Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của ung thư biểu mô vú có bộ ba âm tính

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú là ung thư hay gặp nhất ở nữ giới, chiếm khoảng 23% trong
tất cả các bệnh ung thư gặp ở nữ giới trên toàn cầu và 27% ở các nước phát
triển. Những khu vực có tỷ lệ ung thư vú cao như nước Úc, châu Âu hay Bắc
Mỹ [1]. Tại Việt Nam, ung thư vú đứng hàng đầu trong những loại ung thư ở
phụ nữ. Tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới nói chung và Việt Nam nói riêng
có xu hướng tăng [2].
Trong những thập kỷ gần đây, thế giới có những tiến bộ vượt bậc trong việc
kiểm soát ung thư vú do việc phát hiện sớm bệnh và phát triển các phương pháp
điều trị hiệu quả hơn dẫn đến giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do ung thư vú và cải
thiện kết quả sống chung với bệnh. Ung thư vú không phải là một bệnh đơn lẻ
mà là một nhóm bệnh phức tạp bao gồm các típ sinh học riêng biệt, không đồng
nhất về đặc điểm lâm sàng, bệnh học, phân tử và có ý nghĩa tiên lượng, điều
trị khác nhau [3]. Ung thư vú được chia thành nhiều típ mô bệnh học cùng
với các phân nhóm được xác định bởi sự bộc lộ của thụ thể nội tiết và yếu
tố phát triển bì Her-2. Ung thư vú bộ ba âm tính (Triple negative breast
cancer - TNBC) được xác định bởi thụ thể nội tiết estrogen (ER)/
progesterone (PR) âm tính và yếu tố phát triển biểu bì Her-2 âm tính,
chiếm khoảng 15-20% trên tổng số các loại ung thư vú. Kiểu hình này có
tiên lượng xấu với đặc điểm riêng biệt về yếu tố nguy cơ, đặc điểm phân
tử, biểu hiện lâm sàng, mô bệnh học, đáp ứng điều trị, di căn và tái phát
[3], [4]. Tùy theo sự bộc lộ của marker đáy (CK5/6 và/hoặc EGFR) mà
TNBC được chia thành 2 nhóm dạng đáy với marker đáy dương tính và không
dạng đáy với marker đáy âm tính.
So với các phân nhóm ung thư vú khác, TNBC khởi phát ở tuổi trẻ hơn,
khối u có kích thước trung bình lớn hơn, độ mô học cao hơn cũng như tăng phân


2

bào, hoại tử u, xâm lấn rộng và xâm nhập lympho mô đệm. Tuy nhiên do có thụ
thể nội tiết âm tính nên không được điều trị nội tiết và Her-2 âm tính nên không
được điều trị đích đối với Her-2. So với các loại ung thư khác, lựa chọn phương
pháp điều trị trong TNBC ít hơn, vì vậy yêu cầu ngày càng phát triển các loại
thuốc điều trị đích mới cũng như các dấu ấn sinh học mới để cải thiện đời sống
cho bệnh nhân [5].
Với sự phát triển khoa học công nghệ, các nghiên cứu về ung thư nói
chung và ung thư vú nói riêng ngày càng được tiến hành nhiều trên thế giới.
Tại Việt Nam, bên cạnh việc nghiên cứu mô bệnh học của ung thư vú thì các
nghiên cứu về hóa mô miễn dịch (HMMD) và các típ phân tử của ung thư vú
cũng ngày càng phổ biến. Tuy nhiên, việc nghiên cứu đặc điểm về từng phân
nhóm trong đó có TNBC chưa có nhiều. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
của ung thư biểu mô vú có bộ ba âm tính” nhằm mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm mô bệnh học và HMMD của ung thư
biểu mô vú có bộ ba âm tính.
2. Đánh giá một số mối liên quan giữa ung thư biểu mô vú có bộ ba
âm tính với một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm lâm sàng của ung thư vú
1.1.1. Tuổi
Từ rất nhiều nghiên cứu dịch tễ học về ung thư vú, người ta nhận thấy
rằng hormon sinh dục có vai trò quan trọng trong phát triển ung thư vú. Nguy
cơ ung thư vú tăng tỷ lệ thuận so với tuổi với tỷ lệ 8%/năm ở giai đoạn trước

mãn kinh và 2%/năm ở giai đoạn mãn kinh [1]. Tại Việt Nam, nhóm tuổi hay
gặp ung thư vú nhất là từ 45-55 tuổi. Dù là ở Hà Nội hay Tp. Hồ Chí Minh,
hai nơi đại diện cho miền Bắc và miền Nam thì nguy cơ ung thư vú đều tăng
ở lứa tuổi 45-55 và sau đó giảm dần đặc biệt khi mãn kinh [6].
Nhiều tác giả cho thấy rằng phụ nữ được chẩn đoán TNBC thường có
tuổi trung bình trẻ hơn so với các nhóm ung thư vú khác, phần lớn là dưới
40 tuổi [4], [7].
1.1.2. Vị trí u
Vú được chia thành 5 phần theo các góc phần tư gồm có trên trong, dưới
trong, trên ngoài, dưới ngoài và vùng trung tâm. Nhu mô vú tập trung chủ yếu
ở vùng trên ngoài trong khi ung thư vú xuất phát từ đơn vị tiểu thùy ống tận
nên nhiều tác giả nghiên cứu cho thấy vị trí u hay gặp nhất là góc phần tư trên
ngoài, thậm chí có tác giả còn thấy có tới 58% ung thư vú nằm ở vị trí trên
ngoài và đuôi nách [8].
Vị trí khối u là một yếu tố trong tiên lượng ung thư vú. Nhiều tác giả cho
thấy rằng khối u vú nằm ở góc phần tư trên trong có nguy cơ tái phát cao hơn
và thời gian sống thêm ít hơn những vị trí khác, đặc biệt ở những bệnh nhân
có yếu tố như tuổi dưới 45, tiền mãn kinh, độ mô học vừa và cao, khối u có
kích thước > 2cm, di căn hạch nách và không được điều trị tích cực. Tiên


4

lượng xấu hơn ở vị trí này có thể do u sát đường ranh giới phẫu thuật, u nằm
gần nhóm hạch vú trong trong khi nhóm hạch này không được nạo vét trong
phẫu thuật, vị trí u này còn làm tăng nguy cơ tràn dịch màng ngoài tim, tràn
dịch màng phổi, di căn trung thất [9].
1.1.3. Kích thước u
Kích thước u là một yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng trong ung thư
vú, được dùng trong tính toán chỉ số tiên lượng Nottingham.

Theo tác giả Narod (2012) nghiên cứu trên 2310 trường hợp cho thấy
khối u có kích thước 0,1-1cm có tỷ lệ sống sau 15 năm ở nhóm có di căn hạch
là 80,4% trong khi ở nhóm không di căn hạch là 91,8%. Còn đối với khối u có
kích thước 2,1-5cm thì tỷ lệ sống thêm 15 năm ở nhóm di căn hạch chỉ có
47,1% nhưng không có di căn hạch thì tỷ lệ này là 78,5% [10]. Tác giả Tạ
Văn Tờ theo dõi trên 2207 trường hợp cho thấy khối u có kích thước <2cm tỷ
lệ sống thêm 5 năm là 81,9%, u kích thước 2-4cm tỷ lệ sống thêm 5 năm là
65,28% trong khi u >4cm thì giảm xuống còn 56,98% [11].
Dent và cộng sự nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của TNBC so với các nhóm
khác cho thấy hai phần ba trường hợp TNBC có kích thước u >2cm, nhiều gấp
đôi so với các ung thư vú khác. Thông thường, khi kích thước khối u tăng thì tỷ
lệ di căn hạch cũng tăng, tuy nhiên TNBC không theo quy luật này [7].
1.1.4. Giai đoạn bệnh
Giai đoạn bệnh không chỉ là một yếu tố tiên lượng của ung thư vú mà
còn là tiêu chuẩn để các nhà lâm sàng đưa ra phương án điều trị thích hợp cho
người bệnh nhằm giảm biến chứng và nâng cao tỷ lệ sống thêm. Tùy thuộc
vào bệnh nhân đã được phẫu thuật hay chưa mà có phân loại trước và sau
phẫu thuật.
Theo phân chia giai đoạn TNM của AJCC 2010 và WHO 2012, phân loại
giai đoạn trước và sau phẫu thuật chỉ khác nhau về mức độ di căn hạch [1],
[12]. Cụ thể phân chia giai đoạn sau phẫu thuật được chia như sau:


5

U nguyên phát (T)
TX: không đánh giá được u
T0: không có bằng chứng của u nguyên phát
Tis: UTBM tại chỗ
Tis (DCIS): UTBM ống tại chỗ

Tis (LCIS): UTBM tiểu thùy tại chỗ
Tis (Paget’s): bệnh Paget’s ở núm vú không liên quan đến ung thư xâm
nhập và/hoặc ung thư tại chỗ ở nhu mô vú phía dưới. UTBM tuyến vú liên
quan đến bệnh Paget’s được phân loại dựa vào kích thước và đặc điểm nhu
mô vú, mặc dù sự xuất hiện của bệnh Paget’s cần được lưu ý.
T1: u có đường kính lớn nhất ≤20mm
T1mi: u có đường kính lớn nhất ≤1mm
T1a: u có đường kính lớn nhất >1mm và ≤5mm
T1b: u có đường kính lớn nhất >5mm và ≤10mm
T1c: u có đường kính lớn nhất >10mm và ≤20mm
T2: u có đường kính lớn nhất >20mm và ≤50mm
T3: u có đường kính lớn nhất >50mm
T4: u ở bất kỳ kích thước nào nhưng có xâm lấn thành ngực, và/hoặc da
(loét hoặc nốt sần trên da)
T4a: xâm lấn thành ngực
T4b: u xâm lấn da bao gồm sần da cam hoặc loét da vú hoặc nhiều nốt vệ
tinh ở da
T4c: bao gồm T4a và T4b nhưng giới hạn ở một bên vú (thành ngực bao
gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước, không tính cơ ngực lớn)
T4d: ung thư vú thể viêm


6

Hạch vùng
pNX: không xác định được di căn hạch vùng
pN0: không di căn hạch vùng
pN1: vi xâm nhập hoặc xâm nhập 1-3 hạch nách cùng bên, và/hoặc di
căn hạch vú trong xác định trên sinh thiết mà không có dấu hiệu lâm sàng
pN1mi: vi xâm nhập (trên 0.2 mm và/hoặc trên 200 tế bào, nhưng

không lớn hơn 2.0 mm)
pN1a: xâm nhập 1-3 hạch nách, trong số có ít nhất 1 ổ di căn có
đường kính trên 2 mm
pN1b: di căn hạch vú trong được xác định trên sinh thiết nhưng
không có triệu chứng lâm sàng
pN1c: di căn 1-3 hạch vú trong xác định trên sinh thiết nhưng không
có triệu chứng lâm sàng
pN2: tiêu chuẩn như sau
pN2a: di căn 4-9 hạch nách, trong có có ít nhất 1 ổ trên 2 mm
pN2b: di căn hạch vú trong được xác định trên lâm sàng và không
có di căn hạch nách
pN3: tiêu chuẩn như sau
pN3a: di căn ≥ 10 hạch nách (ít nhất ổ di căn trên 2 mm) hoặc di căn
hạch dưới đòn
pN3b: di căn hạch vú trong 1 bên xác định trên lâm sàng kết hợp di
căn hạch nách, hoặc di căn trên 3 hạch nách kết hợp di căn hạch vú trong xác
định trên sinh thiết mà không có triệu chứng lâm sàng
N3c: di căn hạch thượng đòn một bên.


7

Di căn xa
M0: không có bằng chứng di căn xa trên lâm sàng và X-quang
M0(i+): không có bằng chứng lâm sàng và X-quang di căn xa nhưng trên
xét nghiệm phân tử hoặc hiển vi quang học phát hiện tế bào u trong hệ tuần
hoàn, tủy xương, hoặc nốt mô u ở vùng bất kỳ có kích thước nhỏ hơn 0,2mm
mà không có triệu chứng lâm sàng
M1: di căn xa phát hiện trên lâm sàng hoặc X-quang và/hoặc mô học
đám tế bào u lớn hơn 0,2mm.

Giai đoạn
0
IA
IB
IIA

T
Tis
T1
T0, T1
T0,T1

N
N0
N0
N1mi
N1

M
M0
M0
M0
M0

IIB

T2
T2

N0

N1

M0
M0

IIIA

T3
T0, T1, T2

N0
N2

M0
M0

IIIB
IIIC
IV

T3
T4
Bất kỳ T
Bất kỳ T

N1, N2
N0, N1, N2
N3
Bất kỳ N

M0
M0
M0
M1

1.2. Đặc điểm mô bệnh học của ung thư vú
1.2.1. Phân loại mô bệnh học
Ung thư vú là một nhóm bệnh phức tạp với đặc điểm mô bệnh học khác
biệt, nhiều nghiên cứu về phân loại mô học của ung thư biểu mô tuyến vú
được tiến hành nhằm đưa đến một chẩn đoán chính xác về hình thái học của
khối u, cung cấp thông tin tiên lượng quan trọng cho nhà lâm sàng khi tiến
hành điều trị.
Phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới được đề xuất năm 1968 chia
ung thư biểu mô vú thành các típ như sau:
UTBM tại chỗ


8

- UTBM nội ống
- UTBM tiểu thùy tại chỗ
- Thể phối hợp cả thành phần nội ống và tiểu thùy
UTBM xâm nhập
- UTBM ống xâm nhập
- UTBM tiểu thùy xâm nhập
Các loại mô học đặc biệt
- UTBM thể tủy
- UTBM thể nhú
- UTBM dạng mắt sàng
- UTBM nhầy

- UTBM bán hủy
- UTBM vảy
- Bệnh Paget vú
Tuy nhiên khi nghiên cứu hình thái học một cách chi tiết, các nhà nghiên
cứu thấy có một số thể đặc biệt không xếp loại được dựa vào phân loại này.
Sau nhiều nghiên cứu phân loại bổ sung khác, năm 1982, WHO đưa ra phân
loại bổ sung các nhóm của ung thư xâm nhập bao gồm các típ như sau:
- UTBM ống xâm nhập
- UTBM chế tiết
- UTBM ống xâm nhập với
- UTBM bán hủy
thành phần nội ống trội
- UTBM dị sản
- UTBM tiểu thùy xâm nhập
 Dị sản vảy
- UTBM thể nhầy
 Dị sản tế bào hình thoi
- UTBM thể tủy
 Dị sản xương và sụn
- UTBM thể nhú
 Loại hỗn hợp
- UTBM thể ống nhỏ
- Bệnh Paget vú
- UTBM dạng tuyến nang
Phân loại ung thư vú 1982 này tách biệt nhiều típ dễ hiểu hơn, phù hợp
với yêu cầu của các nhà lâm sàng.
Mới đây nhất, Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra phân loại ung thư biểu mô
tuyến vú năm 2012 với các típ như sau:
U BIỂU MÔ

9

Ung thư biểu mô xâm nhập
Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST)
UTBM đa dạng
UTBM với tế bào đệm khổng lồ dạng huỷ cốt bào
UTBM với hình ảnh ung thư biểu mô màng đệm
UTBM với hình ảnh nhiễm melanin
Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
UTBM tiểu thùy kinh điển
UTBM tiểu thùy đặc
UTBM tiểu thùy nang
UTBM tiểu thùy đa hình
UTBM ống-tiểu thùy
UTBM tiểu thùy hỗn hợp
Ung thư biểu mô ống nhỏ
Ung thư biểu mô dạng mắt sàng xâm nhập
Ung thư biểu mô nhầy
Ung thư biểu mô với các đặc điểm tuỷ
UTBM tủy
UTBM tủy không điển hình
UTBM típ không đặc biệt với các đặc điểm tủy
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn
Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập
Ung thư biểu mô dị sản típ không đặc biệt
UTBM tuyến vảy độ thấp
UTBM dị sản dạng u xơ
UTBM tế bào vảy

UTBM tế bào hình thoi
UTBM dị sản với sự biệt hóa trung mô
Biệt hóa dạng sụn
Biệt hóa dạng xương
Các loại biệt hóa trung mô khác
UTBM dị sản hỗn hợp
UTBM cơ biểu mô

8500/3
8022/3
8035/3
8520/3

8211/3
8201/3
8480/3
8510/3
8201/3
8500/3
8507/3
8575/3
8570/3
8572/3
8070/3
8032/3
8571/3
8571/3
8575/3
8575/3
8982

1.2.2. Đặc điểm các típ mô bệnh học
1.2.2.1. Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt
Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST) thường được biết
đến với tên gọi ung thư biểu mô ống xâm nhập không đặc biệt, đây là nhóm
lớn nhất của ung thư vú xâm nhập. Không dễ để định nghĩa về ung thư biểu
mô (UTBM) xâm nhập NST do đây là một nhóm ung thư không đồng dạng,


10

không có đặc trưng riêng và phân loại đầy đủ so với típ mô học đặc biệt ví
như UTBM ống nhỏ hay tiểu thùy.
Nhóm này chiếm tỷ lệ 40-70% trong ung thư vú tùy vào nghiên cứu
khác nhau.
Chẩn đoán típ này được đặt ra khi đã loại trừ các típ đặc biệt. Các khối u
được quan sát cho thấy sự xâm nhập mạnh, thâm nhập u trong mô đệm tiểu
thùy làm phá vỡ cấu trúc đơn vị tiểu thùy bình thường. Về mặt cấu trúc, tế
bào u sắp xếp thành dây, cụm, bè, một số tế bào u có thể thâm nhập mô đệm
thành đám đặc, đôi khi có thể biệt hóa cấu trúc ống nhỏ. Tế bào u có bào
tương rộng, ưa acid. Nhân tế bào thường là đồng dạng, có thể đa hình, hạt
nhân nổi rõ, hoạt động phân bào thường ít. Có thể có hoại tử và thâm nhập
lympho bào.

Hình 1.1: Ung thư biểu mô xâm nhập típ không đặc biệt độ 3 [1]
Típ UTBM xâm nhập NST được chẩn đoán khi có trên 50% tổn thương
được đánh giá có mô hình không đặc biệt. Nếu chỉ có 10-49% tổn thương của
u là không đặc biệt còn lại tổn thương được xếp nhóm đặc biệt nào đó thì u
được xếp loại là hỗn hợp không đặc biệt với típ đặc biệt đó.
1.2.2.2. Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

11

UTBM tiểu thùy xâm nhập bao gồm các tế bào kém kết dính phân tán
riêng rẽ hay xếp thành hàng đơn lẻ trong mô đệm xơ.
UTBM tiểu thùy kinh điển gồm những dây tế bào có thể xếp thành hình
ảnh đồng tâm xung quanh ống dẫn bình thường, mô đệm ít có phản ứng hay bị
phá vỡ cấu trúc. Các tế bào u có đặc điểm kích thước nhỏ, nhân tròn hay hình
bầu dục có khía, có viền mỏng tế bào chất. Nhân chia không điển hình ít gặp.

Hình 1.2: Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập [1]
Bên cạnh đó có nhiều biến thể. Thể đặc được đặc trưng bởi các tế bào
tiểu thùy nhỏ kém kết dính sắp xếp thành đám, đa hình và nhiều nhân chia
hơn thể kinh điển. Thể tiểu thùy nang có đặc điểm chính là các tế bào u sắp
xếp thành đám hình cầu với ít nhất 20 tế bào trở lên. Thể tiểu thùy đa hình có
tế bào u không điển hình, đa hình và phân bào cao hơn thể kinh điển, có thể biệt
hóa tiết rụng đầu hay tế bào nhẫn. Thể ống-tiểu thùy bao gồm hỗn hợp dây tế
bào và một phần có cấu trúc ống nhỏ được lợp bởi một hàng tế bào nhỏ đồng
dạng. Thể hỗn hợp bao gồm thể kinh điển và một hay nhiều các biến thể khác.
1.2.2.3. Ung thư biểu mô ống nhỏ


12

UTBM ống nhỏ là một típ đặc biệt của ung thư biểu mô có tiên lượng
tốt, cấu trúc u bao gồm những ống nhỏ biệt hóa cao được lợp bằng một hàng
tế bào. Típ này chỉ chiếm 2% trong ung thư vú xâm nhập nhưng tỷ lệ cao hơn
ở những u giai đoạn T1.

Hình 1.3: Ung thư biểu mô ống nhỏ [1]
Cấu trúc có >90% các ống nhỏ được lợp bởi 1 hàng tế bào biểu mô.
Các ống có thể hình tròn, bầu dục hay góc cạnh sắp xếp phân tán ngẫu
nhiên. Các tế bào u có kích thước nhỏ đến trung bình, có thể có ít nhân đa
hình, hạt nhân không rõ, nhân chia ít. Tế bào cơ biểu mô thường không có
nhưng đôi khi có thể bao quanh không liên tục màng đáy. Mô đệm xơ hóa
bao quanh cấu trúc ống nhỏ.
1.2.2.4. Ung thư biểu mô dạng mắt sàng xâm nhập
UTBM dạng mắt sàng xâm nhập có tiên lượng tốt. U có cấu trúc tương
tự UTBM dạng mắt sàng nội ống, có thể có hỗn hợp 50% thành phần là
UTBM ống nhỏ. Típ này chỉ chiếm 0,3-0,8% ung thư biểu mô tuyến vú.


13

Chẩn đoán UTBM xâm nhập dạng mắt sàng đơn thuần khi có thành phần
xâm nhập dạng mắt sàng ở >90% tổn thương. Các tế bào u sắp xếp thành đảo
trong đó có những khoảng trống như mắt sàng. Trong lòng mắt sàng có thể có
chất tiết hoặc vi can xi. Các tế bào u có kích thước nhỏ hoặc trung bình, đơn
dạng. Nhân chia hiếm gặp. Mô đệm nhiều nguyên bào sợi, có thể có thể bào
khổng lồ giống hủy cốt bào có nguồn gốc từ mô bào.

Hình 1.4: UTBM dạng mắt sàng xâm nhậ [1]
1.2.2.5. Ung thư biểu mô với các đặc điểm tủy
UTBM với các đặc điểm tủy bao gồm UTBM tủy, UTBM tủy không
điển hình và UTBM xâm nhập típ không đặc biệt có đặc điểm tủy. Những u
này có đặc điểm chung là u có ranh giới rõ, phát triển thành phần hợp bào, tế
bào u có nhân độ cao và nổi bật là sự thâm nhiễm lympho bào.
UTBM tủy kinh điển hiếm gặp, chỉ có khoảng <1% ung thư vú hoặc cao
hơn, phụ thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán.

Tiêu chuẩn kinh điển chẩn đoán UTBM tủy là: cấu trúc hợp bào >75%
khối u, mô ranh giới rõ, không có biệt hóa ống nhỏ, nổi bật là sự thâm nhập


14

lympho bào ở mô đệm, tế bào u tròn, bào tương rộng, nhân đa hình độ cao, có
một vài hạt nhân, nhiều nhân chia. UTBM tủy không điển hình hay UTBM típ
xâm nhập không đặc biệt đặc điểm tủy được chẩn đoán khi không có đủ tiêu
chuẩn theo định nghĩa.

Hình 1.5: UTBM thể tủy [1]
1.2.2.6. Ung thư biểu mô biệt hóa apocrine
UTBM biệt hóa apocrine có đặc điểm tế bào học của tế bào apocrine, có
tỷ lệ khoảng 4% trong ung thư biểu mô tuyến vú.
Biệt hóa apocrine có thể có trong UTBM xâm nhập típ không đặc biệt
và típ đặc biệt (ống nhỏ, tiểu thùy, vi nhú, tủy), cả trong UTBM tiểu thùy tại
chỗ và UTBM ống tại chỗ. Tế bào apocrine có nhân dài, hạt nhân nổi rõ, bào
tương rộng dạng hạt, ưa acid (típ A, PAS +) hoặc bào tương rộng dạng bọt (tip
B) hoặc cả hai.
1.2.2.7. Ung thư biểu mô nhầy


15

UTBM nhầy đặc trưng bởi đám tế bào u nhỏ đồng dạng phân tán trong
đám chất nhầy. Típ này chiếm tỷ lệ khoảng 2% UTBM tuyến vú và thường
xảy ra ở phụ nữ trên 55 tuổi.
Mô u gồm các đám tế bào u trôi nổi trong đám chất nhầy, được phân
cách bởi các vách xơ có chứa mao mạch. Các cụm tế bào có nhiều kích thước

và hình dạng, đôi khi sắp xếp kiểu ống nhỏ. Nhân không điển hình thường ít
gặp nhưng đôi khi xuất hiện và kèm hình ảnh nhân chia. Cấu trúc vi nhú hoặc
mắt sàng trong bè hiếm gặp. UTBM nhầy giàu tế bào với đám tế bào lớn (típ
B) biệt hóa thần kinh nội tiết. UTBM nhầy típ A có thành phần chất nhầy
nhiều hơn.

Hình 1.6: Ung thư biểu mô nhầy [1]
1.2.2.8. Ung thư biểu mô biệt hóa tế bào nhẫn.
UTBM biệt hóa tế bòa nhẫn đặc trưng bởi tế bào u lòng chứa chất nhầy
đẩy nhân lệch về 1 phía như hình ảnh tế bào nhẫn.


16

Biệt hóa tế bòa nhẫn thường xuất hiện trong UTBM tiểu thùy xâm nhập
nhưng cũng có thể được nhìn thấy trong UTBM xâm nhập típ không đặc biệt
hoặc các típ UTBM tuyến vú khác. Có 2 loại tế bào học của biệt hóa tế bào
nhẫn. Loại thứ nhất đặc trưng bởi không bào lớn trong bào tương, nhuộm
PAS/Alcian blue, HMFG2 dương tính, loại này thường xuất hiện trong tân sản
tiểu thùy, UTBM tiểu thùy xâm nhập kinh điển, liên quan đến biến thể đa hình
của UTBM tiểu thùy. Loại hình tế bào học khác cũng tương tự như ung thư dạ
dày lan tỏa, đặc trưng bởi chất acid nhầy lan tỏa lấp đầy bào tương, đẩy nhân
lệch về một cực tế bào. UTBM vú nguyên phát biệt hóa tế bào nhẫn cần phân
biệt với di căn ung thư tế bào nhẫn từ cơ quan khác đến đặc biệt là dạ dày,
ER/PR và GCDFP-15 thường dương tính trong ung thư vú.
1.2.2.9. Ung thư biểu mô nhú và vi nhú xâm nhập
UTBM nhú xâm nhập là một UTBM tuyến nổi bật hình ảnh nhú (>90%)
thành phần xâm nhập. UTBM nhú xâm nhập cực kỳ hiếm gặp, thành phần
xâm nhập bao gồm các cấu trúc nhú được tạo thành bởi các tế bào u ác tính
liên kế mật thiết với dây xơ mạch nhỏ.

UTBM vi nhú xâm nhập bao gồm các cụm tế bào rỗng hay hình dâu tạo
thành bởi các tế bào nhỏ, đa diện hoặc trụ, không có dây xơ mạch mà bao
quanh bởi khoảng đệm trống trông như hình ảnh xâm nhập mạch lympho. Các
khoảng đệm trống nhìn như các kênh lympho nhưng không được lót bởi tế
bào nội mô. Đặc điểm tế bào học: bào tương ưa acid, dạng đặc hoặc dạng
hạt, một số trường hợp có đặc điểm của apocrine; nhân tế bào rất đa hình,
nhân chia thay đổi từ thấp đếm trung bình, hoại tử hoặc xâm nhập lympho
hiếm gặp. Đặc trưng của tế bào u trong típ này là tính phân cực ngược, đỉnh
tế bào u dựa vào khoảng đệm trống chứ không phải khoảng trống trong
lòng cụm tế bào, đặc điểm này có thể dễ dàng phát hiện bằng nhuộm
HMMD kháng thể MUC1.


17

1.2.2.10. Ung thư biểu mô với đặc điểm thần kinh nội tiết
UTBM biệt hóa thần kinh nội tiết có hình thái học tương tự các u thần
kinh nội tiết khác như ở hệ tiêu hóa hay phổi và bộc lộ marker của u thần
kinh nội tiết. UTBM xâm nhập típ không đặc biệt và một vài biến thể của típ
đặc biệt có thể biệt hóa thành phần thần kinh nội tiết. Típ này chiếm khoảng
<1% UTBM tuyến vú.
U thần kinh nội tiết biệt hóa cao bao gồm đám đặc hay bè dày đặc tế bào
da dạng như tế bào thoi, dạng tương bào hay tế bào sáng lớn phân tách nhau
bởi mô đệm xơ mạch. U thần kinh nội tiết ở vú không có đặc điểm tạo thành
dây, dải, hình hoa hồng như trong đường tiêu hóa và phổi. Phần lớn u ở độ
thấp hoặc trung bình.
U thần kinh nội tiết biệt hóa kém/ UTBM tế bào nhỏ có hình thái học
không thể phân biệt được với u tế bào nhỏ ở phổi nếu không có HMMD. U
được tạo thành từ dày đặc tế bào nhân tăng sắc, ít bào tương và xu hướng phát
triển xâm nhập, nhân chia và hoại tử nhiều.

1.2.2.11. Ung thư biểu mô dị sản
UTBM dị sản là một nhóm tân sản đặc trưng bởi biệt hóa tân sản biểu
mô thành tế bào vảy và hoặc thành phần nhìn như trung mô, bao gồm tế bào
thoi, dạng sụn, dạng xương, dạng que. Dạng tân sản này bao gồm thành phần
dị sản hoặc có kết hợp cả UTBM và dị sản.
UTBM dị sản là nhóm u không đồng dạng, được chia thành hệ thống
phân loại dựa vào sự đồng thuận của các tác giả.
- UTBM tuyến vảy độ thấp: thành phần đặc trưng bào gồm cấu trúc
tuyến nội tiết tròn nhỏ, dây đặc tế bào biểu mô bao gồm tế bào vảy có thể
hình thành cầu sừng.
- UTBM dị sản dạng u xơ: thành phần u là các tế bào thoi hiền hòa với
bào tương nhạt màu ưa acid, nhân mảnh nhọn đầu, chất nhiễm sắc mịn, mô


18

đệm tăng sinh collagen. Tế bào thoi thường xếp kiểu lượn sóng xen kẽ các bó
hoặc các bó dài như ngón tay xâm nhập nhu mô vú kế cận.

Hình 1.7: Ung thư biểu mô xâm nhập típ di sản tế bào hình thoi [1]
- UTBM tế bào vảy: thường xuất hiện tổn thương nang, nang được lợp
bởi tế bào vảy đa hình và nhiều cấp độ nhân không điển hình. Các tế bào tân
sản xâm nhập mô đệm kế cận dạng dải, đây, đám, mô đệm phản ứng xâm
nhập viêm.
- UTBM tế bào thoi: các tế bào thoi không điển hình sắp xếp tạo thành
nhiều thành phần cấu trúc từ dải dài như hình xương cá đến dải ngắn tạo cấu
trúc cuộn xoáy. Tế bào chất thuôn dài theo trục tế bào, nhân đa hình độ trung
bình đến cao. Mô đệm xâm nhập viêm gồm tế bào lympho và tế bào có nhánh.
- UTBM dị sản với sự biệt hóa trung mô: thành phần dị sản bao gồm hỗn
hợp thành phần trung mô, gồm có biệt hóa dạng sụn, dạng xương, tế bào que,

thậm chí biệt hóa thần kinh
- UTBM dị sản hỗn hợp
Bên cạnh những típ kể trên, UTBM tuyến vú còn có một số típ rất hiếm
gặp như UTBM nang dạng tuyến, UTBM biểu bì nhầy… nhưng rất hiếm gặp.


19

1.2.3. Độ mô học
Độ mô học (ĐMH) là một yếu tố tiên lượng quan trọng đối với ung thư
vú. Năm 1957, Bloom và Richardson đã sử dụng chia điểm để phân ĐMH
dựa vào sự hình thành ống nhỏ, sự đa hình của nhân và hoạt động nhân chia.
Những thông số này chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâm nhập. Mỗi
hình ảnh được cho điểm từ 1-3 tương ứng lần lượt với các mức độ nhẹ, trung
bình, nặng. Tổng điểm thay đổi từ 3-9 và được chia độ thành 3-5 điểm là độ 1,
6 hoặc 7 điểm là độ 2 và 8-9 điểm là độ 3. Đối với những loại ung thư vú thể
đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ ác tính thấp. Hai tác giả đã theo dõi
359 trường hợp trong 15 năm và cho thấy độ 1 có tỷ lệ sống thêm 5 năm là
75% và sống thêm 15 năm là 31% trong khi độ 3 có tỷ lệ sống thêm 5 năm là
32% và sống thêm 15 năm chỉ có 10% [13].
Năm 1993, Elston và cộng sự đã đề xuất một phương pháp chia độ được
cải biên từ cách chia độ của Bloom và Richardson. Phương pháp của họ chú
trọng đến việc chuẩn bị mô, cố định bệnh phẩm và độ dầy của tiêu bản phải
thích hợp. Hệ thống chia độ của họ chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâm
nhập và các loại đặc biệt của ung thư vú xâm nhập như thể nhầy, thể tuỷ.
Theo phương pháp của Elston, đối với sự hình thành ống nhỏ, sự đa hình thái
của nhân dựa vào kích thước và hình dạng của nhân và tỷ lệ nhân chia phải
đánh giá những vùng ngoại vi hoặc những vùng hoạt động nhân chia nhiều
nhất và ít nhất 10 vi trường ở vật kính 40 [14].
Sau khi chấp nhận sự thay đổi này, rất nhiều nghiên cứu được tiến hành

xếp loại ĐMH cho UTBM xâm nhập không xếp loại và tất cả các UTBM
tuyến vú xâm nhập khác [1].
1.2.4. Hoại tử u
Hoại tử u cũng có thể được coi là một yếu tố tiên lượng độc lập, dự báo
cho thời gian tái phát và thời gian sống thêm. Theo nhiều nhóm nghiên cứu,


20

hoại tử u liên quan có ý nghĩa với sự tăng nhanh kích thước u và ĐMH cao.
Sự có mặt của hoại tử u liên quan đến tỷ lệ sống thêm trong cả hai nhóm
hạch nách dương tính và âm tính. Tuy nhiên nếu chỉ xét riêng yếu tố hoại
tử u thì không có ý nghĩa trong tiên lượng bệnh mà phải kết hợp với các
yếu tố khác mới có ý nghĩa liên quan đến thời gian sống thêm và tái phát.
Tuy nhiên, khi bệnh nhân đã có bệnh trên 2 năm thì sự xuất hiện hay vắng
mặt của hoại tử u không liên quan đến tiên lượng trong tương lai. Hoại tử u
được xác định là sự có mặt hoại tử hợp lưu giữa vùng ung thư trong ống và
vùng ung thư xâm nhập với kích thước bất kỳ, có thể phân biệt được ở độ
phóng đại trung bình [15].
1.2.5. Xâm nhập lympho bào
Sự xâm nhập lympho vào tổ chức ung thư vú được đánh giá bởi hệ
thống chia điểm của Black và cộng sự [16]. Theo sự đánh giá này, 0 điểm
tương ứng với không có xâm nhập lympho bào, từ 1 tới 4 điểm biểu hiện
mức độ xâm nhập lympho tăng dần từ có rải rác một số tế bào lympho (1
điểm) đến xâm nhập nhiều lympho tạo thành nang (4 điểm). Sự xâm nhập
lympho được chia thành 2 loại: tế bào lympho rải rác quanh mô u gọi là
lympho kết hợp u (TALs), trái lại khi tế bào lympho sắp xếp thành ổ gọi là
lympho xâm nhập u (TILs). Trong hệ thống chia điểm của Black lympho
kết hợp u và lympho xâm nhập u không được định nghĩa rõ ràng. Demaria
đã sử đổi hệ thống của Black [17]. Thứ nhất, mức độ xâm nhập lympho bào

được xếp thành các nhóm: không có xâm nhập lympho bào (0 điểm), xâm
nhập tối thiểu (1 điểm), xâm nhập trung bình (2 và 3 điểm), xâm nhập nổi bật
(4 điểm). Thứ hai, sự có mặt lympho xâm nhập u được đánh giá ít nhất 10 vi
trường có độ phóng đại lớn (400).
Tầm quan trọng của hệ thống miễn dịch trong ung thư vú ngày càng
được công nhận, sự hiện diện của xâm nhập lympho là một chỉ số tiên lượng


21

tăng đáp ứng trong điều trị hóa chất tân bổ trợ. Có thể các tế bào u sau khi hóa
trị đã suy giảm miễn dịch, việc xâm nhập tế bào lympho kết hợp với thuốc
kích hoạt các dòng tế bào miễn dịch làm tăng tính nhạy cảm của tế bào u nên
dễ bị tiêu diệt. Từ quan sát lâm sàng cho thấy mức độ cao của xâm nhập
lympho bào liên quan đến đáp ứng với hóa trị độc lập với ER, PR và Her-2 và
gặp ở tất cả các típ của ung thư vú nhưng mối tương quan này chỉ có ý nghĩa
trong ung thư vú bộ ba âm tính và Her2 (+) [18].
1.2.6. Thành phần ung thư tại chỗ
Thành phần ung thư tại chỗ là sự biểu hiện của mô u còn giới hạn trong
lòng ống và các tế bào cơ biểu mô vẫn còn thấy rõ trên tiêu bản nhuộm HE
hoặc nhuộm HMMD với CK5/6 hoặc p63. Sự có mặt của thành phần tại chỗ
được coi là yếu tố tiên lượng thuận lợi.
1.2.7. Tình trạng hạch
1.2.7.1. Hạch nách
Tình trạng hạch nách được coi là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất liên
quan đến tỷ lệ tái phát và thời gian sống thêm. Hạch nách có vai trò quan
trọng trong các trường hợp ung thư vú xâm nhập được điều trị bằng phẫu
thuật cắt tuyến vú toàn bộ. Tỷ lệ sống thêm, tái phát, thời gian tái phát, thất
bại trong điều trị đều liên quan với số lượng hạch di căn.
Hạch Rotter là một nhóm nhỏ của hạch nách và chỉ di căn 0,5% trong

các trường hợp hạch nách âm tính và 8,2% hạch nách dương tính.
1.2.7.2. Hạch vú trong
Các ung thư ở trung tâm và trên trong thường di căn hạch vú trong hơn các
hạch vị trí khác. Hạch vú trong ít được đánh giá nhưng di căn vào hạch này đứng


22

thứ hai sau di căn hạch nách và ý nghĩa tiên lượng của nó cũng giống hạch nách.
Hầu hết bệnh nhân có di căn hạch vú trong cũng di căn hạch nách.
1.2.7.3. Hạch “cửa”
Hạch cửa là chặng đầu tiên ngăn cản hoặc làm hạn chế các tế bào ung
thư lan vào các chặng hạch tiếp theo của hạch nách. Nếu chặng hạch đầu tiên
không tìm thấy di căn thì hầu hết các chặng hạch phía sau cũng không có di
căn và như vậy cũng không cần phải vét toàn bộ hạch nách, điều này có ý
nghĩa quan trọng trong điều trị bệnh nhân. Việc sinh thiết hạch cửa sẽ ngày
càng được mở rộng thì số lượng bệnh nhân cần vét hạch nách toàn bộ sẽ ngày
càng giảm. Việc hạn chế vét hạch nách trong quá trình phẫu thuật sẽ giảm
được các biến chứng lâu dài sau mổ như phù bạch mạch, hạn chế vận động và
cảm giác của cánh tay bên phẫu thuật, góp phần nâng cao chất lượng sống cho
bệnh nhân.
1.2.7.4. Hạch thượng đòn
Di căn hạch thượng đòn có tiên lượng rất xấu, biểu hiện bệnh đã lan tràn.
Ở giai đoạn muộn, tỷ lệ sống thêm 5 năm hiếm khi vượt quá 18%.
1.2.8. Chỉ số tiên lượng Nottingham (Nottingham prognostic index-NPI)
Chỉ số tiên lượng Nottingham là một yếu tố tiên lượng quan trọng phản
ánh khả năng di căn, tỷ lệ tăng trưởng và ổn định di truyền của ung thư vú.
Chỉ số này được công nhận tại Hội nghị đồng thuận St Gallen (2009) dựa trên
kết hợp kích thước khối u, giai đoạn hạch và độ mô học và được chia thành
các cấp độ tiên lượng tốt, trung bình và xấu. Tuy nhiên, ung thư vú là một

nhóm bệnh không đồng dạng, chia thành các nhóm phân tử theo gen và các
dấu ấn sinh học. Các tác giả đã đưa ra nhiều yếu tố tiên lượng hơn (NPI+)
ngoài những chỉ số cũ còn thêm xâm nhập mạch bạch huyết, tình trạng ER,
PR và Her-2 [19].


23

TNBC nguy cơ cao di căn hạch nách, di căn xa và lan tràn. Dùng NPI
như một công cụ dự báo trong TNBC và có vai trò dự báo sống còn [20].
1.3. Hóa mô miễn dịch trong ung thư vú
1.3.1. Thụ thể nội tiết estrogen/progesteron
- Thụ thể estrogen:
Estrogen có vai trò quan trọng trong điều hòa tăng sinh và biệt hóa của
biểu mô vú bình thường. Estrogen giúp phát triển hệ thống mô đệm tuyến vú,
phát triển hệ thống các ống bài xuất nhỏ và làm tăng mô mỡ trong tuyến.
Không chỉ với mô lành, nếu tế bào u mang ER thì estrogen cũng kích thích tế
bào u tăng sinh. Sự bộc lộ ER trong ung thư xâm nhập đã được phát hiện bằng
nhiều phương pháp khác nhau trong gần 40 năm nay.
Ngày nay, phát hiện sự bộc lộ ER được thực hiện bằng kỹ thuật nhuộm
hóa mô miễn dịch, có tính nhạy cảm, thực hiện dễ dàng và không tốn kém có
thể thực hiện thường quy. Có khoảng 80% UTBM tuyến vú xâm nhập dương
tính với ER, tế bào u có thể bộc lộ tùy tỷ lệ từ <1% đến 100%.
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng ER là một yếu tố dự báo
mạnh mẽ cho sự đáp ứng với liệu pháp hormon như tamoxifen. Tamoxifen
gắn với ER làm mất tác dụng của estrogen có kết quả ý nghĩa trong kéo dài
thời gian sống không bệnh và tổng thời gian sống ở bệnh nhân UTBM xâm
nhập có ER(+) so với bệnh nhân có ER(-). Có một sự tương quan trực tiếp
giữa khả năng đáp ứng với liệu pháp nội tiết với mức độ biểu hiện của ER, dù
khối u có bộc lộ ER rất thấp cũng có hiệu quả đáng kể so với âm tính hoàn

toàn [1]. Tuy nhiên, bệnh nhân ER(-) lại đáp ứng tốt với hóa trị mặc dù không
có tính lâu bền [5]. Từ rất nhiều nghiên cứu được tiến hành, định nghĩa ER
dương tính khi chỉ có >1% tế bào u bộc lộ.
- Thụ thể progesteron


24

PR cũng thường xuyên được đánh giá trong ung thư vú xâm nhập. ER điều
hòa sự bộc lộ PR do đó sự có mặt của PR thường cho thấy con đường ER còn
nguyên vẹn chức năng. Progesteron thúc đẩy sự phát triển các tiểu thùy, kích thích
các tế bào chế tiết tăng sinh do đó nếu u bộc lộ PR nó cũng kích thích phát triển
khối u. 60-70% ung thư vú có bộc lộ ER, PR với các mức độ từ 0-100%. Dựa vào
tổ hợp bộc lộ ER, PR người ta chia thành 4 típ ung thư vú, trong đó ER(+)/PR(+)
chiếm tỷ lệ cao nhất (70%) và đáp ứng với liệu pháp hormon tốt nhất (60%), tiếp
theo là tổ hợp ER(-)/PR(-) với tỷ lệ 25% và không đáp ứng liệu pháp hormon.
Mặc dù có mối tương quan giữa sự bộc lộ PR với ER, hầu hết các u có PR(+)
cũng có ER(+), vẫn tồn tại tỷ lệ < 5% ung thư vú gặp PR (+) đơn thuần.
Ngày nay, một số phương pháp phân tử được phát triển có thể xác
định tình trạng các thụ thể nội tiết và một số dấu ấn sinh học quan trọng
khác tốt hơn hóa mô miễn dịch trong việc đánh giá đáp ứng liệu pháp
hormon cũng như tiên lượng [1].
1.3.2. Her-2/neu
Her-2/neu (c-erb-B2) là một tiền gen nằm ở vị trí 21 trên nhanh dài của
nhiễm sắc thể 17. Nguồn gốc được gọi là NEU vì đầu tiên nó xuất phát từ
dòng tế bào thần kinh/u nguyên bào thần kinh dơi. Nó được đặt tên là Her-2 vì
chuỗi đầu tiên của nó rất giống với EGFR ở người. Có 4 loại thụ thể thuộc họ
EGFR (Epidermal growth factor receptor, thụ thể yếu tố phát triển biểu bì)
gồm: bản thân EGFR (HER1) và 3 thành viên là HER2, HER3 và HER4.
Nhiều nghiên cứu cho rằng EGFR và thụ thể của EGFR được tìm thấy trong

mô tuyến vú và có vai trò điều hoà nhiều cơ chế như: phân bào, tồn tại và biệt
hoá cho nhiều loại tế bào tại tuyến vú.
Bên cạnh chức năng là một thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì, Her-2
còn có vai trò quan trọng trong các cơ chế biệt hoá tế bào, sự kết dính và di


25

chuyển của tế bào, vì vậy có thể góp phần vào khả năng xâm lấn và di căn
của tế bào ung thư [21].
Tình trạng Her-2 chủ yếu được nhận biết bằng phương pháp hóa mô
miễn dịch và/hoặc phương pháp lai tại chỗ gắn huỳnh quang (FISH), hai
phương pháp có kết quả tương đương nhau.
Các nghiên cứu cho thấy có khoảng 15% UTBM tuyến vú nguyên phát
bộc lộ Her-2. Cũng như thụ thể nội tiết, các hướng dẫn đang ngày được hoàn
thiện để nâng cao chẩn đoán chính xác Her-2 tại các phòng thí nghiệm. Mối
quan hệ giữa bộc lộ Her-2 với hiệu quả lâm sàng rất phức tạp và có nhiều quan
điểm. Các nghiên cứu gần đây cho thấy ung thư vú xâm nhập Her-2 (+) đáp ứng
tốt với điều trị đích protein Her-2. Lý do chính của đánh giá tình trạng Her-2 là
để xác định đối tượng điều trị đích. Khối u có Her-2 (+) khi nhuộm HMMD
dương tính mạnh (3+) và/hoặc khuếch đại gen bằng phương pháp lai tại chỗ;
hoặc u dương tính màng tế bào mức độ vừa (2+) và khuếch đại gen bằng lai tại
chỗ. Khối u bộc lộ ít hoặc không bộc lộ Her-2 (0 hoặc 1+) luôn có số lượng bản
sao gen Her-2 bình thường theo đánh giá của phương pháp lai tại chỗ và được
ghi nhận là Her-2 (-).
1.3.3. EGFR (Her-1)
Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR, Her-1, c-erbB-1) là một trong 4
thụ thể yếu tố phát triển xuyên màng, chúng giống nhau về cấu trúc và chức
năng. Sử dụng tiêu chuẩn giống như đánh giá sự bộc lộ Her-2 bằng HMMD,
sự bộc lộ quá mức EGFR được tìm thấy trong ít nhất 50% các trường hợp

TNBC [22].
Các khối u vú bộc lộ và bộc lộ quá mức với EGFR thường âm tính với
thụ thể nội tiết. Sự bộc lộ EGFR hay gặp ở typ dạng đáy trong phân loại phân
tử ung thư vú; do đó, nên sử dụng EGFR cùng với CK5/6 để xác định UTBM
vú típ dạng đáy. Sử sụng EGFR và CK5/6 để xác định ung thư biểu mô vú