NGHIÊN cứu ẢNH HƯỞNG lên ĐƯỜNG HUYẾT và một số yếu tố LIÊN QUAN của STD tđ 01 TRÊN mô HÌNH gây đái THÁO ĐƯỜNG DẠNG TYP 2 ở CHUỘT NHẮT TRẮNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

PHAN HNG MINH

nghiên cứu ảnh hởng lên đờng huyết
và một số yếu tố liên quan của std.tđ 01 trên mô
hình gây đái tháo đờng dạng typ 2 ở chuột
nhắt trắng

KHểA LUN TT NGHIP BC S Y KHOA
KHểA 2011 - 2017

NGI HNG DN KHOA HC:
TS. TRN THANH TNG


HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Nhân dịp hoàn thành khóa luận, tôi xin gửi lời cảm ơn trân trọng đến:
TS. Trần Thanh Tùng, Phó trưởng Bộ môn Dược lý Trường Đại học
Y Hà Nội, người thầy đã luôn tận tâm dạy dỗ, chỉ bảo, khích lệ tôi trong suốt
quá trình học tập và thực hiện khóa luận. Qua đó, thầy đã giúp tôi thêm tự tin
và truyền dạy cho tôi không chỉ những kiến thức khoa học mà còn cả phương
pháp luận khi bắt đầu bước chân vào con đường nghiên cứu khoa học.
Tôi xin trân trọng cảm ơn TS. Phạm Thị Vân Anh, Trưởng Bộ môn

Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tạo điều kiện thuận lợi,
giúp đỡ cho tôi trong quá trinh học tập và nghiên cứu tại bộ môn.
Tôi xin chân thành cảm ơn tới BS. Trần Quỳnh Trang – Cán bộ giảng
dạy Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội, người đã luôn bên cạnh,
động viên, khích lệ và dạy bảo tôi rất nhiều kiến thức.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy, cô giáo, các anh chị kỹ thuận viên
của Bộ môn Dược lý đã hết sức tại điều kiện, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa
luận này.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, những người
thân đã luôn bên cạnh giúp đỡ, ủng hộ, là chỗ dựa vững chắc cho tôi những
lúc khó khăn, động viên tôi trong suốt quá trình học tập dưới mái trường Đại
học Y Hà Nội.
Hà nội, ngày 23 thàng 05 năm 2017

Phan Hồng Minh


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phan Hồng Minh, sinh viên tổ 7 lớp Y6B. Tôi xin cam đoan đây là
công trình nghiên cứu của mình do TS. Trần Thanh Tùng hướng dẫn. Các số
liệu, kết quả trong khóa luận tốt nghiệp này là trung thực, chính xác và chưa
từng được ai khác công bố trong bất kì luận văn hoặc luận án nào khác.
TÁC GIẢ
Phan Hồng Minh


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADA
ALX
DPP-4

ĐTĐ
EASD
FDA
FFA
G6P-ase
GK
GLUT
GLP - 1
GIP
GPB
HDL
HFD
IDF
LDL - C
NFD
RLCH
STZ
SNB
TC
TG

: American Diabetes Association
(Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)
: Alloxan
: Dipeptidyl peptidase – 4
: Đái tháo đường
: European Association for the Study of Diabetes
(Hiệp hội nghiên cứu Đái tháo đường Châu Âu)
: Food and Drug Administration
(Cục Quản lý dược phẩm và thực phẩm Mỹ)

: Free fatty acid
(Acid béo tự do)
: Glucose - 6 – phosphatase
: Glucose kinase
: Glucose transporter
(Protein vận chuyển Glucose)
: Glucagon like peptide - 1
(Peptid giống glucagon - 1)
: Glucose dependent insulinotropic polypeptide
(Polypeptid kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose)
Giải phẫu bệnh
: High density lipoprotein
(Lipoprotein tỷ trọng cao)
: High fat diet
(Chế độ ăn giàu chất béo)
: International Diabetes Federation
(Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới)
: Low density lipoprotein Cholesterol
(Lipoprotein tỷ trọng thấp)
: Normal fat diet
(Chế độ ăn thường)
: Rối loạn chuyển hóa
: Streptozotocin
(Streptozocin)
: Sau nuôi béo
: Total Cholesterol
(Cholesterol toàn phần)
: Triglycerid

TMTTTT

: Tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy

TNB
WHO

: Trước nuôi béo
: World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế giới)


MỤC LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH ẢNH


11

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính đặc trưng
bởi sự tăng glucose máu do thiếu hụt insulin tương đối hoặc tuyệt đối. Năm

2014, Liên đoàn đái tháo đường Quốc tế (IDF) đã thông báo thế giới hiện có
422 triệu người mắc đái tháo đường và đến năm 2030 có thể lên tới 592 triệu
người, mỗi năm có hơn 3,7 triệu người chết vì ĐTĐ và các biến chứng của
bệnh, và ba nước có tỉ lệ ĐTĐ cao nhất thế giới sẽ là Ấn độ, Trung Quốc và
Mỹ [1], [2]. ĐTĐ type 2 chiếm đa số các bệnh nhân bị ĐTĐ và tỉ lệ này gia
tăng cùng với các yếu tố như béo phì, tình trạng đô thị hóa, lối sống tĩnh tại,
quá trình lão hóa. Tại Việt Nam, tình hình mắc ĐTĐ cũng gia tăng nhanh
chóng, theo một nghiên cứu năm 2014, tỷ lệ bệnh ĐTĐ là 5,9% và tỷ lệ rối
loạn dung nạp glucose là 12,8% [8].
Theo WHO, điều đáng lo ngại nhất chính là các biến chứng của bệnh gây
nên, hằng năm có 3,7 triệu người chết vì ĐTĐ, tương đương với số người chết
do mắc các bệnh HIV [4]. Mỗi năm có 1,7 triệu người tử vong do biến chứng
bệnh tim mạch và đột quỵ do ĐTĐ, 1 triệu người phải lọc máu do biến chứng
suy thận của ĐTĐ, cứ 30 giây có một người phải cắt cụt chi do biến chứng
của ĐTĐ [2]. Ngoài ra bệnh cũng gây nhiều biến chứng trên tim mạch, thận,
thần kinh, võng mạc, biến chứng khi mang thai…đã và đang là một gánh nặng
cho cả xã hội [1], [5].
Các thuốc điều trị ĐTĐ hiện nay như insulin, metformin, sulfonylurea,...có
hiệu quả cao, nhưng lại có giá thành cao hoặc nhiều tác dụng không mong
muốn do phải phối hợp nhiều thuốc và thời gian điều trị kéo dài suốt đời [6].
Trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu về sử dụng các hợp
chất có nguồn gốc tự nhiên từ cây cỏ hoặc phổi hợp các thành phần thuốc
trước đây với các nguồn gốc thiên nhiên từ thực vật để chữa bệnh đái tháo
đường, các loại thuốc này thường ít gây ra tác dụng phụ, giá thành hợp lý,


12

đồng thời tác dụng của thuốc có hiệu quả trong thời gian kéo dài. Chế phẩm
STD.TĐ 01 bao gồm các thành phần và các vị thuốc: chiết xuất cây Mật gấu

miền Nam, chiết xuất Cà gai leo, cao Đậu tương lên men, chiết xuất Xuyên
tâm liên và glibenclamid. Hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá tác dụng
khi phối hợp các dược liệu và thành phần nói trên. Liệu khi phối hợp với nhau
sẽ có ưu điểm gì hơn so với khi sử dụng riêng rẽ từng thành phần, có giảm
được chi phí điều trị, giảm được các tác dụng không mong muốn hay không
và có hiệu quả điều trị như thế nào?
Để trả lời câu hỏi này, đề tài “ Nghiên cứu ảnh hưởng lên đường huyết và
một số yếu tố liên quan của STD.TĐ 01 trên mô hình gây đái tháo đường
dạng typ 2 ở chuột nhắt trắng” được tiến hành với mục tiêu:
1.

Đánh giá ảnh hưởng của chế phẩm STD.TĐ 01 lên nồng độ glucose
máu trên chuột nhắt trắng gây đái tháo đường dạng typ 2.

2.

Đánh giá ảnh hưởng của chế phẩm STD.TĐ 01 lên các chỉ số lipid
máu, lên gan, lên tụy chuột nhắt trắng gây đái tháo đường dạng typ 2.


13

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.1.1. Định nghĩa

Đái tháo đường (ĐTĐ) là rối loạn chuyển hóa của nhiều nguyên nhân.

Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính phối hợp với
RLCH glucid, lipid, protein do thiếu hụt của tình trạng tiết insulin, tác dụng
của insulin hoặc cả hai [7].
1.1.2. Dịch tễ
Bệnh ĐTĐ được coi là “cơn ác mộng của dịch tễ học” vì tốc độ gia
tăng nhanh chóng của bệnh trong một khoảng thời gian ngắn và là một trong
những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở các nước đang phát triển cũng
như các nước phát triển bởi những biến chứng của bệnh.
Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ đang tăng lên nhanh chóng cùng với sự gia
tăng của thừa cân, béo phì và lối sống ít vận động. Năm 2014, thế giới có
khoảng 442 triệu bệnh nhân ĐTĐ và dự kiến năm 2030 con số này sẽ lên
tới 592 triệu người.
Là một nước đang phát triển, Việt Nam có tỷ lệ gia tăng ĐTĐ rất
nhanh. Năm 2014, trong kết quả công bố của “ Dự án phòng chống ĐTĐ
Quốc gia” do bệnh viện Nội tiết Trung ương thực hiện năm 2013 cho thấy tỷ
lệ mắc ĐTĐ là 5,9% trong đó cao nhất là vùng Tây Nam Bộ với 7,2% và
thấp nhất tại vùng Tây Nguyên là 3,8%, về tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose
cũng gia tăng mạnh mẽ từ 7,7% năm 2002 lên gần 12,8% năm 2013 và đây
là con số rất đáng báo động.
Rõ ràng, trong thời gian tới đây, dịch tễ của bệnh ĐTĐ sẽ có nhiều biến
đổi và còn tiếp tục tăng cao. Các biến chứng của ĐTĐ cũng sẽ tăng lên như


14

một hậu quả tất yếu không thể tránh được, trở thành mối đe dọa cho nền y tế
trong tương lai. Do vậy, việc phát minh các thuốc điều trị ĐTĐ mới, đặc biệt
là sự kết hợp giữa các thuốc có nguồn gốc thiên nhiên và các thuốc trong y
học hiện đại đã trở thành mục tiêu của các nhà nghiên cứu y học [3], [8].
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tháng 01/2017, ADA đã công bố tiêu chuẩn chẩn đoán mới của bệnh ĐTĐ,
tiêu chuẩn như sau:
•

HbA1c ≥ 6,5%. (1)

•

Nồng độ glucose huyết tương máu lúc đói ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
sau ít nhất 8h không ăn. (2)

•

Nồng độ glucose huyết tương ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) sau khi làm
nghiệm pháp tăng đường huyết 2h. (3)

•

Nồng độ glucose huyết tương bất kì ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) trên
bệnh nhân có các triệu chứng của ĐTĐ như ăn nhiều, uống nhiều, đái
nhiều, gầy nhiều. (4)

Trong trường hợp ĐTĐ không rõ ràng, các tiêu chuẩn (1), (2), (3) cần được
làm lại để chẩn đoán [10].
1.1.4. Phân loại
Tháng 01/2017, Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đưa ra cách phân
loại ĐTĐ thành các loại như sau :
•

ĐTĐ typ 1: Tổn thương tế bào β tuyến tụy dẫn đến thiếu hụt insulin

tuyệt đối. ĐTĐ typ 1 có hai loại nguyên nhân: miễn dịch qua trung gian
tế bào và nguyên nhân chưa xác định. Người bệnh cần sử dụng insulin
liệu pháp để duy trì chuyển hóa, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan.

•

ĐTĐ typ 2: Cơ chế chủ yếu là đề kháng insulin với sự thiếu hụt tương
đối insulin.


15

•

ĐTĐ thai kỳ: Liên quan đến vai trò kháng thể kháng insulin và sự biến
đổi hormon trong thời kỳ thai nghén

•

Các typ ĐTĐ khác: ĐTĐ do các nguyên nhân như:
−

Khiếm khuyết chức năng tế bào β.

−

Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen.

−

Bệnh lý của tuyến tụy ngoại tiết: viêm tụy cấp, viêm tụy mạn…

−

Do các bệnh nội tiết khác: Basedow, hội chứng Cushing…

−

Nguyên nhân do thuốc hoặc hóa chất khác.

−

Nguyên nhân do nhiễm khuẩn.

−

Các thể ít gặp của ĐTĐ qua trung gian miễn dịch [10].

1.1.5. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ Typ 2
Rối loạn tiết insulin và sự kháng insulin ở mô ngoại vi là hai yếu tố đóng
vai trò quan trọng, liên quan mật thiết với nhau, thường xảy ra trước khi xuất
hiện các biểu hiện lâm sàng của bệnh. Dù còn nhiều tranh cãi, nhưng nhiều
nghiên cứu nghiêng về quan điểm kháng insulin có trước khi thiếu hụt tiết
insulin. Còn yếu tố gen và môi trường (tình trạng béo phì, ngồi nhiều, ít vận
động, ăn uống không hợp lý…) tạo điều kiện phát sinh và phát triển bệnh.
Trong thực tế khi glucose máu đã ở mức cao (> 10mmol/L) thì cả quá trình
bài tiết insulin của tế bào và khả năng hoạt động của insulin đều bị suy giảm
nặng [11], [12].
•

Yếu tố gen và môi trường

Trong ĐTĐ typ 2 yếu tố gen và môi trường không giữ vai trò quan trọng như
ĐTĐ typ 1 song có nhiều nghiên cứu cho thấy một số yếu tố liên quan:
−

Tỷ lệ cùng mắc bệnh ở các cặp sinh đôi cùng trứng lên đến 70-90%.

−

Bệnh có tính chất gia đình rõ rệt. Nếu có bố hoặc mẹ bị ĐTĐ typ 2 thì
con có nguy cơ mắc bệnh cao hơn những người khác; nếu cả hai bố mẹ
cùng bị bệnh thì nguy cơ mắc bệnh sẽ cao hơn 40.


16

Tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 khác nhau giữa các dân tộc.

−

Ở các cá thể mang kiểu gen mẫn cảm trên, không phải lúc nào cũng mắc
bệnh ĐTĐ, mà còn phải phụ thuộc nhiều vào yếu tố ngoại cảnh. Nhiều nghiên
cứu dịch tễ cho thấy có sự liên quan giữa việc xem tivi thường xuyên, ít vận
động thể lực, chế độ ăn nhiều calo, béo phì, đặc biệt ở người cao tuổi, nguy cơ
bị ĐTĐ typ 2 rất cao [13].
•

Kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan đích
với insulin, được coi là những khiếm khuyết ban đầu hoặc khiếm khuyết
chính trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2. Kháng insulin xuất hiện khi
lượng insulin bình thường do tụy tiết ra không đủ đáp ứng chức năng của các
tế bào trong cơ thể. Để duy trì nồng độ glucose máu bình thường, tế bào β
tuyến tụy phải tiết thêm insulin và hậu quả làm tăng nồng độ insulin máu [12].
•

Rối loại bài tiết insulin:

Thiếu hụt insunlin do suy giảm chức năng tế bào β đảo tụy xảy ra sau giai
đoạn tăng tiết insunlin vào máu để bù trừ cho sự kháng insulin. Sự suy giảm
này tiến triển trong suốt cuộc đời hầu hết các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và theo
thời gian, họ sẽ phải dùng phối hợp thuốc, thậm chí bao gồm cả insulin.
Rối loạn sản xuất insulin cả về chất lượng và số lượng:
−

Mất pha đầu: Rối loạn nhịp, mất dạng tiết dao động của insulin.

−

Chất lượng: Giảm sản xuất insulin từ proinsulin.

−

Số lượng: Giai đoạn đầu tăng tiết insulin, sau đó suy kiệt dần và
giảm tiết [12].

1.1.6. Điều trị
1.1.6.1. Insulin

Insulin là một hormon gây hạ glucose máu do tế bào β đảo tụy bài tiết,
dựa vào cấu trúc, insulin có thể được sản xuất bán tổng hợp từ insulin lợn


17

hoặc bò. Ngày nay insulin chủ yếu được sản xuất bằng phương pháp tái tổ
hợp gen khi dùng E. Coli hoặc nấm men có mang insulin người [14].
•

Tác dụng và cơ chế tác dụng:
Tất cả tế bào của người và động vật đều chứa receptor đặc hiệu cho

insulin. Receptor của insulin là một glycoprotein gồm hai đơn vị dưới α nằm
ở mặt ngoài tế bào và hai đơn vị dưới β nằm mặt trong tế bào, bốn đơn vị này
gắn đối xứng nhau bằng cầu disulfid. Thông qua receptor này, insulin gắn vào
dưới đơn vị α gây kích thích tyrosin kinase của dưới đơn vị β làm hoạt hóa hệ
thống vận chuyển glucose ở màng tế bào (GLUT), làm cho glucose đi vào
trong tế bào một cách dễ dàng, đặc biệt là tế bào gan, cơ và mỡ. Hiện nay
người ta đã phát hiện ra 13 thành viên của chất vận chuyển glucose phân bố ở
những tế bào khác nhau [6].
•

Chế phẩm insulin:
Dựa vào dược động học và nhu cầu điều trị, insulin được xếp thành các

nhóm chế phẩm khác nhau:
−

Insulin tác dụng nhanh: Lispro, Aspart.

−

Insulin tác dụng ngắn: Regular.

−

Insulin tác dụng trung bình: NPH (Neutral Protamin Hagedorn).

−

Insulin tác dụng dài: Insulin Determir, Insulin Glargin.

−

Insulin tác dụng rất dài: Insulin Degludec.

−

Insulin dạng hỗn hợp:

−

o

75% Protamin lispro,25% lispro.

o

70% Protamin aspart, 30% aspart.

o

70% NPH, 30% Regular.

Ngoài insulin đường tiêm, còn có một số dạng insulin các đường khác
như: Insulin dạng dán, Insulin dạng hít (afrezza) [14].


18

•

Chỉ định dùng insulin:
−

Chỉ định tuyệt đối trên bệnh nhân ĐTĐ typ 1.

−

Cấp cứu hôn mê tăng glucose máu.

−

Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 sau khi đã thực hiện chế độ ăn, vận động hợp lý
phối hợp với metformin không đáp ứng được đầy đủ.

−

Tăng glucose máu sau cắt bỏ tụy tạng, ĐTĐ ở phụ nữ có thai.

−

Tăng glucose máu có ceton máu và niệu cao.

1.1.6.2. Thuốc kích thích bài tiết insulin
•

Dẫn xuất sulfonylurea (sulfamid hạ đường huyết)
Cơ chế tác dụng: Tác dụng trên receptor bề mặt K +-ATPase của tế bào β ở
đảo Langerhans làm chẹn kênh K+ nhạy cảm với ATP, vì vậy ức chế dòng
K+ đi ra khỏi tế bào, tạo ra sự khử cực màng dẫn đến mở kênh Ca 2+, kết
quả là Ca2+ đi từ ngoài vào trong tế bào. Nồng độ Ca 2+ trong tế bào làm
khởi động việc chuyển các hạt chứa insulin đến bề mặt tế bào và giải
phóng insulin ra ngoài. Thuốc còn làm tăng số lượng và tính nhạy cảm
receptor của insulin ở bạch cầu đơn nhân to, tế bào mỡ, hồng cầu nên làm
tăng tác dụng của insulin. Ngoài ra, thuốc có tác dụng ức chế insulinase, ức
chế sự kết hợp insulin với kháng thể kháng insulin và sự gắn với protein
huyết tương.

−

Chỉ định: ĐTĐ typ 2 và người béo bệu trên 40 tuổi có insulin máu < 40
đơn vị/ngày.

−

Một số thuốc của nhóm sulfonylure:

−

Thế hệ 1: Tolbutamid, carbutamid, clopropamid.
Thế hệ 2: Gliclazid, glipizid, glibenclamid.
Thế hệ 3: Glimepirid [6].

−
−


19

•

Nhóm không phải sulfonylure:
Hai thuốc hay gặp nhất là nateglinid và repaglinid. Thuốc có khả năng gắn

nhanh, tách nhanh ra khỏi receptor đặc hiệu nên kích thích bài tiết insulin
nhanh, nhanh chóng kiểm soát glucose máu sau ăn, rút ngắn giai đoạn kích
thích bài tiết insulin, giảm nguy cơ tăng cao insulin trong máu nên tránh được
tình trạng hạ glucose máu và suy kiệt tế bào β tụy [14].
1.1.6.3. Thuốc làm tăng nhạy cảm tế bào đích với insulin
•

Dẫn xuất biguanid:
Hiện thuốc duy nhất nhóm này còn được sử dụng là metformin.

Cơ chế tác dụng: tăng dung nạp glucose, ức chế sự tân tạo glucose và tăng
tổng hợp glycogen ở gan do tăng hoạt tính glycogen synthetase và làm tăng
tác dụng của insulin ở máu ngoại vi. Ngoài ra, thuốc còn hạn chế hấp thu
glucose ở ruột. Thuốc không tác dụng trực tiếp lên tế bào β của đảo

Langerhans và chỉ có tác dụng khi có mặt insulin nội sinh, nên thuốc được chỉ
định ở bệnh nhân tụy còn khả năng bài tiết insulin.
Chỉ định: bệnh nhân ĐTĐ typ 2 nhất là BN thừa cân, béo phì [15].
•

Nhóm thuốc thiazolidion: nhóm này hiện nay không còn được sử dụng nữa.

1.1.6.4. Thuốc giảm hấp thu glucose ở ruột
Cơ chế tác dụng: thông qua sự ức chế α-glucosidase (oligosaccharidase và
disaccharidase) ở diềm bàn chải niêm mạc ruột non. Các thuốc nhóm này gắn
vào các enzym trên với ái lực cao, ức chế cạnh tranh làm giảm sự hấp thu của
ruột với tinh bột, dextrin và các disaccharid. Ngoài ra, thuốc còn ức chế
glucoamylase, maltase ở ruột. Cuối cùng làm giảm hấp thu glucose làm hạ
glucose máu [6], [15].
Chỉ định : Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 béo phì.


20

1.1.6.5. Thuốc có tác dụng giống incretin
Gần đây, người ta tìm ra 2 hormon peptid: GLP1 và GIP gọi chung là
incretin có nguồn gốc tại niêm mạc ruột, giúp điều hòa glucose máu sau ăn nhờ
sự kích thích bài tiết insulin và làm chậm sự tháo rỗng dạ dày, nhưng lại mất tác
dụng nhanh do enzym DPP 4 phá hủy, vì vậy có thời gian bán hủy < 2 phút.
Exenatid là thuốc đầu tiên thuộc nhóm này được dùng để điều trị ĐTĐ
typ 2 theo cơ chế giống như GLP-1 và không bị phá hủy bởi DPP-4. Exenatid
còn được gọi là chất chủ vận GLP-1. Thuốc không những cải thiện sự bài tiết
insulin mà còn làm chậm rỗng dạ dày, giảm hấp thu thức ăn,giảm bài tiết
glucose sau ăn, giảm nồng độ HbA1c. Hiện nay thuốc được kết hợp với
biguanid hoặc sulfonylure hoặc với cả hai [11].

1.1.6.6. Thuốc ức chế enzym phân hủy incretin
Thuốc hay sử dụng là sitagliptin, vildaglitin, alogliptin, saxagliptin.
Thuốc ức chế enzyme phá hủy GLP-1 là DPP-4, nên kéo dài đời sống của
GLP1 giúp hạ glucose máu. Vì vậy, muốn dùng nhóm này, niêm mạc đường
tiêu hóa phải còn khả năng tiết ra GLP-1. Sitagliptin làm giảm đáng kể
HbA1c từ 0,6-0,9%, không gây tụt đường huyết [14], [15].
1.1.6.7. Thuốc ức chế sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2)
SGLT là protein đồng vận chuyển Na +-glucose qua màng tế bào, trong
đó quan trọng nhất là SGLT2. SGLT2 phân bố chủ yếu ở thận, tái hấp thu
khoảng 90% lượng glucose đào thải qua thận, góp phần lớn vào duy trì nồng
độ glucose máu. Nhóm thuốc ức chế SGLT2 ngăn cản sự tái hấp thu glucose,
tăng lượng glucose thải ra nước tiểu, vì vậy làm giảm nồng độ glucose máu,
có tác dụng tốt trong điều trị ĐTĐ. Ưu điểm của thuốc là ít gây nguy cơ hạ
đường huyết, giảm cân, giảm HbA1c ≥ 0,8%, ít tác dụng trên đường tiêu hóa.
Tuy nhiên do lượng đường thải qua nước tiểu tăng cao nên tác dụng phụ hay
gặp của thuốc là đa niệu và nhiễm khuẩn sinh dục - tiết niệu. Thuốc được chỉ


21

định chủ yếu trong ĐTĐ typ 2, có thể đơn trị hoặc phối hợp với với các nhóm
thuốc điều trị ĐTĐ khác [14], [15].
1.1.6.8. Các tác dụng không mong muốn có thể gặp của các thuốc điều trị ĐTĐ
•

Insulin: hạ glucose máu (hay gặp nhất), dị ứng, rối loạn chuyển hóa mỡ
tại vị trí tiêm, tăng glucose máu hồi ứng (ở người dùng insulin liều cao)

•

[7], [2].
Thuốc khác insulin: hạ glucose máu, dị ứng, rối loạn tiêu hóa, buồn nôn,
nôn, viêm gan, độc với tế bào gan, tan máu, vàng da, thoái hóa bạch
cầu hạt, nhiễm toan acid lactic máu… [7], [2].
1.2.

MÔ HÌNH GÂY ĐTĐ DẠNG TYP 2 TRÊN THỰC NGHIỆM

Ở một số loài động vật, chủ yếu là loài gặm nhấm xuất hiện ĐTĐ tự phát
trên cơ sở di truyền do mang những đột biến gen có liên quan đến rối loạn
kháng insulin và béo phì như: chuột cống ĐTĐ Gotokakizaki (GK), Zuckerfatty, chuột nhắt KK-Ay, db/db, ob/ob…, các chủng này không chỉ mang
những đặc tính chuyển hóa giống với ĐTĐ typ 2 ở người, mà còn có những
biến chứng đặc trưng của ĐTĐ typ 2 như biến chứng tim mạch, huyết áp,
thận, mắt… [16]. Cho đến nay, thông qua chọn lọc và lai tạo đã xuất hiện khá
nhiều mô hình động vật ĐTĐ do gen, đây là những mô hình ĐTĐ thực
nghiệm rất có giá trị trong nghiên cứu, tuy nhiên do mang đột biến di truyền
nên các mô hình này khó nhân rộng và phổ biến trên toàn thế giới.
Bên cạnh các mô hình ĐTĐ typ 2 do di truyền, các nhà khoa học đang
phát triển những mô hình gây bởi tác nhân hóa học để thuận tiện và có thể áp
dụng rộng rãi hơn. Mô hình phổ biến để gây ĐTĐ typ 2 chủ động là tiêm STZ
liều thấp cho chuột ngay từ lúc mới sinh (mô hình n-STZ). Với liều 90mg/kg
tiêm cho chuột nhắt 2 ngày tuổi, STZ đã gây tăng mức glucose máu tương
đối, tăng insulin và rối loạn dung nạp glucose. Một mô hình khác tiêm STZ
liều 60mg/kg cho chuột cống SD để phá hủy tụy, sau đó bổ sung yếu tố bảo vệ
nicotinamid, phương pháp này cũng làm tăng glucose máu do tụy bị phá hủy


22

một phần, các thông số insulin máu, các protein truyền tín hiệu của insulin

cũng có những đặc điểm giống với ĐTĐ typ 2 ở người.
Một mô hình khác có sự mô phỏng cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 là
mô hình gây kháng insulin bởi chế độ ăn giàu chất béo, sau đó gây thiếu hụt
insulin bằng cách dùng STZ liều thấp để gây tổn thương tụy. Mô hình này đã
tạo ra sự kháng insulin với những biểu hiện tương tự ở người như: tăng lipid
máu, insulin máu lúc đầu tăng sau đó giảm dần, glucose máu tăng cao, thay
đổi biểu thị một số gen quan trọng trong chuyển hóa glucose: adiponectin,
leptin, PPARγ [17], [18].
1.3. DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU Ở VIỆT NAM
VÀ TRÊN THẾ GIỚI
1.3.1. Các nghiên cứu trong nước
Tác giả Nguyễn Ngọc Xuân và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng hạ glucose
máu của Thổ phục linh (Smilax glabra Roxb) cho thấy dịch chiết ethanol từ
thân rễ Thổ phục linh có tác dụng hạ glucose máu trên chuột nhắt [19].
Đoàn Thị Nhu, Lê Minh Phương nghiên cứu tác dụng của Mướp đắng
(Momordica charantica L) và cao cồn rễ Bạch truật (Atratylodes macrocephala)
cho thấy bột quả Mướp đắng và cao lỏng Bạch truật có tác dụng giảm glucose
máu trên thỏ gây ĐTĐ bằng ALX. Nghiên cứu của Phùng Thanh Hương về tác
dụng hạ glucose máu của dịch chiết cồn từ thân cây Mướp đắng trên chuột cống
ĐTĐ bằng STZ cũng cho thấy một kết quả tốt [20].
Nghiên cứu tác dụng hạ glucose máu của Vinabetes (gồm 3 dược liệu:
Tri mẫu, Bằng lăng nước, Giảo cổ lam) trên chuột cống gây mô hình ĐTĐ
typ 2 béo phì của Bùi Thị Quỳnh Nhung cũng cho thấy tác dụng hạ glucose
máu tốt [21].
Nghiên cứu của Lý Bá Tước năm 2004 trên 60 bệnh nhân ĐTĐ typ 2
bằng hoàn Lục vị gia giảm (gồm: Thục địa, Sơn thủ, Trạch tả, Hoài sơn, Phục
linh, Đơn bì) cũng cho thấy một kết quả khả quan, bài thuốc có thể áp dụng
trên các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có mức đường huyết 7,8-10,0 mmol/l [22].

23

Năm 2008, Nguyễn Thị Hoàng Diễm và Võ Phùng Nguyên nghiên cứu tác
dụng của 2 bài thuốc Khổ qua (gồm cao của dây, lá, nước ép quả Khổ qua) và Lục
vị Tri bá (gồm: Thục địa, Hoài sơn, Đơn bì, Bạch linh, Trạch tả, Sơn thù, Tri mẫu,
Hoàng bá) đã báo cáo tác dụng hạ đường huyết của 2 bài thuốc này trên chuột
nhắt trắng bình thường và chuột nhắt gây đái tháo đường bằng ALX [23].
1.3.2. Một số nghiên cứu mới trên thế giới
Bảng 1.1. Một số dược liệu có tác dụng hạ Glucose máu đã được nghiên
cứu trên thế giới
Tên dược liệu
Morus alba
(Dâu)
Smilax glabra
(Thổ phục linh)
Camellia chinensis
(Chè xanh)
Rehmannia glutinosa
(Sinh địa)
Anemarhena
asphodeloides
(Tri mẫu)
Phyllanthus amarus
(Diệp hạ châu đắng)

Tác giả, năm
thực hiện

Kết quả

Dịch chiết lá dâu có tác dụng hạ đường
máu ở chuột bình thường và chuột ĐTĐ
chủng GK.
Dịch chiết methanol thân rễ Thổ phục
Edwin Jarald và
linh có tác dụng hạ glucose máu trên
cộng sự (2008)
chuột bình thường, chuột ĐTĐ typ 2
[25]
chủng KK-Ay.
Dịch chiết nước lá Chè xanh và các hoạt
Hara Y. (2007)
chất polyphenol, polysaccarid có tác
[26]
dụng hạ glucose máu trên chuột ĐTĐ
do ALX, STZ.
Dịch chiết nước thân rế Sinh địa có tác
Jung M. (2006) dụng hạ glucose máu trên cuột cống
[27]
tăng glucose máu do glucose ngoại sinh,
adrenalin và ALX.
Dịch chiết nước từ thân rễ Tri mẫu gây
Jia W. (2003)
hạ glucose máu và insulin máu trên
[28]
chuột ĐTĐ typ 2 chủng KK-Ay.
Okoli C.O. và
Dịch chiết methanol của Diệp hạ châu
cộng sự (2011) đắng có tác dụng hạ glucose máu do
[37]

glucose ngoại sinh, adrenalin và ALX.
Park J. M.
(2009) [24]

1.4. TỔNG QUAN VỀ CHẾ PHẨM STD.TĐ 01
Bài thuốc gồm 5 thành phần: chiết xuất cây Mật gấu miền Nam, chiết
xuất Cà gai leo, cao Đậu tương lên men, chiết xuất Xuyên tâm liên,
glibenclamid.
1.4.1. Chiết xuất cây Mật gấu miền Nam (Vernonia amygdalina Extract)


24

Hình 1.1. Cây Mật gấu miền Nam
−

Bộ phận dùng: Thân và lá.

−

Thành phần hóa học: rabdoserin A, excisanin A, axit ursolic,
axit 2-hydroxyl-ursolic.

−

Tác dụng: Thanh nhiệt, giải độc, tiêu viêm, có thể chữa được các bệnh
khác nhau như: hỗ trợ điều trị bệnh đái tháo đường, giúp ổn định lượng
đường huyết trong máu, hỗ trợ điều trị viêm gan, phòng và điều trị nhức
xương khớp đau lưng mỏi gối chóng mặt ù tai…

−

Một số kết quả nghiên cứu hạ glucose máu của chiết xuất cây mật gấu
Miền Nam:
−

Nghiên cứu của Akar và Okafo (2012); Akar, Njoku và cộng sự (2004)
về ảnh hưởng của dịch chiết từ lá của Cây mật gấu Miền Nam lên
chuột được gây mô hình ĐTĐ typ 2 bằng Alloxan, kết quả cho thấy ở
liều 80 mg/kg cân nặng có tác dụng làm giảm glucose máu và TG
huyết tương rõ rệt [29].

−

Nghiên cứu của Patrick Ekong Ebong và cộng sự (2008) về tác dụng
hạ glucose máu của Azadirachta indica và Vernonia amygdalina trên
chuột nhắt được gây ĐTĐ typ 2: với liều 400mg/kg cân nặng đã làm


25

giảm glucose máu tối đa 28,56% sau một giờ và 24,78% sau bảy giờ
[30].
−

Nghiên cứu của Khang Wei Ong và cộng sự năm 2011 cũng đã chứng minh
dịch chiết xuất từ polyphenol của cây mật gấu Miền Nam ở liều 400
mg/kg/ngày đã làm giảm TG 18,2%; TC 41% và giảm đường huyết lúc đói
là 32,1% trên chuột phá hủy tế bào đảo tụy bằng STZ [31].

1.4.2. Cà gai leo (Solanum hainanense extract)

Hình 1.2. Cà gai leo
−

Bộ phận dùng: rễ và cành lá.

−

Thành phần hóa học: chứa saponin steroid và các alcoloid solasodin,
còn có diosgenin và các flavonoid.

−

Tác dụng:
Phong thấp, tiêu độc, tiêu đờm, trừ ho, giảm đau, cầm máu.
Chữa viêm gan, men gan cao, xơ gan, điều trị cảm cúm, bệnh dị ứng,
ho gà, đau lưng, đau nhức xương khớp, thấp khớp, rắn cắn, ngoài ra
còn chữa viêm lợi, viêm cao răng.

−

Hiện nay chưa có nghiên cứu về tác dụng hạ glucose máu của Cà gai leo.

1.4.3. Xuyên tâm liên (Andrographis paniculata extract)