Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch u lympho hodgkin

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lymphô ác tính (ULPAT) là bệnh lý ác tính của các cơ quan lymphô
gây nên bởi sự phát triển ác tính của tế bào lymphô. U lymphô ác tính gồm
hai nhóm bệnh chính: Lymphô Hodgkin và lymphô không Hodgkin. Mặc dù
đều xuất phát từ mô lymphô nhưng lymphô Hodgkin và lymphô không
Hodgkin lại có những đặc điểm về lâm sàng và giải phẫu bệnh khác nhau.
Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống bạch huyết tuy nhiên do tế
bào lymphô còn phân bố ở khắp nơi trên cơ thể nên ULPAT có thể xuất hiện ở
nhiều hệ cơ quan khác ngoài hạch như hệ hô hấp, hệ tiêu hóa… và gây ra
những ảnh hưởng tới chức năng của những hệ cơ quan này.
U lymphô Hodgkin chiếm 30% các ULPAT, được ghi nhận lần đầu tiên từ
nửa đầu thế kỷ 19 bởi Thomas Hodgkin [1] và Samuel Wilks [2], sau đó được
đặt tên là bệnh Hodgkin. Kể từ khi nguồn gốc của tế bào Reed - Sternberg được
biết là do tế bào dạng lymphô - thường là tế bào típ B, thì thuật ngữ u lymphô
Hodgkin được dùng để thay thế cho tên gọi là bệnh Hodgkin.
Các nghiên cứu về sinh học và lâm sàng trong 30 năm qua cho thấy u
lymphô Hodgkin bao gồm hai nhóm chính: u lymphô Hodgkin nổi trội
lymphô bào dạng nốt (NLPHL) và u lymphô Hodgkin kinh điển. Hai nhóm
bệnh này tuy có những giống nhau về các đặc điểm đặc trưng của u lympho
Hodgkin nhưng cũng có những khác biệt về đặc điểm lâm sàng, diễn biến,
điều trị, tiên lượng cũng như hình thái, kiểu hình miễn dịch của tế bào u và
thành phần tế bào phản ứng. Do đó, để chẩn đoán phân biệt cần phải dựa vào
hình thái mô bệnh học (MBH) và hóa mô miễn dịch (HMMD). Các bảng phân
loại hiện đại về u lymphô Hodgkin đều dựa trên nền tảng phân loại của Lukes
- Butler năm 1966 [3], và hai bảng phân loại gần đây nhất là của Tổ chức y
tế thế giới (TCYTTG) năm 2001 và năm 2008 được áp dụng rộng rãi.

2

Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về u lymphô không
Hodgkin cả trong lĩnh vực lâm sàng và giải phẫu bệnh, tuy nhiên chưa có
công trình nghiên cứu nào về u lymphô Hodgkin theo các bảng phân loại
MBH mới nhất của TCYTTG. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên
cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch u
lympho Hodgkin” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của u lymphô
Hodgkin.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa tổn thương mô bệnh học và các đặc
điểm lâm sàng của u lymphô Hodgkin.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đặc điểm phôi thai học, mô học của hạch lymphô
1.1.1. Phôi thai học và các biến đổi phát triển
Sự phát triển phôi thai của hạch bạch huyết còn được biết tương đối ít.
Chúng dường như bắt nguồn từ các túi bạch huyết, phát triển từ hệ thống tĩnh
mạch. Từ các túi, một dạng đám rối thần kinh bạch huyết, và sớm nhất là 3
tháng đầu, một tập hợp nhỏ các nguyên bào lymphô có thể thấy trong tổ hợp
đám rối. Ở quí thứ 2, sự phân biệt thành vùng vỏ và vùng tủy bắt đầu diễn ra,
từng bước hình thành các cấu trúc phân chia quen thuộc của nhu mô hạch
bạch huyết.
Quá trình này cũng có thể chịu ảnh hưởng của các tế bào không phải
lymphô như đại thực bào và các tế bào võng dạng xòe ngón và các tế bào

nguồn gốc từ trung mô (như tế bào võng của nang và tế bào võng dạng
nguyên bào sợi). Sau khi sự phân chia cấu trúc của nang lymphô hoàn thành,
không có sự thay đổi khác diễn ra, ngoại trừ những biến đổi đáp ứng với sự
xâm nhập của kháng nguyên (KN).
Các hạch bạch huyết phát triển từ thời kì bào thai với sự tụ lại của các
tế bào võng và thành phần mô đệm. Các tế bào võng của nang có dạng nốt
nhỏ. Cuối cùng, trong khoảng tuần thứ 16 của thời kì thai nghén nang
lymphô nguyên thủy được hình thành. Giống như lách, hạch lymphô của trẻ
sơ sinh và trẻ nhỏ thiếu tâm mầm. Hạch lymphô chỉ bao gồm các nang
lymphô nguyên phát. Tiếp đó, hoặc phản ứng, các nang phát triển trong
năm đầu của cuộc đời [4].


4

1.1.2. Cấu trúc mô học của hạch lymphô

Hình 1.1. Cấu trúc chung của hạch lymphô [5]
1.1.2.1. Mô chống đỡ
Hệ thống khung chống đỡ của hạch cấu tạo bởi mô liên kết trong chứa
các mạch máu, gồm có:
- Vỏ xơ: bao bọc toàn bộ hạch.
- Vách xơ: là các nhánh từ vỏ xơ, tỏa vào trong nhu mô hạch.
- Dây xơ: xuất phát từ vách xơ, ở trung tâm của hạch, nối với nhau tạo
thành lưới.
Xen lẫn vào giữa những thành phần chống đỡ (vỏ xơ, vách xơ, dây xơ),
mô bạch huyết có một lưới nền mô võng. Trong lỗ lưới mô võng có lymphô
bào, tương bào và đại thực bào.
1.1.2.2. Xoang bạch huyết
- Những bạch huyết quản đến mở vào các xoang bạch huyết dưới vỏ xơ,

đó là những khoang hẹp chứa bạch huyết nằm sát ngay dưới vỏ xơ, ngăn cách
vỏ xơ với nhu mô hạch.


5

- Từ các xoang dưới vỏ, bạch huyết chảy qua các xoang trung gian ở
vùng vỏ, sau đó đến các xoang tủy ở vùng tủy. Bạch huyết được dẫn đi ra
khỏi hạch bởi các bạch huyết quản đi.
Với cấu tạo đặc biệt của thành các xoang, cho phép các thành phần của
bạch huyết và các tế bào tự do có thể qua lại giữa bạch huyết và mô bạch huyết
trong hạch, tạo điều kiện cho việc làm sạch dòng bạch huyết đi qua hạch.
1.1.2.3. Mô bạch huyết trong hạch
 Vùng vỏ hạch
Vùng vỏ hạch bao gồm các nang lymphô tiên phát và thứ phát, là nơi
tăng sinh tế bào B trong hạch khi tiếp xúc với KN. Nang nguyên thủy (hay nang
tiên phát) được tìm thấy trong hạch không bị kích thích, bao gồm các lymphô
bào nhỏ bắt màu sẫm, tập hợp thành ổ nhỏ dưới vỏ hạch. Sau khi bị kích thích
bởi KN, các nang thứ phát xuất hiện gồm trung tâm nang nhạt màu (trung tâm
sinh sản) và vùng áo nang thẫm màu, vùng rìa sáng hơn. Trong trung tâm sinh
sản có những lymphô bào chuyển dạng (các tế bào tâm nang), các tế bào có tua
của nang, các đại thực bào, và các tế bào T hỗ trợ. Do bào tương của của các tế
bào này nhiều nên trên tiêu bản chúng sáng màu.
Vùng áo nang gồm nhiều nang nguyên thủy còn sót lại và bao gồm một
vùng sẫm màu của các lymphô bào nhỏ vây quanh các tâm mầm.
Vùng rìa (giáp biên) khó xác định trong các hạch, nhưng dễ dàng quan
sát thấy trong các nang của lách và bao gồm vùng ngoài nhất của các lymphô
bào lớn hơn, nhạt màu hơn.

6

3
1

2

Hình 1.2. Mô bạch huyết trong hạch
(1) Vùng vỏ . (2) Vùng tủy. (3) Vùng cận vỏ [6]
Vùng tâm mầm của hạch lymphô bao gồm các lymph bào B hoạt động
ở các giai đoạn trưởng thành khác nhau. Kích thước tế bào và hình dáng
nhân thay đổi: các tế bào lớn chưa trưởng thành có nhân tròn, chất nhiễm
sắc phân tán là các nguyên bào lymphô và nguyên tương bào. Chúng được
biệt hóa để trở thành tế bào B nhớ và tương bào. Ở tâm mầm còn chứa các
tế bào võng của nang lymphô (chức năng trình diện KN), chúng giúp
chuyển KN đến tế bào B.
 Vùng cận vỏ
Vùng cận vỏ của hạch bạch huyết là một vùng đặc biệt chứa các tế bào
lymphô T nhỏ và các tế bào võng dạng xòe ngón (chức năng trình diện KN).
Vị trí vùng này nằm ở khu vực sâu của vùng vỏ và phía ngoài vùng tủy,
thường có ranh giới không rõ rệt. Hai loại tế bào T chủ yếu là: T độc (CD8+) ,
và T hỗ trợ (CD4+). Nhiều tế bào T của vùng cận vỏ bộc lộ với dấu ấn
CD45RO. Các khu vực khác của vùng cận vỏ thường chứa hỗn hợp tế bào B
và T, chúng bộc lộ với CD45RB.


7

 Vùng tủy
Vùng tủy của hạch lymphô bao gồm các dây tủy và xoang tủy, nằm giữa

vỏ và rốn hạch. Dây tủy chứa chủ yếu các lymphô bào B và T nhỏ, tương bào,
và đôi khi là nguyên bào miễn dịch và dưỡng bào. Các xoang tủy chứa đại
thực bào, lymphô bào và bạch cầu hạt tuần hoàn. Đây cũng là vị trí có thể gặp
tế bào B dạng đơn dòng và các tế bào võng dạng tương bào.
1.1.2.4. Hệ thống mạch
Hạch có hệ thống cấu trúc mạch bao gồm: động mạch, các mao mạch,
các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch với các tế bào nội mô cao, các tĩnh mạch,
thêm vào đó là các bạch huyết quản đến và các bạch huyết quản đi. Các mạch
máu đến hạch hầu như đều đi qua rốn hạch [4].
1.2. U lymphô Hodgkin
1.2.1. Dịch tễ
U lymphô Hodgkin là một bệnh tương đối hiếm gặp ở các nước phương
Tây, bệnh chỉ chiếm hơn 1% trong tổng số các loại ung thư. Ở Mỹ, tỉ lệ mắc u
lymphô Hogdkin là 3/100000 dân và chiếm 40% trong tổng số u lymphô ác
tính. Gần đây, tỉ lệ mắc có xu hướng tăng lên tại nhiều nước. Bệnh thường
gặp từ 20 đến 40 tuổi (chiếm 5% BN), 10% BN có độ tuổi dưới 10 và trên 60
tuổi [7], [8], [9].
Ở các nước kinh tế phát triển, tỉ lệ mắc bệnh tăng dần lên cùng với tuổi
và nó cũng khác nhau tùy típ mô bệnh học: Típ xơ nốt và típ giàu lymphô bào
thường gặp ở trẻ em, típ hỗn hợp tế bào và típ mất lymphô bào thường gặp ở
người già. Ở các nước kinh tế phát triển, bệnh ít gặp ở trẻ em, trong khi ở các
nước kinh tế đang phát triển, đỉnh cao của tuổi bị bệnh lại dưới 15 tuổi.
Chung cho mọi lứa tuổi, bệnh gặp ở nam nhiều hơn nữ và tỉ lệ nam/nữ không
hằng định cho các nhóm tuổi [7], [8], [9].


8

- Độ tuổi từ 15 - 34 : nam/nữ là 0,91/1,2
- Độ tuổi từ 35 - 49 : nam/nữ là 1/1

- Độ tuổi > 50: nam/nữ là 1,44/2,35
Ở các nước châu Á, tỉ lệ mắc bệnh u lymphô ác tính trên tổng số các loại
bệnh ung thư như sau: Singapore chiếm 2,6% xếp thứ 9; Indonexia chiếm
12,5% xếp thứ 3; Nepan 6,8% xếp thứ 3; Paskistan chiếm 8,8% xếp thứ 2 ở
nam và 3,2% xếp thứ 6 ở nữ; Đài Loan chiếm 2,7% xếp thứ 8. Ở nước ta, theo
ghi nhận ung thư của Nguyễn Bá Đức và Nguyễn Chấn Hùng, tỷ lệ mắc bệnh
Hodgkin ở nam là 1,2/ 100000 dân và ở nữ là 0,6/ 1000000 dân [10].
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Trước đây người ta cho rằng u lymphô Hogdkin là do các lymphô bào
thuộc quần thể tế bào T bị kích thích dai dẳng chống lại các KN của quá trình
đáp ứng miễn dịch biến đổi thành tế bào ung thư. Các nghiên cứu gần đây về
miễn dịch cho thấy bệnh không đơn thuần do một dòng tế bào lymphô bị kích
thích gây nên.
Mặc dù đã có rất nhiều lý thuyết được đưa ra và nhiều thí nghiệm được
thực hiện nhưng nguyên nhân gây ra bệnh vẫn chưa được nắm rõ. Tuy vậy
vẫn có một vài yếu tố được đưa ra bàn luận.
1.2.2.1 Virus Epstein - Barr (EBV)
Qua các nghiên cứu thấy tần suất mắc u lymphô Hodgkin cao gấp 3 lần ở
những BN có nhiễm Epstein - Barr (EBV) virus. Khi nồng độ kháng thể kháng
EBV trong máu tăng thì nguy cơ bị u lymphô Hodgkin càng cao. Khoảng 50%
trường hợp u lymphô Hodgkin có sự hiện diện của EBV. Đặc biệt, trong một
nghiên cứu trên 145 trường hợp BN mắc u lymphô Hodgkin ở trẻ em Ấn Độ
cho thấy tỷ lệ hiện diện của EBV cao lên tới 96.9% [11].


9

1.2.2.2. Virus HIV
Một vài nghiên cứu sơ bộ đã chứng minh HIV không phải là nguyên
nhân gây u lymphô Hogdkin. Nguy cơ mắc u lymphô Hogdkin không tăng lên

ở những BN bị ốm lâu ngày dẫn đến suy giảm miễn dịch [8], [12].
1.2.2.3. Yếu tố di truyền
Người ta nhận thấy có sự tăng tần suất mắc bệnh ở những người Do Thái
và trong số những người họ hàng thuộc thế hệ thứ nhất. Các anh chị em ruột lại
có nguy cơ bị bệnh tăng từ 2 đến 5 lần. Nếu là anh chị em ruột cùng giới, nguy
cơ này tăng lên tới 9 lần. Khi quan sát lại thấy nguy cơ này không tăng ở nhóm
con dâu hay con rể, điều này càng ủng hộ cho giả thuyết về di truyền [8].
1.2.2.4. Các yếu tố khác
Các yếu tố khác tuy không giải thích được nhưng người ta nhận thấy có
sự liên quan với nguy cơ mắc bệnh bao gồm: Những người thợ gỗ, những
người sau phẫu thuật cắt Amygdan, cắt ruột thừa…[8].
1.2.3. Triệu chứng lâm sàng u lymphô Hodgkin
 Hạch to
Tổn thương đầu tiên thường thấy ở hạch lymphô và là đặc trưng của
bệnh. Có thể là tổn thương hạch ngoại vi hoặc hạch trung thất, ổ bụng.
Theo Gilbert thì u lymphô Hogdkin lan tràn theo đường kế cận từ một
chuỗi hạch này đến một chuỗi hạch tiếp theo. Sau đó một số tác giả khác đã
nghiên cứu và củng cố kết luận này. Ngoài lan tràn theo đường kế cận, u
lymphô Hogdkin cũng lan tràn theo đường máu giống như các bệnh ung thư
khác [13], [14]. Hạch to lên có thể ở một vị trí hoặc nhiều vị trí, đặc biệt khi
bệnh tiến triển. Hạch to với tính chất hạch chắc, không đau, di động kém. Vị
trí thường hay gặp ở vùng hạch ngoại vi chiếm 90% như hạch cổ, thượng đòn,
nách, bẹn... Những nhóm hạch sâu như hạch trung thất, hạch ổ bụng ít gặp
hơn (50%) [13], [15].


10

Hạch trung thất, hạch dọc động mạch chủ, hạch vùng cổ có thể có các
triệu chứng chèn ép trung thất như: ho, khó thở, đau ngực, phù áo khoác (hội

chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên). Đôi khi tổn thương hạch ngoại vi nhỏ, do
đó những triệu chứng này không xuất hiện, chỉ khi tổn thương hạch trung thất
rất lớn mới được khám và phát hiện bệnh [13], [14], [16].
Hạch ổ bụng thường âm thầm, ít biểu hiện triệu chứng, chỉ được phát hiện
khi siêu âm đánh giá giai đoạn bệnh hoặc khi có biểu hiện khối hạch lớn ổ bụng,
chèn ép gây cảm giác khó chịu, đau bụng, chướng bụng, bán tắc ruột...
 Tổn thương tạng
Lách: Tổn thương lách trong u lymphô Hogdkin thường đi kèm với tổn
thương gan, hiếm khi có tổn thương lách đơn độc. Lách to vừa, thường không
vượt quá 400 gam. Mặt ngoài nhẵn, đồng đều hoặc có nốt đẩy lồi vỏ lách lên.
Diện cắt có các nốt màu trắng xám, kích thước nhỏ từ vài milimet đến vài
centimet, nổi rõ trên một nền đỏ sẫm của lách tạo nên hình ảnh “lách đá hoa
cương” hay “lách xúc xích”.
Gan: Người ta nhận thấy có khoảng 25% các trường hợp u lymphô
Hogdkin có gan to với các nốt to nhỏ không đều, có khi không thấy bệnh qua
các phương pháp cận lâm sàng thông thường mà phải bằng sinh thiết. Tổn
thương gan thường đi kèm tổn thương lách.
Phổi: Tổn thương thường giới hạn ở một thùy phổi hoặc xâm lấn vùng
quanh rốn phổi, kết hợp với tổn thương hạch cùng bên hoặc tràn dịch màng phổi
một bên kèm theo hoặc không tổn thương nhu mô phổi nhưng có tổn thương
hạch rốn phổi được coi là tổn thương khu trú ngoài hạch [13], [14], [16].
 Các tổ chức khác
Tổn thương xương: Có thể tổn thương đơn độc một ổ ở xương, thường
dưới dạng tiêu xương, hiếm khi ở dạng đặc. Khi có tổn thương xương không
có nghĩa là có xâm lấn tủy xương.


11

Da và mô dưới da: Có thể tổn thương đơn độc hoặc kèm theo tổn thương

hạch. Thường biểu hiện dưới dạng ổ loét ở da dai dẳng, điều trị nội khoa khó liền.
Các cơ quan khác ít gặp u lymphô Hogdkin và thường là lan truyền thứ
phát, đôi khi cũng có thể thấy u lymphô Hogdkin nguyên phát ở các cơ quan
như đường tiêu hóa, hệ thần kinh trung ương, hệ tiết niệu, vú, buồng trứng,
tuyến giáp…[13], [14], [16].
 Triệu chứng toàn thân
Tại hội thảo về u lymphô Hogdkin tại Ann Arbor năm 1970, các triệu
chứng toàn thân được xếp vào nhóm có ảnh hưởng xấu đến tiên lượng bệnh
(gọi là triệu chứng B) như sau:
- Sốt trên 38oC, từng đợt trong vài ngày, hay sốt về đêm, theo tiến triển
của bệnh. Thường không tìm được nguyên nhân gây sốt.
- Sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.
- Ra mồ hôi đêm.
Cơ chế gây nên triệu chứng B thì chưa được hiểu rõ, có thể là do sự có
mặt của các phức hợp miễn dịch và phức hợp bổ thể trong máu, hoặc sự giải
phóng các cytokine từ các tế bào Hodgkin và Reed - Sternberg trực tiếp hay
gián tiếp như: Interleukin-1, yếu tố hoại tử u (TNF: Tumor necrosis factor)
và Interferon (IFN).
Ngoài ra, dấu hiệu ngứa cũng là một triệu chứng toàn thân khá thường
gặp nhưng nó không được xếp vào triệu chứng B vì nó không có ảnh hưởng
nhiều đến tiên lượng bệnh [13], [14], [16].
1.2.4. Triệu chứng cận lâm sàng
Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Trong u lymphô Hodgkin, giai
đoạn đầu chưa có sự thay đổi gì nhiều nhưng ở những giai đoạn muộn, có thể
thấy số lượng tế bào hồng cầu giảm, lượng Hgb giảm, số lượng tiểu cầu giảm
khi bệnh xâm lấn tủy xương.


12

Tủy đồ và sinh thiết tủy xương: Đánh giá tình trạng tủy xương, mức độ
xâm lấn nếu có. Trường hợp nghi ngờ xâm lấn tủy xương, cần sinh thiết tủy.
Sinh hóa máu: Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan, thận, định
lượng AST, ALT, Ure, Creatinin huyết thanh... Người ta nhận thấy có một tỷ
lệ lớn BN mắc u lympho Hodgkin có chỉ số LDH cao và rút ra kết luận rằng
có sự liên quan giữa chỉ số LDH và mức độ nặng của u lymphô Hodgkin.
Chẩn đoán hình ảnh: Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như : siêu
âm, Xquang, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ... nhằm phát hiện
những tổn thương gan, lách, thận, hạch sâu trong ổ bụng, trung thất. Những
năm gần đây, ghi hình y học hạt nhân được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán
và phát hiện tổn thương tái phát của bệnh ung thư nhờ độ đặc hiệu cao của nó.
Đặc biệt ghi hình cắt lớp bằng bức xạ positron (positron emission
tomography: PET hoặc PET/CT) có khả năng phát hiện nhiều ổ tổn thương
nhỏ mà các phương pháp kinh điển bỏ xót. Đồng thời rất có giá trị trong đánh
giá đáp ứng điều trị. Tuy nhiên, do chi phí khá tốn kém của phương pháp này
mà hiện nay nó vẫn còn chưa được áp dụng nhiều trong chẩn đoán u lymphô
Hodgkin tại Việt Nam.
1.2.5. Sắp xếp giai đoạn lâm sàng theo hệ thống Ann Arbor
Năm 1970, tại hội nghị quốc tế về u lymphô Hogdkin tại thành phố Ann
Arbor, Mỹ, các nhà khoa học đã đưa ra một bảng xếp loại giai đoạn lâm sàng
của u lymphô Hogdkin mà cho đến nay nhiều trung tâm vẫn còn sử dụng.
Theo xếp loại của Ann Arbor, khi bệnh lan tràn từ một chuỗi hạch đến cơ
quan nào đó ngoài hạch thì không bị coi là bệnh ở giai đoạn muộn mà được
thêm từ E (Extra node) để chỉ cơ quan ngoài hạch đó. Tổn thương lách được
viết tắt là S (Spleen). Xếp loại Arbor còn thêm các triệu chứng A hay B để chỉ
các triệu chứng toàn thân. Cũng tại hội nghị này, triệu chứng “ngứa” không
được coi là triệu chứng B vì nó không phải là yếu tố ảnh hưởng đến tiên
lượng bệnh.

13

Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn u lymphô Hogdkin theo Ann Arbor
Giai

Mô tả

đoạn
I

Tổn thương một vùng hạch duy nhất hoặc một cơ quan hay một vị
trí ngoài hạch duy nhất (IE)
Tổn thương từ 2 vùng hạch trở lên cùng một phía cơ hoành, hoặc

II

tổn thương khu trú ở một cơ quan hay vị trí ngoài hạch (IIE) và một
hay nhiều cùng hạch cùng một phía cơ hoành

III
IV

Tổn thương nhiều vùng hạch ở cả hai phía của cơ hoành, có thể đi
kèm với tổn thương ở lách (IIIS) hoặc cả hai (IIIES)
Tổn thương lan tràn một hay nhiều vị trí ngoài hạch có hoặc không
có tổn thương hạch đi kèm
* Phân nhóm:
A: Không có triệu chứng toàn thân.
B: Có ít nhất một trong các triệu chứng B kèm theo: Sốt > 38 oC; sút cân

>10% trong 6 tháng; ra mồ hôi đêm.
1.3. Mô bệnh học u lymphô Hodgkin
1.3.1. Phân loại u lymphô Hodgkin
Năm 1944, Jackson và Parker là những người đầu tiên đưa ra phân loại
vi thể cho U lymphô Hodgkin. Bệnh được chia thành 3 típ: U bán hạt, U hạt và
sarcom. Phân loại này chủ yếu dựa vào tỷ lệ giữa tế bào ác tính và tế bào lành,
tăng dần từ típ một đến típ ba tương ứng với thời gian sống thêm giảm dần.
Năm 1956, Smetana và Cohen bổ sung thêm 1 típ xơ nốt vào phân loại trên.


14

Năm 1963, Lukes và Butler dựa vào hình thái học và bệnh cảnh lâm
sàng, nhận thấy rằng riêng típ u hạt có thể chia thành 2 típ riêng biệt là típ hỗn
hợp tế bào và xơ hóa lan tỏa.
Năm 1966, tại hội nghị Rye ở New York, phân loại Lukes được sửa đổi
và gọi là phân loại Rye, chia u lymphô Hodgkin thành 4 típ: thể nhiều lymphô
bào; thể xơ nốt; thể hỗn hợp tế bào và thể mất lymphô bào. Phân loại này đến
nay vẫn còn được sử dụng tại nhiều trung tâm trên thế giới.
Năm 1994, người ta đưa nguyên lý trên bề mặt mỗi lymphô bào T và B
có các thụ thể dành cho các KN. Mỗi lymphô bào chỉ mang một loại thụ thể
để có thể nhận biết chỉ một ít KN phù hợp với chúng. Thụ thể bề mặt này
được gọi là các CD (Cluster differentiation - phân tử cụm biệt hóa). HMMD
là sự kết hợp giữa phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm hiện rõ các kháng
nguyên hiện diện trong mô. Các CD được dùng trong chẩn đoán u lymphô
Hodgkin là CD15, CD20, CD30, CD43, CD 45 [17], [18], [19]. Với kỹ thuật
này, năm 1994, nhóm nghiên cứu lymphô quốc tế đã đưa ra phân loại REAL
(Revised European American Lymphoma).
Sau 6 năm áp dụng thì năm 2001, WHO đã công nhận bảng phân loại
này và nó trở thành bảng phân loại mô bệnh học u lymphô Hodgkin của

WHO. Điểm khác biệt giữa phân loại WHO và REAL với các phân loại trước
đây là u lymphô Hodgkin được phân thành 2 nhóm chính là: U lymphô
Hodgkin thể nổi trội lymphô bào dạng nốt (tương đương típ I của REAL) và u
lymphô Hodgkin kinh điển gồm các dưới típ: thể giàu lymphô bào, thể xơ nốt,
thể hỗn hợp tế bào và thể nghèo lymphô bào [20], [21], [22].
Nhờ những tiến bộ lớn lao trong nghiên cứu về sinh học và lâm sàng
trong khoảng một thập niên qua, phân loại lymphô Hodgkin đã có thay đổi.
Ngày nay, lymphô Hodgkin được chia thành hai thực thể bệnh, theo phân
loại gần đây nhất của WHO (2018) là:


15

- Lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt
- Lymphô Hodgkin kinh điển, gồm 4 típ mô học:
+ Lymphô Hodgkin kinh điển loại xơ nốt
+ Lymphô Hodgkin kinh điển loại hỗn hợp tế bào
+ Lymphô Hodgkin kinh điển loại giàu lymphô bào
+ Lymphô Hodgkin kinh điển loại nghèo lymphô bào
Hai thực thể trên của lymphô Hodgkin có chung những đặc điểm đặc
trưng đã nêu trong định nghĩa. Tuy nhiên chúng có những khác biệt về đặc
điểm lâm sàng, diễn biến bệnh, về hình thái, về kiểu hình miễn dịch của tế
bào u (tế bào Reed - Sternberg) và về thành phần tế bào phản ứng [23].
1.3.2. U lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt
Chiếm 5% các lymphô Hodgkin. Thường gặp ở BN nam, tuổi 30 - 50. Tổn
thương thường gặp ở hạch cổ, bẹn, nách, hiếm khi gặp ở trung thất, lách hoặc tủy
xương. Đa số ở giai đoạn I và II. Bệnh tiến triển chậm, đôi khi có thể tự thuyên
giảm. Bệnh đáp ứng tốt với điều trị và hiếm khi gây tử vong [24].
Vi thể
- Cấu trúc hạch bị thay thế một phần hoặc hoàn toàn bởi các nốt.

- Nốt gồm chủ yếu là các lymphô bào nhỏ, mô bào và các tế bào LP
(lymphocyte predominant) nằm rải rác. Tế bào LP trước đây được gọi là tế
bào L&H (lymphocytic and/or histiocytic cell), là thành phần tân sinh ác tính
đặc trưng của lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt. Tế bào LP kích
thước lớn, nhân lớn có nhiều thùy giống hình ảnh bắp rang, màng nhân mỏng,
có nhiều hạt nhân ái kiềm, thường nhỏ hơn hạt nhân của tế bào Reed Sternberg và tế bào Hodgkin ở u lymphô Hodgkin kinh điển. Mô bào và
tương bào nằm ở rìa của nốt. Bạch cầu ưa acid và bạch cầu đa nhân trung tính
(BCĐNTT) rất hiếm khi xuất hiện [23].


16

Hình 1.3. Lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt. Cấu trúc hạch bị
thay thế bởi các nốt, gồm các tế bào LP, lymphô bào nhỏ và mô bào (nguồn
webpatholgy).
1.3.3. Lymphô Hodgkin kinh điển
Là một loại u lymphô tăng sinh đơn dòng, bao gồm các tế bào Hodgkin
một nhân và tế bào Reed - Sternberg (R-S) nhiều nhân trên nền hỗn hợp các tế
bào viêm phản ứng không phải là tế bào u bao gồm: lymphô bào nhỏ, bạch
cầu ái toan, BCĐNTT, mô bào, tương bào, nguyên bào xơ và các sợi collagen.
U lymphô Hodgkin kinh điển chiếm 95% các trường hợp u lymphô
Hodgkin. Hay gặp ở lứa tuổi từ 15-35 tuổi, nguy cơ cao ở những BN có tiền
sử mắc các bệnh nhiễm trùng mạn tính có tăng bạch cầu đơn nhân [25]. Dựa
trên đặc điểm của thành phần tế bào phản ứng và hình thái tế bào R-S, người
ta chia u lymphô Hodgkin kinh điển thành 4 típ: Lymphô Hodgkin kinh điển
loại giàu lymphô bào; Lymphô Hodgkin kinh điển loại xơ nốt; Lymphô
Hodgkin kinh điển loại hỗn hợp tế bào; Lymphô Hodgkin kinh điển loại
nghèo lymphô bào [23].
Tế bào R-S
Tế bào R-S kinh điển là một tiêu chuẩn cần thiết cho chẩn đoán các

lymphô Hodgkin kinh điển. Tế bào R-S kinh điển có kích thước lớn (20-50
µm) bào tương rộng bắt màu ái toan nhẹ và có ít nhất 2 thùy nhân hoặc 2


17

nhân. Nhân sáng, màng nhân dày, chất nhiễm sắc thô nằm chính giữa nhân.
Hình ảnh điển hình là tế bào R-S kinh điển có 2 nhân hoặc 2 thùy nhân nằm
đối xứng nhau, giống như mắt cú. Trường hợp tế bào R-S kinh điển có nhiều
thùy nhân và có thể trông giống tế bào LP cần phân biệt dựa vào hạt nhân, hạt
nhân của tế bào R-S thì to hơn và ái toan [23], [26], [27].

Hình 1.4. Tế bào Reed - Sternberg [27].
Các dạng biến thể của tế bào R-S [23]
- Tế bào R-S một nhân (tế bào Hodgkin) có hình thái giống như tế bào
R-S kinh điển, nhưng chỉ có một nhân do nhân không phân thùy. Tế bào
Hodgkin có trong tất cả các típ của lymphô Hodgkin kinh điển.
- Tế bào R-S dạng hốc: tế bào lớn (40-50 µm), bào tương nhiều và sáng,
nhân nhiều thùy, hạt nhân nhỏ. Do cố định bằng formol, bào tương bị co lại,
tạo hình ảnh tế bào nằm trong một hốc sáng. Tế bào R-S dạng hốc gặp nhiều
trong lymphô Hodgkin kinh điển loại xơ nốt.
- Tế bào R-S dạng thoái sản: tế bào lớn, nhân tăng sắc, đa thùy rất dị
dạng, hạt nhân to.


18

Thành phần tế bào R-S và các biến thể chiếm không quá 10% thể tích u.

Hình 1.5. Tế bào R - S một nhân và tế bào R - S dạng hốc (nguồn

pathpedia.com)
Các thành phần tế bào phản ứng chiếm hơn 90% thể tích u, gồm
lymphô bào, tương bào, BCĐNTT và mô bào. Tỉ lệ thành phần lymphô bào
bình thường so với thành phần tế bào tăng sinh cho biết mức độ đáp ứng
miễn dịch của BN. Do đó, típ mô học có số lượng lymphô bào thấp, chứng
tỏ BN đáp ứng miễn dịch kém, tiên lượng sẽ xấu hơn các típ mô học có tỉ lệ
lymphô bào cao.
1.3.3.1. Lymphô Hodgkin kinh điển loại giàu lymphô bào
Chiếm 5% trong số các u lymphô Hodgkin kinh điển, hay gặp ở nam
giới, lứa tuổi trung bình thường mắc cao hơn các típ khác của u lymphô
Hodgkin kinh điển. Đa số các BN thường ở giai đoạn I, II của bệnh. Triệu
chứng B ít gặp. Tiên lượng tốt hơn các típ còn lại [28].
Vi thể
Cấu trúc hạch bị xóa, thay vào đó là cấu trúc dạng nốt, rất hiếm khi gặp
dạng cấu trúc lan tỏa [24], [29]. Các nốt được tạo thành từ các tế bào lymphô
nhỏ và các tâm mầm mà vùng trung tâm mầm thường nằm lệch tâm hoặc suy
giảm. Rất ít tế bào R-S kinh điển, các tế bào Hodgkin và tế bào R-S (H-RS)
được tìm thấy ở trong các nốt nhưng ngoài vùng trung tâm mầm. Trong một


19

vài trường hợp các tế bào HRS có thể giống như tế bào LP hoặc các tế bào
đơn nhân có hốc nhưng chúng có hạt nhân lớn hơn và ái toan hơn. Trong
trường hợp này rất dễ nhầm với NLPHL. Trước đây có tới 30% các trường
hợp BN được chẩn đoán ban đầu là NLPHL đã được khẳng định lại là u
lymphô Hodgkin kinh điển thể giàu lymphô bào [24]. Các kháng thể đặc
trưng cho các tế bào HR-S kinh điển là điều cần thiết trong chẩn đoán phân
biệt. Bạch cầu ái toan và BCĐN trung hiếm xuất hiện. Thường không có xơ
hóa [24].

Hình 1.6. Lymphô Hodgkin kinh điển loại giàu lymphô bào. Cấu trúc hạch
bị xóa. Tế bào HR-S dạng nhiều thùy nhân giống tế bào LP, nằm trên nền
rất nhiều lymphô bào trưởng thành và mô bào. (nguồn pathologystudent)
1.3.3.2. Lymphô Hodgkin kinh điển loại hỗn hợp lymphô bào
Chiếm 20-25% u lymphô Hodgkin kinh điển. Đỉnh tuổi hay gặp nhất là
38 tuổi, chủ yếu là nam giới. Hay gặp ở nhóm BN có nhiễm HIV và ở các
nước phát triển [30].
Tổn thương chủ yếu ở hạch ngoại vi, hạch trung thất ít gặp. Các tổn thương
khác ít gặp hơn, lách chiếm 30%, gan 3% và các cơ quan khác chiếm 1-3% [31].
Triệu chứng B rất thường gặp. Các BN ở giai đoạn III, IV. Tiên lượng xấu hơn
típ xơ nốt và tốt hơn típ nghèo lymphô bào.


20

Vi thể
Cấu trúc hạch bị xóa. Xơ hóa có thể có nhưng không dày và không có
dải xơ rộng như trong u lymphô Hodgkin nổi trội lymphô bào dạng nốt. Hình
ảnh hỗn hợp tế bào với nhiều tế bào R-S kinh điển, nhiều tế bào Hodgkin trên
nền nhiều BCĐNTT, bạch cầu ái toan, mô bào, tương bào, lymphô bào. Sự
xuất hiện của mô bào cho thấy tính năng biểu mô rõ rệt đặc biệt là trong các
trường hợp liên quan đến EBV [32].

Hình 1.7. Lymphô Hodgkin kinh điển loại hỗn hợp tế bào. Tế bào R-S kinh
điển, tế bào Hodgkin nằm trên nhiều lymphô bào, mô bào, tương bào,
BCĐN ái toan, BCĐNTT (nguồn pathpedia).
1.3.3.3. Lymphô Hodgkin kinh điển loại xơ nốt
Chiếm 70% u lymphô Hodgkin kinh điển. Tuy nhiên tỷ lệ của u lymphô
kinh điển loại xơ nốt thay đổi giữa các vùng khác nhau, phổ biến ở các nước

giàu hơn các nước nghèo, gặp nhiều ở những người có tình trạng kinh tế xã
hội cao [33]. Tỷ lệ gặp tương tự giữa nam và nữ, độ tuổi hay gặp nhất là từ 15
- 34 tuổi.
Hạch trung thất xuất hiện ở 80% số trường hợp. Tổn thương phổi, lách gặp ở
8-10%, xương gặp 5%, tủy xương 3% và gan 2% các trường hợp [30], [31].


21

Đa số BN ở giai đoạn II theo hệ thống Ann Arbor. Triệu chứng B xuất
hiện ở 40% các trường hợp. Tiên lượng tốt hơn típ hỗn hợp tế bào và típ
nghèo lymphô bào [30].
Vi thể
Cấu trúc hạch bị phá vỡ, nhiều dải sợi collagen phân cắt nhu mô hạch
thành các nốt. Trong các nốt chứa tế bào R-S dạng hốc, tế bào R-S kinh điển
ít gặp hơn, nhiều lymphô bào, BCĐN ái toan và BCĐNTT [34].

Hình 1.8. Lymphô Hodgkin kinh điển típ xơ nốt, nhu mô hạch bị phá vỡ,
chủ yếu là cấu trúc nốt. Các tế bào R-S dạng hốc nằm trên nền các lymphô
bào và BCĐNTT, BCĐN ái toan (nguồn Webpathology)
1.3.3.4. Lymphô Hodgkin kinh điển loại nghèo lymphô bào
Đây là một típ hiếm gặp của u lymphô Hodgkin kinh điển (< 1% số ca ở
các nước phương Tây). 60 - 75% BN là nam giới, tuổi trung bình từ 30 đến 37
tuổi [30], [35]. Thường phối hợp với HIV và gặp ở các nước phát triển [36].
Vị trí thường gặp ở hạch sau phúc mạc, hạch trong ổ bụng và tủy xương.
Thường gặp ở giai đoạn tiến triển (III, IV), triệu chứng B thường gặp hơn các
típ khác [30], [37].
Vi thể:
- Đặc trưng bởi hình ảnh nghèo lymphô bào và nhiều tế bào R-S.
- Cấu trúc hạch bị xóa, thay vào đó là 2 dạng cấu trúc:

+ Dạng xơ hóa lan tỏa: có sự tăng sinh xơ lan tỏa, có hoặc không sự tăng
sinh của các nguyên bào xơ và xuất hiện rất ít tế bào HR-S. Khi xuất hiện sự


22

xơ hóa lan tỏa mạnh quanh các nốt thì có thể xếp vào típ u lymphô Hodgkin
kinh điển thể xơ nốt.
+ Dạng cấu trúc lưới: có sự xuất hiện của rất nhiều tế bào R-S dạng thoái
sản, cùng với nó là đại thực bào và BCĐN.
Trong một số trường hợp, có thể rất khó chẩn đoán phân biệt với u lymphô
không Hodgkin loại tế bào lớn bất thục sản hay ung thư biểu mô di căn hạch [23].

Hình 1.9. Lymphô Hodgkin kinh điển típ nghèo lymphô bào, nhiều tế bào
R-S dạng thoái sản nằm trên nền thưa thớt lymphô bào nhỏ (nguồn
pathpedia.com)
1.3.4. Một số dấu ấn HMMD thường dùng trong chẩn đoán U lymphô Hodgkin
Các dấu ấn HMMD được sử dụng trong nghiên cứu:
• CD20 là một kháng thể đặc hiệu của tế bào B, được bộc lộ ở tế bào B trưởng
thành và trong hầu hết các u lymphô không Hodgkin tế bào B, nhưng không
có ở tiền tế bào B về trước và tương bào. Vị trí bộc lộ tại màng tế bào u [ 38],
[39].
• CD79a xuất hiện trên màng tế bào B từ giai đoạn biệt hóa tiền tế bào B đến
tận khi đã biệt hóa thành tương bào [40].
• CD3: bộc lộ trong bào tương các tế bào T chưa thuần thục và trên bề mặt tế
bào T thuần thục. Các kháng thể đa dòng kháng CD3 có phản ứng với với các
tế bào T trên các lát cắt mô vùi nến cũng như trên tế bào NK. Vị trí bộc lộ
CD3 là trên màng tế bào u [41].
• CD15: dương tính ở màng và bào tương của tế bào Hodgkin và tế bào ReedSternberg trong bệnh Hodgkin, tỷ lệ dương tính là 75 - 85 % các trường hợp u

23

lymphô Hodgkin típ kinh điển [23] .
• CD30: dương tính với tế bào Reed - Sternberg trong bệnh Hodgkin và tế bào u
trong u lymphô bất thục sản, dương tính ở màng tế bào. Gần như toàn bộ các
trường hợp u lymphô Hodgkin kinh điển dương tính với dấu ấn này [23].
• EMA (Epithelial membrane Antigen) là kháng nguyên màng biểu mô, dương
tính trong hơn 50% các trường hợp u lymphô Hodgkin típ nổi trội lymphô bào
dạng nốt (NLPHL), trong khi đó thường hiếm khi bộc lộ hoặc bộc lộ yếu với
u lymphô Hodgkin kinh điển [23]. Mặt khác EMA thường bộc lộ trong u
lympho tế bào lớn bất thục sản. Vị trí bộc lộ của EMA tại màng và bào tương
tế bào u [41].
• EBV (Epstein - Barr virus): thường phối hợp với u lymphô Hodgkin kinh
điển, dấu ấn EBV-LMP1 có thể được phát hiện ở 50% các trường hợp u
lymphô Hodgkin kinh điển. Tỷ lệ nhiễm EBV trong CHL thường gặp ở típ
hỗn hợp tế bào và nghèo lymphô bào nhiều hơn so với típ xơ nốt. EBV cũng
được phát hiện với tỷ lệ cao hơn ở các BN u lymphô Hodgkin ở các nước
đang phát triển. Vị trí bộc lộ dấu ấn EBV tại bào tương tế bào u [41].
Bảng 1.2. Đặc điểm HMMD của u lymphô Hodgkin [20]
Dấu ấn
CD15
CD30
CD3
CD20
CD79a
EMA
EBV LMP-1
EBV EBER
Trong đó:

(+)

NLPHL
+
+
+/-

CHL
+/+
-/+
-/+
+/+/-

: dương tính trong toàn bộ các trường hợp

(+/-) : dương tính trong phần lớn các trường hợp
(-/+) : dương tính trong số ít các trường hợp
(-)

: âm tính trong toàn bộ các trường hợp


24

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Các trường hợp đã được chẩn đoán giải phẫu bệnh là u lymphô

Hodgkin tại bệnh viện K và bệnh viện Bạch Mai.
- Thời gian từ 1/1/2014 đến 31/7/2017
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Các trường hợp như trên có đủ các điều kiện sau:
- Có tiêu bản nhuộm HE và HMMD đảm bảo chất lượng hoặc còn khối
nến có đủ bệnh phẩm để chẩn đoán MBH và HMMD.
- Còn đầy đủ thông tin hồ sơ bệnh án.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trư
- Các trường hợp không thỏa mãn bất kỳ một trong các tiêu chuẩn lựa
chọn trên.
2.1.3. Cỡ mẫu
76 BN trong đó bao gồm 55 BN hồi cứu và 21 BN tiến cứu
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu mô tả, hồi cứu kết
hợp tiến cứu.
2.2.1. Quy trình và các kỹ thuật
 Quy trình lấy mẫu
 Hồi cứu
- Các trường hợp u lymphô Hodgkin được chẩn đoán MBH từ 1/1/2014 đến
31/9/2016.


25

- Tra cứu hồ sơ bệnh án, thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu, tìm lại
khối nến, cắt nhuộm lại HE và HMMD những trường hợp chưa đạt yêu cầu và
còn thiếu.
 Tiến cứu
- Thu thập các trường hợp u lymphô Hodgkin từ 1/10/2016 đến 31/ 7/2017.
- Thu thập số liệu từ hồ sơ bệnh án theo mẫu bệnh án nghiên cứu.

- Khai thác triệu chứng lâm sàng.
- Nhuộm HE, nhuộm HMMD với các dấu ấn CD3, CD20, CD79a, CD15,
CD30, EMA, EBV.
 Xét nghiệm MBH
- Xét nghiệm MBH để định hướng chẩn đoán u lymphô Hodgkin và phân loại
theo WHO 2008.
- Với các trường hợp tiến cứu, bệnh phẩm sau phẫu thuật được cố định trong
formol trung tính 10%, trong vòng 24 - 48 giờ. Bệnh phẩm được pha, chuyển
đúc, cắt, nhuộm HE thường quy.
- Các tiêu bản được đọc trên kính hiển vi quang học độ phóng đại khác nhau
(40, 100, 200, 400 lần), kết quả chẩn đoán được các chuyên gia giải phẫu
bệnh có kinh nghiệm kiểm định.
- Địa điểm thực hiện tại khoa Giải phẫu bệnh của Bệnh viện K.
 Xét nghiệm HMMD:
- Tiêu bản có u được nhuộm HMMD với các dấu ấn: CD3, CD20, CD79a, CD15,
CD30, EMA, EBV được cung cấp từ hãng sản xuất Dako.
- Các tiêu bản dùng để nhuộm HMMD được cắt từ chính khối bệnh
phẩm u đúc trong paraffin, đã được cắt nhuộm HE trước đó và được nhuộm
HMMD bằng máy theo quy trình như sau: