Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ở bệnh nhân mắc hội chứng chồng lấp hen – COPP tại trung tâm hô hấp, bệnh viện bạch mai

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, bệnh lý phổi tắc nghẽn đang gia tăng nhanh
chóng và để lại nhiều gánh nặng trên toàn cầu. Trong nhóm bệnh lý phổi tắc
nghẽn thì hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là hai nhóm
bệnh phổ biến nhất với sự khác nhau về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
cũng như cơ chế sinh bệnh học.Tuy nhiên, trên lâm sàng có một số lượng
không nhỏ các bệnh nhân mang các đặc tính của cả hai bệnh. Điều này là do
hen phế quản và COPD có thể chồng lấp với nhau và được gọi là hội chứng
chồng lấp hen – COPD (ACOS).
Trước đây, ACOS được xếp vào một phân nhóm của COPD. Tuy nhiên,
hiện nay, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân ACOS ngày càng gia tăng,
chiếm khoảng 15 – 25% bệnh nhân COPD [1], [2]. Hơn thế, gánh nặng bệnh
tật mà ACOS gây ra lớn hơn rất nhiều so với bệnh nhân mắc hen phế quản
hoặc COPD đơn thuần do các bệnh nhân ACOS xuất hiện các đợt kịch phát
thường xuyên, chất lượng cuôc sống kém hơn, suy giảm chức năng phổi và tỷ
lệ tử vong cao hơn. Theo nghiên cứu của Megan Hardin và cộng sự (cs), bệnh
nhân ACOS có tần suất đợt cấp cao hơn bệnh nhân mắc COPD đơn thuần
3,55 lần [3].
Việc chẩn đoán xác định và xây dựng phác đồ điều trị cho các bệnh nhân
ACOS còn nhiều khó khăn do ACOS không có những đặc điểm bệnh lý đặc
thù mà mang cả tính chất của hen và COPD. Các bệnh nhân có đặc điểm của
COPD thường bị loại khỏi các nghiên cứu về hen, ngược lại các bệnh nhân có
triệu chứng của hen phế quản thì bị loại khỏi các nghiên cứu về COPD. Vì
vậy, bệnh nhân ACOS mang đặc điểm của cả hen và COPD bị rơi vào nhóm
loại trừ và thiếu các dữ liệu nghiên cứu.
Trên thế giới cũng như tại Việt Nam, bệnh nhân ACOS mới được các bác
sĩ chuyên khoa Hô Hấp quan tâm trong vài năm gần đây. Các nghiên cứu về

2

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng để đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán xác định,
đặc biệt là các nghiên cứu đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân ACOS còn
rất ít và lẻ tẻ. Vì vậy, để cung cấp thêm các dữ liệu về nhóm bệnh nhân mắc
hội chứng chồng lấp chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng và kết quả điều trị ở bệnh nhân mắc hội chứng chồng lấp
Hen – COPP tại Trung tâm Hô Hấp, Bệnh viện Bạch Mai” với các mục
tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân ACOS và
bệnh nhân COPD tại Trung tâm Hô Hấp – Bệnh viện Bạch Mai.
2. Nhận xét kết quả điều trị của bệnh nhân ACOS tại Trung tâm Hô
Hấp – Bệnh viện Bạch Mai từ 2016 đến 2017.


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa
Bệnh lý phổi tắc nghẽn đã được nhắc đến từ thời kỳ cổ đại với nhiều
định nghĩa, thuật ngữ khác nhau như: Viêm phế quản mạn tính, Khí phế
thũng, Hen phế quản. Năm 1964, Burows lần đầu tiên đưa ra thuật ngữ COPD
(Chronic obstructive pulmonary disease) để thống nhất các khái niệm trước
kia [4]. Đây không phải là một bệnh lý đơn thuần mà tồn tại nhiều kiểu hình
khác nhau. Năm 1995, Hội lồng ngực Hoa kỳ (ATS) đã đưa ra giản đồ Venn
để giải thích sự đa dạng trong biểu hiện lâm sàng của COPD và mối quan hệ
chồng chéo giữa các bệnh lý liên quan, từ đó đưa ra định nghĩa về bệnh
COPD, hen và khái niệm ban đầu về hội chứng chồng lấp [5].

Hình 1.1. Giản đồ Venn về sự trùng lấp giữa các bệnh lý phổi tắc nghẽn

Giản đồ Venn biểu diễn COPD (phần tô đậm) gồm các thành phần viêm
phế quản mạn, khí phế thũng, hen phế quản kèm theo giới hạn lưu lượng khí
thở không hồi phục hoàn toàn (những phần có số 3,4,5,6,7,8). Các trường
hợp không đưa vào COPD gồm: viêm phế quản mạn và/ hoặc khí phế thũng
không kèm theo giới hạn lưu lượng khí thở không hồi phục hoàn toàn (những
phần số 1,2,11); hen phế quản có giới hạn lưu lượng khí thở hồi phục hoàn
toàn (phần số 9); giới hạn lưu lượng khí thở không hồi phục do các nguyên


4

nhân khác như giãn phế quản, xơ hóa nang (phần số 10). Theo thời gian đã có
rất nhiều định nghĩa về COPD và ACOS đưa ra bởi các cá nhân, hiệp hội khác
nhau, tuy nhiên, định nghĩa phổ biến và được áp dụng nhiều nhất hiện nay là
định nghĩa của GOLD và GINA.
Theo GOLD 2016, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính được định nghĩa là
bệnh thường gặp, có thể dự phòng và điều trị được, đặc trưng bởi tắc nghẽn
đường thở, tiến triển nặng dần, liên quan đến phản ứng viêm bất thường của
phổi bởi các phần tử và chất khí độc hại. Đợt cấp và các bệnh đồng mắc góp
phần làm nặng thêm bệnh [6].
Theo GINA 2016, hen phế quản là một bệnh lý đa dạng, luôn luôn có đặc
điểm viêm đường thở mạn tính. Hen được định nghĩa bởi sự hiện diện của các
triệu chứng hô hấp như: khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, các triệu chứng
này thay đổi theo thời gian và về cường độ, cùng với sự giới hạn luồng khí
thở ra dao động [7].
Hội chứng chồng lấp hen và COPD được đặc trưng bởi sự tắc nghẽn
đường thở với nhiều đặc điểm đặc trưng cho hen và nhiều đặc điểm đặc trưng
cho COPD. Vì vậy, hội chứng chồng lấp được xác định bởi các đặc điểm có
chung cho cả hai bệnh [6] [7].
1.2. Dịch tễ học

1.2.1. Trên thế giới
Theo báo cáo của WHO (World Health Organization) năm 2015, có hơn
65 triệu người mắc COPD trung bình và nặng trên toàn cầu với 3,17 triệu ca
tử vong mỗi năm đứng hàng thứ tư trong các nguyên nhân gây tử vong [8]. Tỷ
lệ mắc COPD ở mỗi quốc gia rất khác nhau, liên quan trực tiếp đến tỷ lệ hút
thuốc lá. Tại Mỹ, theo thống kê của CDC năm 2011, tỷ lệ mắc COPD chiểm
6,3% dân số nói chung, trong đó, tỷ lệ mắc ở nam và nữ lần lượt là 5,2% và
6,7% [9]. Tỷ lệ này ở Pháp là 6% với 3,5 triệu ca mắc và 16000 ca tử vong
mỗi năm. Khi chẩn đoán COPD dựa vào chỉ số FEV1/FVC < 70% sau test


5

giãn phế quản, tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng ở người trên 40 tuổi theo
nghiên cứu PLATINO trên 5 thành phố lớn trong khu vực Mỹ Latinh dao
động từ 7,8% ở Mexico đến 19,7% ở Montevideo [10]. Ở các nước Châu Á,
theo ước tính của tổ chức y tế thế giới, số ca mắc COPD cao hơn gấp 3 lần so
với các nước phương Tây. Trong 12 quốc gia và vùng lãnh thổ khu vực châu
Á Thái Bình Dương, tỷ lệ mắc COPD mức độ trung bình chiếm khoảng 6,3%
dân số trên 30 tuổi, trong đó thấp nhất ở Hồng Kông và Singapore là 3,5% và
cao nhất ở Việt Nam chiếm 6,7% [11]. Bệnh thường gặp ở nam giới hút thuốc
lá và tăng dần theo tuổi.
Nghiên cứu riêng về dịch tễ học của ACOS còn hạn chế. Các bệnh nhân
ACOS thường được phát hiện trong các nghiên cứu về COPD và hen phế
quản. Tỷ lệ bệnh nhân ACOS chiếm khoảng 15% - 25% các bệnh hô hấp tắc
nghẽn. Theo một phân tích gộp của Gibson và McDonald năm 2015 ở nhóm
bệnh nhân COPD, ACOS chiếm 21,4%, dao động từ 8,6% đến 33% còn trên
nhóm bệnh nhân hen phế quản, tỷ lệ này là 20,9%, dao động từ 5,2% đến
35,4% [1]. Miravitlles và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 385 bệnh nhân
COPD thì có 17,4% bệnh nhân được chẩn đoán lại là ACOS [12]; Kiljander

và cộng sự (2015) nghiên cứu trên 190 bệnh nhân hen có tiền sử hút thuốc lá
thì tỷ lệ ACOS chiếm 27,4% [13]. Theo nghiên cứu của Marco và cộng sự
trong cộng đồng dân Italia, tỷ lệ ACOS được chẩn đoán dựa vào bộ câu hỏi
sàng lọc ở các nhóm tuổi 20 – 44, 45 – 64, 65 – 84 tương ứng là 1,6%, 2,1%
và 4,5% [14].
1.2.2. Trong nước
Theo thống kê của WHO năm 2012, COPD là một trong ba nguyên nhân
hàng đầu gây tử vong ở nước ta với 25500 ca, chiếm 4,9% các nguyên nhân
gây tử vong [15]. Năm 2006, Đinh Ngọc Sỹ và cộng sự lần đầu tiên tiến
hành nghiên cứu dịch tễ học vủa COPD trên phạm vi toàn quốc ở 48 tỉnh


6

thành đưa ra kết quả số người mắc COPD trong cộng đồng dân cư trên 15
tuổi ước tính là 1.356.048 người, với tỷ lệ mắc là 2,2% [16]. Nghiên cứu
của Ngô Quý Châu và cộng sự năm 2006 trong dân cư một số tỉnh thành
phía Bắc cho thấy tỉ lệ mắc bệnh chung cho cả hai giới là 5,1% với tỷ lệ
mắc bệnh ở nam giới và nữ nữ giới lần lượt là 6,7% và 3,3% [17]. Nhóm
bệnh nhân ACOS mới được quan tâm trong vài năm gần đây với những
thống kê, nghiên cứu sơ bộ đầu tiên đưa ra tỷ lệ mắc ACOS trong nhóm
bệnh nhân COPD dao động từ 15% - 25%.
1.3. Cơ chế bệnh sinh
1.3.1. Cơ chế bệnh sinh của COPD
1.3.1.1. Tăng đáp ứng viêm của đường thở
Đặc điểm nổi bật của COPD là tình trạng viêm nhiễm mạn tính của
đường dẫn khí và nhu mô với sự xâm nhập đại thực bào, tế bào lympho T (đặc
biệt là TCD8) và bạch cầu đa nhân trung tính. Phản ứng viêm được tăng cường
bởi các gốc oxi hóa và các men proteinase. Các tế bào viêm giải phóng ra rất
nhiều chất trung gian hoạt mạch gồm: leucotrien B4 (LTB4), interleukin 8 (IL

– 8), yếu tố hoại tử u ɑ (TNF - ɑ)… có khả năng phá hủy cấu trúc của phổi
và/hoặc duy trì tình trạng viêm tăng bạch cầu trung tính [18], [19].
Hít phải khói bụi và các chất độc, hút thuốc có thể gây ra tình trạng viêm
cũng như phá hủy cấu trúc phế quản và phổi. Tình trạng viêm này sẽ dẫn đến
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [20], [21], [22].
1.3.1.2. Mất cân bằng proteinase – kháng proteinase
Bình thường, tại phổi có hai hệ enzym là proteinase và kháng proteinase.
Các proteinase gồm hai enzym chính là elastase và metalloproteinase, chúng
phá hủy cấu trúc của tổ chức gian bào, phân giải các sợi đàn hồi, fibronectin,
proteoglycan, các sợi collagen typ III, IV. Bạch cầu đa nhân trung tính và đại
thực bào sản xuất ra enzym này. Để bảo vệ cấu trúc phổi, các tế bào đồng thời


7

tiết các chất kháng proteinase bao gồm: ɑ1 – antitrypsine, ß2 –
macroproteinase, ß1 – anticollagenase… Ở người khỏe mạnh, hai hệ thống
enzym này hoạt động cân bằng với nhau. Tuy nhiên, bệnh nhân COPD có sự
gia tăng của các proteinase gây phá hủy, tái cấu trúc, xơ hóa đường dẫn khí và
nhu mô phổi [21], [23].
1.3.1.3. Mất cân bằng oxy hóa – chống oxy hóa
Những dấu ấn kích hoạt oxy hóa được tìm thấy trong dịch trên bề mặt
biểu mô, trong hơi thở và trong nước tiểu của người hút thuốc lá và bệnh nhân
COPD. Các gốc oxy hóa này có thể trực tiếp gây tổn thương tổ chức hoặc ức
chế ɑ1 – antitrypsine. Kích hoạt oxy hóa không những làm tổn thương tổ chức
phổi mà còn tham gia làm mất cân bằng proteinase – kháng proteinase. Các
chất oxy hóa còn hỗ trợ cho quá trình viêm và đóng góp vào việc làm hẹp
đường thở [21], [22].
1.3.2. Cơ chế bệnh sinh của ACOS
1.3.2.1. Viêm: bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan

Có ba đặc điểm lâm sàng thường gặp trong các bệnh phổi tắc nghẽn:
viêm đường hô hấp mạn tính, tắc nghẽn đường dẫn khí và tăng đáp ứng phế
quản. Trong hen phế quản, phản ứng viêm đường thở có vai trò chủ yếu của
bạch cầu ái toan và các tế bào lympho T (đặc biệt là tế bào CD4). Còn trong
COPD, đóng vai trò chính là các bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào,
TCD8. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân hen phế quản hút thuốc lá lại có sự gia
tăng của bạch cầu đa nhân trung tính trong đường thở, tương tự như COPD.
Ngược lại, bạch cầu ái toan cũng có thể gặp ở những bệnh nhân COPD có hồi
phục sự tắc nghẽn khi điều trị bằng COPD. Tóm lại, phản ứng viêm với sự gia
tăng của cả bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu ái toan có liên quan nhiều
đến sự suy giảm nhanh FEV1 đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của
hội chứng chồng lấp [24], [25], [26].


8

1.3.2.2 Tăng bạch cầu ai toan trong đờm
Kitaguchi và Cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân COPD
ổn định (FEV1 ≤ 80%). Nhóm bệnh nhân có triệu chứng của hen: khó thở nhiều,
thở khò khè, ho và tức ngực xấu đi vào ban đêm hoặc vào buổi sáng sớm (nhóm
1: COPD có chồng lấp), so với nhóm bệnh nhân COPD không có các triệu
chứng trên (nhóm 2: COPD đơn thuần). Kết quả chỉ ra rằng số lượng bạch cầu ái
toan trong máu ngoại vi và số lượng bạch cầu ái toan trong đờm cao hơn đáng kể
ở nhóm 1.Tác giả cũng nhận thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa đáp ứng tăng
FEV1 với điều trị ICS và số bạch cầu ái toan trong đờm [27]. Do đó, xét
nghiệm đờm có tăng bạch cầu ái toan như một chỉ tiêu để chẩn đoán và tiên
lượng COPD, hen và ACOS [25].
1.3.2.3 Tăng đáp ứng phế quản
Tăng đáp ứng phế quản là phản ứng quá mức với một loạt các chất kích
thích, có thể gây co thắt phế quản và thường có mặt ở bệnh viêm đường hô

hấp. Kích thích đó là: vật nuôi, phấn hoa, nấm, bụi, thời tiết lạnh, ô nhiễm,
gắng sức, stress… Tăng đáp ứng phế quản có thể nhận ra ở hầu hết bệnh nhân
hen và ở hai phần ba số bệnh nhân COPD. Tình trạng tăng đáp ứng phế quản
gia tăng theo tuổi và mức độ hút thuốc lá. Nó đóng góp vai trò quan trọng
trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng chồng lấp [25].
1.4. Các yếu tố nguy cơ
1.4.1. Hút thuốc
Hút thuốc là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của bệnh phổi tắc nghẽn
mãn tính và hội chứng chồng lấp. Khoảng 15 – 20% số những người hút
thuốc có triệu chứng lâm sàng của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và có
khoảng 80 – 90% các bệnh nhân COPD có hút thuốc [28]. Trẻ em trong gia
đình có người hút thuốc bị các bệnh đường hô hấp với tỷ lệ cao hơn trẻ em
trong gia đình không có người hút thuốc.


9

1.4.2. Các yếu tố khác
Yếu tố môi trường:
- Ô nhiễm môi trường: tiếp xúc nhiều với bụi và hóa chất nghề nghiệp
(hơi, chất kích thích, khói…), ô nhiễm không khí trong và ngoài nhà.
- Nhiễm trùng đường hô hấp: nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em dưới 8
tuổi gây tổn thương lớp tế bào biểu mô đường hô hấp và các tế bào lông
chuyển làm giảm khả năng chống đỡ của phổi. Nhiễm virus, đặc biệt là virus
hợp bào đường hô hấp có nguy cơ làm tăng tính phản ứng phế quản, làm cho
bệnh phát triển [28].
Yếu tố cá thể:
- Tăng tính phản ứng của phế quản: nó vừa là yếu tố nguy cơ của bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính và hội chứng chồng lấp, vừa liên quan đến mức độ
trầm trọng của triệu chứng và sự suy giảm FEV1.

- Thiếu: ɑ1 – antitrypsin: là yếu tố di truyền được xác định chắc chắn gây
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [29].
- Tuổi: tỷ lệ mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính cao hơn ở người già.
- Giới: Người ta thấy rằng, tỷ lệ mắc bệnh COPD và ACOS cao hơn ở
nam giới. Tuy nhiên trong những năm gần đây, tỷ lệ mắc bệnh ở nữ đang gia
tăng nhanh chóng do phong trào hút thuốc ở nữ ngày càng nhiều [11], [28].
1.5. Đặc điểm lâm sàng
1.5.1. Đặc điểm lâm sàng của COPD
Bệnh nhân tuổi thường trên 40, có tiền sử hút thuốc lá, hoặc nghề nghiệp
tiếp xúc với khói bụi, ô nhiễm
Triệu chứng cơ năng:
- Ho kéo dài: biểu hiện gián đoạn hoặc cả ngày (thường là cả ngày), hiếm
khi xảy ra vào ban đêm. Ho thường là triệu chứng đầu tiên trong tiến triển của


10

COPD, là một chỉ điểm quan trọng trong chẩn đoán bệnh. Ho khạc đờm mạn
thường nặng lên vào mùa đông và đặc biệt là sau nhiễm khuẩn hô hấp.
- Khạc đờm nhiều năm: khạc đờm nhầy sau cơn ho, khạc đờm ít nhất 3
tháng trong 1 năm và ít nhất trong 2 năm liên tiếp. Lúc đầu thường ho, khạc
đờm vào buổi sáng, ngắt quãng, sau đó khạc đờm cả ngày, đờm nhầy, số
lượng ít, khi bội nhiễm thì đờm lẫn mủ xanh, vàng.
- Khó thở là triệu chứng quan trọng nhất, tiên lượng bệnh tồi hơn và
chứng tỏ sự suy giảm chức năng hô hấp nặng lên với đặc điểm khó thở khi
gắng sức ở giai đoạn sớm, sau đó tiến triển nặng dần, dai dẳng đến giai đoạn
cuối thì khó thở ngay cả khi nghỉ ngơi.
Triệu chứng toàn thân
Mệt mỏi, giảm khả năng làm việc, sút cân, lo lắng. Sốt chỉ gặp trong các
đợt bội nhiễm, da xanh khi bệnh kéo dài, có thể tím tái, móng tay khum, ngón

tay dùi trống.
Triệu chứng thực thể
-

Kiểu thở: mím môi nhất là khi gắng sức.
Sử dụng các cơ hô hấp phụ: cơ liên sườn, co kéo hõm ức, hố thượng đòn.
Sử dụng cơ bụng khi thở ra, thở nghịch thường.
Lồng ngực hình thùng: đường kính trước sau của lồng ngực tăng lên.
Dấu hiệu Campbell: khí quản đi xuống ở thì hít vào.
Dấu hiệu Hoover: giảm đường kính phần dưới lồng ngực khi hít vào.
Gõ vang ở bệnh nhân có giãn phế nang
Nghe: tiếng tim mờ nhỏ, rì rào phế nang giảm, có thể thấy ran rít, ran
ngáy, ran ẩm và ran nổ [28].

Dấu hiệu của tăng áp lực động mạch phổi và suy tim phải
- Mắt lồi như mắt ếch do tăng mạch máu màng tiếp hợp.
- Nhịp tim nhanh, có thể có loạn nhịp hoàn toàn.
- T2 đanh, mạnh, tiếng click tống máu, rung tâm thu ở ổ van động mạch
phổi, ngựa phi phải tiền tâm thu,
- Dấu hiệu Carvallo: thổi tâm thu ở dọc theo bờ trái xương ức tăng lên ở
thì hít vào.


11

- Tĩnh mạch cổ nổi, đập theo nhịp tim, tăng khi làm việc, gắng sức. Đau
hạ sườn phải lan ra sau lung, gan to, phản hồi gan – tĩnh mạch cổ dương tính.
- Phù chân và cổ chướng [28].
1.5.2 Đặc điểm lâm sàng của ACOS
- Thường ≥ 40 tuổi, nhưng có thể khởi phát khi còn nhỏ hoặc vị thành niên.

- Có đặc điểm hướng tới bệnh phổi mạn tính:
+ Tiền sử ho kéo dài hoặc ho tái phát, khạc đờm, khó thở, hoặc thở rít;
nhiễm trùng hô hấp tái phát.
+ Trước đó đã được chẩn đoán hen phế quản hoặc COPD.
+ Tiền sử có dùng thuốc dạng phun – hít.
+ Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào; tiếp xúc khói, bụi nghề nghiệp, môi
trường sống.
+ Tiền sử dị ứng.
+ Triệu chứng hô hấp bao gồm khó thở gắng sức dai dẳng nhưng dao
động có thể là đáng kể.
+ Khám có thể bình thường hoặc có bằng chứng của giãn phế nang, hoặc
những đặc điểm khác của bệnh phổi mạn tính, hoặc suy hô hấp mạn tính;
nghe phổi thấy ran rít, ngáy [6], [7], [26].


12

1.6. Đặc điểm cận lâm sàng
1.6.1. X – quang phổi
Giai đoạn đầu đa số bình thường. Giai đoạn muộn có thể thấy các bất
thường trên phim Xquang phổi là:
- Tăng đậm các nhánh phế huyết quản, hình ảnh “phổi bẩn”.
- Dấu hiệu của giãn phế nang: lồng ngực giãn, tăng khoảng sáng
trước và sau tim, trường phổi quá sáng, xương sườn nằm ngang, khoang liên
sườn giãn rộng. Cơ hoành hai bên hạ thấp, có hình bậc thang.
- Mạch máu ngoại vi thưa thớt, bóng khí
- Cung động mạch phổi nổi, có thể thấy nhánh động mạch thùy dưới
phổi phải có đường kính > 16mm.
- Tim không to hoặc hơi to, tim dài và thõng, giai đoạn cuối tim to
toàn bộ.

1.6.2. Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực
Chụp cắt lớp vi tính lớp mỏng 1 mm với độ phân giải cao có thể quan sát
rõ khí phế thũng, phát hiện giãn phế nang: hình ảnh trực tiếp là các vách phế
nang bị phá vỡ, bóng khí có kích thước hơn 1mm, có các kén khí, tỷ trọng
dưới 910 HU; hình ảnh gián tiếp là hệ mạch máu ở phổi thưa, kích thước mạch
giảm nhanh từ rốn phổi ra ngoại vi, có dấu hiệu cắt cụt, các mạch ngoằn ngoèo.
Dấu hiệu khí phế thũng:
- Khí phế thũng thể trung tâm tiểu thùy: nhiều vùng tròn có tỷ trọng thấp tập
trung ở các tiểu thùy phổi, đường kính vài mm (< 1 cm) bao xung quanh bởi nhu
mô phổi bình thường, chủ yếu là tổn thương thuộc thùy trên của phổi.
- Khí phế thũng cạnh vách: là một dạng ngoại vi của khí phế thũng thể trung
tâm tiểu thùy. Các vùng giảm tỉ trọng phân bố ở vùng dưới màng phổi, cạnh vách
giữa các tiểu thùy và mạch máu phổi. Thể này dễ phát triển thành bóng khí và biến
chứng tràn khí màng phổi.


13

- Khí phế thũng toàn tiểu thùy: sự phá hủy các tiểu thùy phổi đồng đều tạo ra
hình ảnh “phổi đen” đồng nhất, hệ thống mạch máu nghèo nàn. Tổn thương phân
bố lan tỏa tập trung chủ yếu ở thùy dưới của phổi.
- Bóng khí, kén khí nhu mô phổi: có đường kính trên 1cm, có vùng không có
mạch máu. Các bóng khí này thường có xu hướng tập trung ở thùy dưới của phổi.
Các dấu hiệu tổn thương khác có thể gặp trên phim chụp cắt lớp vi tính bao
gồm: thâm nhiễm nhu mô, tổn thương phổi kẽ, tràn dịch màng phổi, dày dính
màng phổi [28].
1.6.3. Chức năng hô hấp
1.6.3.1. Chức năng hô hấp của COPD
- Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định và đánh giá mức độ nặng
của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

- Biểu hiện rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn với thuốc
giãn phế quản: chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) < 70% sau nghiệm pháp [6].
1.6.3.2. Chức năng hô hấp của ACOS
Bệnh nhân ACOS có chỉ số FEV1/ FVC < 70% sau test hồi phục phế
quản và test hồi phục phế quản dương tính với chỉ số FEV1 tăng 12% và 200
– 400 ml [6], [7].
1.6.4. Đo nồng độ khí NO trong hơi thở ra (FeNO)
Nồng độ khí NO trong hơi thở ra tăng lên liên quan đến cơ chế viêm theo
con đường bạch cầu ái toan, thường thấy ở những bệnh nhân hen, viêm phế quản
ái toan, cơ địa dị ứng [30], [31], [32], [33].
Theo hướng dẫn của ATS, các giá trị ngưỡng của FeNO bao gồm:
- FeNO < 25 ppb (<20 ppb đối với trẻ em): Ít hướng tới tình trạng
viêm tăng bạch cầu ái toan, kém đáp ứng với điều trị corticoid.
- FeNO > 50 ppb (> 35 ppb đối với trẻ em) : Viêm tăng bạch cầu ái
toan, đáp ứng tốt với điều trị corticoid.
- FeNO giữa 25 – 50 (20 – 35 ở trẻ em): Cần tham khảo thêm các
biểu hiện lâm sàng khi đọc kết quả [34].
1.6.5. Các xét nghiệm khác


14

- Khí máu động mạch: bệnh nhân COPD hay ACOS nên tiến hành đo
khí máu động mạch khi có FEV 1< 50% hoặc lâm sàng gợi ý suy hô hấp
hoặc suy tim phải. Thông thường PaO 2 giảm từ giai đoạn đầu còn PaCO 2
chỉ tăng ở giai đoạn muộn của bệnh. Chẩn đoán suy hô hấp khi PaO 2 < 60
mmHg và/hoặc SaO 2 < 90%, có hoặc không có PaCO 2> 45 mmHg.
- Điện tâm đồ: phát hiện các dấu hiệu của dày nhĩ phải, dày thất phải.
- Siêu âm tim: đánh giá tăng áp lực động mạch phổi và suy tim phối hợp.
- Công thức máu: đánh giá bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi.

1.7. Chẩn đoán
1.7.1 Chẩn đoán COPD
Chẩn đoán COPD theo GOLD 2016:
- Lâm sàng:
+ Có tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào, ho, khạc đờm nhiều năm, khó thở
tăng dần, hay có nhiễm khuẩn hô hấp tái diễn.
+ Khám: nghe phổi có rì rào phế nang giảm, có ran rít, ran ngáy, ran
nổ. Lồng ngực căng giãn, gõ vang.
- Cận lâm sàng:
+ Hình ảnh X quang phổi: Giãn phế nang: trường phổi sáng, cơ hoành
hạ thấp có hình bậc thang, khoang liên sườn giãn rộng, các bóng khí.
+ Kết quả đo CNHH là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định COPD:
rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn sau test giãn
phế quản (FEV1/FVC < 70% sau test hồi phục phế quản).
1.7.2. Chẩn đoán ACOS
Chẩn đoán ACOS theo GOLD - GINA 2016 theo phương pháp từng bước
Bước 1: Chẩn đoán bệnh đường hô hấp mạn tính

 Bệnh sử lâm sàng:
Các đặc điểm gợi ý đến bệnh đường hô hấp mạn tính gồm:


15

- Bệnh sử ho mạn tính hoặc tái diễn, khạc đờm, khó thở, khò khè hoặc
nhiễm trùng đường hô hấp dưới lặp đi lặp lại.
- Đã được bác sĩ trước đây chẩn đoán bệnh hen hoặc COPD.
- Đã được điều trị với các thuốc dạng hít, xịt.
-Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào.
- Tiếp xúc với môi trường ô nhiễm, phân tử hoặc chất khí độc hại.

 Khám lâm sàng
- Có thể bình thường.
- Có ứ khí hoặc các dấu hiệu khác của bệnh phổi mạn tính hoặc suy hô hấp.
- Nghe phổi có rales rít và hoặc rales nổ.

 X- Quang
- Có thể bình thường, nhất là trong giai đoạn sớm.
- Bất thường trên X-Q hoặc CT phổi như: ứ khí, dày thành phế quản,
bóng khí, kén khí, hoặc các biểu hiện khác của khí phế thũng.
- Có thể xác định một chẩn đoán khác: giãn phế quản, lao, viêm phổi kẽ.

 Bộ câu hỏi tầm soát
Có rất nhiều bộ câu hỏi sàng lọc được đề xuất giúp các bác sĩ xác định
đối tượng và nguy có mắc bệnh hô hấp mạn tính, mang tính đặc thù và phù
hợp với từng quốc gia.
Bước 2. Chẩn đoán Hen, COPD hay ACOS ở bệnh nhân người lớn

 Tập hợp các đặc điểm ủng hộ chẩn đoán Hen hoặc COPD
- Từ bệnh sử, xem xét độ tuổi, triệu chứng (đặc biệt là cách khởi phát và
tiến triển, sự dao động theo mùa hoặc theo từng đợt và tính dai dẳng).
- Hỏi tiền sử, yếu tố nguy cơ xã hội và nghề nghiệp, hút thuốc lá, chẩn đoán
và điều trị trước đây, các đặc điểm ủng hộ hen hoặc COPD sẽ được tập hợp.
 So sánh số lượng các đặc điểm giúp ủng hộ chẩn đoán hen hoặc chẩn
đoán COPD.


16

Từ bảng 1.2 hãy đếm số lượng các bảng kiểm trên mỗi cột. Có vài (ba

hoặc nhiều hơn) đặc điểm được liệt kê cho hen hoặc cho COPD, trong khi
không có đối với chẩn đoán kia, cho khả năng chẩn đoán đúng cao. Khi một
bệnh nhân có số lượng đặc điểm tương ứng của cả hen lẫn COPD, chẩn đoán
ACOS nên được xem xét đến.
Bảng 1.1. Đặc điểm của Hen, COPD và ACOS theo GOLD- GINA 2016
Đặc điểm
Tuổi
phát

Hen
COPD
Thường khởi phát lúc Thường trên 40 tuổi
thơ ấu nhưng có thể
khởi
bắt đầu ở bất cứ tuổi
nào

Đặc điểm
của
triệu
chứng hô
hấp

Chức năng
phổi

Chức năng
phổi
những

Triệu chứng có thể
thay đổi theo thời gian
(ngày qua ngày hoặc
có những đợt dài
hơn), thường bị hạn
chế hoạt động.
Giới hạn luồng khí dao
động hiện tại và /hoặc
trong quá khứ, VD:
test giãn phế quản
dương tính, tăng phản
ứng đường thở
Có thể bình thường

Triệu chứng thường
mạn tính liên tục,
nhất là trong lúc vận
động, với những
ngày “tốt hơn” và
“xấu hơn”
FEV1 có thể cải
thiện sau điều trị ,
nhưng sau thử thuốc
FEV1/FVC vẫn <0,7

ACOS
Thường trên 40 tuổi,
nhưng có thể có thể
có triệu chứng lúc
thơ ấu hoặc lúc bắt

đầu trưởng thành
Triệu chứng hô hấp,
bao gồm khó thở do
vận động, dai dẳng
nhưng có thể dao
động lớn
Giới hạn luồng khí
không hồi phục hoàn
toàn, nhưng thường
dao động ở hiện tại
và trong quá khứ

Giới hạn luồng khí Giới hạn luồng khí

giữa giữa những lúc có dai dẳng

dai dẳng

có triệu chứng

triệu chứng
Bệnh
sử Nhiều bệnh nhân có dị Bệnh sử phơi nhiễm Thường có bệnh sử
hoặc

tiền ứng và có tiền sử bị với các chất hoặc khí được bác sĩ chẩn

sử gia đình

hen lúc thở ấu hoặc/và độc hại (phần lớn là đoán hen (hiện tại

tiền sử gia đình có khói thuốc và các hoặc trước đây), dị


17

Đặc điểm

Hen
hen

COPD
chất đốt sinh khói)

ACOS
ứng và lịch sử gia
đình hen, và hoặc
lịch sử phơi nhiễm

chất độc
Thường cải thiện tự Nhìn chung bệnh sẽ Triệu chứng
Diễn

biến

theo

thời

gian

nhiên hoặc do điều trị, tiến triển chậm dần một

phần

giảm
nhưng

nhưng có thể gây ra theo thời gian mặc đáng kể do điều trị.
giới hạn luồng khí cố dù được điều trị
định
Bình thường

XQ

Thường tiếp diễn và

nhu cầu điều trị cao
Ứ khí nặng và những Tương tự COPD
thay đổi khác của

COPD
Đợt cấp có thể xảy ra Đợt cấp có thể giảm Đợt cấp thường gặp
nhưng nguy cơ của khi điều trị. Bệnh lý hơn so với COPD
Đợt cấp

đợt cấp có thể giảm đi kèm nếu có sẽ làm nhưng giảm xuống
đáng kể bằng điều trị

nặng thêm

khi điều trị. Bệnh lý
đi kèm nếu có sẽ làm

nặng thêm
Bạch cầu ưa acid hoặc Bạch cầu trung tính Bạch cầu ưa acid
Viêm đường /và bạch cầu trung trong đờm, bạch cầu hoặc/ và bạch cầu
thở
hình

điển tính trong đờm

lympho trong đường trung tính trong đờm
thở, có thể viêm toàn
thân

Bảng 1.2. Đặc điểm ủng hộ Hen hoặc COPD
Đặc điểm
Ủng hộ Hen
Ủng hộ COPD
Trước 20 tuổi
Sau 40 tuổi
Tuổi khởi phát
Các triệu chứng  Dao động triệu chứng theo  Triệu chứng dai dẳng dù
hô hấp
phút, giờ, hoặc ngày
điều trị
 Triệu chứng thường nặng  Có những ngày tốt, ngày


18

Chức năng phổi
Chức năng phổi
giữa những lúc
có triệu chứng

Bệnh sử hoặc
tiền sử gia đình

Quá trình diễn
biến bệnh

X-Q tim phổi

lên vào ban đêm hoặc
xấu nhưng ngày nào cũng
sáng sớm
có triệu chứng khó thở khi
 Triệu chứng kịch phát
vận động
bởi vận động, cảm xúc kể  Ho mạn tính và khạc đờm
cả cười nói
trước khi khó thở, không
liên quan đến yếu tố kịch
phát
 Giới hạn luồng khí dao  Giới hạn luồng khí dai dẳng
động được ghi nhận (hô hấp được ghi nhận (sau test giãn
ký, lưu lượng đỉnh)
phế quản FEV1/ FVC <0.7)
 Chức năng phổi bình  Chức năng phổi không

thường giữa những lúc có
bình thường giữa những
triệu chứng
lúc có triệu chứng
 Trước đó đã được chẩn  Trước đó đã được chẩn đoán
đoán hen phế quản
COPD, viêm phế quản mạn
 Tiền sử gia đình có hen,
hoặc khí phế thũng
và các tình trạng dị ứng  Tiếp xúc với các yếu tố
khác (viêm mũi dị ứng
nguy cơ: hút thuốc lá, khói
hoặc chàm)
bụi
 Triệu chứng không xấu  Triệu chứng ngày một xấu
đi qua thời gian. Triệu
đi qua thời gian (tiến triển
chứng thay đổi theo mùa
qua nhiều năm)
hoặc từ năm này qua  Điều trị thuốc giãn phế
năm khác.
quản nhanh chỉ giúp có
 Có thể cải thiện tự nhiên
giới hạn
hoặc đáp ứng ngay với
thuốc giãn phế quản hoặc
ICS qua nhiều tuần
 Bình thường
 Ứ khí nặng

Bước 3: chức năng hô hấp
- Cần thiết đối với việc đánh giá bệnh nhân có nghi ngờ bệnh mạn tính
đường thở. Phải được tiến hành ngay lần đầu hoặc lúc thăm khám kế tiếp, nếu
được trước và sau điều trị thử. Hô hấp ký xác định được giới hạn luồng khí mạn


19

tính nhưng có giá trị hạn chế hơn trong việc phân biệt giữa hen với tắc nghẽn
luồng khí cố định, COPD và ACO. (Bảng 1.3)
- Đo lưu lượng đỉnh PEF , dù không thay thế được hô hấp ký, nếu tiến
hành lặp đi lặp lại trên cùng một máy đo trong thời gian 1-2 tuần có thể giúp xác
định chẩn đoán hen nếu chỉ ra sự dao động quá mức, nhưng một PEF bình
thường không loại trừ cả hen lẫn COPD. Dao động mức độ cao trong chức năng
phổi cũng có thể tìm thấy trong ACOS.
Bảng 1.3. Chức năng hô hấp trong Hen, COPD và ACOS
Dao động của hô

Hen
COPD
ACOS
hấp ký
FEV1 /FVC bình Phù hợp với chẩn Không phù hợp với Không phù hợp trừ
thường trước hoặc đoán

chẩn đoán

khi có bằng chứng

sau test giãn phế

khác của giới hạn

quản
FEV1 /FVC <0,7 Có dấu hiệu giới hạn Cần

thiết

để

luồng khí mạn tính
chẩn Thường có

sau test giãn phế luồng khí nhưng có đoán( GOLD)
quản

thể cải thiện tự nhiên

hoặc do điều trị
FEV1 > 80 % dự Phù hợp với chẩn Phù hợp với phân loại Phù hợp với chẩn
đoán

đoán hen (kiểm soát COPD của giới hạn đoán ACOS nhẹ
hen tốt hoặc giữa các luồng khí nhẹ (loại A
lúc có triệu chứng)

hoặc B) nếu sau test
giãn

phế

quản

FEV1/FVC <0,7
FEV1<
đoán

80%

dự Phù hợp với chẩn Dấu hiệu của độ nặng Dấu hiệu của độ
đoán hen. Là yếu tố giới hạn luồng khí và nặng giới hạn luồng
nguy cơ bị đợt kịch nguy cơ các biến cố khí và nguy cơ các
phát hen

trong tương lai.

biến cố trong tương
lai.

Sau test giãn phế Thường thấy ở một Thường gặp và đặc biệt Thường gặp và đặc


20

Dao động của hô
hấp ký

Hen

COPD

ACOS

quản tăng FEV1 ≥ thời điểm nào đó là FEV1 thấp, nhưng biệt là FEV1 thấp,
12 % và ≥ 200ml từ trong quá trình hen, cũng

nên

xem

trị số cơ bản (giới nhưng có thể không ACOS

xét nhưng cũng nên xem
xét ACOS

hạn luồng khí hồi có khi hen được
phục được)

kiểm soát tốt hoặc
đang sử dụng thuốc
kiểm soát

Sau test giãn phế Khả năng bị hen cao Không

thường

gặp Phù hợp với chẩn

quản , tăng FEV1

trong COPD. Hãy xem đoán ACOS

>12%và 400ml từ trị

xét ACOS

số cơ bản (hồi phục
đáng kể)


21

Mức độ tắc nghẽn đường thở đưognfdường thơ

1.8. Chẩn đoán giai đoạn bệnh

4
(C)
3

Số đợt cấp trong vòng 12
1
tháng

2
1

>2

(D)

(A)

(B)

mMRC 0 -1

mMRC>= 2

CAT < 10

CAT >= 10

0

Hình 1.2. Phân loại giai đoạn bệnh COPD theo GOLD 2016

Trong đó:
mMRC: mức độ khó thở theo hội đồng nghiên cứu y khoa:
- Độ 0: Khó thở khi hoạt động gắng sức.
- Độ 1: Khó thở khi đi nhanh hoặc leo dốc.
- Độ 2: Đi chậm hơn do khó thở hoặc dừng lại để thở khi đi cạnh người
cùng tuổi.
- Độ 3: Dừng lại để thở sau khi đi 100m.
- Độ 4: Rất khó thở khi ra khỏi nhà hoặc thay quần áo.
Bộ câu hỏi CAT: test lượng giá COPD:
- Tổng điểm < 10: bệnh không ảnh hưởng sức khỏe.
- Từ 10 – 20 điểm: bệnh gây ảnh hưởng nhẹ.
- Từ 21 – 30 điểm: bệnh gây ảnh hưởng mức độ trung bình.
- Từ 31 – 40 điểm: bệnh gây ảnh hưởng nặng.

22

Bảng 1.4. Bộ câu hỏi CAT (COPD Assessment Test)
Tôi hoàn toàn không ho
0
Tôi không khạc đờm,
0
không có cảm giác có đờm
Tôi không có cảm giác
0
nặng ngực
Không khó thở khi leo dốc
0
hoặc cầu thang
Tôi không bị giới hạn khi
0
làm việc nhà
Tôi rất tự tin khi ra khỏi
0
nhà bất chấp bệnh phổi
Tôi ngủ rất yên giấc
0
Tôi cảm thấy rất khỏe

1 2 3 4 5 Tôi ho thường xuyên
Tôi khạc nhiềm đờm, cảm
1 2 3 4 5
giác luôn có đờm trong ngực

1 2 3 4 5 Tôi rất nặng ngực
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

Rất khó thở khi leo dốc hoặc
cầu thang
Tôi bị giới hạn khi làm việc
nhà nhiều
Tôi không hề tự tin khi ra
khỏi nhà vì bệnh phổi
Tôi ngủ không yên giấc vì
bệnh phổi
Tôi cảm thấy không còn chút
sức lực nào

Đợt cấp
Theo định nghĩa của GOLD 2016 “Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính là tình trạng xảy ra trong diễn biến tự nhiên của bệnh, được đặc trưng bởi
sự thay đổi các triệu chứng cơ bản của bệnh nhân như ho, khạc đờm, khó thở
khác với những diễn biến thường ngày, khởi phát cấp tính và đòi hỏi phải thay
đổi thuốc điều trị thường ngày trên bệnh nhân” [6].

Mức độ tắc nghẽn đường thở
Bảng 1.5. Phân loại mức độ tắc nghẽn đường thở theo GOLD 2016 [6]

23

Giai đoạn
I. BPTNMT nhẹ

Đặc điểm
FEV1/FVC < 70%
FEV1 ≥ 80% trị số lý thuyết
FEV1/FVC < 70%

II. BPTNMT trung bình

50%≤ FEV1 <80% trị số lý thuyết
FEV1/FVC < 70%
III. BPTNMT nặng

30% ≤ FEV1 < 50% trị số lý thuyết
FEV1/FVC < 70%
IV. BPTNMT rất nặng

FEV1 < 30% trị số lý thuyết
1.9. Điều trị bệnh giai đoạn ổn định
1.9.1. Điều trị không dùng thuốc
1.9.1.1. Các biện pháp điều trị chung
- Tránh lạnh,khói, bụi…
- Cai nghiện thuốc lá, thuốc lào.
- Vệ sinh mũi họng thường xuyên. Điều trị dự phòng các ổ nhiễm trùng
tai mũi họng, rang.
- Tiêm vaccine phòng cúm, phế cầu.
- Cải thiện tình trạng dinh dưỡng: ăn nhiều bữa nhỏ, đủ chất dinh

dưỡng…
- Giữ nơi ở vệ sinh,thoáng mát, sạch sẽ, không dùng thảm [23], [28].

1.9.1.2. Thở O2 dài hạn tại nhà
Chỉ định:


24

- PaO2 ≤ 55 mmHg nhận thấy trên hai mẫu máu trong vòng ba tuần,
trạng thái nghỉ ngơi, không ở giai đoạn mất bù, không thở oxy, đã sử
dụng các biện pháp điều trị tối ưu.
- PaO2 từ 56 – 59 mmHg kèm theo một trong các biểu hiện:
 Dấu hiệu suy tim phải.
 Và/hoặc đa hồng cầu.
 Và/hoặc tăng áp động mạch phổi đã được xác định [28].
Lưu lượng, thời gian thở oxy:
1-3 l/phút và sẽ điều chỉnh theo khí máu (để tránh tăng CO2 máu quá
mức). Điều chỉnh lưu lượng O2 để đạt PaO2 từ 65-70mmHg. Thời gian thở
O2 ít nhất 15 giờ/ngày
1.9.1.3. Phục hồi chức năng hô hấp
- Thở bụng, cơ hoành và phần dưới lồng ngực, sử dụng kiểu thở
chậm,thư giãn để giảm tần số thở và giảm tiêu hao năng lượng hô hấp.
Thở mím môi trong các giai đoạn khó thở.
- Ho có điều khiển để khạc đờm.
- Tăng trương lực cơ bằng cách tập thể dục đều đặn.
1.9.1.4. Phẫu thuật
Hiện đã áp dụng một số phẫu thuật giảm thể tích phổi, cắt bóng khí phổi
hoặc thay phổi trong một số trường hợp.

1.9.2. Các biện pháp dùng thuốc
Điều trị COPD giai đoạn ổn định:
Bảng 1.6. Điều trị COPD giai đoạn ổn định theo khuyến cáo
của GOLD 2016
Nhó
m

Lựa chọn đầu

Lựa chọn thay thế

Lựa chọn khác


25

A

SAMA hoặc
SABA (khi cần)

LAMA
hoặc LABA
hoặc SAMA + SABA

Theophylline

B

LAMA

hoặc LABA

LAMA + LABA

Theophylline, SABA
và/hoặc SAMA

C

ICS + LAMA
hoặc LABA

LAMA + LABA

Theophylline, SABA
và/hoặc SAMA
Cân nhắc PDE4.inh

ICS + LAMA
và/hoặc LABA

ICS+LAMA+LABA
hoặc ICS+LABA+PDE4.inh
hoặc LAMA+PDE4. inh
hoặc ICS+LAMA
hoặc LAMA+LABA

Theophylline
SABA +/or SAMA
Carbocysteine

D