NGHIÊN cứu điều TRỊ TĂNG TIỂU cầu TIÊN PHÁT BẰNG PHƯƠNG PHÁP gạn TIỂU cầu kết hợp điều TRỊ HYDROXYUREA tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG 2014 2015
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (546.77 KB, 86 trang )
B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI
B Y T
NGUYN TH L NINH
NGHIÊN CứU ĐIềU TRị TĂNG TIểU CầU TIÊN PHáT
BằNG
PHƯƠNG PHáP GạN TIểU CầU KếT HợP ĐIềU TRị
HYDROXYUREA
TạI VIệN HUYếT HọC - TRUYềN MáU TRUNG ƯƠNG 2014
- 2015
Chuyờn ngnh: Huyt hc - Truyn mỏu
Mó s
: 60720151
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. NGUYN H THANH
H NI - 2015
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:
Ban giám hiệu, Phòng quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn Huyết học
- Truyền máu, Trường đại học Y Hà Nội, Viện Huyết học - Truyền máu Trung
ương, Bệnh viện 19.8 - Bộ công an đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá
trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới:
PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh, Phó chủ nhiệm bộ môn Huyết học Truyền máu, người thầy đã tận tâm chỉ bảo, hướng dẫn, nhiệt tình giúp đỡ và
chia sẻ cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng
quý giá trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:
GS.TS. Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu,
GS.TS.AHLĐ. Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng viện Huyết học - Truyền máu Trung
ương. Các thầy đã động viên, khuyến khích, chỉ bảo tận tình và tạo những điều
kiện tốt nhất để tôi học tập nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn những đồng nghiệp đã động viên, cung cấp tài
liệu, dành cho tôi những điều kiện tốt nhất trong quá trình học tập và nghiên cứu:
Ths. Vũ Đức Bình, Ths. Nguyễn Lan Phương, CN. Hà Hữu Hạnh và
tập thể khoa Bệnh máu tổng hợp II, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương.
Ths. Bùi Huy Tuấn, TS. Trần Văn Tính và tập thể Trung tâm Huyết
học- Truyền máu bệnh viện 19.8 - Bộ công an.
Xin cảm ơn những bệnh nhân đã hợp tác, tạo điều kiện cho tôi được
hỏi bệnh, thăm khám, lấy bệnh phẩm để nghiên cứu.
Sau cùng tôi xin cảm ơn và dành tất cả thương yêu cho bố, mẹ hai bên
gia đình, chồng và con trai là những người thân đã luôn quan tâm, chia sẻ,
động viên, là chỗ dựa vững chắc để tôi vượt qua mọi khó khăn, không ngừng
phấn đấu trong suốt quá trình học tập.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 30 tháng 9 năm 2015
Nguyễn Thị Lệ Ninh
2
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu trong luận văn này là có thật, do tôi thu thập và thực hiện tại Viện Huyết
học - Truyền máu Trung ương một cách khoa học và chính xác.
Kết quả luận văn này chưa được đăng tải trên bất kỳ một tạp chí hay
một công trình khoa học nào.
Học viên
Nguyễn Thị Lệ Ninh
3
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ACD
: Acide - Citrate - Destrose
ADP
: Adenosin - Triphosphat
g/l
: Gam/lít
G/l
: Giga/lít
HST
: Huyết sắc tố
LDH
: Lactate dehydrogenase
LXMKDH : Lơ xê mi kinh dòng hạt
MPN
: Myeloproliferative Neoplasms
(Hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính)
4
SLBC
: Số lượng bạch cầu
SLTC
: Số lượng tiểu cầu
T/l
: Tera/ lít
TC
: Tiểu cầu
TTCTP
: Tăng tiểu cầu tiên phát
WHO
: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)
MỤC LỤC
PHỤ LỤC
5
DANH MỤC BẢNG
6
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
7
DANH MỤC HÌNH ẢNH
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng tiểu cầu tiên phát là trạng thái bệnh lý đơn dòng của tế bào định
hướng tuỷ do tăng sinh mạn tính dòng tiểu cầu, biểu hiện tăng mẫu tiểu cầu
trong tuỷ và tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi [1]. Đây là một trong
những bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính, bệnh thường ít có biểu
hiện lâm sàng hoặc có một vài triệu chứng của tắc mạch hay xuất huyết do số
lượng tiểu cầu tăng cao.
Mặc dù bệnh diễn biến mạn tính và tiên lượng tương đối tốt so với các
bệnh lý máu khác nhưng biến chứng huyết khối và chảy máu ở những bệnh
nhân tăng tiểu cầu tiên phát lại làm ảnh hưởng đến chức năng của các cơ quan
và gây tỉ lệ tử vong cao [2].
Hiện nay việc điều trị bệnh tăng tiểu cầu tiên phát là làm giảm số
lượng tiểu cầu bằng hóa trị liệu kết hợp với thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
hoặc kết hợp giữa gạn tiểu cầu, hóa trị liệu và thuốc chống ngưng tập tiểu
cầu [3],[4],[5]. Trong hóa trị liệu việc lựa chọn điều trị bằng Hydroxyurea
mang lại hiệu quả tốt vì Hydroxyurea không chỉ có hiệu quả trong việc
giảm số lượng tiểu cầu mà còn có tác dụng trong việc ngăn n gừa huyết
khối [6],[7].
Để đánh giá hiệu quả của gạn tách tiểu cầu và Hydroxyurea trong
điều trị tăng tiểu cầu tiên phát chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Nghiên cứu điều trị tăng tiểu cầu tiên phát bằng phương pháp gạn
tiểu cầu kết hợp điều trị Hydroxyurea tại Viện Huyết học - Truyền máu
Trung ương 2014 -2015” với hai mục tiêu sau:
8
1.
Nghiên cứu sự thay đổi số lượng tiểu cầu và một số chỉ số huyết
học, hóa sinh máu sau gạn tiểu cầu.
2.
Nghiên cứu kết quả điều trị tăng tiểu cầu tiên phát bằng
Hydroxyurea sau khi gạn tiểu cầu.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. KHÁI NIỆM VỀ TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT
Tăng tiểu cầu tiên phát là trạng thái bệnh lý đơn dòng của tế bào định
hướng tuỷ do tăng sinh mạn tính dòng tiểu cầu, biểu hiện tăng mẫu tiểu cầu
trong tuỷ và tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi [1].
Đây là một trong những bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác
tính (Myeloproliferative Neoplasms), bao gồm các bệnh: (1) tăng tiểu cầu tiên
phát, (2) đa hồng cầu nguyên phát, (3) lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, (4) xơ
tủy vô căn, (5) lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt trung tính, (6) lơ xê mi kinh
dòng bạch cầu hạt ưa axit, (7) hội chứng tăng bạch cầu ưa axit, (8) bệnh tế
bào mast, (9) MPNs khác không phân loại [8],[9]. Các bệnh trong hội chứng
xuất hiện do tổn thương tế bào sinh máu đơn dòng hoặc đa dòng, biểu hiện
lâm sàng có nhiều mức độ khác nhau, song nhìn chung có sự tăng sinh nhiều
tế bào máu, tăng sinh này phụ thuộc vào mức độ tổn thương và vị trí trên quá
trình biệt hóa của tế bào nguồn [1].
1.2. VÀI NÉT LỊCH SỬ, DỊCH TỄ HỌC VÀ TIÊN LƯỢNG CỦA TĂNG
TIỂU CẦU TIÊN PHÁT
Tăng tiểu cầu tiên phát lần đầu tiên được mô tả vào năm 1934 bởi hai tác
giả người Áo là Epstein và Goedel với biểu hiện là tăng tiểu cầu, tăng nhẹ
9
hồng cầu và chảy máu niêm mạc tái phát. Đến năm 1960 thì tăng tiểu cầu tiên
phát được mô tả đầy đủ và chi tiết hơn đó là bệnh nhân có tăng tiểu cầu ở máu
ngoại vi nhưng không có tăng hồng cầu hoặc bạch cầu, lách to, huyết khối và
tắc mạch, tăng mẫu tiểu cầu trong tủy xương [10].
Tăng tiểu cầu tiên phát là một bệnh hiếm gặp, tần suất mắc bệnh từ 6 9/100.000 người mỗi năm. Tỷ lệ mắc mới của bệnh là khoảng 1- 2/100.000
dân/năm [11]; gặp ở nữ nhiều hơn nam. Độ tuổi mắc bệnh phần lớn từ 50-60
tuổi [12],[13].
Tuổi thọ của bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát không chênh lệch nhiều
so với cộng đồng. Tỷ lệ chuyển thành Lơ xê mi cấp thấp (0,6 - 5%). Đối với
những bệnh nhân trên 60 tuổi tỷ lệ tắc mạch là 15,1%/năm; nếu bệnh nhân đã
có tiền sử tắc mạch trước đó thì tỷ lệ này tăng lên là 31,4%/năm [11].
1.3. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH
Nguyên nhân gây bệnh còn chưa rõ ràng. Cơ chế bệnh sinh là do đột biến
gen gây giảm chức năng tự ức chế sinh sản tế bào của protein tyrosine kinase
Janus kinase family (JAK). Đột biến gen JAK2V617F gây tăng khả năng
phosphoryl hoá của JAK2, dẫn tới tăng sinh tế bào tạo máu vạn năng (tế bào
CD34+) với xu hướng nghiêng về dòng mẫu tiểu cầu. Đột biến này gặp trên
50 - 55% bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát [8],[14]. Ngoài ra khoảng 15 - 24%
bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát có đột biến Calreticulin (CALR), thường là
đột biến mất 52 - bp hoặc thêm 5 - bp ở exon 9 [15]. Cơ chế bệnh sinh của đột
biến CALR trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát còn chưa rõ ràng nhưng nó có ý
nghĩa trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh: trong tăng tiểu cầu tiên phát đột
biến CALR thường gặp ở nam, trẻ tuổi, ở những bệnh nhân này số lượng tiểu
cầu cao hơn, số lượng bạch cầu thấp hơn, lượng huyết sắc tố cao hơn và tỷ lệ
biến chứng huyết khối thấp hơn ở những bệnh nhân không có đột biến [16].
1.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
10
1.4.1. Biểu hiện lâm sàng
Bệnh nhân thường không có biểu hiện lâm sàng, tuy nhiên khi số lượng
tiểu cầu tăng rất cao có thể gây tình trạng tắc mạch, đôi khi có xuất huyết
[17],[18]. Biểu hiện lâm sàng bao gồm:
a.
Rối loạn vận mạch
Rối loạn vận mạch là do huyết khối ở mạch máu nhỏ dẫn đến ứ trệ
tuần hoàn ở ngoại vi, mạch vành, mạch não, da và mạch bụng với biểu hiện
lâm sàng là: Thiếu máu đầu ngón tay, ngón chân gây đau, tím, tê bì đầu ngón.
Đau đầu, đau nửa đầu, chóng mặt, thiếu máu não thoáng qua. Đột ngột giảm
hoặc mất thị lực một bên, giảm khả năng nghe….
b.
Huyết khối động mạch
Huyết khối động mạch phổ biến nhất là ở mạch não và mạch mạch
vành. Gây đột quỵ do thiếu máu não cục bộ. Huyết khối mạch vành gây nhồi
máu cơ tim, cơn đau thắt ngực, tổn thương van tim.
c.
Tắc mạch tĩnh mạch
Tắc tĩnh mạch thường là tắc tĩnh mạch sâu của chi dưới, có thể tắc
mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch nội tạng, tắc tĩnh mạch cửa, đây thường là
biến chứng sớm và thường biểu hiện trước khi chẩn đoán ra bệnh.
d.
Biểu hiện xuất huyết
Xuất huyết ít gặp ở bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát nhưng khi số
lượng tiểu cầu tăng trên 1500G/l thì làm tăng nguy cơ xuất huyết. Xuất huyết
ở những bệnh nhân này có biểu hiện giống xuất huyết trong bệnh von
Willebrand tức là xuất huyết tự nhiên tại niêm mạc như: xuất huyết dưới da,
chảy máu chân răng, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu sau phẫu thuật.
1.4.2. Cơ chế của tắc mạch, xuất huyết trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát
11
1.4.2.1. Cơ chế của tắc mạch.
Cơ chế của tắc mạch ở những bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát là phức
tạp, các yếu tố như tuổi cao, tiền sử huyết khối, béo phì, tăng huyết áp cũng
như sự gia tăng số lượng tế bào máu (tăng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu) đóng
góp vào việc làm tăng nguy cơ huyết khối ở mức độ khác nhau [19].
a.
Tiểu cầu
Trước đây vai trò của tiểu cầu trong cơ chế bệnh sinh của biến chứng
huyết khối là do rối loạn chức năng tiểu cầu, bất thường hình thái tiểu cầu, bất
thường màng tiểu cầu, và chuyển hóa acid arachidonic bất thường [20]. Tuy
nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy tiểu cầu ở những bệnh nhân tăng
tiểu cầu tiên phát lưu thông trong một trạng thái kích hoạt thông qua việc
phát hiện sự gia tăng bề mặt P - selectin và yếu tố mô [21]. Ngoài ra còn
phát hiện thấy các sản phẩm kích hoạt tiểu cầu tăng lên trong huyết tương
(tăng β-thromboglobulin và yếu tố tiểu cầu 4) và nước tiểu (tăng
thromboxane A2 chất chuyển hóa 11-dehydro-Thromboxane B2 và 2,3 dinor- Thromboxane B2).
b.
Tế bào nội mô
Một số yếu tố có thể làm xáo trộn tình trạng sinh lý của tế bào nội mạc
mạch máu ở bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát và biến nó thành một bề mặt dễ
kết dính và tăng hình thành cục máu đông. Các dạng ôxy phản ứng và protease
nội bào giải phóng bởi bạch cầu trung tính có khả năng làm bong hoặc ly giải tế
bào nội mô do đó ảnh hưởng đến chức năng tham gia vào đông máu.
c.
Đông máu huyết tương
12
Sự gia tăng số lượng và/hoặc kích hoạt trạng thái hoạt động của tế bào
máu và mạch máu có thể làm rối loạn đông máu ở bệnh nhân tăng tiểu cầu
tiên phát, được đặc trưng bởi tình trạng tăng cao các chỉ số đông máu (như
thrombin-antithrombin, prothrombin và D-Dimer) và kích hoạt tế bào nội mô
mạch máu (như thrombomodulin và yếu tố von Willebrand / yếu tố VIII) [22].
d.
Các yếu tố nguy cơ [23].
•
Tuổi cao và huyết khối trước đó
Tuổi cao và có tiền sử huyết khối đã được chứng minh là yếu tố làm tăng
nguy cơ biến chứng huyết khối trong tăng tiểu cầu tiên phát.
•
Yếu tố làm xơ vữa động mạch bao gồm: tăng huyết áp, tăng lipid máu, tiểu
đường, hút thuốc, đã được đánh giá trong phân tích đa biến trong các bệnh
thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính cho rằng sự hiện diện của những
yếu tố vữa xơ động mạch có thể làm tăng nguy cơ huyết khối [24].
•
Sự ảnh hưởng của tình trạng đột biến JAK2V617F và mức độ đột biến alen
có liên quan đến nguy cơ xuất hiện các biến chứng. Nhiều nghiên cứu đã chỉ
ra rằng ở những bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát có đột biến JAK2V617F thì
nguy cơ biến chứng cao hơn những bệnh nhân không có đột biến [25],[26].
Tác giả Cheung nghiên cứu trên 60 bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát thấy
rằng tỷ lệ huyết khối ở những bệnh nhân có đột biến JAK2 là 62%, và ở
những bệnh nhân không có đột biến là 26% [27]. Một nghiên cứu hồi cứu ở
639 bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát ở Ý cho thấy có 368 bệnh nhân tăng
tiểu cầu tiên phát đột biến JAK2V617F dị hợp tử và 14 bệnh nhân có đột biến
JAK2V617F đồng hợp tử, tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch ở nhóm đột biến đồng
hợp tử là 35,7% và ở nhóm đột biến dị hợp tử là 7,9% [28].
13
•
Tăng xơ hóa tủy xương reticulin là một yếu tố làm tăng nguy cơ huyết khối,
xuất huyết ở bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát được
chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của WHO [29].
1.4.2.2. Cơ chế của xuất huyết.
Cơ chế của xuất huyết ở những bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát do
bệnh von - Willebrand mắc phải:
Yếu tố von - Willebrand là một glycoprotein có trong huyết tương, ở tế
bào nội mạc mạch máu và trên bề mặt của tiểu cầu. Yếu tố von - Willebrand
có vai trò quan trọng trong quá trình cầm máu do có chức năng: làm trung
gian cho tiểu cầu dính vào nội mạc mạch máu tổn thương; kích thích tiểu cầu
ngưng tập; gắn và bảo vệ yếu tố VIII, vì vậy khi von - Willebrand giảm làm
kéo dài thời gian máu chảy.
Bệnh von - Willebrand mắc phải là do giảm số lượng hoặc chất lượng
của yếu tố von - Willebrand thứ phát sau bệnh tự miễn, tăng sinh lympho,
tăng sinh tủy, ung thư và một số bệnh lý khác [30]. Trong tăng tiểu cầu tiên
phát yếu tố von - Willebrand giảm là do sự hấp phụ yếu tố von - Willebrand
từ huyết tương vào các tế bào tiểu cầu kích hoạt [31],[32].
1.5. CHẨN ĐOÁN
Chẩn đoán Tăng tiểu cầu tiên phát theo tiêu chuẩn của WHO năm 2008.
-
Số lượng tiểu cầu ≥ 450 G/l hằng định kéo dài;
Mẫu sinh thiết tủy xương cho thấy có sự tăng sinh chủ yếu dòng mẫu tiểu cầu
với tăng số lượng mẫu tiểu cầu kích thước lớn, trưởng thành (> 4 mẫu tiểu
cầu/1vi trường 40X). Không có sự tăng đáng kể hay chuyển trái của dòng
-
bạch cầu hạt hoặc dòng hồng cầu;
Không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với Lơ xê mi kinh dòng
bạch cầu hạt, đa hồng cầu tiên phát, xơ tủy vô căn, hội chứng rối loạn sinh tủy
và các bệnh lý ác tính dòng tủy khác;
14
-
Có đột biến JAK2V617F hoặc dấu ấn đơn dòng khác, hoặc trong trường
hợp không có dấu ấn đơn dòng thì phải không có bằng chứng của tăng tiểu
cầu thứ phát.
Chẩn đoán xác định tăng tiểu cầu tiên phát khi có cả 4 tiêu chuẩn trên
[3],[33].
1.6. ĐIỀU TRỊ TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT.
1.6.1. Nguyên tắc điều trị
Điều trị tăng tiểu cầu tiên phát theo nguyên tắc là làm giảm số lượng
tiểu cầu và kết hợp với thuốc chống ngưng tập tiểu cầu nhằm đạt được hai
mục tiêu điều trị là: (1) giảm thiểu nguy cơ biến chứng tắc mạch do tiểu cầu
tăng cao; và (2) ngăn ngừa hoặc làm chậm lại quá trình tiến triển của bệnh lên
mức độ ác tính cao hơn (chuyển sang lơ xê mi cấp hoặc xơ tủy) [34].
Các loại hóa chất được dùng trong điều trị bệnh tăng tiểu cầu tiên phát
gồm: Hydroxyurea, Interferon... Việc lựa chọn điều trị hóa chất kết hợp với
thuốc chống ngưng tập tiểu cầu hay kết hợp giữa gạn tiểu cầu, hóa trị liệu và
thuốc chống ngưng tập tiểu cầu, cũng như liều dùng của từng thuốc phụ thuộc
vào triệu chứng lâm sàng, số lượng tiểu cầu của từng bệnh nhân và phác đồ
điều trị tăng tiểu cầu tiên phát theo tài liệu hướng dẫn điều trị của viện Huyết
học - Truyền máu Trung ương [11]. Gạn tiểu cầu kết hợp với hóa trị là
phương pháp điều trị ban đầu có hiệu quả nhanh chóng cho bệnh nhân tăng
tiểu cầu tiên phát có triệu chứng, giúp cải thiện các triệu chứng lâm sàng và
nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân [35].
1.6.2. Các phương pháp điều trị tăng tiểu cầu tiên phát hiện nay
Việc lựa chọn phác đồ điều trị đối với bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát
dựa trên sự phân loại yếu tố nguy cơ và tùy từng đối tượng bệnh nhân [36].
15
Trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát chia ra 2 nhóm nguy cơ.
* Nguy cơ cao:
Tuổi trên 60;hoặc tiền sử tắc mạch, chảy máu; hoặc số lượng tiểu cầu
trên 1000 G/l.
* Nguy cơ thấp:
Tuổi dưới 60; và không có tiền sử tắc mạch, chảy máu; và số lượng tiểu
cầu dưới 1000 G/l.
-
-
Các phác đồ điều trị tăng tiểu cầu tiên phát:
Nguy cơ thấp:
• Dùng Aspirin liều thấp
Nguy cơ cao có thể lựa chọn một trong 2 phác đồ sau:
• Aspirin liều thấp + Hydroxyurea.
• Gạn tiểu cầu + Aspirin liều thấp + Hydroxyurea.
Nguy cơ cao không dung nạp Hydroxyurea có thể lựa chọn một trong 2
phác đồ sau:
• Aspirin liều thấp kết hợp Interferon - α (< 65 tuổi)
• Aspirin liều thấp kết hợp Busulfan (> 65 tuổi).
•
Aspirin
Cơ chế tác động của Aspirin
Aspirin ức chế cyclo - oxygenase làm giảm tổng hợp thromboxan A2
của tiểu cầu nên có tác dụng chống kết dính tiểu cầu. Ngoài ra Aspirin còn
làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế sự giải phóng ADP và Phospholipid nên
giảm sự kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu [37],[38].
•
Phác đồ điều trị
Aspirin được đánh giá là thuốc điều trị bổ trợ có hiệu quả ở bệnh nhân
tăng tiểu cầu tiên phát có biến chứng huyết khối tái phát đặc biệt là trên bệnh
nhân có thiếu máu não cục bộ [39]. Dùng liều thấp 50 - 100 mg/ngày chừng
16
nào còn có tăng số lượng tiểu cầu. Có thể dùng liều 500mg/ngày trong 2 ngày
và nghỉ thuốc trong 5 ngày tiếp theo đối với loại thuốc có hàm lượng 500mg
[11]. Cần cân nhắc sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử chảy máu hoặc số lượng
tiểu cầu rất cao (SLTC > 1500 G/l) vì với số lượng tiểu cầu cao bệnh nhân có
nguy cơ biểu hiện của bệnh von – Willebrand mắc phải [31].
•
Tác dụng phụ của Aspirin
Do dùng Aspirin trong tăng tiểu cầu tiên phát với hàm lượng thấp nên
thường rất ít có tác dụng phụ, có thể gặp một số biểu hiện như: kích thích
niêm mạc ruột, co thắt phế quản, làm thời gian máu chảy kéo dài, tăng
nguy cơ chảy máu đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu rất cao
(SLTC > 1500 G/l).
•
Interferon - α
Cơ chế tác động
Interferon - α là một cytokin có các hoạt động sinh học mhư: kích thích
hoạt động gây độc tế bào của các tế bào miễn dịch (tế bào lympho T, tế bào
diệt tự nhiên, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào) [40]. Tăng sự trình diện của
kháng nguyên trên bề mặt của tế bào và các phân tử bề mặt khác như sự hòa
hợp yếu tố mô. Nhận biết các tế bào bị nhiễm bệnh và các tế bào bị biến đổi
do các tác động miễn dịch [41],[42],[43]. Trong các nghiên cứu gần đây chỉ ra
rằng Interferon có tác dụng ức chế sự tăng sinh nguyên mẫu tiểu cầu và ức
chế mẫu tiểu cầu sinh tiểu cầu là do Interferon ức chế trực tiếp tác dụng của
Thrombopoietin và còn ức chế quá trình tạo thành Thrombopoietin [44],[45].
•
Phác đồ điều trị
Liều trung bình 3.000.000- 5.000.000 UI/ngày, cân nhắc giảm liều hay
ngừng thuốc khi SLTC < 200 G/l và/hoặc số lượng bạch cầu < 3 G/l [46].
•
17
Tác dụng phụ của Interferon - α
Các tác dụng phụ sớm như phản ứng giả cúm biểu hiện: sốt, cảm giác
ớn lạnh, kém ăn, sổ mũi, đau cơ, đau khớp. Các tác dụng phụ muộn thường
gặp là mệt mỏi, mất ngủ, trầm cảm, sụt cân, và nhóm tác dụng phụ do miễn
dịch như tan máu tự miễn, suy giáp, viêm mạch, viêm đa khớp, viêm cầu thận
và các bệnh mô liên kết. Một số tác dụng phụ hiếm gặp là kích ứng da, mề
đay, nhiễm độc thần kinh [47],[48].
1.6.3. Gạn tiểu cầu
1.6.3.1. Khái niệm gạn tiểu cầu
Gạn tiểu cầu là một kỹ thuật thực hiện trên máy, gạn tách tế bào tự
động. Máu được lấy ra ngoài cơ thể vào máy phân tách các thành phần sau đó
tiểu cầu được giữ lại một phần, phần còn lại được truyền trả lại cho cơ thể
bệnh nhân.
1.6.3.2. Nguyên lý gạn tiểu cầu
- Các máy gạn tế bào dựa trên nguyên lý [49],[50]:
+ Gạn bằng màng lọc.
+ Gạn bằng ly tâm.
+ Phối hợp cả màng lọc và ly tâm.
a.
Gạn tách bằng màng lọc:
Dùng màng lọc có kích thước siêu nhỏ 0.6 micron, khi cho máu toàn
phần chảy qua màng lọc thì các tế bào được giữ lại còn huyết tương đi qua.
b.
Gạn tách bằng kỹ thuật ly tâm:
Dựa trên sự chênh lệch tỷ trọng giữa các thành phần hữu hình của máu
và huyết tương, khi ly tâm mạnh với tốc độ ổn định các tế bào máu sẽ lắng
thành các lớp khác nhau: hồng cầu trưởng thành lắng xuống đáy, trên cùng là
18
huyết tương, ở giữa lần lượt là hồng cầu non, bạch cầu đoạn, bạch cầu
Lymphocyt và Monocyt, tiểu cầu. Nguyên lý này được sử dụng với 2 loại
dòng chảy là liên tục và không liên tục.
•
Phương pháp gạn tách không liên tục:
Dòng máu không có sự luân chuyển liên tục giữa máy ly tâm và cơ thể
bệnh nhân. Người ta lấy ra một lượng máu nhất định, đem ly tâm tách lấy tế
bào máu cần thiết sau đó truyền trả các thành phần còn lại cho cơ thể bệnh
nhân. Ưu điểm của phương pháp này là đơn giản, dễ thực hiện với các thiết bị
sẵn có, giá thành thấp, chỉ cần can thiệp vào 1 ven tĩnh mạch ngoại vi. Nhưng
có nhược điểm là có một lượng máu khá lớn nằm ngoài cơ thể do đó dễ dẫn
đến tai biến do giảm thể tích tuần hoàn, thời gian thực hiện kỹ thuật lâu hơn
so với phương pháp gạn tách liên tục.
•
Phương pháp gạn tách liên tục:
Phương pháp gạn tách liên tục thường được thực hiện bằng máy tách tế
bào tự động hoặc bán tự động, quy trình gạn tách được thực hiện trên bệnh
nhân, máu lấy ra đưa vào máy phân tách các thành phần sau đó tiểu cầu được
giữ lại một phần, các thành phần còn lại được truyền trả lại cho cơ thể bệnh
nhân. Tốc độ dòng chảy ở máy gạn tách liên tục đối với người lớn thường là
60 - 120 ml/phút do vậy mà lượng máu nằm ngoài cơ thể là rất ít. Ưu điểm
của phương pháp này là thời gian gạn tách nhanh hơn so với phương pháp gạn
tách không liên tục, lượng máu nằm ngoài cơ thể tương đối ít do vậy mà có
thể gạn được thể tích máu lớn mà ít gây tai biến do giảm thể tích. Nhược điểm
là phải can thiệp vào 2 tĩnh mạch của bệnh nhân cùng lúc có thể là tĩnh mạch
ngoại vi hoặc tĩnh mạch trung tâm hoặc kết hợp cả tĩnh mạch ngoại vi và tĩnh
mạch trung tâm. Giá thành cao, kỹ thuật phức tạp, máy đắt tiền mà không
phải cơ sở nào cũng có điều kiện thực hiện [51].
c.
19
Gạn tách bằng kỹ thuật kết hợp màng lọc và ly tâm:
Các máy sử dụng kỹ thuật này có một màng lọc quay, Khi máu trong
màng lọc được ly tâm thì việc phân tách huyết tương và các thành phần hữu hình
của máu được thuận lợi hơn.
d.
Kỹ thuật gạn tiểu cầu tại viện Huyết học - Truyền
máu Trung ương:
Hiện nay tại viện Huyết học - Truyền máu trung ương đang sử dụng
máy tách tế bào tự động Optia để gạn tiểu cầu. Máy tách các thành phần máu
theo nguyên lý dòng chảy liên tục, sử dụng hệ thống ống rỗng luân chuyển
máu và ly tâm liên tục để tách các thành phần máu và có hệ thống bơm riêng
cho các thành phần trong một hệ thống kín. Trong mỗi lần gạn tách tổng thể
tích các thành phần loại bỏ không quá 1,5 thể tích huyết tương của bệnh nhân.
Số lần gạn tách và thời gian gạn tách tùy thuộc vào từng bệnh và từng tế bào
cần loại bỏ.
Trong suốt quá trình gạn tiểu cầu, máu toàn phần của bệnh nhân được
chống đông bằng dung dịch chống đông tại vị trí lấy máu vào máy. Hệ thống
phân tách máu toàn phần thành 3 lớp, lớp thứ nhất là hồng cầu, lớp thứ 2 là
Buffy coat bao gồm tiểu cầu, bạch cầu, lớp thứ 3 là huyết tương.
20
Hình 1.1. Ly tâm phân tách máu toàn phần thành các lớp khác nhau
Hồng cầu và 1 phần bạch cầu sẽ trả về bệnh nhân qua dây thoát của hồng
cầu. Lớp Buffy coat sẽ được phân tách 2 lần, tiểu cầu đậm đặc sẽ qua khe thu
nhận tiểu cầu và theo dây thu nhận tiểu cầu lên túi thu nhận. Phần huyết tương
và bạch cầu còn lại sẽ quay trở về bệnh nhân theo dây huyết tương [52].
21
Hình 1.2. Thu nhận các thành phần máu sau khi ly tâm
1.6.3.3. Ý nghĩa của phương pháp gạn tiểu cầu trong điều trị
Ý nghĩa của phương pháp gạn tách tiểu cầu trong điều trị bệnh tăng tiểu
cầu tiên phát nhằm:
+ Giảm nhanh số lượng tiểu cầu;
+ Tăng hiệu quả của hóa trị liệu;
+ Chờ tác dụng của hóa chất.
22
1.6.3.4. Chỉ định gạn tiểu cầu
-
Bệnh nhân được chẩn đoán tăng tiểu cầu tiên phát có số lượng tiểu cầu
lớn hơn 1000 G/l.
-
Loại bỏ tiểu cầu trong trường hợp số lượng tiểu cầu cao kèm theo triệu
chứng tắc mạch [53],[52].
1.6.3.5. Chống chỉ định của gạn tiểu cầu
-
Không có chống chỉ định tuyệt đối;
-
Thận trọng trong những trường hợp bệnh nhân có xuất huyết, bệnh
nhân có thiếu máu nặng;
-
Bệnh nhân có rối loạn đông máu (DIC);
-
Các tình trạng cấp cứu khác.
1.6.3.6. Phản ứng phụ của gạn tiểu cầu
Gạn tiểu cầu là một kỹ thuật tương đối an toàn, tuy nhiên cũng có thể
gặp một số biến chứng sau:
•
Hạ huyết áp: bệnh nhân hoa mắt, buồn nôn, vã mồ hôi, thở nhanh nông,
•
•
tăng nhịp tim.
Choáng, ngất: lo lắng, vã mồ hôi, da nhợt nhạt, co giật, ngất, giảm nhịp tim.
Hạ canxi máu: tê bì quanh miệng, ớn lạnh hoặc rét run, co rút bàn tay,
•
•
nặng có thể gây co giật, rối loạn nhịp tim.
Phản ứng dị ứng: phát ban, khó thở, sưng nề môi, lưỡi, quanh mắt.
Các phản ứng khác [54]:
- Mạch máu: tụ máu, viêm tĩnh mạch, nhiễm trùng.
- Tắc mạch khí.
- Tan máu.
1.6.3.7. Các nghiên cứu về gạn tiểu cầu.
23
Điều trị gạn tiểu cầu trên những bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát là
phương pháp điều trị an toàn, có hiệu quả nhanh chóng, làm giảm đáng kể số
lượng tiểu cầu và giúp cải thiện các triệu chứng lâm sàng [55]. Một nghiên
cứu đánh giá hiệu quả của phương pháp gạn tiểu cầu kết hợp với hóa trị liệu
bằng Hydroxyurea và Busulfan ở bệnh tăng sinh tủy mạn ác tính có triệu
chứng của tăng tiểu cầu tại Mỹ năm 1993 thấy rằng đây gạn tiểu cầu là
phương pháp điều trị ban đầu có hiệu quả nhanh chóng, làm giảm nhanh số
lượng tiểu cầu và cải thiện triệu chứng lâm sàng trong khi chờ tác dụng của
hóa chất [35]. Năm 2004 Thakral và cộng sự đã mô tả một trường hợp tăng
sinh tủy mạn tính đang điều trị bằng Hydroxyurea thì có các biểu hiện tím tái
bàn tay trái, chóng mặt, đau đầu và mệt mỏi do tăng tiểu cầu (số lượng tiểu
cầu 1553G/l) bệnh nhân đã được chỉ định gạn tiểu cầu. Kết quả sau 2 lần gạn
tiểu cầu thì số lượng tiểu cầu giảm được 67% (số lượng tiểu cầu còn 513 G/l),
đồng thời các triệu chứng của tăng tiểu cầu được cải thiện đáng kể [56]. Năm
2014 Singh cũng mô tả một trường hợp bệnh nhân nữ 17 tuổi vào viện vì xuất
huyết mũi trầm trọng, xét nghiệm số lượng tiểu cầu 2987 G/l. Bệnh nhân đã
được chỉ định gạn tiểu cầu cấp cứu và gạn thêm 6 lần nữa vào các ngày khác
nhau cho đến khi số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 600 G/l. Sau đó điều trị
duy trì bằng Anaglelide, bệnh nhân đã được xuất viện sau 2 tuần điều trị [57].
1.6.4. Vai trò của Hydroxyureatrong điều trị tăng tiểu cầu tiên phát.
1.6.4.1. Cơ chế và tác dụng của Hydroxyurea
•
Cơ chế
Hydroxyurea là một chất chống chuyển hóa, tác nhân ức chế tuỷ không
phải Alkyl hóa. Hydroxyurea có tác dụng ức chế men ribonucleoside reductase
bằng cách phá hủy gốc tyrosyl tự do hình thành nên trung tâm xúc tác của
men này. Men ribonucleoside reductase có hoạt tính xúc tác cho phản ứng
24
khử các ribonucleotide thành các deoxynucleotide vì thế ức chế tổng hợp
DNA. Hydroxyurea ức chế đặc hiệu các tế bào đang ở trong giai đoạn S
của chu trình phân bào [58].
•
Tác dụng của Hydroxyurea
Hydroxyurea là thuốc chống ung thư kìm tế bào, có hiệu lực chủ yếu
trên tủy xương, thuốc không những có tác dụng làm giảm số lượng tiểu cầu,
mà còn làm giảm số lượng hồng cầu, số lượng bạch cầu. thuốc được sử dụng
rộng rãi trong điều trị tăng tiểu cầu tiên phát và các bệnh thuộc hội chứng tăng
sinh tủy mạn ác tính khác [6]. Ưu điểm của nó là tiện lợi khi sử dụng, hiệu
quả điều trị cao và mức độ độc tính thấp [59].
1.6.4.2. Tác dụng phụ của Hydroxyurea
Hydroxyurea là thuốc có ít tác dụng phụ, Thuốc có khả năng làm giảm
tiểu cầu ở 80% các bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát và kết quả có thể duy trì
kéo dài mà vẫn không gây tác dụng phụ trầm trọng, Hydroxyurea được coi là
thuốc không có tác dụng gây lơ xê mi cấp [39]. Tác dụng phụ hay gặp nhất là
tình trạng suy tủy có hồi phục, chức năng sinh máu của tủy xương phục hồi
nhanh chóng sau khi ngừng thuốc. Ngoài ra Hydroxyurea có thể làm tăng
nồng độ axít uric máu do tiêu hủy một lượng lớn tế bào máu, khi dùng liều
cao có thể gây một vài tác dụng phụ khác như buồn nôn, sẩn ngứa, khô da,
loét bàn chân, loét miệng [60].
1.6.4.3. Chỉ định dùng Hydroxyurea
Hiện nay Hydroxyurea vẫn được coi là thuốc đầu tay trong việc chỉ
định điều trị các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính nói chung và
tăng tiểu cầu tiên phát nói riêng [14],[61].
25
