thuoc chong huyet khoi 2018 đh dược Hà Nội

THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU,
TAN HUYẾT KHỐI VÀ
CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
GV: Nguyễn Thùy Dương
Bộ môn Dược lực


Mục tiêu học tập
1. Trình bày được cơ chế, tác dụng, chỉ định của các
thuốc chống kết tập tiểu cầu: aspirin, clopidogrel
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, chỉ định và các
tác dụng không mong muốn của heparin
3. Trình bày được đặc điểm dược động học, cơ chế
tác dụng, chỉ định, TDKMM và tương tác thuốc của
đại diện nhóm thuốc chống đông kháng vitamin K:
warfarin
4. So sánh giữa heparin và các heparin phân tử
lượng thấp (LMW) về cơ chế, tác dụng, chỉ định và
các tác dụng không mong muốn


ĐẠI CƯƠNG
CÁC GIAI ĐOẠN HÌNH THÀNH CỤC MÁU ĐÔNG
Co mạch
Kết tập tiểu cầu

1 Thuốc chống KTTC

Đông máu

2 Thuốc chống đông

Tan cục máu đông

3 Thuốc tiêu sợi huyết

(1) + (2) + (3) = Thuốc chống huyết khối


ĐẠI CƯƠNG
Quá trình hình thành
cục máu đông

Cục máu đông ko
mong muốn –huyết khối

Cục máu đông
mong muốn
Huyết khối
Huyết khối
động mạch

Huyết khối
tĩnh mạch

Thuyên tắc


CÁC GIAI ĐOẠN HÌNH THÀNH CỤC MÁU ĐÔNG
Giai đoạn thành mạch
Giai đoạn tiểu cầu

Giai đoạn đông máu
Giai đoạn tan cục máu đôngHow Does Blood Clot.flv


GIAI ĐOẠN TIỂU CẦU

3 giai đoạn của quá trình kết tập tiểu cầu:
kết dính - hoạt hóa – kết tập


GIAI ĐOẠN ĐÔNG MÁU


GIAI ĐOẠN TAN CỤC MÁU ĐÔNG

Cục máu đông được ly giải, di chuyển theo dòng máu, đến tắc
nghẽn ở các mạch máu nhỏ và trở thành huyết khối bệnh lý


Phân biệt các khái niệm
- Cầm máu (hemostasis): ngừng chảy máu từ một mạch bị
tổn thương (co mạch, bám dính và kết tập tiểu cầu, tạo fibrin)
- Huyết khối (thrombosis): hình thành cục máu đông ngay cả
khi không có chảy máu. Huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch
Nguyên nhân
- Thay đổi lưu lượng dòng: rung nhĩ
- Tổn thương nội mạc: xơ vữa động mạch
- Tăng đông máu quá mức: di truyền hay mắc phải
- Thuyên tắc (embolus): vỡ cục máu đông, di chuyển, đọng
lại trong lòng mạch. Nguy hiểm khi đến tim, não, phổi

Biến chứng của huyết khối động mạch

Đột quị

Huyết khối
động mạch

suy tim, đau thắt ngực,
nhồi máu cơ tim


Huyết khối tĩnh mạch sâu và phù phổi tắc nghẽn
VTE= deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE)

PE

Migration

Embolus

Thrombus

DVT


Huyết khối động mạch

Thrombosis

Cục máu đông
giàu tiểu cầu
Thuốc chống kết tập
tiểu cầu

Huyết khối tĩnh mạch

Cục máu đông
giàu fibrin
Thuốc chống đông máu


Thuốc tác dụng lên quá trình đông máu và tiêu fibrin
Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu
Aspirin
Dipyridamol
Ticlodipin
Clopidogrel
Tirofiban
Eftifibatid

Thuốc chống đông
Heparin và các heparin phân tử lượng thấp
Warfarin và các coumarin

Thuốc tiêu fibrin
Streptokinase
Alteplase -tPA

Thuốc điều trị chảy máu
Vitamin K
Aprotinin
Acid aminocaproic
Protamin sulfat
Acid tranexamic


CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG VÀO GIAI ĐOẠN TIỂU CẦU


Tiểu cầu ở trạng thái nghỉ

Tiểu cầu ở trạng thái hoạt hóa


Aspirin – Cơ chế tác dụng

IV. Platelet Aggregation Inhibitors

247

A. Aspirin
Stimulation of platelets by thrombin, collagen, and ADP results in activation of platelet membrane phospholipases that liberate arachidonic
acid from membrane phospholipids.4 Arachidonic acid is first converted
to prostaglandin H2 by COX-1 (Figure 20.5). Prostaglandin H2 is further metabolized to thromboxane A2, which is released into plasma.
Thromboxane A2 produced by the aggregating platelets further promotes the clumping process that is essential for the rapid formation of
a hemostatic plug. Aspirin [AS-pir-in] inhibits thromboxane A2 synthesis
from arachidonic acid in platelets by irreversible acetylation of a serine,
preventing arachidonate from binding to the active site, thus, inhibition of COX-1 (Figure 20.6). This shifts the balance of chemical mediators

to favor the antiaggregatory effects of prostacyclin, thereby impeding
platelet aggregation. The inhibitory effect is rapid, apparently occurring
in the portal circulation. The aspirin-induced suppression of thromboxane A2 synthetase and the resulting Phospholipid
suppression of platelet aggregation
last for the life of the anucleate platelet, which is approximately 7 to 10
màng
days. Repeated administration of aspirin has
a cumulative effect on the
function of platelets. Aspirin is currently used in the prophylactic treatment of transient cerebral ischemia, to reduce the incidence of recurrent
myocardial infarction, and to decrease mortality in pre- and post-myocardial infarct patients. Complete inactivation of platelets occurs with
160 mg of aspirin given daily. The recommended 2
dose of aspirin ranges
from 50 to 325 mg, with side effects determining the dose chosen. Higher
doses of aspirin increase drug-related toxicities as well as the probability
that aspirin may also inhibit prostacyclin production. Formerly known
as “baby aspirin,” 81-mg aspirin is most commonly used in the United
States. Bleeding time is prolonged by aspirin treatment, causing complications that include an increased incidence of hemorrhagic stroke as
well as gastrointestinal (GI) bleeding, especially at higher doses of the
drug. Aspirin is frequently used in combination with other drugs having anticlotting properties, such as heparin or clopidogrel. Nonsteroidal

Trên tiểu cầu: ức chế ưu tiên và không hồi phục
COX-1 à ngăn cản tổng hợp TXA (tác nhân
gây ngưng kết)

COOH
O

C

CH3

O

Platelet
cyclooxygenase-1

Aspirin

COOH
OH

Acetylated
cyclooxygenase-1

Salicylic acid

Polypeptide of
cyclooxygenase-1
H
N CH C
CH2 O
O

H
N CH

C

Serine
side

chain

CH3

O
Acetyl group

Figure 20.6
Acetylation of cyclooxygenase-1
by aspirin.

Ức chế nhanh, không hồi phục trong suốt chu kỳ sống của tiểu cầu
(7- 10 ngày) à Dùng liều lặp lại sẽ tạo tác dụng tích lũy trên tiểu cầu

Tác dụng ức chế tối đa ở liều 160 mg/ngày


Aspirin – Cơ chế tác dụng
Trên mạch máu
- Liều thấp (£325 mg, dùng hàng ngày hay
cách ngày) ức chế tổng hợp TXA2 mà
không làm ảnh hưởng đến PGI2 (yếu tố
chống ngưng kết ở nội mạc thành mạch)

-

- Liều cao (500 mg – 2000 mg), giảm tổng
hợp PGI2 Þ ¯ tác dụng chống kết tập
Aspirin

Đông máu - Dược lý 2


Aspirin – Cơ chế tác dụng
Tương quan giữa liều aspirin và hiệu quả điều trị

Liều cao không cải thiện hiệu quả điều trị nhưng làm tăng TDKMM

FDA: Liều tấn công 160-325 mg/ngày;
Liều duy trì 75-100 mg/ngày


Aspirin – Chỉ định
Dự phòng huyết khối động mạch trong các trường hợp:
-Sau hội chứng mạch vành cấp: Nhồi máu cơ tim (có hoặc
không có đoạn ST chênh lên), đau thắt ngực không ổn định
-Sau can thiệp mạch vành: phẫu thuật bắc cầu, can thiệp mạch
vành qua da...
-Sau đột quỵ (thể nhồi máu), cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua
(TIA)
-Dự phòng tiên phát đột quỵ và nhồi máu cơ tim trên các bệnh
nhân có nguy cơ cao (ví dụ, đau thắt ngực ổn định, bệnh động
mạch ngoại vi, bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao)


ASPIRIN- TDKMM
• TDKMM
– Dung nạp tốt hơn ở liều chống kết tập tiểu cầu. Khả
năng gây loét ít
– TDP trên tiêu hóa (khó tiêu, nôn, buồn nôn) Þ dùng

viên bao tan trong ruột, hệ đệm, uống sau ăn
– Thận trọng ở người già, có suy giảm chức năng thận
• Tương tác thuốc:
– Coumarin: nguy cơ chảy máu, đặc biệt ở liều cao.
– Ibuprofen: ¯ tác dụng của aspirin
– Corticoid, rượu: ­ tác dụng phụ trên tiêu hóa
– ACEI: giảm tác dụng của ACEI


CÁC THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU KHÁC


Ticlodipin và Clopidogrel
- Cơ chế: Ức chế receptor P2Y12
(thụ thể của ADP) à ức chế hoạt
hóa GP IIb/IIIa à ức chế KTTC
Phát huy tác dụng nhanh (5h),
duy trì 7-10 ngày
- Chỉ định: Phối hợp với aspirin
trong dự phòng tái phát nhồi máu
cơ tim, đột quỵ (thiếu máu), sau
can thiệp mạch vành qua da

Ticlodipin, clopidogrel,
prasugrel ức chế kết tập
tiểu cầu qua trung gian ADP

Clopidogrel: tiền thuốc, chuyển
hóa qua CYP2C19 thành dạng có
hoạt tính

Ticlodipin nhiều TDKMM hơn
(giảm BC hạt, BC trung tính, giảm
TC)


CÁC THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU KHÁC


Thuốc ức chế receptor GP IIb/IIIa
- Cơ chế: Ức chế receptor GPIIb/IIIa
à ức chế kết tập tiểu cầu
- Chỉ định: Kết hợp với aspirin (và
clopidogrel) để dự phòng huyết
khối trong can thiệp mạch vành
qua da sau nhồi máu cơ tim/đau
thắt ngực không ổn định
- Đặc điểm:
• Thời gian bán thải rất ngắn
• Chỉ dùng truyền tĩnh mạch
• Chỉ dùng ngắn hạn


site that
fibrinohe same
ease the
coronary
e agents
ist for as
ause oral
atide and

d largely
t of both
P IIb/IIIa–

Thuốc ức chế receptor GP IIb/IIIa
DEATH OR NONFATAL
MYOCARDIAL INFARCTION
Abciximab

5.5%
9.6%

Eptifibatide

7.1%
8.4%

Tirofiban

5.1%
6.3%

Key:

Standard therapy
plus GP IIb/IIIa
antagonists
Standard therapy

sed proLợi ích điều trị khi thêm các thuốc ức chế receptor GPIIb/IIIa vào

bination
Figure
20.9
phác
đồ
chống
kết
tập
tiểu cầu trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim
of cAMP
Effects of glycoprotein (GP) IIb/IIIa–