ĐÁNH GIÁ đáp ỨNG điều TRỊ của THUỐC SOFOSBUVIR kết hợp LEDIPASVIR TRONG điều TRỊ VIÊM GAN VI rút c mạn TÍNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN TÚ OANH

®¸nh gi¸ ®¸p øng ®iÒu trÞ
cña thuèc sofosbuvir kÕt hîp ledipasvir
trong ®iÒu trÞ viªm gan vi rót c m¹n
tÝnh
Chuyên ngành

: Nội khoa

Mã số

: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Hồng

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình
của các thầy cô, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Nhân d ịp này tôi xin

bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Hồng – Nguyên Phó trưởng khoa Tiêu hóa
bệnh viện Bạch Mai, giảng viên Bộ môn Nội tổng hợp Trường Đại h ọc Y
Hà Nội, người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi, hết lòng tạo điều kiện
giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập đến khi hoàn thành luận văn.
Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học và bộ môn Nội tổng hợp
Trường Đại học Y Hà Nội, ban Lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, ban Chủ
Nhiệm khoa Tiêu hóa, các anh chị bác sỹ điều dưỡng khoa Tiêu hóa bệnh
viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình h ọc tập và hoàn
thành luân văn này
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân khám bệnh tại phòng
khám tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai đã hợp tác giúp đỡ tôi hoàn thiện bộ
số liệu trong nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong hội đồng khoa học đã
đóng góp những ý kiến vô cùng quý báu để tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ tình yêu và sự biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp đã luôn động viên, quan tâm và giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học
tập.
Hà Nội, ngày 01 tháng 10 năm 2018
Học viên


Trần Tú Oanh

LỜI CAM ĐOAN
Tôi tên là Trần Tú Oanh, học viên Cao học chuyên ngành N ội khoa,
khóa 25, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp th ực hiện dưới hướng
dẫn của PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên c ứu nào khác

đã được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận c ủa c ơ s ở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 1 tháng 10 năm
2018
Học viên
Trần Tú Oanh


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
HCV

Hepatitis C virus (Vi rút viêm gan C)

VGC

Viêm gan vi rút C

RNA

Ribonucleic acid

DAAs

Directly Acting Antivirals (Các thuốc kháng vi rút trực tiếp)

SVR

Sustained virological responese (Đáp ứng vi rút bền vững)

RBV

Ribavirin

LDV

Ledipasvir

SOF

Sofosbuvir

Peg – INF

Peg – Interferon

FDA

Food and Drug administration (Cục quản lý thực phẩm Hoa

Kỳ)
HIV

Human Immunodeficiency virus
(Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người)

HBV

Hepatitis B virus (Vi rút viêm gan B)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

HCC

Hepatocellular carcinoma (ung thư biểu mô tế bào gan)


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................3
1.1. Đại cương về viêm gan vi rút C mạn tính....................................................3
1.1.1. Lịch sử phát hiện viêm gan vi rút C mạn tính.....................................3
1.1.2. Dịch tễ học viêm gan C................................................................................. 3
1.2. Đặc điểm vi rút viêm gan C................................................................................ 5
1.2.1. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan C..............................................5
1.2.2. Vòng đời của vi rút viêm gan C..................................................................8
1.2.3. Diễn biến tự nhiên của nhiễm vi rút viêm gan C..............................9
1.3. Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính và các thuốc tác động tr ực tiếp
13
1.4. Phác đồ phối hợp liều cố định Ledipasvir kết hợp Sofosbuvir trong
điều trị viêm gan vi rút C mạn tính..............................................................20
1.4.1. Ledipasvir và Sofosbuvir............................................................................20

1.4.2. Các nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tác dụng không mong
muốn của phác đồ điều trị phối hợp Ledipasvir kết hợp
Sofosbuvir 12 tuần ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính.. .23
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............26
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.................................................................26
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu...................................................................................26
2.1.2. Thời gian nghiên cứu.................................................................................. 26
2.2. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................ 26


2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu.....................................26
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân..............................................................27
2.3. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................27
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.................................................................................... 27
2.3.2. Chọn mẫu và phương pháp chọn mẫu...............................................27
2.4. Các chỉ số nghiên cứu......................................................................................... 27
2.4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.....................................28
2.4.2. Đặc điểm lâm sàng...................................................................................... 28
2.4.3. Đặc điểm cận lâm sàng và tiêu chuẩn nghiên cứu đặc điểm cận
lâm sàng của bệnh nhân............................................................................28
2.4.4. Đáp ứng điều trị............................................................................................ 31
2.5. Kỹ thuật xét nghiệm........................................................................................... 32
2.6. Phương tiện thu thập và xử lý số liệu........................................................32
2.7. Hạn chế và khó khăn của nghiên cứu.........................................................33
2.8. Sơ đồ nghiên cứu................................................................................................. 34
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................................35
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu..........................................................35
3.1.1. Giới mắc bệnh............................................................................................... 35
3.1.2. Tuổi mắc bệnh.............................................................................................. 36
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng trước điều trị.........................................................37

3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị................................................38
3.1.5. Đặc điểm về tình trạng nhiễm HCV của đối tượng nghiên c ứu
43
3.2. Kết quả điều trị của phác đồ điều trị phối hợp Ledipasvir kết h ợp
Sofosbuvir ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính........................................45
3.2.1. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng...................................................45
3.2.2. Đáp ứng về tải lượng vi rút.....................................................................46
3.2.3. Kiểu đáp ứng.................................................................................................. 47


3.2.4. Sự thay đổi của mức độ xơ hóa gan.....................................................49
3.2.5. Sự thay đổi về sinh hóa máu...................................................................51
3.3. Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị.........................55
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN...................................................................................56
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.............................................56
4.1.1. Đặc điểm phân bố theo giới và tuổi ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính
56
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân tr ước đi ều
trị LDV/SOF..................................................................................................... 57
4.2. Kết quả điều trị của phác đồ điều trị phối hợp Ledipasvir k ết h ợp
Sofosbuvir ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính........................................64
4.2.1. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng...................................................64
4.2.2. Đáp ứng về tải lượng vi rút.....................................................................65
4.2.3. Đáp ứng về mức độ xơ hóa gan..............................................................67
4.2.4. Đáp ứng về các chỉ số sinh hóa..............................................................70
4.3. Tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị phối hợp
Ledipasvir kết hợp Sofosbuvir trên bệnh nhân viêm gan C mạn
tính............................................................................................................................. 73
KẾT LUẬN...........................................................................................................75
KIẾN NGHỊ..........................................................................................................77

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:

Phác đồ điều trị viêm gan vi rút C mạn trên bệnh nhân
không xơ gan............................................................................................. 17

Bảng 1.2:

Phác đồ điều trị viêm gan vi rút C mạn cho người có xơ gan
còn bù (Child Pugh A)............................................................................18

Bảng 1.3:

Phác đồ điều trị viêm gan vi rút C mạn tính cho người bệnh
xơ gan mất bù........................................................................................... 19

Bảng 3.1:

Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân viêm gan C mạn tính trước
khi điều trị.................................................................................................. 37

Bảng 3.2:

Đặc điểm về xét nghiệm huyết học của bệnh nhân viêm gan
C mạn tính.................................................................................................. 38

Bảng 3.3:

Đặc điểm về chức năng thận.............................................................39

Bảng 3.4:

Đặc điểm về hoạt độ Transaminase và GGT huyết thanh.....39

Bảng 3.5:

Đặc điểm nồng độ AFP.........................................................................40

Bảng 3.6:

Đặc điểm nồng độ Bilirubin, Albumin máu và glucose máu 41

Bảng 3.7:

Đặc điểm về đông máu.........................................................................42

Bảng 3.8:

Đặc điểm về siêu âm.............................................................................42

Bảng 3.9:

Đặc điểm Fibroscan của đối tượng nghiên cứu.........................43

Bảng 3.10: Phân loại tải lượng vi rút.....................................................................44
Bảng 3.11: Sự thay đổi tải lượng vi rút theo genotype..................................46

Bảng 3.12: Đáp ứng vi rút sớm theo Genotype..................................................47
Bảng 3.13: Đáp ứng vi rút sớm theo mức độ tải lượng vi rút.....................47
Bảng 3.14: Sự thay đổi kết quả Fiboscan trước và sau điều trị.................49
Bảng 3.15: Sự thay đổi APRI trong quá trình điều trị.....................................50
Bảng 3.16: Sự thay đổi điểm mức độ xơ hóa gan sau 12 tuần điều trị. .50
Bảng 3.17: Phân bố bệnh nhân theo đáp ứng triệu chứng lâm sàng.......55


DANH MỤC BIỂU
Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ viêm gan C mạn tính theo giới .........................................35
Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu...................................36
Biểu đồ 3.3: Phân bố genotype của bệnh nhân viêm gan C mạn tính...43
Biểu đồ 3.4: Tải lượng HCV-RNA theo genotype............................................44
Biểu đồ 3.5: Diễn biến lâm sàng trước và sau điều trị................................45
Biểu đồ 3.6: Biểu đồ đáp ứng vi rút sớm của thuốc.....................................48
Biểu đồ 3.7: SVR12 của bệnh nhân viêm gan C mạn tính...........................49
Biểu đồ 3.8: Sự thay đổi hoạt độ AST huyết thanh trong thời gian điều trị
.................................................................................................................... 51
Biểu đồ 3.9: Sự thay đổi hoạt độ ALT huyết thanh trong thời gian điều trị
.................................................................................................................... 52
Biểu đồ 3.10: Sự thay đổi hoạt độ GGT huyết thanh trong thời gian điều trị
.................................................................................................................... 52
Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi nồng độ AFP huyết thanh trong quá trình điều trị
.................................................................................................................... 53
Biểu đồ 3.12: Sự thay đổi nồng độ Albumin máu trong quá trình điều trị
.................................................................................................................... 54
Biểu đồ 3.13: Sự thay đổi nồng độ Bilirubin toàn phần huyết thanh
trong quá trình điều trị....................................................................54

DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1: Cấu trúc của vi rút viêm gan C................................................................6
Hình 1.2: Mô hình tổ chức bộ gen của HCV ..........................................................7
Hình 1.3: Sơ đồ sự nhân lên của HCV trong tế bào gan ..................................9
Hình 1.4: Các biểu hiện ngoài gan của nhiễm HCV........................................10
Hình 1.5: Diễn biến lâm sàng tự nhiên của HCV .............................................13
Hình 1.6: Các thuốc DAAs và cơ chế tác dụng ..................................................15
Hình 1.7: Cấu trúc hóa học của Sofosbuvir........................................................21
Hình 1.8: Cấu trúc hóa học của Ledipasvir.........................................................21


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm vi rút viêm gan C (HCV) mạn tính ảnh h ưởng đến 80 – 160
triệu người trên toàn thế giới và là một trong những nguyên nhân hàng
đầu gây nên bệnh viêm gan mạn tính, xơ gan, ung th ư biểu mô t ế bào
gan (HCC) [1]. Ước tính khoảng 10 – 15% người nhiễm vi rút viêm gan C
sẽ chuyển thành xơ gan sau 15 – 20 năm đầu tiên. Nh ững ng ười x ơ gan
có nguy cơ chuyển sang ung thư gan. Và hiểu biết về lịch sử t ự nhiên c ủa
viêm gan C là cần thiết cho quản lý, điều trị và t ư vấn hi ệu qu ả cho b ệnh
nhân viêm gan C [2]. Mục tiêu điều trị trong viêm gan C mạn tính là loại
trừ HCV ra khỏi cơ thể thông qua đáp ứng vi rút bền vững (SVR). Khi
bệnh nhân đạt được đáp ứng vi rút bền vững ở tuần thứ 12 sau khi kết
thúc điều trị đồng nghĩa với việc bệnh nhân được coi là điều tr ị khỏi
viêm gan C [3], [4].
Không giống như viêm gan B hay HIV, viêm gan C có th ể ch ữa kh ỏi
được. Sự ra đời của thuốc DAAs là một bước tiến mới trong cuộc cách
mạng điều trị viêm gan vi rút C mạn tính. Một trong số những thuốc
DAAs hiện nay đang được khuyến cáo nhiều nhất trên thế gi ới là
Sofosbuvir (SOF) kết hợp Ledipasvir (LDV) trong điều trị viêm gan vi rút

C mạn tính. LDV là thuốc trong nhóm DAAs ức chế protein NS5A, trong
khi SOF ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA NS5B của HCV. Phác đồ
phối hợp giữa Ledipasvir 90 mg kết hợp với Sofosbuvir 400mg điều trị
hàng ngày trong 12 tuần đã được chứng minh qua nhiều nghiên c ứu về
tính hiệu quả ở các bệnh nhân điều trị mới cũng như các nhóm bệnh
nhân đặc biệt [5]. Bên cạnh đó sử dụng Ledipasvir phối hợp Sofosbuvir
nhận thấy tỷ lệ bệnh nhân có tác dụng không mong muốn ít, g ần nh ư
không có hay chỉ là những tác dụng phụ nhẹ nhàng không ảnh h ưởng


2
đến đời sống của bệnh nhân viêm gan C mạn tính nh ư các phác đồ tr ước
đó [6].
Việt Nam và các nước Đông Nam Á nằm trong vùng lưu hành của
HCV với tỷ lệ nhiễm cao. Nhiều nghiên cứu ở Việt Nam cho thấy tỷ lệ
nhiễm HCV ở Việt Nam lên đến 3-6% dân số với 2 kiểu gen là genotype
1 và genotye 6 [7],[8]. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy hiệu quả
điều trị của Ledipasvir kết hợp Sofosbuvir cao ở bệnh nhân viêm gan C
genotype 1 và 6. Đối với Genotype 1 đạt tỷ lệ đáp ứng bền vững ở tuần
thứ 12 cao, lên tới 95% trong khi các genotype khác như genotype 2, 5 và
6 đạt đáp ứng bền vững ở tuần 12 là trên 90% [9],[10],[11]. Và điều trị
viêm gan vi rút C mạn tính bằng Ledipasvir kết h ợp Sofosbuvir đã chính
thức được đưa vào phác đồ điều trị viêm gan vi rút C mạn tính c ủa Bộ Y
tế năm 2016. Tuy nhiên, ở Việt Nam chưa nhiều nghiên cứu v ề đáp ứng
điều trị của Ledipasvir 90mg và Sofosbuvir 400mg, nên tôi th ực hiện
nghiên cứu đề tài:
“Đánh giá đáp ứng điều trị của thuốc Sofosbuvir kết hợp
Ledipasvir trong điều trị viêm gan vi rút C mạn tính” với 2 mục tiêu:
1. Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng của viêm gan vi rút C mạn tính.
2. Đánh giá hiệu quả của thuốc Sofosbuvir kết hợp Ledipasvir sau 06

tháng điều trị.


3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về viêm gan vi rút C mạn tính
1.1.1.Lịch sử phát hiện viêm gan vi rút C mạn tính
Năm 1974 Feinstone và Prince đã phát hiện những trường h ợp viêm
gan sau truyền máu không phải viêm gan A hoặc viêm gan B đ ược gọi là
viêm gan non-A-nonB (NANB). Trong giai đoạn này chẩn đoán NANB là
một chẩn đoán dựa vào loại trừ. Năm 1979 nghiên c ứu viêm gan NANB
trên khỉ [12],[13]. Giữa năm 1987, Michael Houghton, Qui-Lim Choo và
George Kuo thuộc Chhirron Corporation, cộng tác với bác sĩ D.W.Bradley
thuộc Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh đã dùng ph ương pháp
vô tính và phân tử nhằm xác định vi sinh vật chưa biết này [14],[15]. Vào
năm 1988, vi rút này đã được Alter xác nhận bằng kiểm tra toàn bộ m ẫu
NANB. Vào tháng 4 năm 1989, việc phát hiện HCV đ ược công bố trong
hai bài báo trên tạp chí Sciense [13]. Sự phát hiện ra vi rút viêm gan C
bằng phương pháp siêu vi đã giúp đáng kể trong việc ch ẩn đoán và điều
trị bệnh viêm gan vi rút này. Vào năm 2000 nữ bác sỹ Alter và Houghton
được vinh danh nhận giải Lasker dành cho nghiên cứu y học lâm sàng vì
“công trình tiên phong đưa đến việc phát hiện siêu vi gây viêm gan C và
tìm ra phương pháp kiểm tra làm giảm nguy cơ viêm gan do truy ền máu
từ 30% vào năm 1970 xuống gần như 0% vào năm 2000”. Năm 1991 HCV
được sắp xếp vào họ Flaviviridae. Năm 1995 HCV mới được quan sát
dưới kính hiển vi điện tử.
1.1.2.Dịch tễ học viêm gan C
1.1.2.1. Tình hình nhiễm HCV trên thế giới

4
Viêm gan C là bệnh lý phổ biến trên toàn thế giới. Năm 2013, ước
tính có khoảng 185 triệu người có anti-HCV dương tính trên toàn cầu và
130 – 150 triệu người trong số đó bị viêm gan C m ạn th ể hiện qua các
xét nghiệm HCV-RNA dương tính [16], [17]. Tỷ lệ tử vong hàng năm do
các bệnh lý liên quan đến HCV vẫn có xu hướng tăng. Ước tính t ừ nghiên
cứu về gánh nặng bệnh tật cho thấy số ca tử vong do viêm gan C tăng từ
khoảng 333.000 ca vào năm 1990 lên trên 700.000 ca vào năm 2013 [18].
Trên thế giới ước tính có khoảng 3-4 triệu người mắc vi rút viêm
gan C một năm, khoảng 80 triệu người trên khắp thế giới đã nhiễm HCV.
Tỷ lệ nhiễm HCV thay đổi theo các vùng lãnh thổ và các khu vực trên thế
giới: Châu Á Thái Bình Dương là 0,8%, Trung Á là 2,3%, Đông Á là 0,7%,
Nam Á là 0,9%, Đông Nam Á là 0,7%.... cao nhất là Tây Phi 4,1% [17].
Dựa vào tỷ lệ nhiễm HCV trong dân số, người ta chia ra các vùng
dịch tễ HCV trên thế giới thành các khu vực [16]:
- Vùng lưu hành dịch cao là vùng có tỷ lệ người mang anti-HCV(+)
trên 3,5% bao gồm khu vực Trung và Đông Á, Bắc Phi và Trung Đông.
- Vùng lưu hành trung bình là vùng có tỷ lệ người mang anti-HCV
(+) từ 1,5 – 3,5% bao gồm khu vực Nam và Đông Nam Á, cận Sahara, phía
Nam Mỹ La Tinh, vùng Carribe, Úc, Châu Âu.
- Vùng lưu hành thấp là vùng có tỷ lệ người mang anti-HCV(+) dưới
1,5% bao gồm Bắc Mỹ, Châu Á Thái Bình Dương và khu vực nhiệt đ ới các
nước Mỹ La Tinh.
1.1.2.2. Tại Việt Nam
Việt Nam là nước nằm trong vùng lưu hành của HCV với tỷ lệ người
mang anti-HCV (+) ước chừng khoảng 1-6% dân số [19], [20].


5

Trong những năm gần đây có nhiều nghiên cứu về tình hình nhiễm
HCV trong các quần thể khác nhau. Theo nghiên cứu của Tokita và cộng
sự, tỷ lệ nhiễm HCV dao động từ 4-9% trong cộng đồng những người
hiến máu, trong đó thành phố Hồ Chí Minh là 3,2-4,2% dân s ố. T ại Hà
Nội tỷ lệ này 4,5% trong cộng đồng nhân viên y tế và phụ n ữ mang thai
[21]. Ở các tỉnh thành khác như Hải Phòng vào năm 2003, tỷ lệ nhi ễm
HCV của dân cư nội thành là 1,7% ở nông thôn 0,88%. Ở Thanh Hóa là
0,38%. Theo tác giả Hoàng Quỳnh Hương tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C.
1.2. Đặc điểm vi rút viêm gan C
1.2.1.Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan C
Vi rút viêm gan C (HCV) lần đầu được phát hi ện bởi Micheal
Houghton và Danieal Bradley vào năm 1989 ở các bệnh nhân viêm gan
không A, không B [13]. HCV là vi rút hình cầu hoặc hình bầu dục, có vỏ
envelop, chứa RNA, đường kính 55-65 nm, thuộc họ Flaviviridae, chi
Hepacivirus.
HCV có bộ gen là RNA sợi đơn, cực tính dương có chiều dài 9,6 kb,
bao quanh bởi 1 màng protein (capsid) có chức năng bảo vệ và đ ược
gói lại bởi màng lipid kép có nguồn gốc từ tế bào gan. T ổ ch ức gen c ủa
HCV cũng đóng vai trò như một RNA thông tin mã hóa quá trình sinh
tổng hợp protein của vi rút [22].
Cấu trúc bộ gen của HCV được chia thành các vùng [23]:
- Vùng không dịch mã: Bao gồm 2 đầu 5’ và 3’. Vùng 5’ đóng vai trò
quan trọng trong quá trình sao chép của HCV. Thông qua các vùng lặp mà
bộ gen có thể gắn trực tiếp với tiểu đơn vị ribosom 40S mà không cần
sự hỗ trợ của các yếu tố khởi đầu. Trong khi đó vai trò của đuôi 3’ hiện


6
nay còn chưa được rõ, tuy nhiên các nghiên cứu thực nghiệm cũng chỉ ra
tính cần thiết của đuôi 3’ trong quá trình sao chép HCV.

- Vùng cấu trúc: Mã hóa cho các protein cấu trúc gồm gen C, E và
E2. Gen C mã hóa cho protein capsid gắn với RNA tạo nucleocapsid. Gen
E1 và E2 mã hóa cho 2 glycoprotein E1 và E2 trên màng lipid kép c ủa
HCV. E1 và E2 bản chất đều là các glycoprotein xuyên màng, đóng vai trò
quan trọng trong cơ chế xâm nhập và hòa màng của HCV.
- Vùng không cấu trúc: mã hóa cho các protein không cấu trúc gồm
các gen p7, NS2, NS3, NS4 và NS5. Trong đó vai trò của các gen NS3, NS4
và NS5 được hiểu biết đầy đủ hơn cả. Gen NS2 mã hóa protein p22 mang
hoạt tính protease giúp phân cắt NS2 và NS3, ngoài ra p22 còn cần thiết
cho sự gắn kết giữa HCV và màng lưới nội sinh chất có hạt ở tế bào gan.
Gen NS3 mã hóa protein p69 mang hoạt tính protease và helicase. Hoạt
tính protease giúp phân cắt chuỗi polypeptide tại các vị trí nối của
NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4b/NS5A và NS5A/NS5B. Quá trình phân cắt
này đóng vai trò quyết định trong vòng đời HCV. NS3 helicase-NTPase
giúp định hướng sợi RNA trong quá trình sao chép. Gen NS4A gồm hai
đoạn NS4A mã hóa protein p6 và NS4B mã hóa cho protein p27. NS4A là
yếu tố hỗ trợ cho NS3 protease trong khi NS4B giúp định vị vị trí gắn
trên màng lưới nội sinh chất. Gen NS5 được chia thành 2 đoạn NS5A và
NS5B. NS5A mã hóa phosphoprotein gắn RNA đóng vai trò “neo giữ” với
màng bào tương cần thiết cho quá trình điều hòa sự sao chép c ủa HCV.
NS5B mã hóa RNA-polymerase phụ thuộc RNA. Protein này đóng vai trò
trung tâm trong việc phân hủy phức hợp sao chép để tạo ra hạt vi rút
hoàn chỉnh.


7

Hình 1.1: Cấu trúc của vi rút viêm gan C

8

Hình 1.2: Mô hình tổ chức bộ gen của HCV [24]
HCV là vi rút có bộ gen RNA với tốc độ nhân lên cao từ 10 10 – 1012 vi
rút chưa hoàn chỉnh trong một ngày. Sự nhân lên nhanh của vi rút kèm
theo sự thiếu hụt RNA polymerase dẫn đến sự đa dạng trong ki ểu gen
của HCV tạo nên nhiều genotype khác nhau [2]. Hiện nay dựa vào việc
giải trình tự gen của chủng vi rút thu thập được từ các vùng địa lý khác
nhau trên thế giới, HCV được phân chia thành 7 genotype chính với 67
dưới nhóm [25]:


9
- Genotype 1 có 7 dưới nhóm: 1a,1b, 1c, 1e, 1g, 1h và 1 l
- Genotype 2 có 11 dưới nhóm: 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2i, 2j, 2k, 2m, 2q và 2r
- Genotype 3 có 6 dưới nhóm: 3a, 3b, 3g, 3h, 3i và 3k.
- Genotype 4 có 17 dưới nhóm: 4a, 4b, 4c, 4d, 4 f, 4g, 4k, 4l, 4m, 4n,
4o, 4p, 4r, 4t và 4w.
- Genotype 5 có 1 dưới nhóm: 5a
- Genotype 6 có 24 dưới nhóm: 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k,
6l, 6m, 6n, 6o, 6p, 6q, 6r, 6s, 6t, 6u, 6v, 6w, và 6xa
- Genotype 7 có 1 dưới nhóm: 7a
Các genotype của HCV có sự khác nhau về độc lực, khả năng gây
bệnh cũng như đáp ứng điều trị. Hệ quả của tính đa d ạng ki ểu gen trong
HCV [22].
- Tăng khả năng né tránh đáp ứng miễn dịch của HCV, làm tăng
nguy cơ nhiễm vi rút C mạn tính.
- Khả năng tái nhiễm cao sau khi khỏi bệnh.
- Nghiên cứu sản xuất vắc xin cho tất cả các chủng vi rút HCV gặp
rất nhiều khó khăn và hiện tại vẫn chưa sản xuất đ ược v ắc xin phòng

bệnh viêm gan C.
1.2.2.Vòng đời của vi rút viêm gan C
Quá trình nhân lên của HCV xảy ra ở trong tế bào gan của cơ th ể
người và trải qua nhiều giai đoạn [26], [23]. Sau khi nhập vào máu, HCV
sẽ gắn với tế bào gan thông qua các thụ thể trên màng tế bào như CD81,
SR-BI, low-density lipoprotein receptor (LDL-R), … Quá trình hòa màng
xảy ra sau khi vi rút gắn vào màng tế bào đồng th ời diễn ra s ự gi ải


10
phóng nucleocapsid vào trong bào tương tế bào gan. Sự xâm nhập của
HCV vào tế bào là quá trình phụ thuộc pH và sự phân bào. Nucleocapsid
nhanh chóng cởi vỏ phóng thích sợi RNA làm khuôn tổng hợp lên các
thành phần của vi rút mới. Quá trình phiên mã sợi RNA xảy ra ở lưới nội
sinh chất nhẵn của tế bào gan, chịu sự kiểm soát bởi vị trí gắn ribosom
nội bào nằm trên đầu 5’. Sự phiên mã từ sợi RNA thành chuỗi
polyprotein cần sự tham gia của các protein nội bào (signalase và
peptidase) cũng như protein của bản thân vi rút (NS3 protease). Chuỗi
polyprotein sau khi tổng hợp sẽ trải qua quá trình phân cắt tạo ra các
thành phần của vi rút hoàn chỉnh. Peptidase peptide của tế bào gan bao
gồm NS3, NS4 và NS5 cùng với các thành phần c ủa tế bào gan t ạo nên
các thể vùi trong bào tương gọi là “web màng”. Tại đây diễn ra quá trình
sao chép RNA của HCV. Các RNA sợi âm được tổng hợp dựa trên RNA sợi
dương và chính sợi âm này là khuôn tổng hợp nên các RNA sợi dương
mới của HCV. Sự sao chép RNA cần sự tham gia của các protein do NS4B
và NS5 tổng hợp. RNA sợi dương sẽ được “đóng gói” cùng các thành ph ần
protein của vi rút để tạo ra hạt vi rút ( virion) và sau đó hòa màng để giải
phóng vi rút vào máu, tiếp tục quá trình lây nhiễm HCV. Quá trình này có
liên quan chặt chẽ với sự tổng hợp lipid màng tế bào.

11

Hình 1.3: Sơ đồ sự nhân lên của HCV trong tế bào gan [26]
1.2.3.Diễn biến tự nhiên của nhiễm vi rút viêm gan C
Viêm gan vi rút C là bệnh diễn biến th ầm lặng theo th ời gian, gây
nên bệnh cảnh viêm gan cấp và viêm gan mạn tính. Trong HCV cấp, các
triệu chứng thường nhẹ và khó phát hiện trên lâm sàng, chẩn đoán chủ
yếu dựa vào các xét nghiệm huyết thanh học. Khoảng 15 – 30% bệnh
nhân HCV cấp có khả năng tự làm sạch vi rút và không có di ch ứng lâu
dài sau này ngoại trừ có các tổn thương nhỏ trên mô bệnh học [3]. Nếu
tình trạng nhiễm HCV kéo dài trên 6 tháng th ể hiện sự tồn tại của HCV
RNA trong máu thì bệnh nhân được chẩn đoán HCV mạn tính. Nhiễm
HCV có thể kéo dài hàng chục năm, enzyme gan không phụ thuộc vào
triệu chứng lâm sàng, định lượng HCV-RNA duy trì ổn định trong huy ết
thanh. Do đó bệnh nhân nhiễm HCV thường được chẩn đoán tại các giai
đoạn muộn, khi đã có xơ gan hoặc ung thư gan. Trong s ố nh ững ng ười
nhiễm HCV mạn tính, nguy cơ xơ gan là 15 – 30% trong vòng 20 năm.


12
Triệu chứng lâm sàng của HCV mạn tính thường không đặc hiệu:
- Biểu hiện ngoài gan của HCV: Khi bị nhiễm HCV, bên c ạnh các bi ểu
hiện bệnh lý tại gan, bệnh nhân có thể có các biểu hiện ngoài gan liên
quan đến nhiễm HCV mạn tính như đái tháo đường, kháng thể kháng
giáp trạng, viêm thận cầu thận, hội chứng thận hư, mixed
cryoglobulonemia, viêm mao mạch, rối loạn phân chia lympho bào, viêm
đa khớp dạng thấp, hội chứng Gougerot – Sjogren, trầm cảm… Các biểu
hiện này sẽ mất đi sau khi điều trị khỏi nhiễm HCV [27],[28].

Hình 1.4: Các biểu hiện ngoài gan của nhiễm HCV
- Phần lớn bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng
cho đến khi có biểu hiện xơ gan, đôi khi có mệt mỏi, chán ăn, đ ầy b ụng,
đau nhẹ hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, đau cơ.
- Có thể gặp vàng da nhẹ, kín đáo.
Các cận lâm sàng trong HCV mạn tính:
 Xét nghiệm để chẩn đoán nhiễm HCV


13
- Anti-HCV: là xét nghiệm để sàng lọc nhiễm HCV, nhất là ở nh ững
người có nguy cơ cao (tiêm chích ma túy, tiền sử truyền máu, quan hệ
tình dục không an toàn, quan hệ đồng tính nam, lọc máu chu kỳ, xăm trổ,
ghép tạng, đứa trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HCV…). Kỹ thuật được sử dụng
là kỹ thuật miễn dịch gắn enzyme ELISA (enzyme linked Immunosorbent
Assays). Anti-HCV dương tính chỉ có ý nghĩa xác định bệnh nhân đã phơi
nhiễm HCV nhưng không phân biệt được tình trạng đang nhiễm hay đã
khỏi.
- HCV Core Antigen: Là kháng nguyên lõi của HCV, có ý nghĩa phát
hiện nhiễm HCV tại giai đoạn cửa sổ. HCV core antigen được phát hiện
trong máu ngoại vi vài ngày sau khi có HCV-RNA trong giai đo ạn nhiễm
cấp. Xét nghiệm phát hiện HCV core antigen có thể dùng thay xét nghiệm
tìm HCV-RNA trong chẩn đoán nhiễm HCV cấp hoặc mạn.
- HCV-RNA: là xét nghiệm để xác định người bệnh có đang nhiễm
HCV. Tất cả các trường hợp bệnh nhân có anti-HCV dương tính cần được
làm xét nghiệm HCV-RNA. Hiện nay trên thế giới và Việt Nam kỹ thuật RTPCR được lựa chọn hàng đầu vì có độ nhạy, độ đặc hiệu cao và đã được
FDA chấp thuận sử dụng trong chẩn đoán lâm sàng.
- Xác định kiểu gen (genotype) của HCV: Giúp lựa chọn phác đồ
phù hợp và tiên lượng đáp ứng điều trị.

14

 Các xét nghiệm khác:
- Đánh giá xơ gan đối với bệnh viêm gan vi rút C mạn tính giúp xác
định giai đoạn xơ hóa gan. Các phương pháp đánh giá x ơ hóa gan bao
gồm: sinh thiết gan và các phương pháp đánh giá không xâm lấn nh ư: chỉ
số APRI, FIB-4, Fibroscan. ARFI, FIBRO test…
- Đánh giá xơ gan còn bù hay mất bù dựa vào lâm sàng và xét
nghiệm phân loại xơ gan theo Child – Pugh
- Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và chức năng gan, sàng l ọc
ung thư gan bao gồm: công thức máu/ số lượng tiểu cầu, thời gian
prothrombin, INR, AST, ALT, Albumin, Bilirubin, AFP, siêu âm gan…
Chẩn đoán xác định viêm gan C mạn tính bao gồm th ời gian nhi ễm
HCV trên 6 tháng, có hoặc không có biểu hiện lâm sàng kèm theo antiHCV dương tính, HCV-RNA dương tính hoặc HCV core-AG dương tính
[29].
Ở các bệnh nhân mắc viêm gan C cấp tính thì khả năng chuy ển sang
mạn tính chiếm khoảng 55-85%. Nếu không được điều trị, bệnh nhân
viêm gan C mạn tính có thể diễn biến thành x ơ gan, suy gan và ung thư
tế bào gan nguyên phát. Ở bệnh nhân viêm gan C m ạn tính, nguy c ơ
tiến triển thành x ơ gan vào kho ảng 15 – 30% trong 20 năm [30]. Xơ
gan được định nghĩa là s ự phát tri ển mô h ọc đ ặc tr ưng b ởi các nốt tân
tạo bao bọc bởi các dải xơ dẫn tới tăng áp lực tĩnh m ạch c ửa và b ệnh
gan giai đoạn cuối [31]. Biểu hiện lâm sàng của x ơ gan r ất đa d ạng t ừ
không có triệu ch ứng cho đ ến khi các bi ến ch ứng nh ư xu ất huy ết tiêu
hóa, cổ chướng, vàng da hay hội chứng não gan. Khi bệnh nhân có một
trong các biến ch ứng bao g ồm c ổ ch ướng, xu ất huy ết tiêu hóa do giãn


15

vỡ tĩnh mạch cửa hoặc h ội ch ứng não gan thì đ ược coi là x ơ gan m ất
bù, tương đương với điểm Child Turcotte Pugh B ho ặc C [32], [33],
[34]. Ở các bệnh nhân đã xuất hi ện x ơ gan, nguy c ơ di ễn bi ến thành
xơ gan mất bù là 3 – 6% m ỗi năm, trong khi t ỷ l ệ di ễn bi ến sang ung
thư tế bào gan nguyên phát là kho ảng 2 – 4% m ỗi năm [30]. 15 – 20%
bệnh nhân tử vong trong năm ti ếp theo khi xu ất hi ện các đợt suy gan
mất bù [3]. Sinh thiết gan vẫn đ ược coi là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán
xác định xơ gan tuy nhiên hiện nay b ằng ch ẩn đoán hình ảnh thông
qua đo độ cứng của gan bằng Fibroscan thì b ệnh nhân có m ức đi ểm
Metavir > F4 cũng coi tương đ ương v ới x ơ gan trên mô b ệnh h ọc [35].