ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của PHƯƠNG PHÁP lọc máu LIÊN tục TRONG điều TRỊ đợt cấp mất bù của BỆNH rối LOẠN CHUYỂN hóa bẩm SINH

Bễ GIAO DUC AO TAO

Bễ Y Tấ

TRNG AI HOC Y HA NễI

AO HU NAM

ĐáNH GIá HIệU QUả CủA PHƯƠNG PHáP LọC MáU
LIÊN TụC TRONG ĐIềU TRị ĐợT CấP MấT Bù CủA
BệNH RốI LOạN CHUYểN HóA BẩM SINH

CNG D TUYN NGHIấN CU SINH

HA NễI - 2015
HA Bễ GIAO DUC AO TAO

Bễ Y Tấ


TRNG AI HOC Y HA NễI

AO HU NAM

ĐáNH GIá HIệU QUả CủA PHƯƠNG PHáP LọC MáU
LIÊN TụC TRONG ĐIềU TRị ĐợT CấP MấT Bù CủA
BệNH RốI LOạN CHUYểN HóA BẩM SINH

Chuyờn nganh: Nhi - Hụi sc cõp cu
Ma sụ: 62720135
CNG D TUYN NGHIấN CU SINH

Ngi d kin hng dõn khoa hoc:
PGS.TS. NGUYN PH AT
PGS.TS. TRN MINH IN

HA NễI - 2015
CC CH VIT TT


CVVH

: Continuous Veno – venous Hemofiltration

CVVH

: Lọc máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch

CVVHD

: Continuous VenoVenous HemoDialysis

CVVHDF

: Continuous VenoVenous HemoDiaFiltration

HSCC

: Hồi sức cấp cứu

MSUD

: mape syrup urine disease

PKU

: Phenylketonuria

RLCH

: Rối loạn chuyển hóa

RLCHBS

: Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (Inborn error of Metabolism – IEM)

SCUF

: Slow Continuous Ultrafiltration

TM

: Tĩnh mạch


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.............................................................................3
1.1. Khái niệm................................................................................................3
1.2. Phân loại:.................................................................................................3
1.2.1. RLCH acid amin:..............................................................................3
1.2.2. RLCH acid hữu cơ............................................................................4

1.2.3. RLCH chu trình ure .........................................................................5
1.2.4. RLCH carbonhydrate.......................................................................5
1.2.5. Các rối loạn quá trình oxy hóa acid béo...........................................5
1.2.6. Các RLCH của ty lạp thể..................................................................6
1.3. Dịch tễ.....................................................................................................7
1.4. Cơ chế bệnh sinh.....................................................................................7
1.5. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của đợt cấp của bệnh RLCHBS........8
1.5.1. Biểu hiện lâm sàng...........................................................................8
1.5.2. Các biểu hiện xét nghiệm hay gặp trong đợt cấp của RLCH...........9
1.5.3. Một số xét nghiệm chuyên sâu:......................................................11
1.6. Xử trí các tình huống cấp cứu và nguyên tắc điều trị các RLCH bẩm sinh..12
1.7. PHƯƠNG PHÁP LỌC MÁU LIÊN TỤC TĨNH MẠCH - TĨNH
MẠCH ĐIỀU TRỊ ĐỢT CẤP BỆNH RLCHBS.........................................13
1.7.1. Nguyên lý cơ bản............................................................................13
1.7.2. Thiết bị và dụng cụ.........................................................................14
1.7.3. Các phương thức lọc máu liên tục phổ biến hiện nay trong HSCC
..................................................................................................................15
1.7.4. Chỉ định của CVVH trong bệnh RLCHBS....................................16
1.8. Các nghiên cứu về hiệu quả của lọc máu liên tục trong điều trị bênh rối
loạn chuyển hóa...........................................................................................16
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............18
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................18
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân......................................................18
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:.........................................................................19
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................19


2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:.......................................................................19
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu..................................................................20
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu..................................................................20

2.2.4. Nội dung nghiên cứu......................................................................22
2.2.5. Các biến số nghiên cứu...................................................................24
2.2.6. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu...........................................27
2.3. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU......................................28
2.3.1. Địa điểm nghiên cứu......................................................................28
2.3.2. Thời gian nghiên cứu......................................................................29
2.4. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU....................................29
2.5. TÍNH KHẢ THI CỦA ĐỀ TÀI.............................................................29
CHƯƠNG 3: KÊT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................31
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA ĐỢT CẤP BỆNH
RLCHBS......................................................................................................31
3.2. KÊT QUẢ ĐIỀU TRỊ ĐỢT CẤP BỆNH RLCHBS BẰNG PHƯƠNG
PHÁP LỌC MÁU LIÊN TỤC.....................................................................31
3.2.1. Hiệu quả thay đổi các triệu chứng lâm sàng qua thời gian lọc máu
To, T6, T12, T24, T36, T48, T 72.............................................................31
3.2.2. Hiệu quả thay đổi nồng độ amoniac, lactate, pH và một số chất
khác qua thời gian lọc máu To, T6, T12, T24, T36, T48, T 72................31
3.2.3. Kết quả điều trị khi xuất viện.........................................................31
3.2.4. Tỷ lệ biến chứng.............................................................................32
3.3. MỘT SỐ YÊU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐÊN KÊT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
RLCHBS......................................................................................................32
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................33
4.1. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đợt cấp bệnh RLCHBS. 33
4.2. Bàn luận về kết quả điều trị đợt cấp bệnh rlchbs bằng phương pháp lọc
máu liên tục..................................................................................................33
4.3. Bàn luận về một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị bệnh RLCHBS.
......................................................................................................................34
DỰ KIÊN KÊT LUẬN....................................................................................35
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (RLCHBS) (Inborn error of Metabolism
– IEM) là bệnh hiếm gặp, là một nhóm các bệnh lý di truyền phân tử do
những rối loạn về cấu trúc gen dẫn tới sự khiếm khuyết khác nhau trong quá
trình chuyển hóa vật chất trong cơ thể như thiếu hụt các enzyme, receptor,
protein vận chuyển, các yếu tố đồng vận (cofactor). Rối loạn chuyển hóa bẩm
sinh là hậu quả của sự vắng mặt hoặc bất thường một enzym hay các yếu tố
đồng vận (cofactor) của nó, gây ra sự tích lũy hoặc thiếu hụt một chất chuyển
hóa đặc biệt nào đó [1], [2], [3], [4],[41].
 Biểu hiện lâm sàng của cơn cấp mất bù trong giai đoạn sơ sinh thường
không đặc hiệu, chúng bao gồm: “không khỏe”, li bì, ăn kém, nôn, bất thường
nhịp thở, giảm trương lực cơ và co giật, rối loạn chuyển hóa sau giai đoạn sơ
sinh có thể biểu hiện nôn tái diễn và li bì dẫn đến hôn mê không có dấu hiệu
tổn thương thần kinh khu trú hoặc điển hình của rối loạn chức năng cơ quan
[5],[6], [47].
 Với tính chất từng đợt cấp tính mất bù ngay từ thời kỳ sơ sinh hoặc vài
tháng sau đẻ nên điều trị bệnh cần được tiến hành càng sớm càng tốt nhằm
mục đích lập lại cân bằng chuyển hóa trong cơ thể.
Trong các đợt cấp mất bù, cũng như các tình huống cấp cứu khác, việc
cần thiết phải đảm bảo ngay lập tức theo thứ tự là: thiết lập đường thở thông
thoáng, đảm bảo thông khí, đảm bảo tuần hoàn và theo 4 nguyên tắc hạn chế
cung cấp chất nền, tăng cường hoạt động của các enzyme hoặc các yếu tố
đồng vận enzyme, tăng khả năng thải các chất chuyển hóa độ, cung cấp các
chất chuyển hóa thiếu [7]. Nhưng hầu hết các bệnh nhân rối loạn chuyển hóa

được chẩn đoán khi xảy ra cơn cấp mất bù đều tử vong hoặc để lại di chứng
nặng nề. Trong khi đó các biện pháp điều trị nội khoa không đạt kết quả như
mong muốn, phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch (CVVH)
được chỉ định điều trị cơn cấp mất bù của bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh


2
để loại bỏ các chất độc của chuyển hóa như amoniac, lactate…[8],[9], [10],
[11],[12],[66],[72].
Phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch là phương pháp
loại bỏ chất tan bằng quá trình khuyếch tán, siêu lọc bởi quá trình chuyển
động đối lưu với lượng dịch đi ngang qua màng bán thấm dưới áp lực lọc chất
tan được loại bỏ từ máu [13],[14],[15].
Trên thế giới từ những năm 90, đã có các báo cáo sự thành công của việc
sử dụng phương pháp này trong điều trị cơn cấp mất bù liên quan đến
RLCHBS và chứng minh rằng kỹ thuật này là tối ưu để làm sạch các chất độc
chuyển hóa một cách cấp tính và có một số nghiên cứu hoặc báo cáo ca bệnh
với số lượng bệnh nhân ít [10],[11],[16],[17],[53], [56],[57],[68].
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương đã tiến hành lọc máu cho 12 bệnh nhân
trong đó 7 bệnh nhân qua khỏi đợt cấp mất bù.
Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả của lọc máu
trong điều trị bệnh RLCHBS.
Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Đánh giá
hiệu quả của phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch trong
điều trị đợt cấp mất bù của bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh tại Bệnh
viện Nhi Trung ương" với 3 mục tiêu như sau:
MỤC TIÊU
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đợt cấp mất bù của bệnh
rối loạn chuyển hóa bẩm sinh và yếu tố thúc đẩy.
2.

Đánh giá hiệu quả của phương pháp lọc máu liên tục tĩnh mạch tĩnh mạch trong điều trị đợt cấp mất bù của bệnh rối loạn chuyển
hóa bẩm sinh.

3. Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị đợt cấp mất bù
của bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm
 Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là hậu quả của sự vắng mặt hoặc bất
thường một enzym hay các yếu tố đồng vận (cofactor) của nó, gây ra sự tích
lũy hoặc thiếu hụt một chất chuyển hóa đặc biệt nào đó [1],[2],[3].
1.2. Phân loại:
Theo các con đường chuyển hóa cơ bản, các RLCHBS có thể chia thành
các nhóm:
1.2.1. RLCH acid amin:
Các acid amin là những hợp chất quan trọng, chúng tạo nên các protein
cấu trúc, các enzyme, hormone cần thiết cho quá trình chuyển hóa năng
lượng. Có trên 20 loại acd amin, trong đó, cơ thể có thể tự tổng hợp được 11
loại, 9 loại không tự tổng hợp được, chúng được gọi là các acid amin thiết
yếu.
Trong rối loạn chuyển hóa (RLCH) acid amin, có sự khiếm khuyết của
con đường chuyển hóa acid amin, với biểu hiện tích lũy acid amin trong máu
và trong nước tiểu. Các triệu chứng thường là hậu quả của sự tích tụ các chất
không được chuyển hóa. Ví dụ như trong bệnh MSUD (mape syrup urine
disease), bệnh PKU (phenylketonuria).

Các RLCH acid amin thường biểu hiện ngay ở thời kỳ sơ sinh, với biểu
hiện bình thường ngay sau đẻ, nhưng sau đó xuất hiện các triệu chứng cấp
tính như bú kém, li bì, hôn mê … sau một thời gian ăn chế độ ăn có protein.
Các triệu chứng có thể tiến triển thành bệnh não cấp, hôn mê, tử vong nếu
không được phát hiện và xử trí kịp thời [2]. Ở những trẻ lớn hơn, các biểu
hiện thường gặp là chậm phát triển, hồi quy phát triển [69], [70].


4
Các biểu hiện sinh hóa của RLCH acid amin bao gồm: nhiễm toan
chuyển hóa, tăng amoniac máu, hạ đường huyết, ceton máu, ceton niệu, suy
gan và sự có mặt của các hợp chất bất thường trong nước tiểu [18],[5],[19].
Nhiều RLCH acid amin có thể phát hiện bằng xét nghiệm sàng lọc RLCH.
Chẩn đoán xác định RLCH acid amin dựa vào định lượng các acid amin
trong máu, acid hữu cơ niệu và đo hoạt độ enzyme [18],[19].
1.2.2. RLCH acid hữu cơ
RLCH acid hữu cơ hay còn gọi là bệnh acid hữu cơ niệu, được đặc trưng
bởi sự tích lũy bất thường các chất chuyển hóa của các acid hữu cơ và sự tăng
thải của các acid hữu cơ ra nước tiểu [3]. Có rất nhiều bệnh lý RLCH có thể
gây ra tăng acid hữu cơ niệu như RLCH acid propionic, RLCH acid malonic,
PKU (phenylketouria), MSUD (maple syrup urine disease), rối loạn quá trình
oxy hóa acid béo, các RLCH của ty thể.
Hầu hết các RLCH acid hữu cơ có biểu hiện rõ ràng ngay từ giai đoạn sơ
sinh hoặc thời kỳ đầu của trẻ. Sau một khoảng thời gian bình thường sau đẻ,
trẻ có các triệu chứng của mất bù chuyển hóa như bú kém, li bì, hôn mê, nôn
mửa, có các biểu hiện nghiêm trọng đe dọa tính mạng. Các triệu chứng có thể
tiến triển nặng thêm và trẻ tử vong nếu không được điều trị kịp thời.
Biểu hiện sinh hóa của RLCH acid hữu cơ bao gồm nhiễm toan chuyển
hóa tăng khoảng trống anion, tăng amoniac máu nhưng thường ở mức độ nhẹ,
biểu hiện ức chế tủy xương, và tăng thể ceton [18],[5],[3]. Các biểu hiện khác

như hạ đường huyết, rối loạn chức năng gan, thiếu hụt carnitine thứ phát [3].
Chẩn đoán xác định dựa vào định lượng acid amin huyết tương, định
lượng acid hữu cơ niệu, đo hoạt độ enzyme, phân tích acylcarnitine máu [18],
[20].


5
1.2.3. RLCH chu trình ure [52],[55]
Chu trình ure là con đường chuyển hóa và đào thải amoniac ra khỏi cơ
thể. Thiếu hụt bất kỳ enzyme nào trong chu trình này đều gây ra RLCH chu
trình ure. Ví dụ như thiếu trancarbamylase ornitine, citrullinemia…
RLCH chu trình ure thường biểu hiện ngay ở thời kỳ sơ sinh. Trẻ mới
sinh ra sẽ có biểu hiện triệu chứng sau một thời gian cho ăn protein. Tuy
nhiên, bệnh nhân có thể có một phần enzyme còn hoạt động. Các kết quả sinh
hóa đặc trưng của các khuyết thiếu chu trình ure bao gồm tăng amoniac máu,
nhiễm kiềm hô hấp và tăng thể ceton, ngoài ra, có thể có rối loạn chức năng
gan [18],[5].
1.2.4. RLCH carbonhydrate
RLCH carbonhydrate có thể dẫn tới hạ đường huyết, rối loạn chức năng
gan, bệnh lý cơ, bệnh cơ tim. Những rối loạn này bao gồm thiếu hụt các
enzyme trong con đường chuyển hóa glycogen, galactose và fructose.
Trẻ bị RLCH carbonhydrat thường có biểu hiện của hội chứng não cấp
do chuyển hóa, hạ đường huyết, đôi lúc có gan to [2].
Biểu hiện sinh hóa đặc trưng cho RLCH carbonhydrate bao gồm hạ
đường huyết, tăng thể ceton, nhiễm toan chuyển hóa, suy gan và không có các
chất chuyển hóa của glucose trong nước tiểu [18],[5]. Các chất chuyển hóa
của glucose thường vắng mặt trong các RLCH glycogen, glucose.
Chẩn đoán xác định các RLCH carbonhydrate thường dựa vào phân tích
AND và/hoặc xét nghiệm các enzyme trong các tế bào sợi của da, tế bào gan,
bạch cầu, hồng cầu được nuôi cấy [18],[20].

1.2.5. Các rối loạn quá trình oxy hóa acid béo
Quá trình oxy hóa acid béo của ty thể đóng vai trò quan trọng trong sản
xuất năng lượng, nhất là khi đói [21]. Một số ví dụ về các RLCH acid béo là:
thiếu MCAD, khuyết tật các chất vận chuyển acid béo, khuyết tật của các
enzyme beta – oxy hóa …


6
Trẻ bị RLCH acid béo có thể có biểu hiện lơ mơ, bệnh não cấp… nếu ăn
giảm lượng carbonhydrate hoặc ăn chay, đôi khi có biểu hiện gan to [2].
Tính chất sinh hóa đặc trưng cho rối loạn chuyển hóa acid béo bao gồm
hạ đường huyết với sự vắng mặt không thích hợp của các thể ceton và rối
loạn chức năng gan [18],[5]. Tăng amoniac máu và toan chuyển hóa cũng có
thể xảy ra.
Chẩn đoán các RLCH acid béo dựa trên phân tích acylcarntine máu
(acylcarnitine profile), đo hoạt độ enzyme và các xét nghiệm chuyên sâu khác
như phân tích đột biến DNA [18],[20], [36], [39].
1.2.6. Các RLCH của ty lạp thể (mytochondria)
Tần số các RLCH của ty lạp thể được phát hiện ngày càng tăng thêm
[22],[23]. Trong ty lạp thể, acid hữu cơ, acid béo, acid amin được chuyển hóa
thành acetyl CoA, chúng phản ứng với oxaloacetat để đi vào và được oxy hóa
trong chu trình citric. Các RLCH của ty thể có thể chỉ ảnh hưởng đến một cơ,
ảnh hưởng đến nhiều cơ bắp, đến não hoặc ảnh hưởng đến nhiều hệ thống cơ
quan khác như tim, thận, gan, cơ xương… Một số ví dụ về RLCH của ty lạp
thể như thiếu hụt cytochromeoxidase, hội chứng Kearns - Sayre.
Trẻ có RLCH ty lạp thể có biểu hiện bất thường cơ, xương hoặc nội tạng,
ăn kém, nôn mửa, bệnh cơ tim, bệnh cơ, suy gan, bất thường thần kinh trung
ương, co giật, chậm phát triển, bệnh võng mạc, mù, điếc, các biểu hiện thần
kinh khu trú, hội chứng Fanconi thận.
Các biểu hiện sinh hóa của RLCH ty lạp thể gồm nhiễm toan chuyển hóa,

nhiễm acid lactic, hạ đường huyết, tăng thể ceton, rối loạn chức năng gan.
Chẩn đoán xác định RLCH ty lạp thể dựa vào phân tích enzyme, phân
tích DNA [18],[20]. Ngoài ra, sinh thiết cơ và xét nghiệm mô học, quan sát
dưới kính hiển vi điện tử, chụp cộng hưởng từ có cản quang có thể giúp ích
cho chẩn đoán.
1.3. Dịch tễ


7
- Nếu xét riêng từng bệnh, thì RLCH là một bệnh hiếm, có tỷ lệ dưới
1/100000 trẻ ra đời. Tuy nhiên, khi xem xét chung, tỷ lệ RLCH bẩm sinh có
thể tiếp cận 1/2500 đến 1/800 trẻ sinh ra. Năm 2012, tỷ lệ mắc ước tính là
1/4000 trẻ sinh ra còn sống tại Mỹ.
- Tỷ lệ mắc bệnh RLCHBS ở Việt Nam chua có con số thống kê
chính thức.
 Giới tính: Tỷ lệ mắc giữa nam và nữ là 1:1 nếu bệnh được di truyền lặn
trên NST thường, cũng là 1:1 nếu là liên kết X nếu truyền từ mẹ sang con.
 Chủng tộc: Tỷ lệ mắc của các chủng tộc khác nhau tùy theo loại RLCH
bẩm sinh trong các nhóm cụ thể.
 Tỷ lệ tử vong: Có thể rất cao đối với một số loại RLCH và đặc biệt cao
ở trẻ sơ sinh. Bệnh có thể tiến triển rất nhanh tới tình trạng nguy kịch trong
vài giờ hoặc tiến triển thành nhiều đợt với một khoảng thời gian không có
triệu chứng hoặc tiến triển từ từ.
1.4. Cơ chế bệnh sinh
Hầu hết các RLCH gây ra do sự thiếu hụt một enzyme duy nhất, phá vỡ
một bước nào đó của con đường chuyển hóa. Ít gặp hơn, những đột biến hoặc
thay đổi bất thường của nhiều enzyme có thể ảnh hưởng đến nhiều bước của
quá trình chuyển hóa. Điều này dẫn tới tích tụ các chất ở trước chỗ bị gián
đoạn và thiếu hụt các chất ở sau chỗ gián đoạn. Tuy nhiên, một enzyme có thể
bao gồm nhiều tiểu đơn vị, được mã hóa bởi nhiều gen khác nhau, và xúc tác

nhiều phản ứng trao đổi chất. Mặt khác, khuyết tật ở nhiều enzyme khác nhau
cũng có thể dẫn tới cùng một kiểu hình lâm sàng. Các biểu hiện lâm sàng của
các bệnh nhân sẽ được gây ra bởi hai cơ chế chính:
 Do sự tích lũy các chất chuyển hóa độc hại, gây ra các biểu hiện nhiễm
độc cấp tính hay mạn tính nhóm này bao gồm:
 Các rối loạn chuyển hóa của protein: RLCH acid amin, RLCH acid
hữu cơ, RLCH chu trình ure.
 Rối loạn dung nạp carbonhydrate


8
 Rối loạn dự trữ lysosome
 Rối loạn kết hợp với sự thiếu hụt năng lượng. Các dấu hiệu cơ năng và
thực thể của bệnh nhân gây ra bởi sự thiếu hụt sản xuất và sử dụng năng
lượng ở gan, cơ tim, cơ xương hay não bộ. Những RLCH kiểu này cũng có
thể có các triệu chứng liên quan đến sự tích lũy các hợp chất độc hại. Những
RLCH kiểu này bao gồm:
 Khuyết tật trong quá trình oxy hóa acid béo
 Rối loạn sản xuất và sử dụng carbonhydrate
 Các rối loạn của ty thể.
 Các RLCH của peroxisom.
1.5. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của đợt cấp của bệnh RLCHBS
1.5.1. Biểu hiện lâm sàng
Li bì, hôn mê: xảy ra trong các RLCH acid amin, acid hữu cơ, RLCH
chu trình ure, RLCH acid béo, các RLCH của ty thể, RLCH carbonhydrate.
Chúng có thể xuất hiện trong hoàn cảnh mất bù cấp tính hoặc xuất hiện theo
từng giai đoạn. Tùy thuộc vào loại RLCH, bệnh nhân có thể có triệu chứng
thần kinh bình thường trước khi xuất hiện bệnh não chuyển hóa cấp hoặc có
thể có tiền sử chậm phát triển tinh thần - vận động. Li bì, hôn mê thường
không phải là triệu chứng phổ biến của các RLCH của lysosome và

peroxisome [5],[19],[24].
- Phù não: có thể xảy ra trong các RLCH có tăng amoniac máu, hay có
hạ đường huyết nghiêm trọng như trong bệnh MSUD.
- Co giật: là một biểu hiện khá thường gặp ở RLCH bẩm sinh [25],[26].
Co giật trong các RLCH thường không phải là co giật toàn thân. Co giật
thường xuất hiện thứ phát do hạ đường huyết, do tích lũy các chất chuyển hóa
trung gian và đáp ứng kém với các thuốc chống co giật hay dùng mà đáp ứng
tốt với các điều trị tùy nguyên nhân củ rối loạn. Ví dụ như, co giật có đáp ứng
với pyridoxine hoặc folinic acid có thể là biểu hiện của thiếu hụt alpha
aminoadipic semialdehyde dehydrogenase [27],[28].


9
- Các cơn ngừng thở có nguồn gốc trung ương: Đây cũng là một trong
những biểu hiện của bệnh não cấp do chuyển hóa.
- Chết đột tử ở trẻ sơ sinh và hội chứng đe dọa tính mạng cấp: Các bệnh
RLCH chiếm một tỷ lệ thấp nhưng lại đóng vai trò quan trọng trong chết đột
tử ở trẻ sơ sinh hội chứng đe dọa tính mạng cấp. Các biểu hiện này có thể xảy
ra ở RLCH acid amin, acid hữu cơ, RLCH chu trình ure, RLCH acid béo và
các RLCH của ty thể.
1.5.2. Các biểu hiện xét nghiệm hay gặp trong đợt cấp của RLCH
Tăng amoniac máu
Tăng amoniac máu là một trong những xét nghiệm cơ bản quan trọng
liên quan tới RLCHBS có biểu hiện lâm sàng của bệnh não chuyển hóa cấp
tính.
Tăng amoniac máu là một biểu hiện đặc trưng của RLCH chu trình ure
và RLCH acid hữu cơ, đặc biệt là RLCH acid methyl malonic và acid
propionic [29]. Ngoài ra, tăng amoniac máu còn có thể gặp trong một số loại
RLCH acid amin, RLCH acid béo. Nồng độ amoniac máu có xu hướng tăng
cao nhất trong RLCH chu trình ure, chỉ cao vừa hoặc cao bình thường trong

RLCH acid hữu cơ. Tuy nhiên, trong RLCH chu trình ure, nồng độ amoniac
có thể bình thường nếu không phải là bệnh cấp tính, nồng độ amoniac máu
cũng có thể tăng rất cao trong RLCH acid hữu cơ. Nồng độ amoniac máu
thường bình thường trong các RLCH carbonhydrat, rối loạn của lysosome,
peroxisome [13],[41].
Thời điểm xuất hiện: thời điểm xuất hiện tăng amoniac máu cũng có vai
trò quan trọng trong xác chẩn đoán.
Nhiễm toan chuyển hóa: Nhiễm toan chuyển hóa tăng khoảng trống
anion là biểu hiện xét nghiệm quan trọng thứ hai của RLCHBS trong các cơn
cấp.


10
Khoảng trống anion = [Na+] – [Cl- + HCO3-+]. Khoảng trống anion tăng
khi trên 16 mmol/l.
Tăng khoảng trống anion là đặc điểm của hầu hết các RLCHBS ở giai
đoạn sơ sinh. Trong RLCHBS, nhóm bệnh mà hay gặp nhiễm toan chuyển
hóa ở trẻ em là RLCHBS axit hữu cơ như methylmalonic acidemia, propionic
acidemia, và isovaleric acidemia.Đồng thời các chất trung gian axit hữu cơ và
lactic máu tăng trong RLCHBS axit hữu cơ là kết quả sự kết hợp với coenzyme A (CoA).
Hạ đường huyết: Hay gặp nhất là nhóm dự trữ glycogen trong gan
(GSD). Hạ đương huyết trong GSD là do không có khả năng phân hủy
glucose từ glycogen và hay xảy ra khi đói. Hạ đường huyết, gan to, nhiễm
toan lactic là đặc điểm nổi bật của nhóm này.
 Các bất thường về huyết học:
Có thể biểu hiện trên một dòng tế bào hoặc trên tất cả các dòng:
- Giảm bạch cầu trung tính: gặp trong nhóm bệnh dự trữ glycogen,
không dung nạp lysinuric protein, toan chuyển hóa máu methylmalonic, toan
chuyển hóa máu propionic, toan chuyển hóa máu isovaleric, mevalonic
aciduria.

- Giảm tiểu cầu: như trong toan chuyển hóa máu propionic, toan chuyển
hóa máu isovaleric.
- Giảm ba dòng: gặp trong bệnh Gaucher, toan chuyển hóa máu
methylmalonic, toan chuyển hóa máu propionic, toan chuyển hóa máu
isovaleric, mevalonic aciduria [4].
1.5.3. Một số xét nghiệm chuyên sâu:
 Phân tích, định lượng acid amin huyết thanh
Chẩn đoán xác định RLCH acid amin, RLCH chu trình ure. Phân tích,
định lượng acid amin huyết thanh thường được thực hiện bằng phương pháp
sắc ký lỏng cao áp hoặc quang phổ khối lượng song song. Hầu hết các acid
amin (trừ arginine và isoleucine) có mặt trong huyết tương trong một phạm vi


11
bình thường ở người khỏe mạnh. Tăng nhẹ khoảng từ 5 – 10 % trên mức bình
thường là không đáng kể.
Phân tích acid hữu cơ niệu
Được thực hiện bằng phương pháp sắc ký khí/ khối phổ (GC/MS). Sự có
mặt của các acid hữu cơ niệu đủ để chẩn đoán xác định bệnh, vì một số acid
hữu cơ (như methyl malonic, propionic) không có mặt với số lượng đáng kể
trong nước tiểu người bình thường.
Lactat và pyruvat
Lactat và pyruvat nên được đo trong máu động mạch [23],[27],[28].
Nhiễm toan lactic gây ra do bất thường quá trình oxy hóa thường xảy ra trong
các rối loạn của ty thể, như các rối loạn về oxy phosphoryl hóa, trong các
bệnh dự trữ glycogen, RLCH glucose ở trẻ sơ sinh và các RLCH pyruvat.
Tỷ lệ lactate/pyruvat: thường cao trong các RLCH ty thể, trong thiếu
men carboxylase pyruvate.
Acid lactic tăng cao cũng có thể xuất hiện trong các RLCH acid amin,
acid hữu cơ, rối loạn quá trình oxy hóa của acid béo.

Định lượng acylcarnitine và phân tích các hợp chất của acylcarnitine
trong máu (acylcarnitine profile). Hay gặp nhất là nhóm dự trữ glycogen trong
gan. Hạ đương huyết trong GSD là do không có khả năng phân hủy glucose
từ glycogen và hay xảy ra khi đói. Hạ đường huyết, gan to, nhiễm toan lactic
là đặc điểm nổi bật của nhóm này.
Sử dụng phương pháp sắc ký song khối phổ (MS/MS). Xét nghiệm này
được dùng để chẩn đoán RLCH acid béo, phát hiện các RLCH acid hữu cơ
mà trong đó có bất thường các hợp chất của acylcarnitine.
Ngoài ra, còn có các xét nghiệm khác như: đo hoạt độ enzyme, xét
nghiệm nhiễm sắc thể, phân tích AND…
1.6. Xử trí các tình huống cấp cứu và nguyên tắc điều trị các RLCH bẩm sinh
1.6.1. Nguyên tắc điều trị
- Theo trình tự A,B,C: Thiết lập đường thở thông thoáng, đảm bảo thông
khí, đảm bảo tuần hoàn.


12
Dựa trên cơ chế bệnh sinh, các nhà khoa học đã xây dựng thành phác đồ
thống nhất trên thế giới với bốn nguyên tắc:
- Hạn chế cung cấp chất nền.
- Tăng cường hoạt động của các enzyme hoặc các yếu tố đồng vận enzyme.
- Tăng khả năng thải các chất chuyển hóa độc.
- Cung cấp các chất chuyển hóa thiếu.
1.6.1.1. Hạn chế cung cấp chất nền:
- Truyền tĩnh mạch dextrose, glucose 10-15% với tốc độ 10 mg/kg/phút
cần được thực hiện đồng thời (trừ bệnh nhân nghi ngờ là RLCHBS ti thể: tốc
độ truyền dịch là <5mg/kg/phút). Khi bệnh nhân ổn định cơn cấp sau 24 đến
48 giờ, cho bệnh nhân bắt đầu thực hiện chế độ ăn theo nhóm bệnh RLCHBS.
Thí dụ: đối với nhóm RLCHBS axit hữu cơ là chế độ ăn với lượng protein
0,5- 0,75g/kg/ngày và tăng dần tới 1- 1,3 g/kg/ngày tuỳ theo lứa tuổi. Đối với

nhóm bệnh RLCHBS axit béo.
1.6.1.2. Tăng cường hoạt động của các enzym hoặc yếu tố đồng vận:
dumgf một số thuốc như Pyridoxine, L carnitine, Vitamin B12 Biotin
(Vitamin H), Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin E, Acid Folic:
1.5.1.3. Tăng thải chất chuyển hóa độc
Thuốc thải độc amoniac điều trị tăng amoniac máu là Sodium
phenylacetate và sodium benzoate (Ammonul). Thuốc chỉ định khi tăng
amoniac máu cao >200 Mmol/l với liều 250mg/kg/24 giờ truyền tĩnh mạch
liên tục.
1.6.1.4. Cung cấp chất chuyển hóa thiếu
Về bản chất khi quá trình chuyển hóa thông thường bị rối loạn gây nên
thiếu các chất chuyển hóa cần thiết cho cơ thể. Biện pháp tăng cường hoạt
động của các enzyme và các yếu tố đồng vận chỉ khắc phục được phần nào
tình trạng thiếu đó. Vì vậy phải cung cấp thêm các chất chuyển hóa thiếu cho
cơ thể [41].


13
1.6.1.5. Điều trị triệu chứng:
Chống nhiễm trùng kèm theo: Điều trị chống nhiễm trùng ở các bệnh
nhân chuyển hóa là rất quan trọng vì đây là một trong những nguyên nhân
chính gây nên đợt cấp mất bù.
Hạ sốt: Sốt sẽ làm tăng chuyển hóa trong cơ thể vì vậy đảm bảo thân
nhiệt bình thường cho bệnh nhân chuyển hóa là rất quan trọng.
1.7. PHƯƠNG PHÁP LỌC MÁU LIÊN TỤC TĨNH MẠCH - TĨNH
MẠCH ĐIỀU TRỊ ĐỢT CẤP BỆNH RLCHBS.
1.7.1. Nguyên lý cơ bản
Máu của BN được lấy ra từ TM lớn (thường là TM cảnh trong, TM dưới
đòn hoặc TM bẹn) qua một nòng của ống thông TM (catheter) rồi được dẫn
trong một hệ thống gọi là tuần hoàn ngòai cơ thể bao gồm dây dẫn và quả lọc

(filter), được lọc bỏ các phân tử “độc chất” bằng màng bán thấm, sau đó được
đưa trả lại cho BN qua nòng khác của ống thông đó (ống thông hai nòng)
[13],[14],[15].
1.7.2. Thiết bị và dụng cụ
- Màng lọc và quả lọc: Màng lọc là một màng bán thấm, có một vai trò
quyết định trong tất cả các phương thức lọc máu. Nó cho phép nước và một số
chất hòa tan lọt qua màng, trong khi các thành phần tế bào và một số chất hòa
tan khác vẫn bị giữ lại ở phía bên kia. Nước huyết tương và một số chất hòa
tan lọt qua màng được gọi là dịch siêu lọc (ultrafiltrate). Màng lọc trong lọc
máu gồm nhiều bó sợi rỗng cho máu đi qua và được bao bọc trong một khung
cố định gọi là quả lọc (filter).
Cấu trúc, hình dạng và diện tích của màng lọc có ảnh hưởng rất lớn đến
quá trình lọc. Màng lọc có thể phân loại theo nhiều cách khác nhau dựa vào
thành phần hóa học, cấu trúc, độ xốp.


14
Quả lọc thường sẽ được thay mới khi bị hỏng, bị tắc và theo thời gian sử
dụng). Với các kỹ thuật chống đông, quả lọc có thể sử dụng kéo dài hơn mà
vẫn đảm bảo an tòan, tuy nhiên thường không nên sử dụng quá 36 giờ do khả
năng hấp phụ các phân tử “độc chất” không còn.
- Dịch sử dụng trong lọc máu liên tục:
+ Dịch thẩm tách (dialysate)
Trong lọc máu sử dụng cơ chế khuếch tán – thẩm tách, loại dịch được
đặt đối diện với máu phía bên kia màng lọc là dịch thẩm tách. Dòng chẩy của
dịch thẩm tách được thiết kế ngược chiều với dòng chảy của máu trong quả
lọc giúp cho quá trình khuếch tán qua màng mạnh hơn. Dịch thẩm tách là một
loại dịch tinh thể (crystalloid) chứa nhiều điện giải, glucose, chất đệm và một
số chất hòa tan khác. Nồng độ của các chất hòa tan đó thường giống với nồng
độ của huyết tương bình thường và sẽ được pha chế dựa theo nhu cầu của BN.

+ Dịch thay thế (Replacement Fluids)
Dịch thay thế cũng là các lọai dịch tinh thể, được cung cấp với một tốc
độ nhanh vào lúc ngay trước hoặc ngay sau dòng máu chảy vào quả lọc nhằm
mục đích làm gia tăng lượng chất hòa tan sẽ được lấy bỏ qua cơ chế đối lưu
trong lọc máu liên tục. Tốc độ dịch thay thế thường dùng là 12 lần tốc độ
máu.
+ Chống đông và lọc máu liên tục
Chống đông là cần thiết trong lọc máu liên tục, vì dòng thác đông máu sẽ
được hoạt hóa ngay khi máu tiếp xúc với bề mặt không phải là lớp nội mạc
mạch máu của hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể (ống dẫn và quả lọc) và quả
lọc sẽ nhanh chóng bị cục máu đông làm “tắc nghẽn”. Nhưng việc sử dụng
chất chống đông để dự phòng tắc màng lọc nhằm kéo dài “tuối thọ” của quả
lọc, giảm thời gian điều trị, giảm gánh nặng công việc thay quả lọc và giảm
chi phí lọc máu, lại có thể có nguy cơ làm nặng thêm rối loạn đông máu (có
tới 40%).


15
Thường dùng: Heparin không phân đoạn.
1.7.3. Các phương thức lọc máu liên tục phổ biến hiện nay trong HSCC
 Nhóm thẩm tách – khuếch tán:
- Phương thức thẩm tách máu TM - TM liên tục (Continuous
VenoVenous HemoDialysis - CVVHD). Phương thức này chỉ sử dụng cơ chế
khuếch tán, BN được sử dụng máy CRRT, máu và dịch thẩm tách được
thường vận chuyển theo dòng ngược nhau và thường dùng màng cellulose,
không dùng dịch thay thế [14],[34],[37],[15].
- Phương thức thẩm tách – siêu lọc máu TM – TM liên tục (Continuous
VenoVenous HemoDiaFiltration – CVVHDF). Phương thức này là một biến
thể kết hợp cả hai cơ chế khuếch tán - thẩm tách với siêu lọc - đối lưu nhằm
kết hợp ưu điểm của cả hai cơ chế.

 Nhóm siêu lọc – đối lưu: Có hai phương thức
- Phương thức siêu lọc liên tục chậm (Slow Continuous Ultrafiltration –
SCUF) dùng để lấy bỏ nước khỏi máu trên những BN có quá tải dịch mà
không có mất cân bằng về điện giải hay ure đáng kể.
- Phương thức siêu lọc máu TM – TM liên tục (Continuous Veno –
venous Hemofiltration – CVVH). Phương thức này chỉ sử dụng cơ chế siêu lọc
– đối lưu, máu chạy qua quả lọc với dịch thay thế được đưa vào phía trước hoặc
sau quả lọc, không dùng dịch thẩm tách. CVVH là phương thức lọc máu liên tục
rất có hiệu quả trong mục đích lọc bỏ các chất hòa tan và được chỉ định cho các
BN có mất cân bằng điện giải hoặc rối loạn kiềm toan nặng hay urê máu tăng
cao có hoặc không có quá tải dịch. Nhờ cơ chế đối lưu - siêu lọc và tốc độ dòng
dịch thay thế đủ lớn mà CVVH có thể lọc bỏ đặc biệt tốt đối với các chất có
trọng lượng phân tử lớn như các chất trung gian tiền viêm (pro-inflammatory
mediators). Ưu điểm chủ yếu của phương thức này là có thể lọc bỏ một lượng
lớn các chất hòa tan trong khi vẫn dễ dàng duy trì cân bằng đẳng dịch hay thậm


16
chí cân bằng dương, đó là biện pháp điều trị lý tưởng cho nhưng BN suy thận
nghiêm trọng nhưng có thể tích lòng mạch thấp.
1.7.4. Chỉ định của CVVH trong bệnh RLCHBS
- Các trường hợp amoniac máu tăng trên 500 µmol/l, hoặc
- Tình trạng nhiễm toan nặng khó điều trị, hoặc
- Tình trạng bệnh nhân nặng có xu hướng thoái triển
1.8. Các nghiên cứu về hiệu quả của lọc máu liên tục trong điều trị bênh
rối loạn chuyển hóa
Năm 1994 Falk MC, Knight JF, Roy LP, Wilcken B và cộng sự nghiên
cứu phương pháp lọc máu tĩnh mạch tĩnh mạch trong điều trị cấp tính bệnh rối
loạn chuyển hóa bẩm sinh: Ông mô tả việc sử dụng phương pháp lọc máu
liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVH) hoặc (CVVHD) ở 3 bệnh nhân bị

bệnh maple syrup urine disease (MSUD) và 1 trẻ bị thiếu carbamyl phosphate
synthetase (CPS). Tất cả các trẻ bi MSUD đã giảm được acid amin chuỗi
ngắn trong vòng 24 giờ lọc máu và bây giờ các đấu hiệu thần kinh bình
thường, trẻ bị thiếu CPS có nồng độ amoniac < 100 mumol/l trong 24 giờ điều
trị nhưng bị tử vong 3 ngày sau đó vì biến chứng về tim mạch. Họ báo cáo
thành công của việc sử dụng lọc máu liên tục CVVH và CVVHD trong điều
trị cơn cấp bệnh RLCHBS và chứng minh rằng kỹ thuật này có thể làm sạch
cấp tính các chất độc chuyển hóa [9].
 Tại Đức, năm 2010, Anja K. Arbeiter và cộng sự đã áp dụng phương
pháp lọc máu liên tục và thẩm phân phúc mạc liên tục trong điều trị cấp cứu
21 trẻ bị rối loạn chuyển hóa bẩm sinh. Kết quả cho thấy nồng độ amoniac
huyết thanh từ 464 – 7267 µmol/l trước lọc máu, giảm xuống 50% sau 4,7 ±
2,3 giờ với CVVHD, so với thẩm phân phúc mạc là 13,5 ± 6,2 giờ (p< 0.0001
và amoniac < 200 µmol/l 22,4 ± 18,1 giờ so với thẩm phân phúc mạc là 4,7 ± 2,3.
Tác giả kết luận: CVVHD làm giảm amoniac máu nhanh và hiệu quả và cần
tiến hành sớm [30].


17
Năm 2013, tại Mỹ Joann M Spinale và cộng sự ở khoa thận bệnh viện
Trẻ em của Philadelphia, Bang Pennsylvania, Mỹ, đã nghiên cứu nghiệm pháp
thay thế thận liên tục liều cao trong điều trị tăng amoniac máu sơ sinh. Tác giả
mô tả 2 trẻ sơ sinh tăng amoniac máu và sau đó được chẩn đoán là thiếu hụt
ornithine transcarbamylase (OTC). Và được điều trị bằng liệu pháp thay thế
thận liều cao. Tác giả kết luận amoniac giảm nhanh khi sử dụng liệu pháp này
[31].
Năm 1999, tại Đức, Franz Schaefer và cộng sự, Báo cáo kinh nghiệm
lọc máu liên tục trên 6 trẻ sơ sinh, tăng amoniac máu, hôn mê do rối loạn chu
trình urê và nhiễm acid propionic máu, và một trẻ MSUD. So sánh với 5 trẻ
được lọc màng bụng và đưa ra kết luận lọc máu liên tục là phương pháp điều

trị hiệu quả cơn cấp mất bù RLCHBS ở trẻ sơ sinh [32].


18

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.
Cách lựa chọn: Bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh rối loạn
chuyển hóa bẩm sinh có biểu hiện cơn cấp mất bù đang được theo dõi tại khoa
nội tiết-chuyển hóa-di truyền và các bệnh nhân nghi ngờ bệnh RLCHBS có
biểu hiện đợt cấp mất bù được chỉ định lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch
và sau đó được chẩn đoán xác định bệnh RLCHBS.
Thời gian: từ 1/1/2014 đến 31/12/2017.
Địa điểm: Khoa Điều trị tích cực - khoa Hồi sức sơ sinh Bệnh viện Nhi
Trung ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Chẩn đoán đợt cấp bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh theo tiêu chuẩn
của Johannes Zschocke, Heidelberg [33]:
Lâm sàng
- Trong giai đoạn sơ sinh:Thời không đặc hiệu: trẻ “không khỏe”, ăn
kém, nôn, bất thường nhịp thở, giảm trương lực cơ và co giật.
- Sau giai đoạn sơ sinh: nôn tái diễn, li bì và hôn mê mà không có dấu
hiệu thần kinh khu trú.
Cận lâm sàng
Máu
- Điện giải đồ, glucose, CRP, CK, GOT, GPT, creatinine, ure, acid
urickhis máu, đông máu.
- Amoniac, lactate
- Mẫu máu định lượng acia amin

19
- Mẫu máu qua card máu
Mẫu nước tiểu
- Màu và mùi nươc tiểu
- Làm một số test chuẩn: ceton niệu, đường, protein
- Dự trữ nước tiểu trong giai đoạn cấp để làm test tìm acid hữu cơ hoặc
test khác.
Nếu chọc dịch não tủy: lưu trữ dịch não tủy (làm đông lạnh ngay).
Chỉ định lọc máu
- Amoniac > 500 µmol/l.
- Toan máu nặng pH< 7,2 mà huyết động ổn định
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Các bệnh nhân không đủ các dữ liệu cho nghiên cứu.
- Bệnh nhân hôn mê quá 36 giờ.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp điều trị không có nhóm chứng.
- Nghiên cứu tiến cứu: Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu theo tiêu
chuẩn sau đó được theo dõi dọc từ lúc được chẩn đoán bệnh rối loạn chuyển
hóa bẩm sinh đến khi ra viện hoặc tử vong. Các yếu tố nguy cơ khởi phát cơn
mất bù được hồi cứu lại từ hỏi bệnh và tham khảo bệnh án.
- Nghiên cứu can thiệp điều trị không có nhóm chứng: Tất cả bệnh
nhân chẩn đoán bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh lựa chọn vào nghiên cứu
được điều trị theo một phác đồ thống nhất chung và khi sảy ra cơn cấp mất bù
được chỉ định lọc máu liên tục tại Khoa hồi sức cấp cứu bệnh viện nhi trung
ương. Nghiên cứu thiết kế không có nhóm chứng. So sánh đối chứng được