viêm thần kinh thị giác, hội chứng G - Sjogren (xơ teo các tuy ến
ngoại tiết như tuyến lệ, nước bọt, sinh dục…).

`

1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội Khớp học Mỹ 1997 (American
Rheumatism Asociation – ARA 1997)[ CITATION ĐỗT07 \l 1033 ]
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 11 yếu tố sau:
1. Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt.
2. Ban đỏ dạng đĩa ở mặt và thân.
3. Nhạy cảm với ánh nắng.
4. Loét miệng hoặc mũi họng
5. Viêm nhiều khớp không có hình bào mòn trên Xquang.
6. Viêm màng phổi hoặc màng tim.
7. Tổn thương thận: Protein niệu > 500mg/24h hoặc tế bào niệu
(có thể là hồng cầu, hemoglobin, trụ hạt, tế bào ống thận hoặc hỗn hợp).


13

8. Tổn thương thần kinh- tâm thần đã loại trừ các nguyên nhân
khác.
9. Rối loạn về máu :
Thiếu máu huyết tán có tăng hồng cầu lưới
hoặc giảm tổng số bạch cầu < 4000/mm3
hoặc giảm lympho bào < 1500/mm3
hoặc giảm tiểu cầu < 100000/mm3.
10. Rối loạn miễn dịch:
-

Kháng thể kháng anti-DNA

-

hoặc kháng Sm

-

hoặc tìm thấy kháng thể antiphospholipid dựa trên.

 Có kháng thể anticardiolipin loại IgG hoặc IgM
 hoặc các yếu tố chống đông lupus
 hoặc test huyết thanh với giang mai dương tính giả kéo dài trên 6
tháng, được xác nhận bằng test cố định xoắn khuẩn hoặc hấp thụ
kháng thể xoắn khuẩn bằng phương pháp miễn dịch huỳnh
quang.
11. Kháng thể kháng nhân
Hiệu giá bất thường của kháng thể kháng nhân được xác định bằng
phương pháp miễn dịch huỳnh quang hoặc các th ử nghiệm tương
đương (với điều kiện không có các thuốc kết hợp có thể gây lupus do
thuốc).
1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLICC (Systemic International
Collaborating Clinics) 2012[ CITATION MPe12 \l 1033 ]
Chẩn đoán xác định bệnh lupus ban đỏ hệ thống khi có ít nh ất 4
tiêu chí trong đó có ít nhất một tiêu chí lâm sàng và m ột tiêu chí mi ễn
dịch hoặc bệnh nhân phải có sinh thiết thận chứng minh bệnh th ận


14

lupus có sự hiện diện của kháng thể kháng nhân hoặc kháng thể kháng
chuỗi kép. Cụ thể:
Tiêu chuẩn lâm sàng:
1. Biểu hiện lupus cấp tính ở da, gồm:



Ban lupus ở má (không tính nếu dạng hình đĩa ở má).



Bọng nước lupus.



Biến thể hoại tử nhiễm độc biểu bì của SLE.



Ban dát lupus ở má.



Ban lupus nhạy cảm ánh sáng.



Trong trường hợp không có viêm da cơ hoặc lupus da bán cấp ( hình
vảy nến không thâm nhiễm và/hoặc các thương tổn đa vòng m ất
không để lại sẹo, đôi khi có rối loạn sắc tố hay giãn mao mạch sau

viêm).

2. Biểu hiện lupus mạn tính ở da, gồm:



Ban dạng đĩa cổ điển khu trú (trên cổ), toàn thể (trên và dưới c ổ)



Lupus phì đại (như mụn hột cơm).



Viêm lớp mỡ dưới da (tổn thương ở sâu).



Lupus niêm mạc.



Lupus erythematosus tumidus. (các mảng ban đỏ có phù nề tập
trung chủ yếu ở thân mình)



Mụn rộp lupus.



Lupus dạng đĩa/lichen phẳng chồng chéo.

3. Loét miệng, vòm miệng, niêm mạc má, lưỡi hoặc loét niêm mạc
mũi, đã loại trừ các nguyên nhân khác.
4. Rụng tóc (tóc thưa hoặc tóc dễ gãy) loại trừ các nguyên nhân do
rụng tóc từng vùng, thuốc, thiếu sắt và rụng tóc do androgen.


15

5. Viêm màng hoạt dịch của 2 hoặc nhiều khớp, đặc tr ưng bởi s ưng
và tràn dịch hoặc đau 2 hoặc nhiều khớp và cứng khớp buổi sáng ít nhất
30 phút.
6. Viêm thanh mạc:

 Viêm màng phổi điển hình trong vòng hơn một ngày hoặc tràn dịch
màng phổi hoặc dính màng phổi.

 Đau màng ngoài tim điển hình (đau khi nằm nghiêng và đỡ khi cúi
người về phía trước) trong vòng hơn một ngày hoặc tràn dịch màng tim
hoặc dính màng tim.

 Đã loại trừ các nguyên nhân nhiễm trùng nhiễm độc viêm màng ngoài
tim.
7. Thận: Tỷ lệ Protein niệu/creatinein (hoặc protein niệu 24 giờ)
tương ứng với 500mg protein/24 giờ hoặc trụ hồng cầu.
8. Thần kinh:



Co giật, loạn thần.



Viêm một dây thần kinh.



Đã loại trừ các nguyên nhân viêm mạch nguyên phát.



Viêm tủy.



Bệnh thần kinh ngoại biên hay thần kinh sọ đã loại trừ các nguyên
nhân khác như viêm mạch chính, nhiễm trùng, đái tháo đường.



Rối loạn ý thức cấp tính loại trừ các nguyên nhân do ch ất đ ộc,
chuyển hóa, ure máu cao, thuốc.

9. Thiếu máu huyết tán.
10. Giảm bạch cầu (<4000/mm3) loại trừ các nguyên nhân khác hoặc
giảm bạch cầu lympho (<1000/mm3) loại trừ các nguyên nhân khác.
11. Giảm tiểu cầu (<1000/mm3) loại trừ các nguyên nhân khác.
Tiêu chuẩn miễn dịch

1. Kháng thể kháng nhân (ANA).


16

2. Kháng thể kháng chuỗi kép (ds DNA).
3. Kháng thể kháng Sm.
4. Kháng thể kháng phospholipid dương tính được xác định bởi 1
trong các yếu tố sau:

 Kháng thể kháng đông dương tính.
 Kháng thể kháng cardiolipin bình thường hoặc cao (IgA, IgG, IgM).
 Kháng thể kháng Beta 2- Glycoprotein dương tính (IgA, IgG, IgM).
5. Giảm bổ thể C3, C4, CH50.
6. Test Coombs trực tiếp dương tính khi không có thiếu máu huy ết
tán.


17

1.6 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm SLEDAI – 2K
STT

Dấu hiệu

1

Cơn động
kinh

2

3

4

5
6
7

8
9

Định nghĩa

Mới xuất hiện, loại trừ nguyên nhân do
chuyển hóa, nhiễm trùng hoặc do thuốc.
Các khả năng và chức năng tâm thần bị thay
đổi như: ảo giác, ý nghĩ không mạch lạc, ý
Loạn thần
nghĩ kỳ dị không logic, nội dung tư tưởng
nghèo nàn, luôn trong trạng thái căng thẳng.
Loại trừ do thận hoặc do thuốc.
Suy giảm khả năng định hướng, giảm trí nhớ
hoặc những chức năng trí óc khác khởi phát
nhanh, diễn biến bất thường. Bao gồm: rối
loạn ý thức, giảm tập trung, thờ ơ với ngoại
Hội chứng cơ
cảnh; cộng với ít nhất 2 trong các dấu hiệu
não

sau: rối loạn tri giác, lời nói không mạch lạc,
mất ngủ hoặc ngủ gà, thay đổi hoạt động tâm
thần. Loại trừ nguyên nhân do thuốc hoặc
chuyển hóa.
Những thay đổi võng mạc của SLE: rỉ huyết
thanh, xuất huyết võng mạc, xuất huyết trong
Rối loạn thị
viêm màng mạch, hoặc viêm thần kinh thị
giác
giác. Loại trừ nguyên nhân tăng huyết áp,
nhiễm trùng hoặc do thuốc.
Tổn thương Rối loạn chức năng vận động hoặc cảm giác
dây thần kinh của dây thần kinh sọ, mới xuất hiện.
sọ
Đau đầu dai dẳng, cảm giác nặng đầu có thể
Đau đầu lupus có Migrene, không đáp ứng với thuốc giảm
đau.
Tai biến mạch Tai biến mới xuất hiện loại trừ xơ cứng động
máu não
mạch.
Loét đầu chi, các nốt mềm ở đầu chi, nhồi
máu quanh móng, xuất huyết giường móng
Viêm mạch
hoặc có thể thấy hình ảnh viêm mạch trên sinh
thiết hoặc chụp mạch.
Viêm khớp ≥ 2 khớp đau và có dấu hiệu viêm, biểu hiện

Điể
m
8

8

8

8

8
8
8

8
4


18

10

Viêm cơ

11

Trụ niệu

12

Đái máu

13

Protein niệu

14

Đái mủ

15

Ban
Loét niêm
mạc

16
17

Rụng tóc

18

Viêm màng
phổi

19

Viêm màng
ngoài tim

20

Giảm bổ thể

21

Tăng ds-DNA

22
23
24

sưng đau khi ấn hoặc tràn dịch khớp.
Đau cơ gốc chi kết hợp tăng nồng độ CK,
aldolase máu, thay đổi điện cơ hoặc sinh thiết
có hình ảnh viêm cơ.
Trụ hồng cầu hoặc trụ Hem.
Có > 5 hồng cầu/vi trường, loại trừ nhiễm
khuẩn, sỏi thận hoặc nguyên nhân khác.
> 0,5g/24h.
Có > 5 bạch cầu/vi trường, loại trừ nhiễm
khuẩn.
Ban dạng viêm.
Loét niêm mạc miệng, mũi hoặc sinh dục.
Mảng rụng tóc bất thường hoặc rụng tóc kiểu
rừng thưa.
Đau ngực với tiếng cọ màng phổi, có biểu
hiện tràn dịch màng phổi hoặc dày dính màng
phổi.
Đau ngực cùng với một trong các dấu hiệu:
tiếng cọ màng ngoài tim, biểu hiện tràn dịch
màng ngoài tim trên siêu âm hoặc trên điện

tâm đồ.
C3, C4, CH50 giảm thấp hơn ngưỡng bình
thường thấp của xét nghiệm.

ds-DNA tăng trên ngưỡng bình thường bằng
phương pháp gắn Farr.
Sốt
>38 độ, loại trừ do nhiễm khuẩn.
Giảm tiểu cầu <100G/l, loại trừ nguyên nhân do thuốc.
Giảm bạch
<3G/l, loại trừ nguyên nhân do thuốc.
cầu

Đánh giá:
 Bệnh không hoạt động: 0 điểm.
 Bệnh đợt cấp nhẹ < 10 điểm.
 Đợt cấp trung bình và nặng ≥ 10 điểm.

4
4
4
4
4
2
2
2
2

2

2
2
1
1
1


19

1.7 Các tự kháng thể
1.7.1 Kháng thể kháng nhân ANA[ CITATION JDR03 \l 1033 ]
Định nghĩa: Kháng thể kháng nhân ANA chống lại các acid nucleic
và các protein chứa trong nhân của tất cả các tế bào. ANA có th ể tìm
thấy ở hầu hết bệnh nhân lupus, không có tính đặc hiệu c ơ quan và đặc
hiệu loài.
Phương pháp phát hiện: Phát hiện ANA bằng kỹ thuật miễn dịch
huỳnh quang (MDHQ) người ta có thể sử dụng KN là lát cắt tổ ch ức cầu
leuco… Hay dùng nhất là tế bào biểu mô người (Hep-2). Nghiên c ứu hình
ảnh phát quang của nhân người ta thấy có 3 dạng:
 Dạng lốm đốm: do KT kháng nhiều loại nuceoprotein hòa tan.
 Dạng phát quang ở ngoại vi: thể hiện sự có mặt của Kt kháng DNA.
 Dạng hạt nhân: thể hiện sự có mặt của KT kháng ribo-nucleoprotein.

Hình 1.1. Kháng thể kháng nhân ANA
Khi có mặt ANA trong huyết thanh thường gặp nhất là d ạng đ ồng
nhất và lốm đốm. KT kháng nhân được tìm thấy gồm các lớp globulin
miễn dịch: IgG, IgM, IgA. Nhưng nói chung ANA của lớp IgG có liên quan
chặt chẽ với tiến triển bệnh SLE.
Tình trạng lâm sàng liên quan: ANA tìm thấy trong hầu như các
nhóm bệnh nhân SLE và có ích trong sàng lọc nhưng không đ ặc hiệu.

ANA hiệu giá thấp thường gặp ở người trưởng thành khỏe mạnh. Độ


20

nhạy của xét nghiệm ANA trong bệnh lupus rất cao 90 - 95%. Vì v ậy,
nếu ANA âm tính có giá trị rất tốt để loại trừ SLE.
Chỉ định: Sàng lọc và khi có nghi ngờ SLE, lupus do thuốc, bệnh
MCTD và xơ cứng bì. ANA có vai trò tiên lượng nếu bệnh nhân có h ội
chứng Raynaud đơn độc xác định nguy cơ mắc xơ cứng bì đến 95%.
1.7.2 Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA[ CITATION Con \l 1033 ]
[ CITATION AFK02 \l 1033 ]
Định nghĩa: Phân tử DNA gồm 2 chuỗi polynucleotide song song
quấn xung quanh một trục. Mỗi chuỗi polinucleotide gồm các phân tử
nucleotide liên kết với nhau bởi liên kết cộng hóa trị. Giữa hai chuỗi liên
kết với nhau bởi liên kết bổ sung. Các quy ết định KN có m ặt trên DNA
thể B và DNA thể Z. KT kháng DNA có 3 type:
 KT typ I: Tương tác trực tiếp với chuỗi xoắn kép của DNA (DNA d ạng
Z) và trực tiếp chống lại việc hình thành các quy ết định kháng nguyên
của phosphat deoxiribose.
 KT typ II: Tương tác với chuỗi DNA đơn.
 KT typ III: Tương tác với cả hai chuỗi đơn và kép.
Phương pháp phát hiện: Phương pháp ELISA là phương pháp phổ
biến đã thay thế phương pháp miễn dịch phóng xạ Farr và ph ương pháp
nhuộm huỳnh quang miễn dịch bằng trùng roi Crithidia luciliae.

Hình 1.2. Kháng thể kháng chuỗi kép dsDNA


21

22

Tình trạng lâm sàng liên quan: Độ đặc hiệu của kháng thể
kháng dsDNA cho SLE là 97% và có thể đạt đến 100% khi mà hi ệu giá
kháng thể cao. Kháng thể kháng dsDNA xuất hiện khoảng 60 – 80% s ố
bệnh nhân bị SLE. Nếu kháng thể kháng dsDNA âm tính không có vai trò
loại trừ SLE. Kháng thể kháng dsDNA hiệu giá cao trong đợt cấp, trên
lâm sàng đánh giá hiệu giá kháng thể kháng chuỗi kép đ ược xác đ ịnh
bằng phương pháp MDHQ, kết luận dương tính khi lớn h ơn 60 U/mL,
nghi ngờ khi bằng 60 U/mL và âm tính khi nhỏ h ơn 60U/ml.
Chỉ định: Nếu nghi ngờ bệnh nhân SLE và khi ANA dương tính. Theo
dõi hiệu giá kháng thể kháng dsDNA có thể có vai trò theo dõi đợt cấp của
SLE.
1.7.3 Kháng thể kháng Sm và RNP
Định nghĩa: Smith (Sm) và RNP được xác định ban đầu là kháng
nguyên ngoài nhân. Kháng thể kháng Sm nhận biết protein nhân gắn với
RNA, kháng thể kháng RNP nhận biết phức hợp protein và RNA nhân
được gọi là U1.
Phương pháp phát hiện: Phương pháp ELISA. Phương pháp MDHQ
gián tiếp kháng thể kháng Sm hoặc RNP cho hình ảnh bắt màu nhuộm lốm
đốm.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Kháng thể kháng Sm đặc hiệu
cao cho SLE (98 – 99%) tuy nhiên chỉ xuất hiện 10 - 40% ở các b ệnh
nhân SLE. KT kháng RNP xuất hiện khoảng 30 - 40% số bệnh nhân SLE.
KT kháng RNP xuất hiện trong SLE và bệnh mô liên kết h ỗn h ợp
(MCTD). Tần suất xuất hiện 2 kháng thể này trong các bệnh khác là rất
thấp. 100% bệnh nhân MCTD có KT kháng RNP.

23

Chỉ định: Nếu tình trạng lâm sàng nghi ngờ SLE hoặc bệnh mô
liên kết hỗn hợp MCTD và khi ANA dương tính bằng xét nghi ệm MDHQ
gián tiếp.
1.7.4 Kháng thể kháng Ro – SSA và kháng La – SSB
Định nghĩa: Kháng nguyên Ro (cũng được hiểu như là Sjogren
syndrome A hoặc SS-A) và La (SS-B hoặc Sjogren syndrome B).
Phương pháp phát hiện: Phương pháp ELISA và immunoblot.
Trên xét nghiệm ANA bằng IFF hình ảnh lên màu của kháng th ể kháng
Ro/SS-A và La/SS-B là hình ảnh dạng đốm ở nhân tế bào.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Ở bệnh nhân SLE, KT kháng Ro
biểu hiện khoảng 50% ở bệnh nhân có triệu chứng nhạy cảm ánh sáng,
lupus bán cấp và tổn thương phổi kẽ. Sự truy ền t ự KT này t ừ m ẹ sang
con qua nhau thai xuất hiện và có vai trò quan trọng trong bệnh h ọc c ủa
lupus da sơ sinh và block tim hoàn toàn bẩm sinh. KT kháng Ro bi ểu hiện
khảng 75% bệnh nhân bị hội chứng Sjogren nguyên phát nh ưng ch ỉ gặp
10-15% ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và hội chứng Sjogren th ứ
phát.
KT kháng La xuất hiện hầu hết cùng với KT kháng Ro, ở hội ch ứng
Sjogren nguyên phát khoảng 40-50%, ở SLE 10-15%, block tim hoàn toàn
bẩm sinh 90% và lupus da sơ sinh 70%.
Chỉ định: Nghi ngờ hội chứng Sjogren nguyên phát hoặc lupus,
nghi ngờ lupus da bán cấp hoặc bệnh nhân có tình trạng nhạy cảm ánh
sáng tái phát, những bà mẹ của những đứa trẻ có bi ểu hi ện lupus da s ơ
sinh hoặc block tim bẩm sinh, bệnh nhân lupus mang thai hoặc có ý định
sinh con để tầm soát yếu tố nguy cơ.

24

1.7.5 Kháng thể kháng phospholipid
Định nghĩa: Là các tự KT kháng lại màng điện âm phospho hoặc
màng tế bào thần kinh, có thể KN là phospho gắn với protein hoặc là
phức hợp phospholipid -

protein ví dụ như: β2- glycoprotein I,

prothrombin, protein C, protein S, thrombomodulin, annexin V, và
kininogen. Các KT kháng phospholipid chủ yếu là IgG, IgM và m ột s ố ít là
IgA.
• Kháng thể kháng cardiolipin (aCL), một phospholipid tích điện
âm, được phát hiện bằng thử nghiệm ELISA.
• Kháng thể kháng β2GPI (anti-β2GPI) được phát hiện bằng ELISA
khi không có mặt phospholipid (PL).
• LA được phát hiện bằng xét nghiệm th ời gian đông máu. LA bao
gồm một nhóm không đồng nhất các kháng thể kháng protein gắn PL,
chủ yếu là β2GPI và prothrombin.
• Kháng thể kháng phức hợp phospholipids/cholesterol được phát
hiện bằng xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán giang mai dương tính
giả[ CITATION Con \l 1033 ][ CITATION JDR03 \l 1033 ][ CITATION Ber10 \l
1033 ].
Tình trạng lâm sàng liên quan: Hội chứng APS thứ phát gặp chủ
yếu ở bệnh SLE từ 22-69%. Nghiên cứu trên 600 bệnh nhân SLE ng ười
ta phát hiện thấy có 24% bệnh nhân có KT kháng phospholipid trong đó
15% là KT kháng cardiolipin IgG và 9% là IgM; 15% bệnh nhân có LA. Khi
có sự lưu hành các KT kháng phospholipid th ường liên quan ch ặt chẽ v ới
tổn thương thần kinh tâm thần.
Chỉ định:

25

 Nghi ngờ bệnh nhân có hội chứng APS nguyên phát (bệnh nhân
dưới 45 tuổi với tình trạng tắc mạch tái phát đ ộng m ạch ho ặc tĩnh
mạch, sẩy thai liên tiếp, tổn thương tâm thần kinh…).
 Nghi ngờ hội chứng APS thứ phát ở bệnh nhân biến ch ứng mạch
máu ở bệnh nhân SLE hay các bệnh mô liên kết khác.
 Giảm tiểu cầu tái phát mà không rõ nguyên nhân.
1.7.6 Kháng thể kháng Jo – 1
Định nghĩa: Kháng thể Jo-1 kháng lại enzyme tổng hợp Histidyl –
tRNA, một enzyme của bào tương.
Tình trạng lâm sàng liên quan: Kháng thể Jo-1 gặp trong bệnh
nhân viêm da cơ tự miễn hoặc bệnh lý viêm da cơ trong bệnh cảnh bệnh
hỗn hợp mô liên kết. Giá trị đặc hiệu chẩn đoán của Jo-1 đạt gần 100%.
Độ nhạy trong chẩn đoán của kháng thể kháng Jo-1 dao động từ 24-30%
(18-46% ở bệnh viêm đa cơ) ở người trưởng thành. Trong viêm c ơ thanh
thiếu niên, kháng thể Jo-1 hiếm khi được tìm thấy.
Kháng thể Jo-1 còn để chẩn đoán phân biệt: hầu hết các bệnh nhân
viêm cơ có kháng thể Jo-1 lưu hành được gọi là hội chứng kháng enzyme
tổng hợp (anti –synthetase syndrome). Tỷ lệ lưu hành kháng th ể Jo-1
trong bệnh lý phối hợp viêm cơ và xơ hóa phế nang khoảng 60%.
Kháng thể Jo-1 cũng có vai trò là yếu tố tiên lượng: Bệnh nhân viêm
da cơ có kháng thể Jo-1 thường tình trạng lâm sàng nặng h ơn, tái phát
nhiều hơn và tiên lượng xấu hơn. Bệnh phổi kẽ biểu hiện ở trên 70%
bệnh nhân viêm da cơ có kháng thể Jo-1 lưu hành.
Chỉ định: Khi nghi ngờ hội chứng anti – synthetase syndrome, ch ẩn
đoán phân biệt viêm cơ, chẩn đoán phân biệt các dạng viêm phế nang x ơ
hóa.