ĐáNH GIá kết QUả của THUốC INFLIXIMAB (REMICADE) TRONG điều TRị VIÊM KHớP vảy nến

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp vảy nến được xếp vào nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm
tính. Đó là bệnh lý kết hợp thương tổn vảy nến ở da hoặc móng và tình trạng
viêm khớp ngoại biên có kèm theo tổn thương tại cột sống [1], [2] . Ước tính
bệnh nhân viêm khớp vảy nến có khoảng 1% đến 3% dân số thế giới [3]. Tỷ lệ
viêm khớp vảy nến chiếm 6-48% bệnh nhân bị vảy nến [4]: 80% trường hợp có
viêm khớp xuất hiện sau tổn thương vảy nến; 15% xuất hiện đồng thời và 10%
trường hợp viêm khớp xuất hiện trước khi có tổn thương da [5], [6]. Nếu không
được điều trị bệnh sẽ dẫn đến phá huỷ khớp dẫn đến mất chức năng vận động và
là gánh nặng kinh tế xã hội [7].
Viêm khớp thường xuất hiện nhiều năm sau khi bị vảy nến trên da,tuy
nhiên cũng có thể xuất hiện đồng thời, thậm chí trước khi có tổn thương da.
Mức độ nặng của tổn thương da và khớp thường không tương xứng nhau
[8], [9]. Tổn thương da trong bệnh vảy nến thường mãn tính và ảnh hưởng
đến ít nhất 5,8 triệu người tại Hoa Kỳ và 125 triệu người trên thế giới
(Gelfand và cộng sự 2005) [10].
Cơ chế bệnh sinh của bệnh VKVN hiện nay chưa biết rõ, tuy nhiên các
nghiên cứu khẳng định do sự bất thường của hệ miễn dịch, các tế bào T trong
lớp biểu bì và hạ bì đóng một vai trò trọng tâm trong VKVN. Khi các tế bào T
bị kích hoạt bất thường tạo ra các cytokine gồm cả các yếu tố hoại tử khối u
(TNF-α), IL- 1, IL- 6, IL- 8, IL- 17, IL- 22, IL- 23 là những yếu tố đóng góp
vào tình trạng viêm và tổn thương mô biểu hiện trên lâm sàng là tổn thương
da dạng ban và viêm khớp [2], [11], [12].
Điều trị bệnh VKVN gồm MTX và thuốc chống viêm không steroid phối
hợp điều trị các tổn thương trên da. Mặc dù đã dùng thuốc MTX và chống


2

viêm không steroid với liều tối đa cho phép, nhiều BN vẫn không kiểm soát
được tình trạng hoạt động của bệnh, đặc biệt tình trạng viêm khớp. Gần đây
với việc phát hiện và chứng minh vai trò then chốt của TNF-α trong cơ chế
bệnh sinh của VKVN thuốc ức chế TNF-α Infliximab là một kháng thể đơn
dòng nhắm đến yếu tố hoại tử u (TNF-α) đã được ứng dụng điều trị bệnh năm
2005 [6].
Trên thế giới đã có nghiên cứu đưa ra hiệu quả và tính an toàn của thuốc
ức chế TNF-α, kể cả khi chỉ định dùng lâu dài [10], [12]. Tại Việt Nam thuốc
mới được đưa vào sử dụng năm 2012 và chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu
quả và tính an toàn của thuốc trên đối tượng là BN VKVN Việt Nam.Vì vậy
đề tài này được tiến hành nghiên cứu nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị của Infliximab (Remicade) trong bệnh viêm
khớp vảy nến.
2. Khảo sát tác dụng không mong muốn của Infliximab (Remicade) trong
điều trị bệnh viêm khớp vảy nến.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm khớp vảy nến
Bệnh VKVN là bệnh tự miễn, nguyên nhân chưa rõ, có thể do sự kết hợp
giữa yếu tố di truyền, môi trường và miễn dịch [13] [14], [15], [16]. Bệnh có
tính chất gia đình, có mối liên hệ với HLA-B27 (thể cột sống), HLA-DR (thể
viêm nhiều khớp) [17]. Tác nhân nhiễm khuẩn, chấn thương có thể là những
yếu tố khởi phát bệnh. Sinh bệnh học có vai trò quan trọng của tế bào T, sự
tăng tạo các cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17,
IL-22, IL-23; tăng sinh mạch máu, xuất hiện các tế bào tiền thân của hủy cốt
bào trong máu [12],[16], [17].

Yếu tố di truyền (genetic factor) được công nhận, dưới tác động của các
yếu tố khởi động (như stress, nhiễm khuẩn, chấn thương cơ học vật lý...) gen
gây nên bệnh vẩy nến được khởi động và sinh ra vẩy nến, bệnh vảy nến là
bệnh da di truyền, bệnh da do gen [17], [18], [12].
Gen gây nên bệnh vẩy nến nằm trên nhiễm sắc thể số 6 có liên quan
HLA, DR7, B13, B17, BW57, CW6 [18], [19].
Yếu tố di truyền chiếm 12,7% (theo Huriez) và 29,8% (theo Bolgert) di
truyền trội 60%. Tỷ lệ cao ở các cặp song sinh (70%) và cận huyết thống. Có
liên quan với kháng nguyên HLA B27, HLA B38, HLA B39, HLA DR4, HLA
Cw6, HLA [20], [21].
Căng thẳng thần kinh (stress) liên quan đến phát bệnh và vượng bệnh, bệnh
nhân bị vẩy nến thuộc típ thần kinh dễ bị kích thích, hay lo lắng [22], [23].
Yếu tố nhiễm khuẩn: vai trò các ổ nhiễm khuẩn khu trú liên quan tới quá
trình phát sinh và phát triển bệnh vẩy nến (viêm mũi họng, viêm amidal,...), mà


4

chủ yếu là vai trò của liên cầu. Vai trò của virus, virus ARN có men sao mã
ngược tạo phức hợp miễn dịch bất thường còn chưa được thống nhất [24], [25].
Chấn thương cơ học vật lý: có vai trò trong sự xuất hiện bệnh (14%).
Rối loạn chuyển hoá: cho là có rối loạn chuyển hoá đường, đạm, lipid [26].
Rối loạn nội tiết: bệnh thường nhẹ khi mang thai nhưng sau đẻ bệnh lại
tái phát hoặc nặng hơn [20].
Rối loạn chuyển hoá trên da: chỉ số sử dụng oxy của da vẩy nến tăng cao
rõ rệt, có khi hơn 400% so với da bình thường, (trong viêm da cấp chỉ tăng
50- 100%), đây là một đặc điểm lớn [27]
Hoạt động gián phân và tổng hợp ADN của lớp đáy tăng lên 8 lần, tăng
sinh tế bào thượng bì, nhất là lớp đáy và lớp gai dẫn đến rối loạn quá trình tạo
sừng (quá sừng và á sừng). Bình thường chu chuyển tế bào thượng bì

(epidermal turnover time) là 20 - 27 ngày nhưng ở da vẩy nến chu chuyển này
rút ngắn chỉ còn 2 - 4 ngày [28].
Vẩy nến là một bệnh có cơ chế miễn dịch, người ta thấy có rất nhiều tế
bào lymphô T xâm nhập vào da vùng tổn thương, tế bào TCD 8 có ở lớp biểu
bì, tế bào TCD4 có ở lờp chân bì, thoát bạch cầu đa nhân trung tính từ nhú bì
lên biểu bì, có vai trò của một số cytokines, IGF1 trong sự tăng trưởng biểu
bì, dẫn truyền các tín hiệu gián phân trong vẩy nến, EGF, TGF liên quan đến
sự tăng trưởng và biệt hoá các tế bào sừng (keratinocyte), có vai trò của IL1,
IL6, IL8, nhóm trung gian hoá học eisaconoides, prostaglandin, plasminogen,
vai trò các lymphô T hoạt hoá, tăng lymphokines, tăng sinh biểu bì hoạt hoá
quá trình vẩy nến [29], [30].
Tăng nồng độ IgA, IgG, IgE trong máu ở bệnh nhân vẩy nến, tiến triển,
xuất hiện phức hợp miễn dịch, giảm bổ thể C3 [31].


5

Da vẩy nến xuất hiện kháng thể kháng lớp sừng, là loại IgG, yếu tố
kháng nhân.
Theo nghiên cứu gần đây của Kirkham và cộng sự thì IL-17A, IL-17F
đóng vai trò trong quá trình bệnh sinh viêm khớp vảy nến, cả 2 đều được tạo
ra từ Th-17 và các tế bào miễn dịch khác [32]. Th-17 sinh ra IL-17, IL-22 góp
phần tạo ra bệnh vẩy nến, trung gian hóa men bạch cầu trung tính và tăng sản
xuất các chất kháng khuẩn peptide [33].
Theo nghiên cứu của FitzGerald và cộng sự thì các cytokine IL-12, IL23 là sản phẩm của tế bào tua gai, đại thực bào được hoạt hóa bởi các tác nhân
như viêm, chấn thương, thuốc, thức ăn….[12]

IL-17A,17F TNFα

TNFα

IL-17A

IL-23

Hình 1.1. Sinh bệnh học vảy nến
(Nguồn: J Am Acad Dermatol. 2014 Jul; 71(1):141-50)[34]
1.1.1. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh
HLA B27 là một glycoprotein được mã hoá bởi một gen nằm trong cụm
gen có tên gọi là phức hợp hoà hợp mô chủ yếu. HLA B27 được xếp vào phức
hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I có chức năng chính là trình diện kháng nguyên
peptide nội sinh cho tế bào T CD8+ [24], [25]. Những điều tra về dịch tễ học
cho thấy bệnh có mối liên quan chặt chẽ với người mang gene HLA B27[35].


6

Có 5-42% bệnh nhân người lớn ở Việt Nam mắc VKVN mang kháng nguyên
HLA B27.
Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh đã được chứng minh thông
qua các thử nghiệm trên chuột. Những giống chuột được chuyển gen và bộc
lộ nhiều HLAB27 ở bề mặt tế bào sẽ có biểu hiện viêm đại tràng mạn tính
tương tự như bệnh Crohn ở 16 tuần tuổi, 70% có viêm khớp ngoại vi khi 20
tuần tuổi tuy nhiên chỉ có một số chuột có viêm cột sống ở đuôi [36], nhưng
giống chuột này chưa có nhiều biểu hiện bệnh giống ở nguời. Mới đây giống
chuột được chuyển gen HLA B27 như trên cùng với loại protein có tên 4 là
β2microglobulin cho thấy tỷ lệ bị viêm cột sống cao hơn và xảy ra chủ yếu ở
chuột đực, loại chuột này biểu hiện bệnh gần giống với nguời hơn [37].
1.1.2. Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh
Có vài giống chuột biểu hiện viêm cột sống và khớp cùng chậu đã được
phát triển dựa trên việc gây ra đáp ứng miễn dịch với tự kháng nguyên có ở

mô sụn và mô xơ như aggrecan và versican [38], [39]. Những nghiên cứu trên
người cũng nhận thấy bệnh thường xảy ra ở những vị trí giàu sụn xơ như
khớp cùng chậu, đĩa đệm ở cột sống, khớp lớn ở ngoại vi, một số điểm bám
gân như gân Achille. Sụn xơ còn có ở những vị trí ngoài khớp như màng bồ
đào trước, thành động mạch chủ [13], [40].
1.1.3. Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh
TNF-α (tumor necrosis factor alpha) là một trong số nhiều cytokin sinh
lý của cơ thể, bình thường ở người khỏe mạnh TNF-α được sản xuất bởi nhiều
loại tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào,
lympho T, NK, nguyên bào sợi...) dưới sự kích thích của nhiều yếu tố khác
nhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – kháng
thể, các thành phần bổ thể [39].


7

Một số vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia vào quá trình sinh sản và
trưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo 5 chương trình của tế bào
diễn ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ của cơ thể đối với một số
loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là chất khởi đầu trong
việc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm [41].

Hình 1.2. Sự tổng hợp và chức năng sinh lý của TNF-α
Nguồn: New England Journal of Medicine, 365 (23), 2205-2219 [42]
Với nồng độ bình thường trong các mô TNF-α được nghĩ là có lợi cho cơ
thể. Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá
mức và gây tổn thương mô viêm [43]. Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh
sinh được dựa trên các bằng chứng sau:
+ Giống chuột chuyển gen gây sản xuất nhiều TNF–α có biểu hiện viêm
khớp cùng chậu hai bên giống như ở người [41].

+ Nghiên cứu hóa mô miễn dịch khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh
nhân viêm cột sống cho thấy các tế bào lympho, đại thực bào sản xuất quá
mức TNF-α [44].


8

1.1.4. Tổn thương khớp trong bệnh vảy nến
Vẩy nến thể khớp (psoriasis arthropathique) còn gọi thấp khớp vẩy nến,
viêm khớp vẩy nến (psoriatic arthritis). Đây là một thể nặng ít gặp.
Đại đa số trường hợp tổn thương vẩy nến có trước tổn thương khớp, tổn
thương da thường nặng, lan toả, vẩy dầy gồ cao dạng vỏ sò, có khi kết hợp
vẩy nến đỏ da [21].

Hình 1.3. Hình ảnh bàn chân của bệnh nhân viêm khớp vẩy nến
(Nguồn: Daniel Z Sands, MD, MPH)
Tổn thương khớp kiểu viêm đa khớp mạn tính tuần tiến kiểu thấp khớp,
biến dạng. Các khớp sưng đau, dần dần đi đến biến dạng, hạn chế cử động,
một số ngón tay, ngón chân bị chéo lại như nhánh gừng, sau nhiều năm trở
nên tàn phế, bất động, suy kiệt, tử vong do biến chứng nội tạng [20].

Hình 1.4. Hình ảnh điện quang cho thấy sự biến dạng và
phá hủy đáng kể ngón tay ở bệnh nhân viêm khớp vẩy
nến cổ điển và arthristis mutilans.


9

(Nguồn: Peter H Schur, MD)
Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh

Yếu tố thuận lợi (HLAB27, nhiễm một số loại vi khuẩn)
Tăng nguy cơ
Đáp ứng miễn dịch bất thường với sự sản xuất quá mức TNF–α

Viêm, tăng sinh màng hoạt dịch
Viêm bao khớp, dây chằng,điểm bám gân

Xơ hoá, canxi hoá dây chằng cạnh khớp, hủy sụn khớp

Hạn chế vận động khớp do dính khớp
1.2. Các loại viêm khớp vảy nến [20]
Viêm khớp vảy nến đối xứng: viêm khớp đối xứng ảnh hưởng đến các
khớp- thường là các cặp khớp trên cơ thể như khớp tay, khớp chân. Viêm
khớp vảy nến đối xứng có thể bị vô hiệu hóa, gây ra mức độ viêm khớp khác
nhau, và có thể gây mất chức năng của 50% những người viêm khớp. Viêm
khớp vảy nến đối xứng tương tự như viêm khớp dạng thấp [45].
Viêm khớp vảy nến không đối xứng: viêm khớpkhông đối xứng
thường bao gồm 1 -3 khớp trong cơ thể như đầu gối, hông, ngón tay. Viêm
khớp vảy nến không đối xứng không ảnh hưởng đến các cặp khớp đối diện
nhau trên cơ thể.


10

Bệnh DIP: bệnh này liên quan tới các khớp nhỏ ở ngón tay, ngón chân
gần móng tay móng chân. Loại viêm khớp vẩy nến này đôi khi hay bị nhầm
với viêm xương khớp – bệnh mãn tính gây ra thoái hóa sụn khớp và xương.
Cột sống dính khớp: bệnh liên quan tới cột sống và có thể gây viêm và
cứng ở cổ, lưng, cột sống hoặc vùng xương chậu làm khó di chuyển. Cột sống
dính khớp cũng có thể tấn công các mô liên kết, chẳng hạn như dây chằng

hoặc gây viêm khớp ở các khớp cánh tay, hông, bàn chân.
Viêm khớp phá hủy: là một tình trạng nghiêm trọng, làm biến dạng hoặc
phá hoại VKVN, chủ yếu ảnh hưởng đến các khớp nhỏ ở ngón tay, ngón chân.
Điều này dẫn tới mất chức năng của các khớp liên quan và thường kết hợp với
triệu chứng đau cổ. Loại viêm khớp vảy nến này hiếm gặp.

Hình 1.5. Tổn thương các gian đốt xa trong viêm khớp vẩy nến
(Nguồn: Dafna D Gladman, MD [10])
1.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VKVN
VKVN là một bệnh được xếp vào nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh
âm tính, bệnh kết hợp tổn thương da, móng và tổn thương khớp. Bệnh vảy
nến có tổn thương khớp gặp ở người lớn từ 6-40%, ở trẻ em tỉ lệ này thấp hơn
nhiều [46]. Biểu hiện ở khớp có thể xuất hiện trước khi có biểu hiện ở da
(19%) hoặc đồng thời (16%), 65% trường hợp có các biểu hiện ỏ da trước khi
có viêm khớp với thời gian trung bình là 10 năm.


11

1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
1.3.1.1. Biểu hiện tại khớp [20]
-Viêm 1 hoặc vài khớp.
- Đau: đau ở các điểm, nơi gân và dây chằng bám vào xương - đặc
biệt là ở mặt sau của gót chân (viêm gân Achilles), hoặc trong bàn chân
(plantar fasciitis).
- Viêm nhiều khớp đối xứng ít gặp.
- Viêm khớp phá hủy khớp nhiều gây tàn phế: thể này hiếm gặp (3-5%)
để lại di chứng nặng nề.
- Thể cột sống: thường gặp ở nam giới. Tỷ lệ mắc bệnh 5-33%. Có liên
quan đến kháng nguyên bạch cầu HLA-B27.

1.3.1.2. Biểu hiện ở ngoài da
Tổn thương da là những mảng viêm đỏ, phù, nhiều lớp vảy dễ bong,
màu trắng đục như nến. Thương tổn có kích thước đa dạng, có thể nhỏ vài
mm hoặc lan rộng thành mảng. Vị trí tổn thương có thể ở mặt trước của chân,
tay, những vùng tì đè, da đầu, những khe kẽ như nách, kẽ mông, nếp lằn dưới
vú, thậm chí trong rốn.
Cạo Brocq vùng da bị tổn thương thấy hiện tượng lớp vảy da xếp thành
nhiều lớp, sau khi cạo hết lớp vảy lộ ra những điểm chảy máu.Làm xét
nghiệm giải phẫu bệnh thấy tình trạng tăng sinh tế bào thượng.
Biểu hiện ngoài khớp khác: viêm kết mạc, viêm màng bồ đào, bệnh van tim,...
1.3.1.3. Các kiểu đau khớp trong viêm khớp vảy nến:
- Đau khớp một bên: Thường gặp ở khớp hàng, khớp gối, cổ chân hoặc
cổ tay. Khi bị đau khớp một bên cơ thể, người bệnh sẽ thấy sưng và viêm, làm
cho đầu ngón chân, ngón tay có hình dùi trống.
- Đau khớp hai bên: Triệu chứng này hay gặp ở phụ nữ hơn nam giới, bệnh
viêm khớp vảy nến thường tác động đến 4 hoặc nhiều khớp ở hai bên cơ thể.


12

- Đau các khớp ngón tay: Viêm khớp vảy nến sẽ gây đau các khớp liên
đốt xa, thường xảy ra nhiều ở nam giới.
- Đau cột sống: Bệnh viêm khớp vảy nến sẽ gây cứng và viêm ở cột
sống, thắt lưng hoặc khớp cùng chậu. Viêm khớp có thể xảy ra ở gân và dây
chằng ở cột sống.
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng và X-quang
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm
+ Tăng tốc độ lắng máu và CRP trong những giai đọan viêm khớp cấp.
+Tế bào máu ngoại vi thường không thay đổi, khi bị bệnh nhiều năm số
lượng hồng cầu có thể giảm.

-RF (-), anti CCP (-).
- Cần làm thêm test HIV ở các trường hợp nặng.
- Acid uric có thể tăng trong các trường hợp tổn thương da nặng và lan tỏa.
-Các kháng nguyên bạch cầu: HLA-B27 (+) trong những trường hợp
VKVN thể cột sống. Kháng nguyên HLA-CW6 (+).
- Chẩn đoán hình ảnh
+ X quang tại khớp viêm: hẹp khe khớp, hình ảnh bào mòn ở đầu
xương dưới sụn, phản ứng màng xương. Ngoài ra, có thể thấy hình ảnh can xi
hóa các điểm bám gân và các gai xương, viêm khớp cùng-chậu hay cầu xương
tại cột sống.
+ Đặc biệt ở thể nặng, thể phá hủy khớp nhiều có thể thấy có hình ảnh
tiêu xương ngón tay, ngón chân, hình ảnh X-quang xương bị tổn thương giống
như hình ảnh bút chì cắm vào lọ mực (pencil in cup).
+ MRI khớp hoặc khung chậu giúp xác định tổn thương ở giai đoạn
sớm hoặc giai đoạn tiến triển của bệnh.


13

1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp vảy nến
1.4.1. Tiêu chuẩn CASPAR 2006 (Classification criteria for PsoriaticArthritis)
Chẩn đoán Viêm khớp vảy nến khi bệnh nhân có bệnh lý viêm khớp
và/hoặc cột sống, từ 3 điểm trở lên. Tiêu chuẩn này đạt độ nhạy: 98,7%, độ
đặc hiệu: 91,4% [47], [48], [20].
Vảy nến đang hoạt động
Tiền sử vảy nến
Tiền sử gia đình vảy nến
Viêm ngón tay hay ngón chân (khúc dồi)
Tiền sử ngón tay – chân khúc dồi
Tổn thương móng

Hình thành gai xương quanh khớp trên XQ
RF (-)

2 điểm
1 điểm
1 điểm
1 điểm
1 điểm
1 điểm
1 điểm
1 điểm

Các yếu tố tiên lượng nặng gồm: viêm nhiều khớp, bilan viêm tăng cao,
tổn thương khớp, giảm chất lượng sống, đáp ứng điều trị kém.
1.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán của Moll và Wright (1973)
- Chẩn đoán viêm khớp vảy nến khi có bệnh vảy nến kèm viêm khớp
(biểu hiện ở một trong năm thể lâm sàng).
- Xét nghiệm huyết thanh âm tính đối với viêm khớp dạng thấp (độ đặc
hiệu 98% và độ nhạy 91%) [48].
Hiện nay ít áp dụng tiêu chuẩn này để chẩn đoán.
1.4.3. Thang điểm đánh giá bệnh vảy nến
Đánh giá mức độ bệnh vảy nến có ý nghĩa quan trọng trong việc quyết
định phương pháp điều trị và sau đó là theo dõi kết quả điều trị. Hiện có một
số thang điểm thường được sử dụng để đánh giá mức độ bệnh vảy nến.
a. Thang điểm PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
- Chủ yếu đánh giá tổn thương da.


14

- Thang điểm PASI dựa vào các yếu tố chính là: mức độ đỏ da, dày da, vảy
da của tổn thương theo thang điểm từ 0 đến 4; và diện tích từng phần cơ thể bị
tổn thương theo thang điểm từ 0 đến 6. PASI đánh giá trên 4 phần chính của cơ
thể là đầu, thân, chi trên, chi dưới với diện tích từng phần tương đương lần lượt
là 10%, 20%, 30% và 40% [49], [50]. Công thức tính điểm PASI như sau:
PASI = 0.1(Eh + Ih + Dh) Ah + 0.2(Eu + Iu + Du) Au + 0.3(Et + It + Dt)
At + 0.4(El + Il + Dl) Al
Trong công thức trên:
E (erythema): đỏ da I (infiltration): thâm nhiễm, hoặc tính bằng mức độ dày da
D (desquamation): bong vảy. Với mức độ:
Không có gì: 0 điểm

Nhẹ:

1đ

Vừa:

2đ

Nặng:

3đ

Rất nặng:

4đ

h (head): vùng đầu u (upper extremities): chi trên
t (trunk): thân

l (lower extremities): chi dưới

Với quy định tính điểm diện tích:
<10% 1 đ

10-29% 2 đ

30-49% 3 đ

50-69% 4 đ

70-89% 5 đ

90-100 6 đ

- PASI thấp nhất là 0 đ và cao nhất là 72 đ. Đây là thang điểm tương đối
chi tiết và hay dùng trên lâm sàng, có ý nghĩa trong đánh giá kết quả điều trị.
Người ta thường lấy mức đánh giá là PASI 75 (cải thiện từ 75% trở lên) hoặc
PASI 50 (cải thiện từ 50% trở lên) trong các nghiên cứu đánh giá hiệu quả
điều trị. Tuy nhiên PASI cũng hơi phức tạp khi đánh giá và cũng khó phân
định rõ khái niệm nhẹ, vừa, nặng…. Và giới hạn các phần trên cơ thể cũng
không rõ ràng.
b. Thang điểm PGA (Physician Global Assessment)[49].
Mức độ

Biểu hiện


15

Bệnh nặng
Trung gian giữa vừa

Mảng tổn thương nổi rất rõ, vảy da và/hoặc đỏ da.

Mảng tổn thương nổi tương đối rõ, vảy da và/hoặc đỏ da.
và nặng
Vừa
Mảng tổn thương nổi vừa, vảy da và/hoặc đỏ da.
Trung gian giữa nhẹ và
Tổn thương trung gian giữa vừa và nhẹ
vừa
Nhẹ
Tổn thương hơi nổi nhẹ trên da, vảy da và/hoặc đỏ da.
Rất nhẹ
Trung gian giữa khỏi bệnh và nhẹ
Không có tổn thương vảy nến, có thể chỉ còn các dát
Sạch bệnh
thay đổi sắc tố sau viêm.
Thang điểm PGA đơn giản thường được áp dụng
c. Thang điểm CoPSI (Copenhagen Psoriasis Severity Index) [51].
- Đánh giá dựa trên các đặc điểm dày da, đỏ da, bong vảy(gần giống
PASI) chia ra 4 mức độ từ không có đến nặng và theo 10 vị trí cơ thể là: mặt,
đầu, cánh tay, cẳng và bàn tay, ngực và bụng, lưng, mông và vùng cùng cụt,
vùng sinh dục, đùi, cẳng và bàn chân. Tuy nhiên phương pháp này không cần
tính diện tích tổn thương từng vùng nên dễ dàng hơn PASI.
- Ngoài ra cũng còn nhiều thang điểm khác được dùng trong các nghiên
cứu đánh giá hiệu quả điều trị vảy nến như ACR (The American College
Rhematology) hoặc PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria).

1.5. Tiến triển và biến chứng
1.5.1. Tiến triển
Viêm khớp vảy nến là bệnh khớp viêm mạn tính, xen kẽ với các đợt lui
bệnh là các đợt tiến triển.
1.5.2. Biến chứng
Viêm khớp kéo dài gây phá hủy các cấu trúc của khớp, dính khớp gây
giảm chức năng vận động của khớp.


16

1.6. Các phương pháp điều trị bệnh VKVN
1.6.1. Điều trị nội khoa
1.6.1.1. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)
NSAIDs là nhóm thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị viêm khớp
vì tác dụng làm giảm nhanh các dấu hiệu, triệu chứng của bệnh và rẻ tiền. Do
được sử dụng từ lâu, đã có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả của thuốc
cho điều trị bệnh viêm khớp như Barkhuizen và cộng sự [52], theo Dougalos
và cộng sự ,Mathilde Benhamou ... Mọi NSAIDs đều có thể chỉ định, không
có bằng chứng cho thấy có một loại thuốc nào có hiệu quả hơn thuốc khác.
Song để giảm tác dụng phụ nên chọn nhóm ức chế chọn lọc COX -2 và thuốc
có thời gian bán thải kéo dài để tránh đau vào ban đêm [53]. Tuy nhiên cho
đến nay NSAIDs vẫn được coi là nhóm thuốc điều trị triệu chứng vì chưa có
bằng chứng khẳng định NSAIDs có thể làm thay đổi tiến triển tự nhiên của
bệnh, tổn thương cấu trúc vẫn có thể tiếp tục xảy ra mặc dù đã cải thiện về
mặt triệu chứng hơn nữa sau khi ngừng thuốc các triệu chứng viêm khớp có
thể nhanh chóng quay trở lại. Hiện tại chưa có khuyến cáo cụ thể nào về thời
gian dùng thuốc trong điều trị bệnh, nếu triệu chứng của bệnh nhân vẫn tồn tại
thì thuốc có thể duy trì lâu dài. Thuốc gây tác dụng không mong muốn trên
nhiều cơ quan hay gặp nhất là hệ tiêu hóa (viêm, loét dạ dày – tá tràng, xuất

huyết tiêu hóa), ngoài ra còn gây viêm thận kẽ, làm nặng thêm các bệnh tim
mạch như tăng huyết áp, thiếu máu cơ tim. Hiệu quả điều trị của thuốc thường
đạt được tối đa sau 2 tuần điều trị vì vậy sau 2 tuần dấu hiệu và triệu chứng bệnh
không giảm thì nên thay đổi sang một thuốc khác cùng nhóm. Khi thất bại điều
trị với hai loại thuốc NSAIDs nên tìm một chiến lược điều trị khác [54].
1.6.1.2. Thuốc chống thấp tác dụng chậm (DMARDs)
- Mặc dù hầu hết các thuốc chống thấp tác dụng chậm dùng trong bệnh
viêm khớp dạng thấp đã được áp dụng điều trị cho VKVN nhưng vẫn chưa có


17

thuốc nào cho thấy kiểm soát một cách có hiệu quả bệnh VKVN. Theo
ASAS/EULAR 2006 hiện vẫn chưa có bằng chứng về hiệu quả của DMARDs
bao gồm sufasalazine và MTX cho điều trị VKVN có thể được cân nhắc điều trị
cho bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi. Sulfasalazine lần đầu tiên được đề
xuất sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp vào năm 1984 căn cứ trên mối
quan hệ thường gặp giữa bệnh viêm đại tràng và bệnh lý cột sống huyết thanh
âm tính và hiệu quả điều trị tốt của thuốc đối với bệnh viêm ruột. MTX được sử
dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp, VKVN do chi phí điều trị rẻ và
cũng có hiệu quả nhất định [55], tuy nhiên MTX có nhiều tác dụng phụ như
ức chế tủy xương, gây độc cho gan thận [7], [56].
- Theo nghiên cứu của Clegg, Kirwan và cộng sự và một phân tích gộp gần
đây nhất của Chen và cộng sự(2006) cho thấy sulfasalzine không có hiệu quả
điều trị nhiều trên BN có tổn thương khớp ngoại vi [57], [58]. Sulfasalazine
không được thấy có hiệu quả điều trị đối với viêm các điểm bám gân. Trong
thực hành lâm sàng, sulfasalazine được chỉ định với liều 2 -3g/ ngày trong 4
đến 6 tháng cho bệnh nhân có triệu chứng ở khớp ngoại vi. Tác dụng phụ
thường gặp là rối loạn tiêu hóa, tăng men gan [7], [59].
- Hiệu quả điều trị của MTX trong VKVN nói riêng, viêm cột sống dính

khớp nói chung vẫn chưa được chứng minh. Cho đến nay vẫn chưa có một
phân tích gộp nào về hiệu quả điều trị của MTX, các nghiên cứu còn hạn chế
ở số lượng BN và thời gian dùng thuốc ngắn với liều 7,5 mg đến 15 mg một
tuần. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của Atlan, Daniel O.
Clegg và cộng sự, Chen J, Veras và cộng sự kết luận rằng không có bằng
chứng về hiệu quả của thuốc so với placebo. Tuy nhiên theo nghiên cứu của
L. Gonzalez – lopez, cộng sự cho thấy MTX có hiệu quả tốt hơn so với nhóm
chứng dùng placebo, hạn chế của nghiên cứu này là có số lượng bệnh nhân ít
(17 BN) trong thời gian ngắn 24 tuần nên chưa thể khẳng định rõ ràng hiệu


18

quả điều trị bệnh của MTX. Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả trên khớp
ngoại biên của Black RL,O’Brien WM, và cộng sự cũng cho thấy chưa có
bằng chứng về hiệu quả của MTX. Như vậy, cần những nghiên với chất lượng
hơn, cỡ mẫu lớn hơn, thời gian lâu hơn và có thể liều cao hơn trước khi có bất
kì quyết định rõ ràng nào được đưa ra. Trong thực hành lâm sàng methotrexat
liều nhỏ 7,5 – 15 mg/tuần có chỉ định với thể có tổn thương khớp ngoại vi khi
không dung nạp với sulfasalazine.
1.6.1.3. Điều trị tại chỗ Corticoid:
- Tiêm corticoid nội khớp hoặc tại các điểm bám tận của gân.
- Chỉ định với các vị trí: viêm khớp cùng chậu, khớp liên mỏm sau, khớp
sườn cột sống, ức – đòn, sườn - ức, khớp ngoại biên, gân gót.
- Corticoid đường toàn thân vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quả
trong điều trị bệnh [60]. Nói chung, không có chỉ định dùng trong VKVN trừ
trường hợp viêm mống mắt có chỉ định. Ngoài ra, trong một số trường hợp
đau nhiều, kháng với các điều trị thông thường có thể chỉ định corticoid toàn
thân liều thấp, ngắn ngày (20 mg/ngày trong 1 – 2 tuần).
1.6.1.4. Thuốc ức chế TNF-α trong điều trị VKVN

- Trong cơ thể, sau khi TNF-α được tổng hợp trong tế bào dưới tác dụng
của emzym có tên là TACE [61] khi đó phân tử TNF-α ban đầu được tách thành
2 phân tử và tồn tại dưới hai dạng: dạng hòa tan (sTNF-α) tồn tại trong dịch
ngoại bào và dạng xuyên màng (tm TNF-α) tồn tại ở màng của nhiều loại tế bào
trong cơ thể. Cả hai dạng tồn tại này đều có chức năng sinh lý nhất định.
- TNF–α chỉ gây ra được tác dụng sinh học sau khi gắn với thụ thể của nó
có trên màng nhiều loại tế bào của cơ thể. Có 2 loại thụ thể là: TNFR1 (p50) và
TNFR2 (p75), mỗi thụ thể đều có thể gắn với cả sTNF-α và tmTNFα tuy nhiên
khác nhau về mức độ ái lực và phát động các con đường truyền tín hiệu trong


19

tế bào khác nhau do đó gây nên các tác dụng sinh học khác nhau, trong đó có
việc hoạt hóa enzyme protein kinase gây đáp ứng kích thích viêm [62] ,[63].
* Chỉ định
- Dựa trên bằng chứng khoa học về vai trò chủ chốt của TNF-α trong quá
trình viêm của nhiều bệnh khớp trong đó có VKVN. Sự ra đời của thuốc ức
chế TNF-α đã tạo ra một bước ngoặt quan trọng trong điều trị VKVN. Hiện
nay, có 3 loại thuốc kháng TNF–α đã được chứng minh hiệu quả và tính an
toàn trong điều trị dựa trên thử nghiệm lâm sàng phase III là: Infliximab, Eta
nercept, Adalimumab. Theo J Zochling và cộng sự thực hiện tổng kết một
cách hệ thống các nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc ức
chế TNF-α trong bệnh VKVN cho thấy tất cả các nghiên cứu đều khẳng định
nhóm thuốc này có hiệu quả điều trị trên các thông số nghiên cứu: BASDAI,
BASFI, thời gian cứng khớp buổi sáng, chức năng vận động của cột sống, số
khớp sưng, máu lắng, CRP so với nhóm chứng điều trị bằng NSAIDs có hoặc
không kết hợp với DMARDs và placebo.
- Khuyến cáo điều trị thuốc ức chế TNF–α cho bệnh VKVN của FDA
2005. Lựa chọn bệnh nhân:

1. Chẩn đoán: theo tiêu chuẩn CASPAR 2006
2. Đợt tiến triển của bệnh khi:
- BASDAI ≥ 4 điểm
- Thời gian ≥ 4 tuần
3. Thất bại với điều trị thông thường được định nghĩa như sau:
- Bệnh nhân đã được điều trị đầy đủ với ít nhất 2 loại thuốc NSAIDs
trong thời gian ít nhất 3 tháng với liều tối đa hoặc liều bệnh nhân dung nạp
được hoặc điều trị NSAIDs dưới 3 tháng phải ngừng thuốc vì không dung nạp
hoặc có chống chỉ định.


20

- Bệnh nhân chỉ tổn thương khớp trục không được uống thuốc điều trị cơ
bản trước khi bắt đầu dùng thuốc kháng TNF – α.
- Bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi phải có đáp ứng không đạt yêu
cầu với ít nhất một lần tiêm corticoid tại chỗ nếu có chỉ định.
- Bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi kéo dài phải đã được điều trị
bằng MTX ít nhất 4 tháng với liều cho phép hoặc liều dung nạp hoặc điều trị
dưới 4 tháng phải ngừng thuốc vì tác dụng phụ hoặc có chống chỉ định.
- Bệnh nhân có viêm điểm bám tận của gân phải thất bại với tiêm
corticoid tại chỗ.
* Chống chỉ định dùng thuốc
- Phụ nữ có thai và đang cho con bú.
- Đang mắc nhiễm trùng.
- Nguy cơ mắc nhiễm trùng cao: tiền sử mắc lao, viêm khớp nhiễm
trùng không tìm được đường vào hoặc khớp nhân tạo trong vòng 12 tháng
gần đây, nhiễm khuẩn dai dẳng hoặc tái phát nhiều lần ở vùng lồng ngực,
đang đặt sonde tiểu.
- Tiền sử lupus ban đỏ hệ thống hoặc xơ cứng bì toàn thể.

- Mắc ung thư hoặc tình trạng tiền ung thư trừ trường hợp: ung thư da
hoặc có tiền sử ung thư đã được điều trị hơn 10 năm.
1.6.2. Các phương pháp điều trị bệnh khác
- Thay khớp nhân tạo: ở nước ta chủ yếu chỉ định cho khớp háng. Hiện
nay phẫu thuật thay khớp nhân tạo được chỉ định rộng rãi hơn nhằm phục hồi
chức năng vận động của khớp cho bệnh nhân.
- Phục hồi chức năng, giáo dục bệnh nhân: nhằm khắc phục sự hạn chế vận
động khớp do các biến dạng khớp gây ra, cung cấp kiến thức cơ bản về điều trị
và quản lý bệnh từ đó giúp bệnh nhân dễ hòa nhập với đời sống cộng đồng.


21

1.7. Infliximab và các nghiên cứu sử dụng infliximab trong
điều trị VKVN.
1.7.1. Đại cương về infliximab
1.7.1.1. Cấu trúc hóa học

Phần hằng định

Phn gắn kết
TNF-α

Hình 1.6. Cấu trúc của infliximab
Nguồn: Internet
Infliximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm (Ig G) vì phân tử này chứa
25% axit amin có nguồn gốc từ chuột và 75% axit amin có nguồn gốc của
người. Mỗi phân tử Ig G gồm có 2 đoạn Fab được nối với 1 đoạn Fc. Mỗi
đoạn Fab chứa 1 vị trí đặc hiệu với phân tử TNF – α, như vậy với cấu trúc
như trên mỗi phân tử infliximab có 2 “cánh tay” (Fab) bắt giữ TNF- α [39].

– Phần gắn kết với TNF-α có nguồn gốc từ kháng thể chuột.
– Phần hằng định có nguồn gốc từ kháng thể IgG người.
1.7.1.2. Cơ chế tác dụng của infliximab
Sơ đồ cơ chế tác dụng của infliximab


22

Gắn kết ái lực cao với các
TNF-α dạng hòa tan (sTNFα)

Gắn kết ái lực cao với các
TNF-α dạng xuyên màng
(tmTNF-α)

Ly giải tế bào
Ức chế sự gắn kết của TNF-α
với receptor

Đánh giá mô học của mẫu sinh thiết ruột kết trước và 4 tuần sau khi điều
trị với infliximab đã ghi nhận giảm đáng kể lượng TNFα có thể phát hiện
được. Dùng remicade trong điều trị bệnh Crohn cũng làm giảm đáng kể nồng
độ protein C phản ứng (CRP) là một chất đánh dấu của hiện tượng viêm
thường tăng cao trong huyết thanh [64-65].
Toàn bộ số lượng bạch cầu ngoại vi bị ảnh hưởng không đáng kể ở bệnh
nhân dùng remicade mặc dù những thay đổi ở lympho bào, đơn bào và bạch
cầu trung tính đã phản ánh việc lệch hướng so với giới hạn bình thường. So
với bệnh nhân không dùng thuốc, bệnh nhân dùng infliximab không giảm đáp
ứng tăng sinh tế bào đơn nhân trong máu ngoại biên đối với các yếu tố kích
thích và không có những thay đổi đáng kể trong việc sản xuất cytokine bởi tế

bào đơn nhân trong máu ngoại biên bị kích thích. Phân tích tế bào đơn nhân ở
lớpmô liên kết nằm dưới biểu mô (lamina propria) của mẫu sinh thiết niêm


23

mạc ruột đã cho thấy dùng infliximab làm giảm lượng tế bào có khả năng giải
phóng TNF-α và interferon γ.
Những nghiên cứu mô học bổ sung khác đã cung cấp bằng chứng rằng điều
trị với Remicade làm giảm sự thâm nhiễm các tế bào viêm vào những nơi viêm
nhiễm ở ruột và sự hiện diện của các chất đánh dấu viêm tại các vùng này.
Nồng độ TNF-α tăng cao tại các khớp của bệnh nhân viêm khớp vảy nến
và tương quan với tiến triển bệnh. Tăng nồng độ TNF-α cũng được tìm thấy tại
dịch/mô khớp và tại tổn thương da ở bệnh nhân viêm khớp do bệnh vẩy nến.
Trong viêm khớp vảy nến, điều trị với infliximab làm giảm thâm nhiễm các tế
bào viêm vào các vùng bị viêm của khớp, cũng như làm giảm biểu lộ các phân
tử gây kết dính tế bào, giảm hóa hướng động và thoái hóa mô.
Sau khi dùng infliximab, so với trước khi điều trị, bệnh nhân có biểu
hiện giảm nồng độ interleukin 6 (IL-6) và CRP trong huyết thanh. Hơn nữa,
bạch cầu trong máu ngoại biên không giảm về số lượng hoặc về đáp ứng tăng
sinh đối với sự kích thích tạo phân bào invitro khi so với tế bào của bệnh nhân
không dùng thuốc này. Ở bệnh nhân có bệnh vẩy nến, điều trị với infliximab
làm giảm tình trạng viêm ở biểu bì và sự bình thường hóa quá trình biệt hóa
của các tế bào sừng tại các mảng vẩy nến.
*Cơ chế tác dụng của infliximab:Gắn kết TNFα

Hình 1.7. Cơ chế tác dụng của Infliximab
Nguồn: Internet
*Trung hòa các hiệu ứng gây viêm của TNF- trong một loạt các
thử nghiệm sinh học đa dạng và trên động vật

24

Hình 1.8. Hsia et al.APLAR Journal of Rheumatology 2006
Nguồn: Internet
* Ngăn chặn các tế bào miễn dịch không di chuyển đến
khu vực bị bệnh
- Ngăn chặn sự di chuyển của các tế bào (phân tử kết dính)

Hình 1.9. Nakada et al.Cell Adhes Commun 1988-Adapted from van
Deventer Gut 1997
Nguồn: Internet
Protein dính L-selectin
Rolling: quay tròn
Beta2-integrin activation: kích hoạt protein xuyên màng Beta2.
Tight adhesion: dính chặt ICAM-1: phân tử gắn kết tế bào nhóm 1.
Endothelium: nội mô Transmigration: quá trình xuyên màng bạch cầu


25

- Ly giải tế bào thể hiện qua màngTNF-sau khi bổ sung các kháng thể
hoặccác tế bào có ảnh hưởngtrong thực nghiệm.
- Dẫn đến quá trình chết tế bào của các bạch cầu đơn nhân và tế bào
lympho gây nên tình trạng viêm niêm mạc.
Infliximab là kháng thể đối với TNF – α nên nó có độ đặc hiệu và ái lực
cao với phân tử TNF – α. Phân tử infliximab gắn với cả 2 dạng hòa tan và
xuyên màng của TNF – α tại vị trí gắn trên đoạn Fab qua đó ngăn cản TNF –
α gắn với thụ thể nội sinh trên bề mặt tế bào đích, hạn chế được tác động của

TNF –α trong quá trình bệnh sinh của VKVN, ngăn cản quá trình viêm và phá
hủy sụn khớp vì vậy làm mất các tác dụng sinh học của TNF – α.
Infliximab là 1 kháng thể đơn dòng với ADN ghép từ người và chuột
(chimeric human-murine monoclonal antibody) có ái lực mạnh gắn với dạng
hòa tan và xuyên màng của yếu tố alpha hoại tử u (TNFα), nhưng không gắn
với lymphotoxin α (TNFβ).
Infliximab ức chế chức năng hoạt động của TNFα trong nhiều thử
nghiệm sinh học in vitro khác nhau. Infliximab phòng ngừa bệnh ở những con
chuột chuyển đổi gen xuất hiện viêm đa khớp như là kết quả của việc kết hợp
với TNFα của người và nếu dùng sau khi bệnh khởi phát sẽ giúp liền các khớp
tổn thương. In vivo, infliximab nhanh chóng tạo các phức hợp bền vững với
TNFα của người, quá trình này xảy ra song song với việc mất tác dụng sinh
học của TNFα.
1.7.1.3. Dược lực học
Đánh giá mô học của mẫu sinh thiết ruột kết trước và 4 tuần sau khi điều
trị với remicade đã ghi nhận giảm đáng kể lượng TNFα có thể phát hiện được.
Dùng Remicade trong điều trị bệnh Crohn cũng làm giảm đáng kể nồng độ