Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đánh giá hiệu quả điều trị trên bệnh nhi lơxêmi cấp tiền tủy bào tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơxêmi cấp (LXMc) là một nhóm bệnh ác tính hệ tạo máu với đặc trưng
chủ yếu là sự tăng sinh và tích lũy các tế bào non – ác tính (blast) trong tủy
xương và máu ngoại vi. Tế bào ác tính nhanh chóng lấn át và ức chế quá trình
sinh sản và biệt hóa của các tế bào tạo máu bình thường tại tủy xương, sẽ gây
ra những rối loạn trầm trọng toàn cơ thể.
LXMc thể tiền tủy bào (Acute Promyelocytic Leukemia – APL) là
LXMc thể M3 theo phân loại FAB, thể duy nhất có chuyển đoạn nhiễm sắc
thể (NST) t(15;17)(q22;q21) tạo gen kết hợp PML/RAR với sự phát triển ưu
thế của các tiền tủy bào ác tính (TTBAT) chứa rất nhiều các hạt đặc hiệu chứa
enzyme tiêu protein là nguyên nhân chính dẫn đến rối loạn đông máu, chủ yếu
là đông máu nội mạch rải rác (DIC). Đặc biệt khi điều trị bằng hóa chất như
những thể bệnh khác thì rối loạn đông máu ngày càng trở nên trầm trọng hơn.
Thể bệnh này ít gặp (<10% các bệnh nhân LXMc dòng tủy), và càng ít hơn ở
bệnh nhi (5-7%) [1].
ATRA (all trans retinoic acide), một dẫn chất của vitamin A hiện đang
được sử dụng hàng đầu để điều trị LXMc thể M3. Tại Việt Nam, năm 1999
Đỗ Trung Phấn và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng ATRA điều trị M3. Kết quả
thu được rất tốt, tỷ lệ đạt lui bệnh > 80% với ATRA và 90% với As2O3. Tuy
nhiên tỷ lệ tái phát sau 2 năm còn cao (49%) [2].
Ngày nay với sự tiến bộ của công nghệ di truyền, việc theo dõi và đánh
giá hiệu quả điều trị bằng định lượng biểu hiện gen bệnh (RQ-PCR) là công
cụ đắc lực hỗ trợ chẩn đoán, theo dõi đáp ứng thuốc và MRD (minimal
residual disease) ở mức độ phân tử, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị.


2

Tại Việt Nam các nghiên cứu về lơxêmi cấp tiền tủy bào đều ghi nhận tỷ

lệ mắc bệnh ngày càng tăng. Tuy nhiên hiện tại vẫn còn ít nghiên cứu về thể
bệnh này ở trẻ em. Nhận thấy giá trị thực tiễn của việc nghiên cứu các đặc
điểm bệnh lý và biến chứng trong điều trị LXMc tiền tủy bào bằng ATRA nên
chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng,
xét nghiệm và đánh giá hiệu quả điều trị trên bệnh nhi lơxêmi cấp tiền tủy
bào tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương” nhằm 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm lơxêmi cấp tiền tủy bào ở
bệnh nhi tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị lơxêmi cấp tiền tủy bào bằng ATRA kết
hợp hóa chất ở trẻ em sau mỗi đợt điều trị tấn công và củng cố.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA LXMC TIỀN TỦY BÀO
1.1.1. Khái niệm về LXMc tiền tủy bào
Lơxêmi cấp (LXMc) tiền tủy bào là một thể bệnh đặc biệt của lơxêmi
cấp dòng tủy, có biểu hiện hình thái học là type M3 theo phân loại FAB (French
- American – British) [3], di truyền học đặc trưng với tổn thương chuyển đoạn
nhiễm sắc thể t(15;17). Các tế bào dòng tủy bị gián đoạn trưởng thành một cách
ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào. Lâm sàng thường đi kèm với rối loạn đông cầm
máu cụ thể là đông máu nội mạch rải rác (DIC) và tiêu sợi huyết.
Theo phân loại của FAB (1976) thì LXMc tiền tủy bào, gồm thể M3 điển
hình giàu hạt và biến thể M3v ít hạt hơn thường gặp khó khăn trong chẩn đoán.
1.1.2. Lịch sử nghiên cứu
Thể bệnh này được mô tả lần đầu tiên vào năm 1949 bởi các nhà huyết
học Pháp với các triệu chứng xuất huyết dữ dội dẫn đến tử vong nhanh chóng.
Năm 1957, một chuyên gia Huyết học người Na Uy, Hillestad đã báo cáo các

ca bệnh APL, ông nhận thấy các ca bệnh đều có đặc điểm chung hình thái học
tiền tủy bào ác tính và đặt tên cho bệnh là LXMc tiền tủy bào. Năm 1959, mô
tả chi tiết về APL đã được đưa ra bởi J Bernard (Bệnh viện Louis, Pari), ông
báo cáo loạt bệnh về 20 bệnh nhân chẩn đoán APL, từ đó đưa ra định nghĩa
đầy đủ về bệnh và sự liên quan của nó với các rối loạn đông máu nặng nề [4].
Từ những năm 60 tới thập kỷ 70 của thế kỷ XX các chuyên gia đã đi sâu
nghiên cứu tình trạng rối loạn đông máu của bệnh. Các nghiên cứu đã nhận
thấy đông máu nội mạch rải rác (DIC) là nguyên nhân chính dẫn đến tình trạng
chảy máu ồ ạt và tiêu sợi huyết thứ phát làm nặng thêm tình trạng xuất huyết.


4

Lơxêmi cấp tiền tủy bào được coi là thể bệnh nặng, tiên lượng xấu nhất
trong các loại lơxêmi cấp. Kể từ khi ATRA và As2O3 được ứng dụng đưa vào
điều trị kết hợp với hóa trị thì kết quả điều trị của các bệnh nhân trở nên khả
quan hơn.
1.1.3. Dịch tễ
LXMc tiền tủy bào là loại LXMc ít gặp, tỉ lệ chung khoảng 5-10%
LXMc dòng tủy [5],[6] và ít hơn ở trẻ em [1]. Tại Mỹ hàng năm có khoảng
30.800 trường hợp bệnh bạch cầu cấp được chẩn đoán, trong đó số bệnh nhân
mới mắc APL khoảng 600-800 ca [5],[7]. Tại Ý tỷ lệ mắc bệnh hàng năm là
0,6/1 triệu người [8]. Tuổi hay gặp mắc LXMc trên 55 tuổi [9], và tuổi mắc
LXMc tiền tủy bào thường trẻ hơn, từ 20-50 tuổi, ít gặp ở trẻ em và người cao
tuổi [5],[8],[10]. Trên thế giới, mỗi năm có khoảng 21.700 bệnh nhân chết vì
bệnh bạch cầu cấp nhưng chưa có số liệu rõ ràng về LXMc tiền tủy bào.
Tại Việt Nam, nghiên cứu một vài năm gần đây cũng cho thấy tỷ lệ
LXMc tiền tủy bào trong số những bệnh nhân LXMc là 11% với tuổi mắc
bệnh khá trẻ, trung bình 30-40 tuổi [11],[12].
1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Đặc điểm nổi bật của LXMc tiền tủy bào là tình trạng xuất huyết rất
nặng nề, dễ dẫn đến tử vong. Các biểu hiện xuất huyết thường rất đa dạng và
nặng nề: xuất huyết dưới da, niêm mạc, xuất huyết trong cơ, xuất huyết võng
mạc, ho ra máu, đái máu, xuất huyết tiêu hóa, ở bệnh nhân nữ hay thấy kinh
nguyệt kéo dài với số lượng nhiều. Đặc biệt trước đây, xuất huyết não là
nguyên nhân gây tử vong của 10-30% các trường hợp ngay từ những ngày
đầu tiên phát hiện bệnh hoặc trong quá trình điều trị hóa chất [13], hiện nay
khi áp dụng ATRA trong điều trị, tỷ lệ này chỉ còn khoảng 5% [14]. Nguyên
nhân xuất huyết ngoài do giảm tiểu cầu như trong những thể LXMc khác thì
chủ yếu còn do nguyên nhân rối loạn đông máu, trong đó phần lớn là DIC


5

[15]. Tuy nhiên, ngoài triệu chứng chảy máu do bệnh lý đông máu thì người
ta còn gặp những trường hợp có biểu hiện ban đầu là huyết khối (tại mạch
cảnh, mạch vành) [16], hội chứng Budd-Chiari [17]. Có một tỷ lệ nhỏ (5,1%)
các trường hợp biểu hiện lâm sàng là tình trạng huyết khối nhưng kết quả xét
nghiệm vẫn cho thấy tình trạng đông máu nội mạch rải rác [18].
Thiếu máu khá phổ biến trong LXMc tiền tủy bào. Bên cạnh tình trạng
ức chế sinh máu tại tủy của các tế bào ác tính, tình trạng xuất huyết nặng nề
cũng là nguyên nhân gây nên thiếu máu.
Các biểu hiện hay gặp khác của LXMc như sốt, gan lách hạch to ít gặp
hơn ở LXMc tiền tủy bào.
Thâm nhiễm da và thần kinh trung ương khá hiếm gặp ở những bệnh
nhân mới chẩn đoán lần đầu [19].
1.3. ĐẶC ĐIỂM ĐÔNG MÁU VÀ CƠ CHẾ GÂY RỐI LOẠN ĐÔNG
MÁU
Lơxêmi cấp tiền tủy bào có biểu hiện nổi bật là hội chứng xuất huyết
nặng nề do rối loạn đông máu. Các rối loạn đông máu là do tổ hợp các cơ chế

khác nhau bắt nguồn từ các hạt đặc hiệu chứa protease (elastase), yếu tố tổ
chức phát động đông máu nội mạch rải rác và yếu tố tiêu sợi huyết trong
nguyên sinh chất TTBAT. Đông máu nội mạch rải rác sẽ dẫn đến tăng tiêu thụ
các yếu tố đông máu, tiểu cầu, fibrinogen và prothrombin dẫn tới tình trạng
chảy máu. Vô số các cục máu đông nhỏ trong lòng mạch sẽ làm cho các hồng
cầu đi qua bị tổn thương dẫn đến có nhiều mảnh vỡ hồng cầu. Hệ thống tiêu
sợi huyết cũng được khởi động mạnh mẽ do giải phóng các yếu tố
plasminogen hoạt hóa từ các TTBAT. Hệ tiêu sợi huyết hoạt động mạnh nên
trong máu xuất hiện nhiều các sản phẩm thoái giáng của fibrin (fibrinogenfibrin degradation products: FDPs), chúng sẽ hoạt động như các antithrombin,


6

ức chế quá trình polymer hóa fibrin, do vậy hình thành các lưới fibrin khiếm
khuyết làm tổn thương tiểu cầu cũng như mất cân bằng chức năng của lưới
nội mạc. Một lượng lớn FDPs có mặt trong tuần hoàn có thể xâm nhập làm
tổn thương các tế bào mao mạch phổi dẫn đến suy hô hấp. Tiêu sợi huyết
trong LXMc tiền tủy bào là sự kết hợp giữa tình trạng tiêu sợi huyết thứ phát
do hình thành quá nhiều cục đông trong lòng mạch và tình trạng tiêu sợi huyết
tiên phát do vỡ các tế bào ung thư [20].
Cùng một lúc TTBAT đã hoạt hóa 3 cơ chế khác nhau tác động lên hệ
thống đông máu: hoạt hóa hệ thống đông máu, hoạt hóa quá mức hệ tiêu sợi
huyết và tiêu protein không đặc hiệu. Đông máu nội mạch rải rác trong LXMc
tiền tủy bào là kết quả của việc giải phóng các yếu tố tổ chức từ tế bào
lơxêmi, thêm vào đó các enzyme của bạch cầu như elastase có thể làm thúc
đẩy thêm tình trạng rối loạn đông máu do tiêu protein của các zymogen đông
máu và fibrinogen. Các tế bào TTBAT còn chứa một lượng lớn annexin II,
một phospholipid gắn protein và các receptor với plasmin và plasminogen tổ
chức hoạt hóa. Annexin II quá nhiều sẽ dẫn đến tăng sản xuất plasmin và làm
tăng hoạt động tiêu sợi huyết tiên phát [21]. Annexin II bộc lộ nhiều ở tế bào

nội mạc vi mạch não, vì vậy mà LXMc tiền tủy bào có nguy cơ xuất huyết
não cao hơn các thể khác [22]. Các hạt của tế bào TTBAT chứa nồng độ rất
cao các yếu tố tổ chức cũng là nguyên nhân làm lan rộng DIC [13],[23].
Người ta đã chứng minh được sự có mặt của các vi mảnh của tế bào ung thư
trong huyết tương của bệnh nhân LXMc tiền tủy bào, trong đó có chứa nồng
độ lớn yếu tố tổ chức, t-PA, PAI-1 và annexin II, điều này đã khẳng định cơ
chế bệnh sinh về rối loạn đông máu trong LXMc tiền tủy bào [22].


7

Hình 1.1. Cơ chế rối loạn đông máu trong APL [24]
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH
Chuyển đoạn t(15;17) và gen kết hợp PML/RAR gặp >95% các bệnh
nhân LXMc thể M3 được cho là đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh
của bệnh. RAR là gen mã hóa cho retinoic acid receptor . Kết quả của gen
kết hợp này là ức chế chức năng bình thường của RAR lên quá trình biệt hóa
của dòng bạch cầu hạt trung tính. Thêm vào đó, PML/RAR làm phá vỡ thể
nhân mà PML là một phần trong đó và kết quả là mất đi tác dụng ức chế quá
trình phát triển sinh u của PML do sản phẩm protein PML đã biến đổi [25].
Gen RAR nằm trên NST số 17 đóng vai trò quan trọng trong biệt hóa của
nhiều loại tế bào và chức năng này được điều chỉnh thông qua retinoic acid
receptor (RAR). Sản phẩm protein của RAR bình thường có chức năng hoạt
hóa quá trình sao mã của các gen giúp tế bào có thể trưởng thành. Protein
RAR có tác dụng như một chất gắn gây ra hiện tượng sao mã bằng cách gắn
với yếu tố đáp ứng đặc hiệu ở vùng promotor của gen đích (RARE). Phức hệ
RAR-RARE-RXR khi gắn vào ADN sẽ khởi động quá trình sao mã của gen


8

đó. Gen kết hợp PML/RAR có thể kìm hãm sao mã một cách dai dẳng do ức
chế RAR vì vậy mà ngăn cản sự biệt hóa của tiền tủy bào [26]. Gen PML
nằm trên NST 15 có vai trò mã hóa cho protein ức chế khối u, đóng vai trò
chủ đạo trong một số tín hiệu apoptosis. Gen PML còn hoạt động như một
đồng yếu tố sao mã với p53, một gen ức chế khối u [27].
Sản phẩm của gen PML là protein PML thuộc họ protein nhân liên quan
đến quá trình sao mã, có liên quan đến ức chế khối u và kiểm soát sự bền
vững của bộ gen. Protein này liên quan đến hiện tượng cảm ứng phụ thuộc
p53 của apoptosis, ức chế tăng trưởng, ức chế lão hóa tế bào trong đáp ứng
với phóng xạ ion hóa và tiến triển sinh u. Ngoài ra, protein PML còn ức chế
sao mã qua trung gian là các yếu tố ức chế khối u khác như Rb và Mad.
Cả protein PML và PML thể nhân đều bị phá vỡ trong LXMc tiền tủy
bào do phức hợp gen PML/RAR. Sự phá vỡ này sẽ làm mất chức năng sinh
lý bình thường của protein PML.
Sự có mặt của phức hợp gen này không tự nó làm ức chế ngay quá trình
biệt hóa của dòng bạch cầu hạt, nó làm thay đổi cán cân trong sinh máu dòng
tủy theo hướng kém trưởng thành. Sản phẩm của gen kết hợp tạo ra là một
protein gây ức chế sao mã dẫn đến tế bào ngừng biệt hóa và phát triển ác tính
ở giai đoạn tiền tủy bào. Khi tần số xuất hiện gen bệnh đạt đến khoảng 1030%, lúc đó bệnh biểu hiện qua các triệu chứng rầm rộ kết thúc thời gian tiềm
tàng. Khoảng thời gian này dao động từ 30 ngày đến 26 tháng [13].
1.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN
1.5.1. Phương pháp hình thái học và hóa học tế bào
1.5.1.1. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi
Ở các bệnh nhân LXMc tiền tủy bào thường thấy tình trạng giảm số


9

lượng hồng cầu, đa phần ở mức độ vừa và nặng.

Số lượng tiểu cầu cũng thường gặp <50G/l. Số lượng tiểu cầu giảm có
tính động học theo tình trạng đông máu nội mạch rải rác [28].
Số lượng bạch cầu của bệnh nhân từ thời điểm chẩn đoán thường không
cao, đa số từ 3-15 G/l, trong đó phần đông các trường hợp có số lượng bạch
cầu <5G/l. Đây cũng chính là nguyên nhân để sót chẩn đoán nếu không quan
sát kỹ tiêu bản máu. Trong khi đó các bệnh nhân biến thể M3v lại có số lượng
bạch cầu khá cao (50-200G/l), đây là một trong các yếu tố tiên lượng mắc hội
chứng retinoic trong quá trình điều trị.
1.5.1.2. Xét nghiệm tế bào tủy xương
Yếu tố quan trọng trong chẩn đoán bệnh chính là hình thái học tế bào tủy
xương và hóa học tế bào. Đây là yếu tố quyết định điều trị ngay cả khi chưa có
kết quả xét nghiệm gen bệnh vì tính chất cấp tính và tỷ lệ tử vong cao của bệnh.
Tỉ lệ các tế bào blast trong tủy thường rất cao (30-90%). Về hình thái
học, tế bào blast của LXMc tiền tủy bào thường có kích thước lớn (đường
kính khoảng 15-20m), nguyên sinh chất rộng, nhân bất thường. Nhân của tế
bào APL thường có dạng soi gương hoặc rất cuộn và có thể thấy hạt nhân.
Nguyên sinh chất thường rất giàu hạt bắt màu hồng, đỏ hay tím khi nhuộm.
Các tế bào chứa cả cụm thể Auer, gọi là tế bào ‘faggot’, là một đặc trưng của
thể bệnh này, nhưng có thể không gặp ở một số trường hợp. Nhuộm hóa học
tế bào trong trường hợp này cho kết quả dương tính rất mạnh với
Myeloperoxidase và Sudan đen B, trong khi PAS và Esterase không đặc hiệu
thường âm tính.
Còn biến thể M3v (20-25% LXMc tiền tủy bào) có các vi hạt không thể
quan sát được trên kính hiển vi quang học, nhưng kết quả hóa học tế bào quan
sát được như thể M3 bình thường. M3v có hình thái học của các TTBAT


10

tương đối giống monoxit với bào tương xám mờ, khá mịn, bờ nhân không

đều, nhân cuộn và không rõ hạt nhân nên dựa trên tiêu bản nhuộm Giemsa có
thể nhầm với thể M4, M5. Lúc này việc chẩn đoán cần dựa vào hóa học tế bào
và xét nghiệm gen. Những vi hạt của thể bệnh này có kích thước rất nhỏ,
<250nm, được nhận biết trên kính hiển vi điện tử. Các TTBAT này cũng có
chuyển đoạn gen đặc trưng PML/RAR nên có thể dùng các phương pháp
miễn dịch và sinh học phân tử để chẩn đoán xác định.

Hình 1.2. Hình ảnh TTBAT trong tủy của LXMc thể tiền tủy bào
1.5.2. Phương pháp phân loại miễn dịch
Phương pháp phân loại miễn dịch đã được nghiên cứu áp dụng trong
LXMc từ những năm 1970. Từ đó đến nay, phương pháp này không ngừng
được cải tiến, từ phân loại miễn dịch trên kính hiển vi huỳnh quang đến phân
loại bằng máy đếm tế bào dòng chảy tự động.
Kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trực tiếp, gián tiếp dựa trên nguyên lý
phản ứng miễn dịch kháng nguyên-kháng thể để phát hiện các kháng nguyên
của dòng tế bào khi chúng kết hợp đặc hiệu với kháng thể đơn dòng có gắn
huỳnh quang. Mức độ dương tính của phản ứng sẽ tương ứng với mức độ phát


11

huỳnh quang được đọc trên kính hiển vi quang học. Tuy nhiên phương pháp
này có nhược điểm là phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật làm, người đọc, và chỉ
phân tích đơn lẻ từng dấu ấn. Kỹ thuật này đã được áp dụng rộng rãi tại Việt
Nam cũng như trên thế giới [29].
Kỹ thuật tế bào dòng chảy đã thể hiện được những ưu điểm vượt trội để
giải quyết được các khó khăn trên. Kỹ thuật này cho kết quả nhanh, dễ định
lượng và còn có thể áp dụng để theo dõi bệnh tồn dư tối thiểu [30].
Các tế bào LXMc dòng tủy nói chung thường có kháng nguyên bề mặt
CD33, CD11, CD13, HLA-DR dương tính. Với LXMc tiền tủy bào lại có đặc

trưng miễn dịch tương đối khác biệt đó là: HLA-DR âm tính, CD33 và CD9
dương tính, CD14 âm tính. CD34 thường âm tính hoặc có tỷ lệ dương tính rất
thấp tuy nhiên có một số trường hợp người ta nhận thấy CD34 dương tính ở
mức cao và có sự liên quan với tăng số lượng bạch cầu, loại gen kết hợp
PML/RAR hoặc biến thể M3v [31]. Phương pháp miễn dịch học tế bào vẫn
được sử dụng để kiểm chứng lại kết quả tế bào học và hóa học tế bào trong
chẩn đoán thể bệnh, tuy nhiên với LXMc tiền tủy bào thì đặc trưng về hình
thái học và hóa học tế bào là rất rõ rệt nên thường tác dụng kiểm chứng
thường chỉ có ích trong trường hợp chẩn đoán biến thể M3v [32].
Một số nghiên cứu cũng nhận thấy có những trường hợp các TTBAT
trong biến thể M3v mang dấu ấn của lympho T (CD2+) và dương tính với
CD79. Các trường hợp này cũng được xác nhận không phải là LXMc hỗn hợp
nên cần phải thận trọng trong chẩn đoán. CD2 thường có thể gặp ở những
trường hợp LXMc tiền tủy bào nhóm bcr3 [31]. Một số trường hợp về hình
thái học và kết quả miễn dịch giống với M3v nhưng khi kiểm chứng bằng di
truyền tế bào thì không thấy có chuyển đoạn đặc trưng t(15;17) mà chỉ có bất
thường nhiễm sắc thể 17, những bệnh nhân này không có đáp ứng điều trị với
ATRA, điều này mang ý nghĩa về mặt tiên lượng. Ferrara và cộng sự cho rằng


12

sự xuất hiện CD56 ở những bệnh nhân LXMc tiền tủy bào là yếu tố tiên
lượng xấu có liên quan đến số lượng bạch cầu cao [33].
Trong những trường hợp khó khăn về chẩn đoán (thường là ở biến thể
M3v), người ta cũng có thể áp dụng biện pháp kháng thể đơn dòng anti PML
(còn gọi là PG-M3 hoặc MoAb) để giúp chẩn đoán xác định. Kỹ thuật này
cho kết quả nhanh, độ đặc hiệu cao. Như vậy khi sử dụng các kỹ thuật miễn
dịch học có thể giúp cho quá trình chẩn đoán và tiên lượng bệnh.
1.5.3. Phương pháp di truyền tế bào - sinh học phân tử

Các bất thường di truyền tế bào có thể gặp trong một phần ba số bệnh
nhân LXMc dòng tủy [34]. Tuy nhiên, chỉ một số bất thường di truyền tế bào
có liên quan trực tiếp đến tiên lượng và đáp ứng điều trị. Theo phân loại của
WHO 2008, một số bất thường di truyền có thể được sử dụng để chẩn đoán
LXMc dòng tủy mà không đòi hỏi phải đủ tiêu chuẩn tỷ lệ blast 20% trong
tủy xương [35].
Các biến đổi nhiễm sắc thể và gen trong LXMc tiền tủy bào:
- Chuyển đoạn t(15;17) và gen PML/RAR:
Hầu hết các bệnh nhân LXMc tiền tủy bào (>95%) đều có chuyển đoạn
NST đặc trưng t(15;17). Điểm cắt cho chuyển đoạn là tại gen ở vị trí q22 trên
NST 15 và tại gen ở vị trí q21 trên NST 17. Do tính phổ biến của nó mà
chuyển đoạn này giờ đây đã được xem như yếu tố chẩn đoán xác định bệnh.
Chuyển đoạn này sẽ tạo ra gen kết hợp giữa gen RAR (retinoic acid
receptor) ở vị trí 17q21 (mã hóa cho protein RAR) với gen PML
(promyelocytic leukemia) ở vị trí 15q22 (mã hóa cho protein PML) tạo nên
gen PML/RAR.
Chuyển đoạn NST t(15;17) đã làm mất chức năng bình thường của gen
RAR. Sản phẩm protein của gen này bình thường có chức năng hoạt hóa quá


13

trình sao mã (hoạt hóa ADN duỗi xoắn và tổng hợp ARN thông tin) của các
gen có vai trò giúp tế bào trưởng thành. Protein này có một phần cấu trúc gắn
vào ADN và một phần tương tác với dẫn xuất của acid retinoic. Khi có
chuyển đoạn PML/RAR, sản phẩm protein tạo ra sẽ không những không
hoạt hóa được sao mã mà còn ức chế chức năng của gen RAR bình thường
nên tế bào không thể trưởng thành được mà dừng lại một cách ác tính ở giai
đoạn tiền tủy bào [26].

Hình 1.3. Minh họa chuyển đoạn t(15;17) tạo gen PML/RARα
(Nguồn: )
Nếu điểm cắt của gen PML trên NST số 15 ở vị trí q22 trong vòng intron3
(bcr3) sẽ tạo ra ARN thông tin dạng ngắn (short form), trong khi điểm cắt trong


14

vòng intron 6 sẽ cho ARN thông tin loại dài (long form). Điểm cắt ở intron 6 có
thể tìm thấy ở vị trí thứ 2 với kết quả chiều dài bản sao thay đổi hoặc có thể gặp
điểm cắt khác nhau (cắt đoạn ở bất kỳ vị trí nào từ 1-6) [36].

Hình 1.4. Vị trí cắt trên gen khác nhau tạo các ARN thông tin khác nhau
(Nguồn: bloodjournal.org)
Kết quả của nhiều nghiên cứu chưa thống nhất với nhau trong việc xác
định mối liên quan giữa hai dạng sản phẩm ARN thông tin dạng dài và dạng
ngắn với yếu tố tiên lượng bệnh mặc dù có ý kiến cho rằng dạng ngắn (short
form) có thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống không bệnh ngắn hơn
dạng còn lại.
Gen kết hợp làm mất chức năng chống ung thư bình thường của PML và
làm mất chức năng bình thường của retinoic acid receptor. Chính vì vậy mà
khi sử dụng retinoic acid với liều dược lý sẽ giải phóng retinoic acid receptor,
đồng thời phân hủy chất đồng ức chế histone deacetylase.


15

- Các loại chuyển đoạn nhiễm sắc thể và sự kết hợp các gen khác:
Mặc dù chuyển đoạn t(15;17) được coi là đặc trưng của bệnh tuy nhiên
cũng có thể gặp các chuyển đoạn bất thường khác kèm theo trong khoảng 3040% các trường hợp LXMc tiền tủy bào. Hay gặp nhất là trisomy 8, del(9q),

ider(17)(q10)t(15;17) và isochromosome 17 [37]. Khoảng 2-3% số ca bệnh
còn có những đột biến gen và sắp xếp lại gen khó xác định.
Khoảng dưới 10% bệnh nhân không có chuyển đoạn t(15;17) mà có thể
gặp các loại chuyển đoạn giữa NST số 17 và NST khác là:
+ Chuyển đoạn t(11;17)(q23;q11.12) và gen PLZF/RAR:
Chuyển đoạn này chiếm khoảng <1% số bệnh nhân LXMc tiền tủy bào.
Trong kiểu chuyển đoạn này, vị trí 3' tận cùng của gen RAR trên NST số 17
được nối vào vị trí 5' tận cùng của gen có tên là PLZF (promyelocytic
leukemia zinc finger) trên NST số 11, gen này mã hóa cho một polypeptide
chứa 9 zinc fingers (một motif thường thấy trong các yếu tố sao mã). Nồng độ
dược lý của retinoic acid không thể tạo nên hiện tượng ly giải của N-CoR
trong gen kết hợp PLZF/RAR trong chuyển đoạn t(11,17), điều này dẫn đến
tế bào bệnh lý tiếp tục sao mã theo hướng bị ức chế trưởng thành, bệnh nhân
không đáp ứng điều trị với ATRA.
+ Chuyển đoạn t(5;17)(q35;q11.12) và gen NPM/RAR:
Đây là loại chuyển đoạn hiếm chỉ chiếm dưới 1% số bệnh nhân LXMc
tiền tủy bào, trong đó gen nucleophosmin (NPM) được kết hợp với gen
RAR. NPM là một phosphoprotein nhân tham gia vào quá trình kiến tạo và
vận chuyển (processing and transport) ribosomal ribonucleoprotein. Bệnh
nhân có loại chuyển đoạn này đáp ứng điều trị tốt với ATRA.


16

+ Chuyển đoạn t(11;17)(q13;q11.12) và gen NuMA/RAR:
Đây cũng là chuyển đoạn tương hỗ giữa NST số 11 và 17 nhưng trong
chuyển đoạn này gen NuMA (Nuclear matrix-mitotic apparatus protein) được
kết hợp với RAR. Cũng giống như chuyển đoạn t(5;17)(q35;q11.12), thể này
đáp ứng khá tốt với ATRA.
+ Nhân đoạn nhiễm sắc thể 17 và gen STAT5b/RAR:

Gen kết hợp giữa STAT5b (signal transducer and activator of
transcription 5b) và RAR là loại rất hiếm gặp, được tìm thấy ở bệnh nhân bị
nhân đoạn nhiễm sắc thể 17(dup 17) và đây là thể bệnh kháng lại ATRA.
+ Chuyển đoạn NST t(X;17)(q11;q12) và gen BCOR/RAR:
Mới đây người ta đã phát hiện một trường hợp bệnh nhân LXMc tiền tủy
bào có chuyển đoạn NST t(X;17)(q11;q12). Kết quả của chuyển đoạn này là
tạo ra gen kết hợp giữa gen đồng ức chế BCL6 (BCOR) và RAR. Bệnh nhân
có chuyển đoạn đặc biệt này có đáp ứng với điều trị bằng ATRA phối hợp hóa
chất, tuy nhiên đã tái phát sau thời gian ngắn [38].
+ Kết hợp các đột biến gen khác:
* Trên 95% các ca LXMc tiền tủy bào có chuyển đoạn NST t(15 ;17)
(q22 ;q21) dẫn đến gen kết hợp PML/RAR, trong số đó có khoảng 4-10%
kết hợp với đột biến gen gây ung thư (oncogen) RAS. Oncogen RAS có mặt
trong khoảng 25-44% các bệnh nhân LXMc dòng tủy và thường phối hợp với
các đột biến khác cũng có khả năng gây ung thư. Mặc dù có thêm đột biến KRAS (4%) hoặc N-RAS(10%) nhưng chưa thấy sự khác biệt giữa các nhóm có
và không có thêm bất thường gen này về lứa tuổi các bệnh nhân, số lượng bạch
cầu thời điểm chẩn đoán, tiên lượng cũng như tỷ lệ gặp biến thể M3v [39].


17

* FLT3: FLT3 là đột biến gen hay gặp trong LXMc dòng tủy nói chung.
Gen FLT3 thuộc họ receptor tyrosine kinase lớp III. Gen FLT3 nằm trên nhánh
dài NST 13 (13q12) và có biểu hiện trên tế bào gốc tạo máu, tế bào LXM ở
người và tế bào ác tính dòng lympho. Đột biến của gen này có 3 loại là FLT3JM, FLT3-ITD và FLT3-TKD. FLT3-JM là đột biến điểm dẫn đến tự ức chế
tyrosin kinase, loại này rất hiếm gặp. Loại FLT3-ITD là đột biến kiểu nội bộ
song song trùng lặp, chiếm khoảng 28-34% bệnh nhân LXMc dòng tủy có kiểu
hình NST bình thường. FLT3- TKD là loại đột biếm điểm, xen đoạn hoặc mất
đoạn liên quan đến codon 835 và 836, kiểu đột biến gen này chiếm khoảng 1114% bệnh nhân LXMc dòng tủy có bộ NST bình thường [40]. Các nghiên cứu
đã cho thấy loại đột biến này được tìm thấy ở một số lượng lớn bệnh nhân

LXMc tiền tủy bào, đặc biệt là ở typ short form PML-RAR. FLT3 gặp trong
LXMc tiền tủy bào có hai loại đột biến ở vị trí ITD (internal tandem
duplication) và TKD (tyrosine kinase domain) với tần suất gặp khoảng 1238%. Loại đột biến FLT3-ITD có liên quan đến một số đặc điểm của bệnh như
số lượng bạch cầu tăng, PML/RAR loại bcr3 và biến thể M3v. Loại đột biến
điểm FLT3-D835 (ảnh hưởng đến aspartate 835) gặp trên khoảng 9% bệnh
nhân LXMc tiền tủy bào, hiện nay mối liên quan giữa loại đột biến này và tiên
lượng bệnh còn chưa rõ ràng [41],[42].
Tất cả các bệnh nhân LXMc tiền tủy bào đều có đặc điểm chung là đột
biến trên NST số 17 ở vị trí của gen mã hóa cho retinoic acid receptor
(RAR). Những gen kết hợp này gọi là nhóm gen đối tác với RAR và được
gọi chung là nhóm X-gen.


18

1.6. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ
1.6.1. Mục tiêu điều trị và tiêu chuẩn đáp ứng điều trị
Mục tiêu chính trong điều trị LXMc dòng tủy là đạt được và duy trì
được lui bệnh hoàn toàn. Bằng huyết tủy đồ theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư
quốc gia Mỹ, sau 4 tuần-khi kết thúc điều trị từng đợt hoặc khi xét nghiệm
máu ngoại vi thấy số lượng tiểu cầu >100G/l, số lượng bạch cầu trung tính
>1,5G/l và không còn tế bào ác tính [43].
+ Lui bệnh hoàn toàn: bệnh nhân ổn định trên lâm sàng, có số lượng bạch
cầu trung tính >1,5G/l, Hct > 0,3 l/l, số lượng tiểu cầu > 100 G/l, không còn
TTBAT máu ngoại vi, TTBAT tủy <5% trên nền tủy sinh máu bình thường.
+ Lui bệnh không hoàn toàn: TTBAT tủy xương từ 5-25%.
+ Không lui bệnh: TTBAT tủy xương >25%.
1.6.2. Phác đồ điều trị tấn công và củng cố theo Ades 2006 [44]
Điều trị tấn công 1 đợt, củng cố 2 đợt hóa chất phối hợp ATRA
Nhóm số lượng bạch cầu >10G/l: Daunorubicin 45mg/m2 da/ngày, tĩnh

mạch  3 ngày, Ara C 200 mg/m2 da/ngày, tĩnh mạch  7 ngày, ATRA
45mg/m2 da/ngày, uống chia 2 lần cách nhau 12h đến lui bệnh hoàn toàn
(hoặc tối đa 90 ngày).
Nhóm số lượng bạch cầu <10G/l: Daunorubicin 45mg/m2 da/ngày, tĩnh
mạch  3 ngày, ATRA 45mg/m2 da/ngày, uống chia 2 lần cách nhau 12h đến
lui bệnh hoàn toàn (hoặc tối đa 90 ngày).


19

1.6.3. Phác đồ điều trị theo ASH đang áp dụng tại Khoa bệnh máu trẻ
em, Viện Huyết học-Truyền máu Trung Ương [45]
DNR 60mg/m2/ngày (ngày 2,4,6,8)
ATRA 45 mg/m2/ngày (từ ngày 1 đến lui bệnh hoàn toàn)
tấn công
Dexamethasone 2,5 mg/m2/12h x 15 ngày (nếu BC >5 G/L)
Điều trị Nguy cơ thấp (BC Nguy cơ TB
Nguy cơ cao
(BC >10G/L; TC ≤40G/L)
củng cố ≤10G/L; TC
(BC≤10G/L;
≥60
< 60 tuổi
TC ≤40G/L)
(theo
>40G/L)
tuổi
phân loại DNR
DNR 35mg/m2/ngày
DNR 25mg/m2/ngày (ngày

Điều trị

nguy cơ) 25mg/m2/ngày

(ngày 1,2,3,4)
1,2,3,4)
2
ATRA 45 mg/m /ngày Ara-C 1000
mg/m2/ngày (ngày 1,2,3,4)
x15
ATRA 45mg/m2/ngày x15

(ngày 1,2,3,4)
ATRA 45
mg/m2/ngày x15
MTZ 10 mg/m2/ngày (ngày 1,2,3)
ATRA 45 mg/m2/ngày x15

MTZ 10 mg/m2/ngày (ngày

1,2,3,4,5)
ATRA 45mg/m2/ngày x15
DNR 60 mg/m2/ngày DNR 60mg/m2/ngày DNR 60 mg/m2/ngày (ngày 1)
Ara-C 150 mg/m2/8h (ngày
(ngày 1)
(ngày 1,2)
ATRA 45 mg/m2/ngày ATRA 45
1,2,3,4)
ATRA 45mg/m2/ngày x15
x15

mg/m2/ngày x15
Điều trị
duy trì

2 năm: ATRA 45mg/m2/ngày x15 (mỗi 3 tháng)
Methotrexate 15mg/m2/ngày (hàng tuần)
6-Mercaptopurine 50mg/m2/ngày

Ghi chú:
- BN >70 tuổi chỉ nhận 3 liều điều trị DNR (ngày 2,4,6) trong đợt tấn
công.
- BN <20 tuổi, liều ATRA giảm xuống 25 mg/m2/ngày chia 2 lần.
1.6.4. Phác đồ điều trị khi lui bệnh hoàn toàn và điều trị hỗ trợ
- Điều trị duy trì trong 2 năm: uống ATRA 20mg/ngày và 6MP 50mg/m 2
da/ngày.
- Điều trị hỗ trợ:


20

+ Điều trị các rối loạn đông máu nếu có và tùy theo phác đồ hướng dẫn
chẩn đoán và điều trị rối loạn đông máu của Viện Huyết học-Truyền máu 2005.
+ Truyền các chế phẩm máu hỗ trợ (khối hồng cầu khi HST < 80 g/l,
khối tiểu cầu khi SLTC < 20 G/l) hoặc xuất huyết trầm trọng.
+ Methylprednisolon tĩnh mạch 80mg/ngày (dự phòng hội chứng
retinoic acid).
+ Sử dụng kháng sinh khi có nhiễm khuẩn hoặc SLBC < 1 G/l.
+ Hướng dẫn bệnh nhân chế độ ăn uống và giữ vệ sinh.
1.6.5. Điều trị tái phát
- Tiến hành điều trị khi bệnh nhân xuất hiện lại các triệu chứng lâm sàng,

máu ngoại vi xuất hiện TTBAT hoặc tủy đồ có tỷ lệ TTBAT>5%; hay khi
bệnh nhân chưa có triệu chứng lâm sàng nhưng đã xuất hiện trở lại gen bệnh
PML/RAR.
- Phác đồ điều trị tái phát: nhóm 1: 3 đợt như điều trị tấn công, nhóm 2: 3
đợt, mỗi đợt: arsenic trioxide 0,15mg/m2 da/ngày30 ngày truyền tĩnh mạch.
- Điều trị hỗ trợ và theo dõi như trên.
1.6.6. Cơ chế tác dụng, tác dụng phụ của các thuốc và biện pháp điều trị
LXMc tiền tủy bào
Ngoài hóa chất giống như trong điều trị các thể LXMc dòng tủy khác thì
thuốc điều trị LXMc tiền tủy bào có một số điểm khác biệt đặc biệt là việc sử
dụng ATRA và arsenic trioxide.
1.6.6.1. Cơ chế tác dụng của ATRA
+ Tác động lên biệt hóa tế bào [36],[46]
LXMc tiền tủy bào có tỷ lệ tử vong nhanh cao do rối loạn đông máu.
Nguyên nhân là do TTBAT chứa rất nhiều enzyme tiêu protein và tiêu fibrin
trong các hạt đặc hiệu. Vì vậy mà khi điều trị hóa chất cho bệnh nhân, các
TTBAT vỡ ra sẽ giải phóng càng nhiều hạt đặc hiệu và gây rối loạn đông máu
nặng nề hơn dẫn đến nguy cơ tử vong nhanh. ATRA có hoạt động khác với


21

hóa chất ở chỗ nó không tiêu diệt tế bào mà lại biệt hóa tế bào ung thư thành
tế bào dòng hạt trưởng thành. Người ta giả thuyết ATRA có tác dụng ít nhất
trên 2 giai đoạn của quá trình phát triển của dòng tủy: tác dụng lên tiền tủy
bào ác tính và tế bào nguồn sinh u giai đoạn sớm (earlier neoplastic
progenitor cell –loại tế bào có khả năng tự non hóa và biệt hóa định hướng
dòng tủy). Tác dụng biệt hóa này của ATRA là một chiều đi từ tế bào ung thư
cho tới tế bào trưởng thành rồi đi vào chu trình chết theo chương trình [47].
Tác dụng của ATRA lên tế bào nhạy cảm dòng NB4 được thiết lập theo 2

bước tấn công biệt hóa TTBAT: bước đầu phụ thuộc RA, các tế bào sẽ trưởng
thành thuần thục khi có retinoid, bước thứ hai phụ thuộc AMP vòng-khởi
động mồi RA của tế bào để kết thúc quá trình biệt hóa.

Hình 1.5. Tác động của ATRA lên TTBAT
(Nguồn: )
Nồng độ ATRA từ 10-9-10-8M sẽ có thể làm kết thúc quá trình biệt hóa
TTBAT với sự có mặt của AMP vòng. ATRA có thể làm tăng ngay lập tức
lượng AMP vòng nội bào và hoạt hóa con đường protein kinase A (PKA) sau
khi dùng thuốc. Tác dụng này bị hủy bỏ ngay khi có chất kháng PKA, điều
này gợi ý rằng có sự phối hợp cơ chế hoạt hóa giữa tín hiệu nhân RA và tín


22

hiệu phối hợp AMP vòng/PKA trên màng tế bào.
Retinoid có tác dụng lên tạo máu thông qua hai họ receptor nhân là
RARs và retinoid X receptor (RXRs). RARs và RXRs có hoạt động giống
như yếu tố liên kết tấn công cho quá trình sao mã. RAR là một protein tổ
hợp với RXR và phức hợp RAR/RXR này gắn lên vị trí đáp ứng với RA
(RARE-RA response eleenzymet) nằm trên vùng khởi động của gen đích. Khi
gắn retinoid, tổ hợp RAR/RXR bị phân ly về mặt hóa học với sự hoạt động
của histone deacetylase (HDAC) và phức hợp cũng bị phân hủy với đồng yếu
tố hoạt hóa histone acetylase [48].
PML-RAR có thể ảnh hưởng đến quá trình sao mã theo các cách khác
nhau liên quan đến yếu tố sao mã APL và yếu tố đáp ứng với interferon (IFN).
ATRA có thể thúc đẩy gen IRF-1(INF regulatory factor-1) tiến hành sao mã.
Biểu hiện của IRF-1 phối hợp với biểu hiện của IFN và gen đích IFN sẽ làm
ngừng phát triển tế bào và dẫn đến apoptosis. Như vậy IFN đóng vai trò trung
gian điều hòa với tác dụng của ATRA lên biệt hóa tế bào.

ATRA có tác dụng dị hóa PML/RAR, đây là cơ chế hoạt động chính để
biệt hóa tế bào TTBAT. Dưới nồng độ dược lý (10 -7- 10-6M), sự thay đổi cấu
hình của PML/RAR là do giải phóng các đồng yếu tố kìm hãm và HDAC;
tăng cường các phức hợp đồng hoạt hóa dẫn đến giải phóng các kìm hãm sao
mã. Các thực nghiệm cũng như các nghiên cứu lâm sàng dựa trên những
trường hợp có chuyển đoạn t(11;17) và protein PLZF/RAR đã cho thấy sự
tương hỗ giữa các đồng yếu tố ức chế và HDAC của phần RAR trong
PLZF/RAR sẽ bị điều chỉnh bởi ATRA ở nồng độ 10 -6M. Tuy nhiên phần
gắn của PLZF lên phức hợp đồng ức chế trên vùng POZ tại N tận cùng thì vẫn
tồn tại dù ở nồng độ ATRA rất cao (10-5M). Vì vậy mà ATRA không thể tạo


23

được biệt hóa cho những tế bào mang gen kết hợp PLZF/RAR mà mức độ
ức chế HDAC lại phụ thuộc vào khả năng biệt hóa tế bào của ATRA. Vì vậy
mà nghiên cứu phá hủy histone deacetylase là một hướng điều trị cho những
bệnh nhân kháng ATRA [49].
ATRA thông qua AMP vòng, làm thúc đẩy mạnh mẽ quá trình sao mã,
khôi phục chức năng RXR, lập lại khả năng gây biệt hóa của những tế bào bị
biến đổi gen, ức chế các tế bào đã phát triển và điều tiết sự thay đổi ở pha
G1/S của quá trình phân bào. ATRA cũng có thể làm tăng biểu hiện ức chế
protein p21 cyclin phụ thuộc kinase trên tế bào dòng tủy vì vậy mà dừng chu
trình tế bào ở pha G1. Một số nghiên cứu gần đây đã cho thấy gen C/EBP và
sản phẩm protein của nó đóng vai trò quan trọng trong quá trình biệt hóa
TTBAT dưới tác dụng của ATRA. Đây được coi là gen đích của PML/RAR
phụ thuộc ATRA. Protein C/EBP là một thành viên trong họ yếu tố sao mã
C/EBP biểu hiện trên TTBAT dòng NB4, giúp cho sự biệt hóa TTBAT khi có
mặt ATRA, tuy nhiên chỉ trong trường hợp bệnh nhân có đột biến gen
PML/RAR. Người ta thấy nồng độ protein C/EBP tăng nhanh ở tế bào

HL60 khi có mặt ATRA với liều dược lý [50]. Như vậy khả năng thúc đẩy biệt
hóa của ATRA với TTBAT dựa trên hệ thống sao mã và hệ thống protein bao
gồm: tấn công một dãy các yếu tố sao mã và đồng yếu tố, hoạt hóa tín hiệu
canxi, thúc đẩy con đường INF, cần thiết cho thoái hóa PML/RAR và khôi
phục PML thể nhân thông qua hoạt động của hệ thống ubiquitin/proteasome
(UPS), ức chế chu kỳ tế bào, tấn công cyclooxygenase 1, ức chế tân tạo mạch,
giảm yếu tố tổ chức, tăng khả năng chết theo chương trình. Các can thiệp
trong biến đổi gen và chuyển hóa kể trên sẽ đưa đến kết quả là các tiền tủy
bào ác tính cuối cùng sẽ có thể biệt hóa và chết theo chương trình (PCDprogrammed cell death) [46].
* Vai trò của ATRA tác động lên rối loạn đông máu trong LXMc tiền


24

tủy bào:
Điều trị rối loạn đông máu trong LXMc tiền tủy bào cần phải nhanh
chóng, kịp thời, phối hợp truyền chế phẩm máu với heparin trọng lượng phân
tử thấp tùy từng bệnh nhân. Điều trị căn nguyên bằng ATRA là chìa khóa để
cải thiện tình trạng rối loạn đông máu của bệnh nhân nhanh nhất. ATRA tác
động lên các TTBAT, tế bào nội mạc và bạch cầu mono.
ATRA tác động vào tế bào ung thư:
ATRA tác động lên tất cả các yếu tố gây rối loạn đông máu của TTBAT.
-

Tác động lên các yếu tố tiền đông hoạt động:

Có ít nhất 3 loại yếu tố tiền đông của các tế bào ung thư đã được các
nghiên cứu xác định đó là:
+ Yếu tố tổ chức (TF), hoạt động tạo phức hợp với yếu tố VII (FVII) để
hoạt hóa yếu tố X và IX. Yếu tố này là yếu tố tiền đông sinh lý và cũng nằm

trong các tổ chức ung thư.
+ Receptor màng của yếu tố V, làm dễ dàng hình thành phức hệ
prothrombinase và có thể thúc đẩy quá trình này tăng tốc 100.000 lần.
+ Yếu tố tiền đông ung thư (cancer procoagulant-CP), một cystein proteinase
gây hoạt hóa trực tiếp yếu tố X, không cần sự có mặt của yếu tố VII [51].
Khi sử dụng ATRA trong quá trình nuôi cấy tế bào dòng NB4 người ta
thấy chúng mất khả năng bộc lộ CP và giảm khả năng bộc lộ TF. ATRA có
khả năng ức chế các yếu tố tiền đông hoạt động của các TTBAT trên invitro
và invivo.
- Tác động lên hệ thống tiêu fibrin và tiêu protein [52]:
TTBAT chứa cả u-PA (urokinase-type plasminogen activator) và t-PA


25

(tissue-type plasminogen activator). Các protease trong hạt đặc hiệu của tế
bào là elastase và chymotripsin. Các protease này có khả năng phá hủy các
yếu tố đông máu và thúc đẩy mạnh mẽ quá trình tiêu sợi huyết bằng cách thủy
phân protein với hai yếu tố ức chế plasmin là 2-antiplasmin và C1 esterase.
Thêm nữa, elastase có thể cắt trực tiếp các phân tử fibrinogen để tạo ra các
mẩu peptid (FDP). Ở những bệnh nhân LXMc tiền tủy bào khi sử dụng ATRA
thì các dấu hiệu ban đầu của tăng tiêu fibrin như lượng D-dimer cao sẽ nhanh
chóng giảm xuống khi tế bào biệt hóa phản ánh tình trạng tiêu fibrin xuất phát
từ chính các tế bào ác tính. Sau đó ATRA sẽ thúc đẩy tổng hợp PAI làm giảm
receptor gắn plasminogen hoạt hóa.
- Tác động lên giải phóng cytokin: Nhiều nghiên cứu đã cho thấy các
tiền tủy bào ở những bệnh nhân có DIC tiết ra nhiều IL-1 hơn những tế bào
ở bệnh nhân không có DIC. Các cytokin viêm sẽ làm điều hòa ngược khả
năng bộc lộ thrombomodulin (TM) của tế bào nội mạc và làm tăng nhạy cảm
của các receptor bề mặt với thrombin. Phức hợp TM-thrombin sẽ hoạt hóa hệ

thống protein C để đảm nhận chức năng chống đông. Điều hòa xuôi yếu tố tổ
chức và điều hòa ngược TM dẫn đến tạo điều kiện tạo huyết khối của thành
mạch. Thêm nữa, TNF- và IL-1 có thể kích thích tế bào nội mạc sản xuất
PAI-1. ATRA có tác dụng điều hòa các tế bào lơxêmi sản xuất cytokin. ATRA
chống lại cả hai tác động điều hòa ngược TM và điều hòa xuôi TF của tế bào
nội mạc dưới tác dụng của TNF-α. Mặc dù ATRA có thể làm TTBAT tăng sản
xuất cytokin nhưng mặt khác cũng chính nó bảo vệ tế bào nội mạc chống lại
các tác động khởi phát đông máu của các cytokin này [53].
- Các TTBAT có khả năng tổng hợp và giải phóng serin protease
cathepsin G, enzyme này có thể chia cắt fibrinogen và PAI-1, trung hòa các
chất ức chế yếu tố tổ chức và còn là chất trung gian cho bạch cầu để tấn công