Đánh giá kết quả can thiệp động mạch vành bằng stent tự tiêu absorb (BVS)

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh động mạch vành vẫn là nguyên nhân tử vong hàng đầu trên thế
giới với 17,5 triệu người năm 2012 và dự kiến có thể tăng lên 23 triệu
người năm 2030 [1], [2]. Thống kê tại Hoa Kỳ năm 2018, tử vong do bệnh
động mạch vành chiếm 43,8% các nguyên nhân gây tử vong [3]. Và từ
2011 đến 2014, ước tính tại nước này có 16,5 triệu người mắc bệnh tim
thiếu máu cục bộ và mỗi năm có 720.000 người mắc mới. Tại châu Âu, tỷ
lệ tử vong do bệnh lý mạch vành cũng chiếm 40% tử vong chung.
Tại Việt Nam, bệnh động mạch vành gia tăng rất nhanh trong những
năm gần đây. Theo thống kê tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ
bệnh động mạch vành các năm 1994, 1995, 1996, lần lượt là 3,4%, 5,0% và
6,0%; thì đến năm 2003 tỷ lệ này là 11,2%, năm 2005 là 18,8% và năm 2007
lên đến 24% [4], [5], [6], [7].
Điều trị nội khoa, can thiệp động mạch vành và phẫu thuật bắc cầu chủ
vành là ba phương pháp điều trị hiệu quả bệnh hẹp động mạch vành. Can
thiệp động mạch vành được bắt đầu từ năm 1977 khi Andreas Gruntzig tiến
hành ca nong bóng động mạch vành trên người đầu tiên trên thế giới [8], [9],
[10], [11], [12]. Cùng với sự ra đời của nong bóng đơn thuần (POBA), tiếp
theo đó là stent kim loại thường (BMS) và stent kim loại có phủ thuốc (DES)
đã chứng minh tính an toàn và hiệu quả điều trị các bệnh lý động mạch vành
[13], [14], [15].
Tuy nhiên, khi mạch vành đã được liền lại thì chức năng chống đỡ của
stent sẽ không còn cần thiết nữa và sự có mặt thường xuyên của stent kim loại
về lý thuyết sẽ đặt ra những vấn đề nghiêm trọng. Sự tồn tại lâu dài một
khung kim loại trong lòng mạch có thể làm ảnh hưởng đến chức năng nội mạc
mạch máu, sự vận mạch sinh lý của động mạch vành, làm nhiễu hình ảnh các
chẩn đoán không xâm nhập mạch vành (MSCT, MRI) và có thể làm khó cho

2

các can thiệp sau này như tái can thiệp hay phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành
[16], [17].
Chính vì vậy, sự ra đời của các stent tự tiêu (Bioresorbable vascular
scaffolds – BVS, BRS), là dụng cụ có khả năng chống đỡ thành mạch trong
thời gian đầu khi cần và sau đó biến mất giúp quá trình tái tạo và hàn gắn
tự nhiên của thành mạch, phòng tránh các nguy cơ có thể gặp như đối với
stent kim loại [18].
Stent tự tiêu Absorb (Hãng Abbott – Hoa Kỳ) có khung bằng Poly - L
lactic acid phủ thuốc chống tái hẹp everolimus, với thời gian tiêu từ 2 đến 4
năm, có nhiều hứa hẹn trong điều trị bệnh lý hẹp động mạch vành. Trong
các stent tự tiêu thì đây là stent được sử dụng nhiều nhất trên thế giới với
150.000 bệnh nhân với số lượng nghiên cứu nhiều nhất và thời gian theo
dõi lâu nhất. Các phân tích tổng hợp đã cho thấy stent tự tiêu Absorb có các
kết quả hứa hẹn tuy nhiên có tỷ lệ tái can thiệp cao hơn, đặc biệt là tỷ lệ
huyết khối trong stent cao hơn so với stent kim loại có phủ thuốc [19], [20],
[21], [22], [23], [24], [25].
Tuy nhiên tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về stent tự tiêu Absorb.
Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá kết quả can thiệp động mạch
vành bằng stent tự tiêu Absorb (BVS)” với hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá kết quả sớm và trung hạn (sau 12 tháng) của stent tự
tiêu Absorb (BVS) trong can thiệp động mạch vành.
2. Nghiên cứu mức độ hẹp lòng động mạch vành theo thời gian sau
can thiệp với stent tự tiêu Absorb (BVS) bằng phương pháp lượng
giá kích thước động mạch vành trên chụp mạch (QCA).


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN STENT TỰ TIÊU
Lịch sử phát triển của can thiệp động mạch vành được đánh dấu bằng
sự ra đời của nong bóng đơn thuần (POBA), được Andreas Gruntzig tiến hành
lần đầu tiên năm 1977 [8], [26], [27]. Một số nhược điểm của nong bóng đơn
thuần như co hồi cấp hay tách thành động mạch vành đã được khắc phục bằng
stent kim loại trần (BMS). Tuy nhiên BMS có tỷ lệ tái hẹp cao, từ 16-44% do
tăng sinh quá sản nội mạc [28]. Do đó, stent kim loại có phủ thuốc (DES) là
bước cách mạng tiếp theo với việc giảm mạnh tỷ lệ tái hẹp chỉ còn từ 0% đến
16% [29], [30], [31]. Tuy vậy, các DES thế hệ đầu tiên có biến chứng là huyết
khối bán cấp và muộn do chậm hàn gắn nội mạc trên các mắt stent kim loại
hoặc do kém áp sát của stent [32], [33].
Triển vọng về một stent mạch máu tạm thời, được gọi là “giá đỡ” do
cấu tạo dựa trên khung tái hấp thu sinh học “tạm thời”, luôn luôn là mục đích
của các nhà can thiệp học [34]. Dụng cụ đó có thể đem lại sự chống đỡ trong
giai đoạn đầu nhằm chống lại sự co hồi thành mạch cấp, và đến giai đoạn tiếp
theo sẽ được hấp thu hoàn toàn, giúp bảo tồn các tính năng sinh học của mạch
máu [35], [36]. Chính vì những lý do đó, sự ra đời của stent tự tiêu (BVS,
BRS) được coi là cuộc cách mạng thứ tư trong can thiệp động mạch vành, sau
bóng nong đơn thuần, stent kim loại trần và stent kim loại có phủ thuốc [37],
[38], [39], [40], [41].
Stent tự tiêu đầu tiên được làm từ polymer PLLA, được phát triển vào
những năm đầu 1980 bởi Stack và đồng nghiệp và được đặt trên động vật thí
nghiệm tại Đại học Duke vào những năm 1990 [14], [42], [43]. Đây là stent tự
nở, với 5 stent được nghiên cứu với các thời gian từ 2 giờ đến 12 tuần sau đặt.
Không thấy có hiện tượng đáp ứng viêm hay huyết khối trong stent. Quá trình
nội mạc hoá được quan sát thấy sau 2 tuần đặt stent.


4

Nghiên cứu tiếp theo ở đại học Kyoto, Trung tâm lồng ngực và bệnh
viện Mayo, bệnh viện Cleveland đã đánh giá các đặc tính khác nhau của các
loại polymer khác nhau. Tuy nhiên các công nghệ không thể phát triển do
thiếu một polymer lý tưởng cho phát triển công nghệ (các polylactide trọng
lượng phân tử thấp liên quan với đáp ứng viêm tăng sinh mạnh) và do các ưu
thế đang có của stent kim loại phủ thuốc [26].
Sau khi nghiên cứu một số vật liệu polymer, các nhà khoa học đã chọn
vật liệu Poly-L-lactic acid (PLLA) và đặt 11 stent PLLA trong động mạch đùi
của 11 chó thí nghiệm. Mặc dù có hiện tượng tắc stent trên một động vật thí
nghiệm sau 18 tháng, hiện tượng tăng sinh nội mạc hay huyết khối hầu như
không thấy.
Tiếp theo đó, nhiều nghiên cứu về stent polymer đã được thực hiện đặc
biệt là về sự tương thích sinh học của PLLA với cơ thể từ những năm 1992
đến 1996. Dù tính tương thích của PLLA đã được thừa nhận trong các thủ
thuật về xương khớp thì đối với động mạch vành chúng lại có những khó
khăn nhất định. Do đó, các loại stent polymer với các vật liệu khác nhau đã
cho kết quả không tốt như stent kim loại, và chúng không được sử dụng trên
lâm sàng tại thời điểm này [12], [44].
Stent Igaki-Tamai (Công ty Igaki Medical Planning, Kyoto, Nhật Bản),
một chuỗi đơn 183-kDa PLLA là giá đỡ hấp thu hoàn toàn không có phủ
thuốc chống tái hẹp, là dụng cụ đầu tiên dạng này được đặt trên ĐMV người
[38]. Stent này có đặc tính tự nở và cần được làm nóng bằng thuốc cản quang
ở 70-80 độ C và bơm bóng trong 30 giây.


5

Hình 1.1. Một số stent tự tiêu: Igaki-Tamai (A), stent tự tiêu kim loại (B),
Fantom (C), DESolve (D), Absorb GT1 (E), Fortitude (F)

Nghiên cứu đầu tiên trên người (FIM) của stent Igaki – Tamai gồm 15
bệnh nhân được báo cáo năm 2000 cho thấy không có trường hợp huyết khối
nào trong stent hay biến cố tim mạch chính (MACE) sau 30 ngày và chỉ có
một trường hợp tái can thiệp mạch đích sau 6 tháng theo dõi. Tỷ lệ tái hẹp
stent trên chụp ĐMV là 5,3% và 10,5%, với mức độ hẹp lòng động mạch theo
thời gian là 0,44mm và 0,48mm sau lần lượt 3 tháng và 6 tháng. Không có
trường hợp nào tử vong, NMCT hay bắc cầu nối ĐMV.
Theo dõi dài hạn stent Igaki-Tamai cho thấy tính an toàn tốt. Hơn 10
năm theo dõi cho 50 bệnh nhân đầu tiên (63 tổn thương) được đặt 84 stent
Igaki-Tamai, tái can thiệp mạch đích là 16% sau 1 năm, 18% sau 5 năm, 28%
sau 10 năm tương đương stent thường. Dù có các kết quả hứa hẹn và khả năng
giảm tái hẹp do thêm thuốc chống tăng sinh, stent này không thể tiến hành
nghiên cứu tiếp theo do các lo ngại về việc sử dụng thuốc cản quang nhiệt độ
cao trong động mạch vành có thể làm hoại tử thành mạch, tăng tình trạng
viêm và kích thích kết tập tiểu cầu gây nên huyết khối [43].


6

Hiện đã có 22 stent tự tiêu khác nhau được phát triển và nghiên cứu
[45], nhưng chỉ có 5 loại từng được thị trường châu Âu công nhận là Absorb
BVS (Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA), DESolve (Elixir Medical
Corporation, Sunnyvale, California, USA), Fantom (REVA Medical, Inc., San
Diego, CA, USA), ART (Terumo, Tokyo, Japan) và stent kim loại Magmaris
(Biotronik, Berlin, Germany). Trong khi ngoài Châu Âu thì chỉ có stent
Absorb từng được Hiệp hội thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Thị trường
Nhật bản (PDMA) công nhận [2], [43], [46].
1.2. CHẤT LIỆU LÀM STENT TỰ TIÊU
Về phương diện chất liệu, có hai loại đã được thử nghiệm: chất liệu
polymer có thể phân rã bằng cách thuỷ phân, và chất liệu kim loại có thể tự

tiêu như các hợp kim của Magne. Trong các chất polymer thì một chất được
sử dụng nhiều nhất là polylactide (PLLA), có thể phân rã qua chu trình Krebs
để thành nước và cabon dioxide [47], [48].
Cả hai loại polymer và hợp kim magne đều không cứng bằng các stent
kim loại thông thường, do đó có một số sửa đổi đang được tiến hành (như
định hướng chuỗi polymer, tăng khối lượng hạt nhân, hay chiều dài của chuỗi
polymer) và thiết kế mắt stent (độ dày) nhằm đạt được sức chống đỡ phù hợp.
Sự tương thích sinh học trước, trong và sau quá trình phân rã là một
yếu tố quan trọng. Để tránh tình trạng viêm hay đáp ứng độc hại trong thành
mạch trong quá trình thoái giáng, stent càng có ít chất liệu càng tốt, và quá
trình thoái giáng không được quá nhanh để các mô xung quanh đáp ứng phù
hợp với các sản phẩm của quá trình này. Đáp ứng của thành mạch đối với quá
trình thoái giáng stent cũng khác nhau, phụ thuộc vào mảng xơ vữa tại chỗ
hoặc các thuốc chống tăng sinh tế bào. Cuối cùng, để sử dụng trong các
phòng can thiệp, các stent tự tiêu có thể bảo quản dễ dàng (nếu cần thì không


7

cần tủ đông), dễ dàng đưa tới tổn thương, và dễ dàng cố định tại vị trí tổn
thương [1], [38], [49].
1.2.1. Chất liệu kim loại
Stent kim loại có các lợi thế hơn stent polymer do có sức chống đỡ tốt
hơn do bản chất của kim loại và tính thích ứng sinh học như các thành phần
tương tự trong cơ thể. Stent này có độ dày 165μm và được làm nở bằng bóng
và không phủ thuốc chống tái hẹp.
Người ta cho rằng các ion âm sản xuất trong quá trình thoái giáng stent
sẽ có vai trò chống đông. Một lợi ích tiềm năng nữa là stent có sức chống đỡ
cao, giúp có thể làm mắt stent nhỏ với sức chống đỡ tương đương các stent
tự tiêu khác. Tuỳ thuộc vào thành phần của mỗi stent, quá trình thoái giáng

diễn ra trong khoảng từ 2 đến 12 tháng với sản phẩm cuối cùng là các muối
vô cơ. Các thế hệ stent mới nhất giữ được sức chống đỡ trong từ 9 đến 12
tháng [39], [50].

Hình 1.2. Quá trình tiêu của stent khung kim loại Magne


8

Quá trình hấp thu của kim loại khá chậm và ảnh hưởng đến sự ôxy hoá
của các ion sắt hay phản ứng với các tế bào bên cạnh. Sự hấp thu magne diễn
ra giống như sự ăn mòn, được tăng cường trong môi trường axit. Mức độ ăn
mòn của hợp kim magne dao động từ 2 đến 12 tháng tuỳ thuộc vào chất liệu
kim loại hiếm kết hợp cùng.
Lu và cộng sự nghiên cứu phương pháp lý tưởng để kiểm soát quá trình
thoái giáng của hợp kim magne, cho phép thuốc giải phóng bằng cách sản
xuất một fim bọc hai lớp. Lớp thứ nhất để kiểm soát mức độ ăn mòn của hợp
kim magne, lớp thứ hai để kiểm soát mức độ giải phóng thuốc. Giá đỡ magne
được chuyển hoá dưới dạng muối với clo, oxy, sulfate hay phosphate, được
tiêu hoá bởi các đại thực bào. Stent tự tiêu kim loại đầu tiên của hãng
Biotronik được làm từ hợp kim magne WE43 gồm 93% magne và 7% kim
loại hiếm khác [17], [24], [38].
Sắt là một thành phần cơ bản của nhiều loại enzyme, làm cho hợp kim
sắt được ưa dùng cho stent tự tiêu. Peuster và cộng sự, thực hiện các thực
nghiệm với stent tự tiêu bằng sắt. Stent thực nghiệm bằng sắt có độ dày 100120μm và được làm nở bằng bóng. Stent kim loại tự tiêu đầu tiên được làm từ
sắt Armco (Fe>99,8%) vào năm 2001 [51].
Stent kim loại magne, tên là Magmaris (Hãng Biotronik) còn được gọi
là DREAMS 2G, được làm nở bằng bóng có phủ lớp PLLA dày 7μm với
sirolimus với mật độ 1,4μg/mm

2.

Thuốc có thời gian giải phóng là 90 ngày.

Độ dày của mắt stent là 150μm x 140μm. Thế hệ đầu tiên của stent này được
phủ Paclitaxel (DREAMS 1G). Thế hệ thứ hai được phủ sirolimus (DREAMS
2G). Các nghiên cứu trên stent này gồm BIOSOLVE I, BIOSOLVE II,
BIOSOLVE III, BIOSOLVE IV, BIOSOLVE-India và Magnesium 1000
Program được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả và sự an toàn của stent Magmaris
trên các đối tượng bệnh nhân khác nhau [52], [53], [54].


9

1.2.2. Chất liệu polymer
Rất nhiều loại chất liệu khác nhau đã được sử dụng để làm stent tự tiêu,
và poly – L – lactid acid (PLLA) chính là chất liệu được sử dụng nhiều nhất.
Với đa số các loại stent tự tiêu PLLA thì kích thước mắt stent thường là
150m, nhỏ nhất là 100m. Theo các nhà sản xuất thì khung PLLA có sức
chống đỡ tương đương các stent kim loại hiện nay. Ngay sau khi làm nở stent
thì sức chống đỡ là 1200 mmHg và vẫn còn giữ được 800 mmHg sau một năm.
Sự phân huỷ bằng cơ chế thuỷ phân các chuỗi dài PLLA ra các mảnh
nhỏ mà từ đó đại thực bào có thể tiêu hoá được. Sản phẩm cuối cùng là
acid lactic, được chuyển hoá qua chu trình Krebs, và hoàn toàn thoái giáng
sau từ 1 đến 3 năm. Khung PLLA đảm bảo sức chống đỡ trong khoảng 6
tháng [50], [55].

Hình 1.3. Quá trình tiêu của stent khung polymer

10

Có khá nhiều stent tự tiêu polymer đã được nghiên cứu và cho những
kết quả bước đầu khả quan: stent tự tiêu đầu tiên Igaki-Tamai, Desolve
(Elixir), REVA và Fantom (REVA Medical), Ideal (Xenogenics Corp), ART
(Arterial Remodeling Technologies), Mirage (Manli Cardiology), Meres
(Meril), AMARANTH (Amaranth Medical), Firesorb (MicroPort), Xinsorb
(HuaAn Biotechnology). Tuy nhiên các nghiên cứu với các stent này mới chỉ
là bước đầu, trên những tổn thương đơn giản với thời gian theo dõi ngắn hạn
nên chưa được sử dụng rộng rãi [56], [57].
1.2.3. Chất liệu khác
Stent tự tiêu bằng chất liệu tyrosine polycarbonate với sức chống đỡ kéo
dài đến 6 tháng cũng được nghiên cứu. Quá trình hấp thu được diễn ra trong
khoảng từ 24 đến 36 tháng, với quá trình đầu tiên là thuỷ phân và sau đó kết
thúc bằng chu trình Krebs, sản phẩm cuối cùng là ethanol, nước và CO2.
Chất liệu polylactic anhydride bao gồm 2 phân tử acid salicylic nối với
acid sebacic được phát triển để đạt được sức chống đỡ phù hợp có thể áp
dụng. Sản phẩm thoái giáng là salicylate, nước và CO 2 diễn ra trong thời gian
khoảng 15 tháng [56].

Hình 1.4. Thiết kế của một số stent tự tiêu


11

1.3. PHƯƠNG PHÁP LƯỢNG GIÁ ĐỘNG MẠCH VÀNH (QCA)
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CAN THIỆP BẰNG STENT TỰ TIÊU
Phương pháp lượng giá động mạch vành (QCA) trên chụp động mạch
vành qua da vẫn là một trong các phương pháp phổ biến được sử dụng để
đánh giá đường kính lòng mạch của BVS.

Tái hẹp ĐMV ảnh hưởng bởi cả hiện tượng co hồi cấp sau can thiệp và
tiếp theo là hẹp lòng ĐMV theo thời gian sau can thiệp. Với nhiều loại BVS
đang được phát triển thì sự hiểu biết về các cơ chế tái hẹp là cần thiết. Với
mỗi bệnh nhân, đoạn mạch điều trị (trong lòng stent tự tiêu) và đoạn mạch
gần stent (được định nghĩa là trong vòng 5mm tính từ đầu gần và đầu xa của
stent cần được phân tích trên QCA so sánh với hình ảnh chụp mạch sau can
thiệp và theo thời gian theo dõi.
Do stent không cản quang, cấu trúc đánh giá được trên QCA chỉ là dấu
ấn kim loại ở đầu gần và đầu xa stent. Các thông số tiếp theo của QCA bao
gồm đường kính lòng mạch tối thiểu (MLD), đường kính lòng mạch tham
chiếu (RD), tái hẹp, mức độ hẹp lòng động mạch vành theo thời gian sau can
thiệp (LLL) [58], [59].

Hình 1.5. Các thông số đánh giá hiệu quả can thiệp stent tự tiêu bằng QCA


12

1.3.1. Mức độ hẹp (rộng) lòng động mạch vành theo thời gian
Mức độ hẹp lòng động mạch vành theo thời gian (Late lumen loss –
LLL) và mức độ mở rộng lòng động mạch vành theo thời gian (Late lumen
gain – LLG) được định nghĩa là hiệu số giữa MLD sau can thiệp và MLD
theo thời gian theo dõi. Do sự giảm của đường kính lòng mạch theo thời gian
thì kết quả thường là số dương. Tuy nhiên, nếu tăng đường kính lòng mạch thì
kết quả là số âm.
Với các stent tự tiêu, đặc tính về lý thuyết chỉ riêng chúng có được là
tăng kích thước lòng mạch hay mở rộng lòng động mạch vành theo thời gian.
Đặc tính này bắt đầu khi BVS mất tính chất liên kết chặt chẽ ban đầu của
chúng, dần thoái giáng và tiêu đi [60].
1.3.2. Co hồi cấp

Để đánh giá sự co hồi cấp của BVS, cần hai hình ảnh đặc hiệu khi phân
tích. Hình đầu là hình ảnh giãn nở hoàn toàn của bóng nong cuối cùng (hoặc
là bóng đưa stent hoặc bóng nong thêm sau khi đặt stent) với áp lực cao nhất.
Hình sau là hình ảnh chụp mạch ngay sau xẹp bóng và cho nitrat tiêm vào
động mạch vành. Hai hình ảnh này cần được đánh giá trên cùng một góc chụp
để hạn chế sai số. Co hồi cấp của stent được tính toán như sau:
- Khi bóng của stent được sử dụng để nong rộng stent: co hồi cấp tuyệt
đối của stent được xác định bằng hiệu số giữa đường kính trung bình của
bóng đưa stent ở áp lực cao nhất khi đặt stent (X) và đường kính lòng mạch
trung bình của đoạn mạch đặt stent sau khi xong thủ thuật (Y). Co hồi cấp
tuyệt đối được tính là X-Y, trong khi co hồi cấp tương đối stent tính bằng (XY)/X và phiên giải thành phần trăm (%).
- Khi bóng nong thêm được sử dụng trong thủ thuật: co hồi cấp tuyệt đối
được tính bằng hiệu số giữa đường kính trung bình của bóng nong thêm ở áp


13

lực cao nhất tại đoạn mạch nong thêm (Xo) và đường kính lòng mạch sau khi
nong thêm (Yo). Co hồi cấp tương đối được tính là (Xo-Yo)/Xo và phiên giải
thành phần trăm (%).
1.3.3. Sự bảo toàn về hình dạng ĐMV

Hình 1.6. Độ cong (curvature) và góc gập (angulation) của ĐMV
Hình dạng động mạch vành thay đổi sau khi đặt stent có thể gây nên
thay đổi áp lực xé của dòng chảy ĐMV, động học dòng chảy ĐMV và gây
nên các biến cố tim mạch sau đó. Các thay đổi này được cho là có mối
tương quan đến tái hẹp lệch tâm trong stent. Khi đánh giá bằng QCA, thay
đổi về hình dạng ĐMV có thể đánh giá bằng cách đo độ cong và độ gập
góc trước và sau khi đặt stent [61]:
- Độ cong (curvature) của ĐMV: được định nghĩa bởi tỷ lệ vi phân trong

thay đổi vector tiếp tuyến tại mỗi điểm của đường giữa ĐMV; kết quả có
tương quan nghịch với bán kính của của vòng tròn chung tạo nên bởi đường
cong tại mỗi điểm.


14

- Góc gập (angulation) của ĐMV: được định nghĩa bởi góc của dây dẫn
can thiệp cần có để đưa đến đầu xa của ĐMV.
Độ mềm mại của stent, được định nghĩa là tương thích của nó với hình
dạng tự nhiên của mạch máu, được coi là có vai trò chính làm thay đổi hình
dạng mạch vành sau can thiệp. Độ mềm mại của stent phụ thuộc vào cả chất
liệu và thiết kế của nó. Độ mềm mại có thể đánh giá bằng cách đo độ cong và
góc gập của tổn thương mạch đích sau khi đặt stent.
Stent tự tiêu cho thấy mềm mại hơn để tương thích với hình dạng của
ĐMV ngay sau can thiệp khi so sánh với khung stent kim loại là Vision hay
Xience. Cả BVS và BMS đều cho thấy giảm độ cong và góc gập sau can thiệp
so với trước. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy BVS giảm góc gập ít hơn
BMS ngay sau can thiệp và theo thời gian có thể làm tăng trở lại góc theo gập
xu hướng về giá trị ban đầu. Đây là tính chất khá đặc biệt của BVS, khi mà
quá trình thoái giáng của khung stent polymer cho phép bảo tồn giải phẫu
ĐMV mà nó đã có như trước khi đặt stent [38], [61], [62], [63].
1.3.4. Độ co giãn của mạch vành
Xét nghiệm đánh giá độ co giãn của mạch vành, sử dụng nitroglycerin,
methylergometrine (chất co mạch phụ thuộc nội mạc), và acetylcholine (chất
co mạch phụ thuộc nội mạc) có thể thực hiện tại nhiều thời điểm khác nhau.
Độ co giãn của đoạn mạch đặt stent sau khi tiêm vào ĐMV acetylcholine
cho thấy:
- Chức năng của mắt stent tự tiêu đã hoàn toàn biến mất và đoạn được
coi là đặt stent có thể co giãn được;

- Lớp phủ nội mạc được phục hồi hoàn toàn;
- Chức năng lớp rìa tế bào nội mạc là có thể phục hồi;
- Tiến trình hoá sinh thông qua NO được giải phóng đã hoạt động tốt.


15

Test với Ach dương tính với các chất giãn mạch là bằng chứng gián tiếp
cho thấy chức năng nội mạc được bảo tồn.
Đường kính lòng mạch trung bình trong vùng đoạn gần và đoạn xa stent
được đo bằng QCA lúc cơ bản sau khi tiêm nước muối và sau đó là tiêm Ach,
tiêm qua microcatheter khi tăng liều tối đa lên 10-6M. Đặc biệt, sau khi
truyền chọn lọc trong 2 phút Ach (10-8, 10-7, và 10-6mol/l) và sau đó là thời
gian "rửa" mỗi 5 phút giữa mỗi quy trình. Nitrate (200μg) được tiêm sau Ach.
Co thắt mạch do Ach được định nghĩa là 3% thay đổi đường kính lòng mạch
trung bình, dựa trên sự đa dạng của các phương pháp đánh giá, sau khi truyền
liều tối đa Ach (10-6M), như đã đề cập trước.
Đối với stent Absorb, các bệnh nhân tại thời điểm 24 tháng (n=8) đã cho
thấy, tính trung bình, sự tăng đáng kể đường kính lòng mạch trung bình sau
khi tiêm Ach so với thời điểm 12 tháng [+6.16 )-1.07, +13.14) so với -6.41%
(-11.74, -1.17); p=0.0006].

Hình 1.7. Hình ảnh chụp ĐMV, IVUS, OCT của stent tự tiêu


16

Thời gian bảo tồn sức co giãn của BVS đồng nghĩa với sự biến mất các
cấu trúc của stent tự tiêu và là chỉ số khi mạch máu đáp ứng với sự thay đổi từ
mức bình thường đến gắng sức của dòng chảy và áp lực động mạch vành. Với

stent tự tiêu Absorb, thời gian bảo tồn dường như là 12 tháng, còn đối với
stent DREAMS thì thời gian là khoảng 6 tháng.
Một số phương pháp đánh giá khác:
Lượng giá kích thước động mạch vành không xâm nhập bằng MSCT:
tương tự lượng giá động mạch vành (QCA) nhưng thực hiện trên hình ảnh
chụp động mạch vành bằng MSCT, có thể dựng hình 3 chiều.
Đo phân suất mạch vành không xâm nhập: đánh giá chức năng sinh lý
dòng chảy động mạch vành qua dự trữ vành trên MSCT trong đó dòng chảy
được số hoá.
Siêu âm trong lòng động mạch vành (Intracoronary ultrasound – IVUS): Các
mạch vành được đánh giá sau thủ thuật đặt stent và tại thời điểm theo dõi
bằng siêu âm trong lòng mạch (IVUS). Siêu âm được thực hiện trên đoạn
mạch đặt stent và đoạn mạch trong vòng 5mm ở đầu gần và đầu xa. Diện tích
mạch máu, diện tích stent, diện tích lòng mạch, diện tích tăng sinh nội mạc
trong stent, diện tích hẹp lòng mạch được đo đạc bằng phần mềm của máy
[64]. Các thông số được thu thập qua IVUS bao gồm: phần trăm hẹp diện tích
lòng mạch, tổn thương đồng tâm hay lệch tâm, kích thước mảng xơ vữa, co
hồi stent cấp hay muộn, mức độ nở của stent, mức độ áp sát của stent, gẫy
stent…. Đặc biệt IVUS giúp hướng dẫn để tối ưu hoá kết quả đặt stent tự tiêu
so với QCA đơn thuần trong một số nghiên cứu khi sử dụng một số kỹ thuật
đặc hiệu cho stent tự tiêu.


17

Hình 1.8. Hình ảnh IVUS của stent tự tiêu khi vừa đặt xong (A,B)
và sau thời gian theo dõi (C,D)
Chụp kết quang động mạch vành (Optical coherence tomography - OCT):
OCT sử dụng nguồn sáng với độ phân giải 10µm, cao hơn IVUS khoảng 10
lần, cho phép quan sát một cách chi tiết các cấu trúc trong lòng động mạch

vành. Phương pháp này giúp đánh giá các thông số khác nhau về số lượng và
chất lượng của stent tự tiêu. Sau khi đặt BVS, cấu trúc stent được xác định dễ
dàng với hình ảnh nhân trung tâm màu đen và viền sáng xung quanh (Hình
1.9), giúp đo đạc các chỉ số khi theo dõi dọc như: diện tích mắt stent, diện tích
lòng mạch, diện tích khung stent, diện tích phần stent không áp sát, diện tích
nội mạc tân sinh, giống như stent kim loại [60].

Hình 1.9. Hình ảnh OCT của BMS (A), Absorb (B) và Magmaris (C)
1.4. STENT TỰ TIÊU ABSORB (BVS)
1.4.1. Chất liệu


18

Các stent tự tiêu Absorb phủ everolimus được nghiên cứu trong Thử
nghiệm lâm sàng ABSORB Cohort A (ABSORB 1.0 – thế hệ đầu tiên) và tiếp
theo là Thử nghiệm ABSORB Cohort B (ABSORB Revision 1.1 – thế hệ thứ
hai), còn thế hệ thứ ba đang được phát triển (Falcon) [65].

Hình 1.10. Stent tự tiêu Absorb thế hệ 1.0 (A) và 1.1 (B)
Chất liệu của khung stent Absorb được làm bằng poly L-lactide acid
(PLLA). Chất liệu PLLA được sử dụng trong nhiều dụng cụ y học như chỉ khâu
tự tiêu, dụng cụ cấy ghép mô mềm, dụng cụ cấy ghép xương, và chất trung gian
thận nhân tạo [37], [66].

Hình 1.11. Hình ảnh stent Absorb: Tổng thể thế hệ 1.0 (A), thiết kết mắt
(B), dấu ấn hai đầu stent trên chụp mạch (C), mắt stent hình hộp sáng trên
OCT (D), dấu ấn hai đầu stent trên MSCT (E, F)
1.4.2. Thiết kế
Thế hệ đầu tiên ABSORB 1.0 là khung PLLA có kích thước 1,4mm, độ

dày mắt stent là 150μm. Khung stent được phủ một lớp mỏng với tỷ lệ 1:1


19

poly-D, L-lactide acid (PDLLA) và 8,2g thuốc chống tăng sinh everolimus.
Lớp PDLLA này có khả năng điều tiết giải phóng everolimus với mục tiêu là
80% sẽ được giải phóng trong vòng 30 ngày [67].
Các nghiên cứu ban đầu cho thấy Absorb có độ co hồi cấp tương đương
stent kim loại EES, chứng tỏ có sức chống đỡ tương đương. Dù chất liệu stent
không cản quang nhưng nó có hai dấu ấn bằng platinium ở đầu xa và đầu gần
cho phép quan sát được trong quá trình can thiệp động mạch vành và đánh giá
bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh. Stent được làm nở bằng bóng
[68], [53].

Hình 1.12. Thiết kế hệ thống stent tự tiêu Absorb
Stent có thiết kế hình ống với các mắt stent kiểu zig-zag, được nối trực
tiếp với nhau bằng các kết nối thẳng và mảnh. Stent cần được bảo quản ở
nhiệt độ dưới -20oC để không làm lão hoá polymer và đảm bảo tính ổn định
chất lượng [56].
1.4.3. Quá trình tự tiêu
Quá trình tự tiêu ABSORB trải qua 4 thì: hydrat hoá polymer, khử
polymer, cắt đoạn polymer thành các monomer và tiêu hoá các monomer với
đi vào chu trình Krebs rồi sản phẩm cuối cùng là cacbon dioxide và nước


20

được thải trừ qua phổi và thận [44], [67]:

Hình 1.13. Quá trình tự tiêu (thoái giáng) của stent Absorb
 Hydrat hoá polymer: sau khi stent được đặt vào trong mạch vành,
các polylactides có đặc tính ưa nước, do đó nước ở các tổ chức xung quanh
stent có thể thâm nhập vào bên trong polymer của stent.
 Khử polymer: được thực hiện bằng quá trình thuỷ phân, biểu hiện
bằng giảm trọng lượng phân tử của các polymer.
 Cắt đoạn polymer: khung polymer không còn liên kết thành một
khối thống nhất nữa mà bị cắt đoạn ra các mảnh ngắn có trọng lượng thấp.
Giai đoạn này thì sức chống đỡ giảm, do hệ thống liên kết giữa các tinh thể bị
phá vỡ. Sự nứt vỡ và gián đoạn của cấu trúc stent trong giai đoạn này là bình
thường giúp quá trình phân huỷ diễn ra và mạch máu dần phục hồi đặc tính
sinh lý theo thời gian.
 Sự tiêu hoá hay phân huỷ các monomer: Các đại thực bào có tiêu hoá
các mảnh nhỏ thành các anion monomer hoà tan. Các monomer hoà tan (Ví
dụ: L-lactate) được chuyển thành pyruvate, đi vào trong chu trình Krebs và


21

tiếp đó chuyển thành cacbon dioxide và nước. Các sản phẩm cuối cùng được
thải trừ qua phổi và thận, kết thúc quá trình phân huỷ của stent.
1.4.4. Ưu điểm
1.4.4.1. Tạo giá đỡ ban đầu tương tự stent kim loại
Stent được phát triển nhằm dự phòng các biến chứng của bóng nong, như
đóng cấp mạch do tách thành hoặc hay co hồi chun cấp, hẹp lòng động mạch
vành theo thời gian và tăng sinh nội mạc mới. Lý tưởng thì khung giá đỡ bằng
polymer sẽ có độ cứng trong vài tháng đầu tiên tương tự stent kim loại. Một
số nghiên cứu ban đầu với Absorb cho thấy sức chống đỡ không kém hơn so
với stent kim loại Xience.
Hơn nữa, với khung polymer của stent Absorb sẽ không gây nhiễu hình

ảnh trong trường hợp chụp động mạch vành bằng MSCT hoặc MRI như stent
kim loại.
1.4.4.2. Thoái giáng tuần tự và có chương trình
PLLA có polyester tính chất thoái giáng, có thể thuỷ phân thành acid
lactic, chuyển hoá cuối cùng ra cacbon dioxide và nước. Các stent dựa trên
khung PLLA thường kết hợp giữa các polymer bán-tinh thể (để cung cấp sức
chống đỡ) và các polymer không định hình (cho phép trộn với thuốc chống
tăng sinh và phóng thích dần dần theo thời gian). Thời gian thoái giáng phụ
thuộc vào quá trình tinh thể hoá các polymer và dao động từ 2 đến 4 năm.
Đặc biệt tiềm năng của stent tự tiêu Absorb là khi được đặt vào chỗ chia
đôi động mạch vành, sau một thời gian stent tiêu hoàn toàn sẽ giải phóng
nhánh bên. Trong trường hợp có tái can thiệp hoặc phẫu thuật bắc cầu nối tại
vị trí đặt stent khi stent đã tiêu sẽ thuận lợi sau này.
1.4.4.3. Bảo tồn hình dạng của mạch máu
Các stent kim loại có thể làm mất độ cong sinh lý của mạch máu và ảnh
hưởng đến chức năng cơ-sinh học của động mạch vành, và kết quả là ảnh


22

hưởng làm đảo lộn dòng chảy. Hơn nữa hiện tượng này có thể kích thích tăng
sinh và gây nên các biến cố lâm sàng.
Khung polymer của Absorb với độ mềm dẻo, có tiềm năng bảo tồn hình
dạng của mạch máu biểu thị bằng độ cong (curvature) và góc gập (angulation)
ít thay đổi hơn sau đặt stent so với DES. Các nghiên cứu cho thấy, sau 6 đến
12 tháng, Absorb có xu hướng bảo tồn hình dạng của động mạch vành như
trước đặt stent, điều mà stent kim loại không có. Từ đó, Absorb hứa hẹn sẽ
đưa mạch vành về lại hình dạng như lúc ban đầu khi mà quá trình thoái giáng
stent hoàn tất.
1.4.4.4. Bảo tồn sinh lý của mạch máu

Một số nghiên cứu sử dụng DES cho thấy các bất thường về co giãn
mạch máu tại đoạn xa của stent, từ đó hạn chế dòng chảy đoạn xa, khởi phát
huyết khối muộn. Với stent tự tiêu, sau khi tiêu hoàn toàn, có thể phục hồi
khả năng co mạch, độ nẩy, sức căng, và dẫn truyền cơ học.
Trong nghiên cứu Cohort A, sau 2 năm, đánh giá đoạn mạch stent sau
khi tiêm acetylcholine cho thấy chức năng của stent tại vùng mắt polymer
đã hoàn toàn biến mất và vùng stent còn mắt stent vẫn có thể co giãn. Test
acetylcholine dương tính với thuốc giãn mạch tại vùng stent chứng tỏ vùng
nội mạc đã phục hồi và có chức năng, và tiến trình hoá sinh giải phóng NO
đã được phục hồi đầy đủ.
Người ta đã chứng minh chức năng nội mạc được coi là khoẻ mạnh
khi đáp ứng giãn mạch với acetylcholine còn khi có rối loạn chức năng nội
mạc, do NO không được giải phóng đủ thì mạch máu sẽ co nhiều hơn là
giãn [69].
1.4.4.5. Bất hoạt mảng xơ vữa không ổn định, giúp mở rộng lòng mạch
Các stent kim loại dường như không bảo vệ hoàn toàn mạch máu khỏi xơ
vữa tăng sinh và tiến triển của xơ vữa. Stent tự tiêu về lý thuyết có thể tạo ra


23

một lớp nội mạc tân tạo đồng nhất, đối xứng cùng với việc mở rộng lòng
mạch. Việc không có dụng cụ tồn tại vĩnh viễn trong mạch máu sẽ giúp ổn
định và làm bất hoạt mảng xơ vữa không ổn định từ đó dự phòng các biến cố
tim mạch trong tương lai.

Hình 1.14. So sánh quá trình tái tạo mạch máu sau đặt stent của BVS và DES.
Các stent tự tiêu có thể làm các mảng xơ vữa có vỏ xơ dày và đối xứng,
với nội mạc sinh lý, mở rộng lòng mạch, và giúp tạo nên các dòng chảy xé
bình thường. Trong một số nghiên cứu cho thấy, sau khi đặt stent Absorb, có

sự hình thành lớp nội mạc tân tạo giống như lớp vỏ xơ dày giúp ổn định mảng
xơ vữa. Một số nghiên cứu cũng cho thấy quá trình canxi hoá mạch vành làm
giảm kích thước mảng xơ vữa và làm mở rộng lòng mạch. Các biện pháp chẩn
đoán hình ảnh như IVUS hay OCT giúp đánh giá đầy đủ quá trình này [70].


24

1.4.5. Nhược điểm
1.4.5.1. Stent không cản quang

A

B

Hình 1.15. Stent Absorb không cản quang (A) với dấu ấn ở hai đầu (mũi
tên xanh) so với stent kim loại cản quang (B)
Đặc điểm khung PLLA không cản quang, dù hai dấu ấn (marker) bằng
platinium ở hai đầu có cản quang nhưng khá nhỏ làm cho khả năng nhìn thấy
stent của bác sĩ can thiệp sẽ kém hơn so với stent kim loại có cản quang.
Trong khi DES cản quang rõ, có thể nhận biết dễ dàng khi can thiệp. Chính vì
vậy, khi can thiệp các bác sĩ sẽ phải đối chiếu các góc nhìn khác nhau, thậm
chí là để mức độ tia mạnh để có thể nhìn rõ stent Absorb. Đặc biệt trên các
tổn thương vôi hoá nặng, khi đó phân biệt giữa hai dấu ấn của stent Absorb và
các nôt vôi hoá động mạch vành sẽ khó khăn hơn.
Trong trường hợp phải đặt nhiều stent gối nhau thì kỹ thuật gối hai
stent như thế nào cho tối ưu khi stent không cản quang cũng làm kéo dài thời
gian thủ thuật.
1.4.5.2. Thời gian thủ thuật kéo dài
Theo các nghiên cứu so sánh với DES, thời gian thực hiện thủ thuật đặt

BVS nói chung và stent Absorb nói riêng thường kéo dài. Lý do là, khi đặt
stent, kỹ thuật lên bóng stent Absorb với áp lực mỗi 2atm trong 5giây và khi


25

lên áp lực tối ưu thì giữ lâu trong 30 giây. Nguyên nhân quan trọng nữa là do
stent không cản quang nên bác sĩ cần phải nhìn ở các góc khác nhau, nhất là
khi đặt nhiều stent gối nhau (khi chỉ có thể dựa vào cản quang của dấu ấn hai
đầu stent).
Thêm nữa việc sử dụng các kỹ thuật đặc hiệu cho Absorb (như PSP) và
sử dụng IVUS, OCT hướng dẫn can thiệp cũng sẽ làm thời gian thủ thuật kéo
dài hơn nữa.
1.4.5.3. Khả năng vận chuyển kém
Nhằm cung cấp đủ sức chống đỡ để vượt qua hiện tượng tái cấu trúc âm
tính của động mạch và hạn chế co hồi cấp, khung polymer có độ dày lớn
(150-200m) hơn so với các stent kim loại (khoảng 80m). Điều này làm cho
hệ thống (khi chưa làm nở) của khung polymer có kích thước lớn hơn (1,41,8mm) so với stent kim loại (khoảng 1,0mm).
Các nghiên cứu lâm sàng ban đầu chỉ hạn chế chỉ định stent tự tiêu cho
các tổn thương típ A. Việc mở rộng chỉ định stent tự tiêu cho những tổn
thương mạch phức tạp, xoắn vặn, vôi hoá hay không vẫn còn bỏ ngỏ. Stent tự
tiêu còn yếu về khả năng vận chuyển và tính bền bỉ của dụng cụ khi đưa vào
các tổn thương. Hơn nữa với những tổn thương không được nong chuẩn bị
đầy đủ hoặc trên những mạch vành đường kính nhỏ, mạch xoắn vặn…, kích
thước stent và hệ thống vận chuyển lớn sẽ cản trở, thủ hẹp lòng mạch, làm
giảm dòng chảy động mạch vành đến đoạn xa, gây thiếu máu cơ tim trong quá
trình can thiệp.
1.4.5.4. Khả năng chống đỡ yếu
Việc gẫy các mắt stent dẫn tới các biến chứng là một vấn đề rất đáng
lưu tâm. Khung polymer hạn chế về khả năng giãn rộng và có thể gẫy khi

giãn quá mức. Đặc biệt trên các tổn thương vôi hoá, tổn thương mạch quá lớn
(>4,0mm), tổn thương có gánh nặng xơ vữa lớn…. Mặc dù sức chống đỡ của
BVS về lý thuyết là tương đương với stent kim loại thì điều này chỉ đúng khi