Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn hạch n2,3m0 tại bệnh viện k

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô vòm mũi họng (UTVMH) là bệnh lý ác tính của tế bào
biểu mô phủ vùng vòm họng. Đây là ung thư thường gặp nhất trong ung thư
vùng đầu cổ. Do vị trí giải phẫu đặc biệt nên UTVMH khó phẫu thuật, hơn nữa
đây cũng là loại ung thư nhạy cảm với xạ trị nên xạ trị vẫn là phương pháp điều
trị chủ yếu. Theo Roger Ove, RonA. Allison, (2010), tỷ lệ sống thêm 5 năm của
UTVMH giai đoạn (GĐ) I-II sau xạ trị đơn thuần là 80-85% [33]. GĐ III-IVb,
tỷ lệ này chỉ còn 34-56% [91]. Có từ 40-47% bệnh nhân (BN) mắc bệnh GĐ
III-IVb tái phát tại chỗ và di căn xa trong vòng 2 năm sau xạ trị đơn thuần [103].
Từ những năm đầu của thập niên 70 hóa trị đã chứng tỏ có vai trò quan
trọng trong điều trị UTVMH GĐ lan rộng và tiến xa tại vùng đặc biệt là trên
bệnh nhân có giải phẫu bệnh là typ III. Đến những năm 1990, Cisplatin (Cis)
phối hợp đồng thời với xạ trị được áp dụng rộng rãi. Phân tích gộp của nhiều
nghiên cứu (Nc) lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy sự phối hợp này làm giảm tỷ lệ
tái phát tại chỗ, tại vùng, di căn xa và cải thiện đáng kể về kéo dài tỉ lệ sống
thêm toàn bộ (STTB), tăng thêm từ 15-20% sau 5 năm [22, 23, 24, 29, 41, 37,
48]. Năm 1998 thử nghiệm lâm sàng (TNLS) pha 3 của Mỹ [81] đưa ra phác
đồ hóa xạ với cis 100mg/m2 truyền vào các ngày 1, 22, 43 của quá trình xạ
trị, tiếp theo là 3 chu kỳ hóa chất Cis + 5 Fluoruoracin (CF) bổ trợ, áp dụng
cho UTVMH GĐ II-IVb đến nay đã trở thành hướng dẫn điều trị (NCCN).
Hầu hết Nc của các nước Âu, Mỹ áp dụng hóa xạ trị đồng thời theo đa hóa chất,
liều cao, xen kẽ mỗi 3 tuần. Tuy nhiên, thách thức lớn của loại phác đồ này là
tỷ lệ độc tính cấp gia tăng, số BN hoàn tất liệu trình điều trị tương đối thấp [37,
48, 54, 82]. Một số thử nghiệm ngẫu nhiên từ Singapore, Hồng Kông, Đài
Loan và Nam Trung Quốc đã điều tra ý nghĩa của hóa xạ trị đồng thời, có
hoặc không có hóa trị bổ trợ [42, 47] cho thấy cải thiện đáng kể sống thêm
toàn bộ với một tỷ lệ độc tính gộp 48%, tương ứng với lợi ích sống thêm sau

2

5 năm tăng 20% [89, 111]. Ở Việt nam, Trần Hùng (2010) thực hiện theo
NCCN cho kết quả đáp ứng hoàn toàn 93,8%, nhưng chỉ có 55,5% BN truyền
đủ 3 ngày Cis, 28,5% tham gia đủ 3 chu kỳ CF bổ trợ, 61% xuất hiên độc tính
[13]; Bùi Vinh Quang áp dụng phác đồ NCCN kết hợp kỹ thuật xạ trị 3D cho
kết quả: đáp ứng hoàn toàn chung 89,3%, sống thêm 3 năm toàn bộ 85,1%,
độc tính giảm bạch cầu độ III, IV 5,1%, có 56/98 (57,1%) BN hoàn tất đầy đủ
điều trị [1].
Diễn đàn hợp tác hạt nhân Châu Á (FNCA) thành lập 1990 đã xây dựng
phác đồ hóa xạ đồng thời cho UTVMH GĐ III-IV với Cis liều thấp hàng tuần
(30mg/m2 da, truyền từ tuần 1-6 của quá trình xạ trị) tiếp theo có hoặc không
có hóa trị bổ trợ phác đồ CF, kết quả 93% BN hoàn tất ít nhất 4/6 chu kỳ truyền
Cis hàng tuần, 85% hoàn tất ít nhất 2 chu kỳ CF, kiểm soát tại vùng 3 năm,
không di căn xa, sống thêm toàn bộ tương ứng là 89%, 74% và 66%, các độc
tính cấp độ III, IV như nôn/ buồn nôn, giảm bạch cầu đều chỉ là 4%[110]. Đặng
Huy Quốc Thịnh (2012) áp dụng theo phác đồ FNCA kết quả đáp ứng hoàn
toàn 72%, sống thêm toàn bộ 3 năm 80,6%, sống thêm toàn bộ 5 năm 64%.
Tuy nhiên, tỷ lệ thất bại sau điều trị do di căn xa còn cao 23,1 %[3].
Như vậy khi áp dụng guideline NCCN trên lâm sàng, đặc biệt ở các nước
Châu Á mà UTVMH được coi là đặc trưng như: Trung quốc, Hongkong,
Singapo, Đông nam á và Việt nam cho thấy phác đồ gây nhiều độc tính nặng,
tuân thủ điều trị thấp. Còn phác đồ FNCA việc tuân thủ điều trị tốt hơn nhưng
tỷ lệ tái phát và di căn xa còn khá cao nên việc tiếp tục tiến hành thêm các
TNLS để tìm liều hóa trị thích hợp vẫn tiếp tục. Theo Nc cơ bản cho thấy hóa
trị trước làm tăng tỉ lệ đáp ứng gần 90%[85] và giảm tỉ lệ di căn xa, đó chính
là lý do mà FNCA tiếp tục Nc phác đồ mới với việc đưa trước 3 chu kỳ CF,
tiếp theo là truyền Cis cùng xạ trị trong 6 tuần như phác đồ trước. Những kết
quả bước đầu của phác đồ này cho thấy rất khả quan.

3

UTVMH loại ung thư biểu mô không biệt hóa đáp ứng tốt với cả hóa trị
và xạ trị. Tại Việt nam, typ này chiếm trên 90% trong các loại UTVMH. Do
đó, hiện nay hóa xạ trị đồng thời cho UTVMH GĐ tiến xa tại chỗ, tại vùng
được xem là điều trị tiêu chuẩn. Việt nam là một nước đang phát triển, do hạn
chế về thể chất cũng như khó khăn trong theo dõi, chăm sóc và xử trí các độc
tính liên quan điều trị thì việc tìm ra một phác đồ hóa xạ trị đồng thời vừa có
hiệu quả trong kiểm soát bệnh vừa có thể kiểm soát an toàn các độc tính là rất
cần thiết. Từ kết quả đáng khích lệ của các NC trên và tổng quan lại các y văn
liên quan, chúng tôi thấy tại Việt nam chưa có công trình NC hoàn chỉnh nào,
đánh giá một cách toàn diện lợi ích cũng như độc tính của hóa xạ trị đồng thời
có hóa trị trước cho UTVMH có mô bệnh học là typ III, GĐ di căn hạch
N2,3M0. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu phác đồ hóa xạ trị
đồng thời có hóa trị trước cho ung thư vòm mũi họng giai đoạn di căn
hạch N2,3M0 tại Bệnh viện K ” với mục tiêu:
1.

Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước cho ung thư
vòm mũi họng giai đoạn có di căn hạch N2, 3 M0 tại bệnh viên K.

2.

Đánh giá một số độc tính của hóa xạ trị đồng thời có hóa trị trước.


4

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. DỊCH TỄ HỌC UTVMH
UTVMH là loại ung thư xuất phát từ lớp biểu mô của vòm hầu. Đây là
loại ung thư có những nét đặc trưng riêng về mặt dịch tễ học bao gồm sự khác
biệt xuất độ theo vùng địa lý, chủng tộc và yếu tố gia đình.
1.1.1. Sự phân bố theo vùng địa lý
Theo Parkin và CS [108], UTVMH có thể gặp ở nhiều quốc gia khác
nhau. Tuy nhiên, xuất độ thường ít hơn 1/100.000 dân ở hầu hết các vùng miền
trên thế giới. Dựa trên xuất độ của UTVMH, người ta phân chia các vùng địa
lý trên thế giới thành những vùng có xuất độ cao, trung bình và thấp. Những
vùng có xuất độ UTVMH cao tập trung ở miền Nam Trung Quốc và Hong
Kong. Trong đó Quảng Đông là vùng có xuất độ UTVMH cao nhất thế giới,
thay đổi từ 20-50/100.000 ở nam giới. Vì vậy UTVMH còn có tên gọi là
"bướu Quảng Đông". Theo số liệu của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế,
hàng năm trên toàn thế giới có khoảng 80.000 ca UTVMH mới và 50.000 ca
tử vong, chỉ riêng Trung Quốc đã chiếm đến 40% trong các tổng số này.
Những vùng có xuất độ UTVMH ở mức trung bình bao gồm các nước Đông
Nam Á như Malaysia, Thái Lan, Singapore, Philipines, Việt Nam…, giống
dân Eskimos ở vùng Bắc cực, một số nước Bắc Phi và Trung đông.
1.1.2. Sự phân bố theo tuổi và giới
Nhìn chung, UTVMH gặp nhiều ở nam hơn nữ. Theo Parkin và CS
[108] tỷ lệ này là 2-3:1. Tỷ lệ này không khác biệt so với vùng dịch tễ hoặc
không phải dịch tễ. Tuy nhiên, có sự khác biệt rõ rệt về phân bố tuổi mắc bệnh
UTVMH ở vùng dịch tễ và các vùng địa lý khác. Theo Chien và CS [48], ở các


5

nước ngoài vùng dịch tễ, UTVMH gia tăng theo tuổi, trong khi đó ở các nước
trong vùng dịch tễ, xuất độ UTVMH gia tăng từ sau tuổi 30, đỉnh tuổi cao nhất là

40-59 tuổi, và giảm dần sau đó.
1.1.3. Sự phân bố theo chủng tộc
UTVMH gặp nhiều nhất ở dân da vàng, kế đến là dân da sậm màu, cuối
cùng là dân da trắng. Trong cùng một vùng, khả năng mắc bệnh UTVMH
cũng khác nhau giữa các chủng tộc. Tại Trung Quốc những người nói tiếng
Quảng Đông mắc bệnh UTVMH gấp 2 lần những người nói tiếng Triều Châu.
Tại Mỹ, xuất độ UTVMH cao nhất gặp ở người Trung Hoa, kế đến là
Philipine, dân da đen, và thấp nhất là dân da trắng. Theo Parkin và CS, những
người di cư từ vùng dịch tễ của UTVMH đến sinh sống tại các nước có xuất độ
thấp như Mỹ, Úc, Châu Âu…vẫn giữ nguyên xuất độ mắc bệnh, luôn cao hơn so với
dân địa phương. Tương tự, Bắc Phi là nơi có tỷ lệ UTVMH tương đối cao,
nhưng khi dân di cư đến Israel, vùng có xuất độ UTVMH thấp thì vẫn có xuất
độ mắc bệnh cao. Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ mắc bệnh
của thế hệ thứ hai, thứ ba của các dân di cư này sẽ giảm xuống chỉ còn ½.
Ngược lại, những người da trắng sinh trưởng tại Trung Hoa, Philipines lại có
tỷ lệ mắc bệnh UTVMH cao hơn những người sinh trưởng tại Bắc Mỹ.
Nghiên cứu của Jeannel và CS cũng cho thấy những người Pháp sinh trưởng
tại Bắc Phi cũng mắc bệnh UTVMH nhiều hơn những người sinh trưởng
ngay tại Pháp. Sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh của dân di cư gợi ý cả 02 yếu
tố gen và môi trường đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của
UTVMH [81].
1.1.4. Yếu tố gia đình
UTVMH là loại ung thư có yếu tố gia đình. Nếu có một thành viên trong
gia đình mắc bệnh UTVMH thì khả năng mắc bệnh UTVMH của các thành
viên còn lại có thể tăng 4-10 lần so với gia đình không có người mắc


6

UTVMH. Theo Yu, tại Hong Kong, Quảng Đông tỷ lệ gia đình có nhiều người

bị UTVMH là 7,2% và 5,9%. Trong khi đó, Thượng Hải là vùng có xuất độ
UTVMH trung bình, thì tỷ lệ UTVMH có yếu tố gia đình chỉ là 1,85% (Yuan
và CS). Hầu hết người mắc UTVMH trong các gia đình này thuộc thế hệ thứ
nhất, hiếm khi gặp ở thế hệ thứ hai hoặc thứ ba [81].
1.2. SƠ LƯỢC GIẢI PHẪU HỌC CỦA VÒM HỌNG.
1.2.1. Giới hạn giải phẫu của vòm họng
Vòm họng là phần cao nhất của họng. Đây là một khoang cân mạc gắn
kết giữa hốc mũi và họng miệng. Vòm họng như một hình hộp với các giới hạn
giải phẫu như sau:

Hình 1.1: Phân đoạn vùng họng
"Nguồn: Atlas of Human Anatomy" [109]


7

Hình 1.2: Cấu trúc liên quan các thành của vòm họng
"Nguồn: Atlas of Human Anatomy" [109]
1. Xoang bướm, 2. Ngách mũi trên, 3. Ngách mũi giữa, 4. Gờ vòi, 5. Hạnh nhân hầu, 6. Lỗ
vòi Eustach, 7. Gờ loa vòi, 8. Ngách hầu, 9. Khẩu cái mềm, 10. Lưỡi gà, 11. Xoang trán,
12. Ngách bướm sàng, 13. Xoắn mũi trên, 14. Xoắn mũi giữa, 15. Xoắn mũi dưới, 16. Tiền
đình mũi, 17. Ngách mũi dưới, 18. Xương khẩu cái cứng, 24. Tiền đình ngách mũi giữa.

-Thành trên của vòm họng còn gọi là nóc vòm họng, chỉ là một lớp
niêm mạc dày độ 2mm. Qua lớp niêm mạc, vòm họng tiếp giáp với đáy sọ và
thân xương bướm. Vùng này có nhiều dây thần kinh chui ra khỏi đáy sọ: Khe
trên hốc mắt: dây III, IV, V (nhánh mắt), VI; Lỗ tròn: nơi chui ra của dây V
(nhánh hàm trên); Lỗ bầu dục: dây V (nhánh hàm dưới) Lỗ gai: nhánh quặt
ngược của dây V; Lỗ đơn nằm trong xương thái dương, có dây IX, X, XI chui
ra khỏi đáy sọ. Dây XII chui ra đáy sọ qua ống hạ thiệt của xương thái dương.

8

UTVMH lan rộng có thể phá hủy đáy sọ và gây ra các triệu chứng liệt dây thần
kinh sọ trên lâm sàng.
- Thành bên: mỗi thành bên của vòm họng có một ống vòi nhĩ hay ống
Eustache. UTVMH ăn lan bít lỗ vòi nhĩ sẽ gây ra các triệu chứng giảm thính
lực, ù tai. Hố Rosenmuller là một hố được tạo ra từ chỗ tiếp giáp niêm mạc
thành bên và thành sau của vòm họng. Đây được xem là nơi xuất phát điểm đầu
tiên của UTVMH. Hố Rosenmuller chỉ có duy nhất lớp niêm mạc và là điểm
yếu nhất của vòm họng, ung thư dễ dàng phá hủy lớp niêm mạc này và sớm
ăn lan ra khoang cạnh họng[16].
- Giới hạn trước của vòm họng: tiếp giáp phía trước với cửa mũi sau và
vách mũi.
- Thành sau: qua lớp niêm mạc vòm họng tiếp giáp với khối cơ trước
cột sống cổ. UTVMH có thể xâm lấn khối cơ này gây triệu chứng cứng gáy trên
lâm sàng.
- Giới hạn dưới của vòm họng: là mặt trên của vòm khẩu cái mềm, qua đó
vòm họng liên quan với họng miệng.
1.2.2. Dẫn lưu bạch huyết của vòm họng
Mạng lưới bạch huyết của vòm họng rất phong phú và dày đặc. Từ
vòm họng, dẫn lưu bạch huyết sẽ đổ về 3 nhóm hạch bạch huyết chính, đó là:
chuỗi hạch bạch huyết tĩnh mạch cảnh trong, chuỗi hạch nhóm gai và chuỗi
hạch sau họng. Do dẫn lưu bạch huyết phong phú nên cho UTVMH thường
rất sớm cho di căn hạch và thường là hạch 2 bên.
1.3. BỆNH HỌC UTVMH
Các triệu chứng của UTVMH có thể chia thành các nhóm dựa trên vị trí
giải phẫu bị ảnh hưởng, gồm: triệu chứng hạch cổ, triệu chứng mũi, triệu
chứng mắt, triệu chứng tai, triệu chứng thần kinh, nhức đầu, hội chứng cận

ung thư và các triệu chứng khác.


9

1.3.1. Hạch cổ
Đây là triệu chứng thường gặp nhất và là lý do khiến người bệnh đi
khám bệnh. 43% BN có hạch cổ một hoặc 02 bên lúc khám lâm sàng. Hầu hết
các trường hợp khởi đầu bằng hạch cổ nhóm cao trước khi xuất hiện hạch cổ
nhóm giữa và nhóm thấp[16, 17]. Hạch cổ nhóm cao thường có khuynh
hướng to hơn nhiều so với hạch cổ nhóm thấp, nói lên khuynh hướng phát
triển di căn hạch tuần tự từ cao xuống thấp. Hạch thường không đau trừ khi có
viêm nhiễm kèm theo.
1.3.2. Triệu chứng mũi
Thường gặp nhất là chảy máu mũi, kèm theo nghẹt mũi một hoặc hai
bên, và khoảng 30% BN chảy máu mũi âm ỉ từ thành sau, chảy xuống họng
khiến người bệnh khạc ra nhầy máu qua đường miệng. Một số BN có thể biểu
hiện bằng các triệu chứng kích thích như hắt hơi, chảy nhầy mũi lẫn máu
hoặc ho khạc ra máu vào sáng sớm, điều này được giải thích do máu chảy từ
mũi vô tình chảy vào đường hô hấp vào ban đêm khi ngủ, sáng ra kích thích
phản ứng ho từ đường hô hấp. Do bị nghẹt mũi, nhiều BN đến bệnh viện nói
giọng mũi, và cứ nghĩ rằng do bị viêm mũi xoang lâu ngày.
1.3.3. Triệu chứng tai
Thường gặp nhất là giảm thính lực, thường giảm thính lực 01 bên
hay gặp ở người lớn hơn trẻ em. Các triệu chứng tai khác bao gồm ù tai,
thường là một bên, gặp ở 1/3 BN UTVMH, khi u xâm lấn dây thần kinh
thiệt họng, BN có thể bị đau tai đi kèm [16].
1.3.4. Triệu chứng thần kinh
Bị ảnh hưởng nhiều nhất là dây thần kinh V và dây VI, gây triệu chứng
dị cảm hoặc tê ½ mặt, hoặc nhìn đôi. Tổn thương các dây này là dấu hiệu

xoang hang đã bị u xâm lấn (dây V và VI nằm ngay dưới xoang hang và là
dây thần kinh nằm gần nhất vòm họng). Dây III cũng là dây dễ bị tổn thương


10

khi u ăn lan rộng xung quanh, tuy nhiên hiếm khi nào dây III bị ảnh hưởng
đơn độc mà không có tổn thương dây V và dây VI đi kèm (Li và CS) [96].
Các dây IX, X, XI, XII cũng có thể bị tổn thương khi bệnh tiến xa tại chỗ. Hội
chứng Horner có thể đi kèm với tổn thương của 01 trong 4 dây thần kinh này.
Trong một số tình huống ít gặp, các sợi giao cảm quanh động mạch cảnh
trong, trong ống cảnh bị tổn thương, hội chứng Horner có thể xảy ra đơn độc.
1.3.5. Triệu chứng mắt
Nhìn đôi là dấu hiệu liệt dây VI do xoang hang bị u xâm lấn. Trong
một số trường hợp ít gặp, BN có thể bị lồi mắt do u xâm lấn vào hốc mắt qua
khe hốc mắt.
1.3.6. Nhức đầu
Nhức đầu báo hiệu u xâm lấn nền sọ, thường ưu thế về một bên của
vùng chẩm thái dương. Nhức đầu trong UTVMH là triệu chứng đau do thần
kinh nhánh 2 của thần kinh V bị kích thích. BN có cảm giác đau khi ngửa
đầu do xâm nhiễm của u ra phía sau vào khối cơ trước sống, hoặc do di căn
hạch sau hầu.
1.3.7. Hội chứng cận ung thư
Tuy ít gặp, nhưng NC của Teo và CS năm 1989 cho thấy có 1% BN
UTVMH có biểu hiện viêm da cơ đi kèm và cứ 10 BN có viêm da cơ thì 03
trong số này sẽ có UTVMH sau này. Các tổn thương da bao gồm tăng sừng,
bóng nước hồng li ti. Vị trí đầu tiên thường ở mặt và mi mắt, kế đến xuống
cổ, vai và chi trên. Yếu cơ thường xảy ra sau các biểu hiện về da.
1.3.8. Các triệu chứng khác
Lee [90], 1-5% BN có biểu hiện di căn xa trước khi có các triệu chứng

của vòm họng. Biểu hiện di căn xa thường gặp nhất là các triệu chứng của cột
sống ngực, triệu chứng của di căn phổi và gan.


11

1.3.9. Các hội chứng thần kinh
Hội chứng Jacod: Đau mặt (tổn thương thần kinh sinh ba), sụp mi một
bên (tổn thương dây III), liệt vận nhãn (tổn thương dây III. IV, VI) và quáng
gà (tổn thương dây II).
Hội chứng Villaret: Khó nuốt (tổn thương dây IX, X), mất vị giác 1/3 sau
của lưỡi (tổn thương dây IX), tăng, giảm hoặc mất cảm giác vùng vòm khẩu cái
mềm,họng, thanh quản, khó khăn hô hấp và tiết nước bọt (tổn thương dâyX ),
liệt và teo cơ ức đòn chũm, khẩu cái mềm một bên do tổn thương dây XI, liệt
và teo lưỡi một bên do tổn thương dây XII.
Hội chứng Trotter: Điếc và đau mặt một bên do tổn thương các nhánh
của thần kinh sinh ba, hạn chế vận động của khẩu cái mềm do u xâm lấn vào
hố Rosenmuller. Có thể có các triệu chứng khít hàm, hoặc đau khi nhai đi kèm.
1.4. XẾP HẠNG LÂM SÀNG UTVMH
Xếp hạng TNM theo UICC/ AJCC 2010
U nguyên phát (T)
Tis U tại chỗ ở lớp niêm mạc vòm
T1. U khu trú ở vòm họng.
T2. U xâm lấn mô mềm: T2a: xâm lấn họng miệng, hốc mũi,
T2b: U xâm lấn khoang cạnh họng.
T3. U xâm lấn các cấu trúc xương hoặc các xoang cạnh mũi.
T4. U xâm lấn nội sọ và/hoặc tổn thương thần kinh sọ não, hố thái dương, hạ
họng, hốc mắt, cơ cắn.
Hạch (N)
Nx. .Hạch vùng không thể xác định được.

N0. Không có hạch vùng di căn.
N1. Di căn hạch 1 bên, nhỏ hơn hoặc bằng 6cm, trên hố trên đòn.
N2. Di căn hạch 2 bên, nhỏ hơn hoặc bằng 6 cm, trên hố trên đòn .
N3. Hạch lớn hơn 6cm, hoặc di căn hạch trên đòn:


12

N3a. Hạch lớn hơn 6cm.
N3b: Di căn hạch trên đòn.
Di căn xa (M)
Mx:. Không xác định di căn xa.
M0. Không có di căn xa.
M1. Di căn xa.
Xếp theo Gđ
G đ 0:

Tis N0M0

G đ I:

T1N0M0

G đ II:

T1 N1 M0
T2 N0,1 M0

G đ III:

T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N0,1,2, M0

G đ IVa

T4 N0,1, 2 M0

G đ IVb

T bất kỳ N3 M0

G đ IVc

T bất kỳ N bất kỳ M1

1.5. ĐIỀU TRỊ UTVMH
1.5.1. XẠ TRỊ
Xạ trị là phương thức điều trị chủ yếu UTVMH vì đây là loại ung thư
nhạy với tia xạ. UTVMH đặc biệt là loại UCNT (WHO typ 3) rất nhạy với xạ
trị [31, 62].
1.5.1.1. Thể tích xạ trị
Bao gồm toàn bộ các cấu trúc như sau : u nguyên phát và thể tích ăn lan
của u vào các cấu trúc lân cận, 1/3 sau của hốc mũi, xoang sàng sau, toàn bộ
xoang bướm, 1/3 sau của xoang hàm, 1/3 sau của hốc mắt, đáy sọ, hai bên và
thành sau họng miệng, hạch sau họng, hạch cổ và trên đòn hai bên [16, 18].


13

1.5.1.2. Kỹ thuật xạ trị
Xạ trị UTVMH có thể thực hiện bằng máy Cobalt với mức năng lượng
1,43 MV hoặc máy gia tốc năng lượng từ 6 - 10 MV. Về mặt đáp ứng, thì cả
hai loại máy này đều cho kết quả tương đương nhau, nhưng với máy xạ trị gia
tốc thì việc tránh tủy sống cổ, bổ sung liều xạ vào chuỗi hạch cổ sau bằng chùm
tia electron có phần thuận lợi hơn. Hơn nữa, với máy gia tốc, nếu được trang bị
hệ thống ống chuẩn trực đa lá (MLC) có thể cho phép thực hiện các kỹ thuật
xạ trị phức tạp, như xạ trị điều biến cường độ (IMRT) nhằm tránh biến chứng
trên mô lành, hạn chế tổn thương các tuyến nước bọt và tối ưu hoá sự phân bố
liều tại thể tích xạ trị [16, 18].
Xạ trị quy ước bằng máy Cobalt 60
Kỹ thuật xạ trị 3 trường chiếu. Thường được áp dụng, bao gồm:
2 trường chiếu bên đối xứng: bao trùm toàn bộ vòm họng với u nguyên phát,
cùng các cấu trúc lân cận và hạch cổ cao 2 bên.
1 trường chiếu thẳng cổ trên đòn: bao trùm hạch cổ thấp và trên đòn 2 bên.
Trong trường hợp u ăn lan phía trước vào hốc mũi có thể bổ sung thêm bằng
một trường chiếu thẳng mặt từ trước tới vào vòm họng.
Giới hạn các trường chiếu:
Xạ trị các ung thư vùng đầu và cổ nói chung và UTVMH nói riêng
thường được tiến hành qua 02 bước khác nhau.
Bước 1: Bao trùm toàn bộ u nguyên phát, các cấu trúc lân cận và thể tích hạch
ban đầu. Thường BN được xạ trị bằng 03 trường chiếu: 02 trường chiếu bên và
01 trường chiếu thẳng cổ trên đòn.
Trường chiếu bên: bao trùm u nguyên phát, các cấu trúc lân cận và các nhóm
hạch cổ cao. Thường BN được xạ trong tư thế nằm ngữa, tư thế đầu trung gian.
Giới hạn trên: ngang bờ dưới hố yên nếu u không hủy đáy sọ, hoặc 1 cm trên
hố yên nếu u phá hủy đáy sọ. Trường hợp u xâm lấn nội sọ, giới hạn trên cách
u từ 1 - 1,5 cm.

14

Giới hạn dưới: thường lấy ngang bờ dưới xương móng hoặc ngang khuyết giáp.
Một số tác giả như Teo, Huang của Singapore thì lấy giới hạn dưới của trường
chiếu bên phải trùm hết kích thước hạch cổ 2 bên. Tuy nhiên nhược điểm của
kỹ thuật này là rất dễ gây viêm phù nề thanh quản nặng nề.
Giới hạn trước: từ 1 - 1,5 cm sau đuôi mắt và đi ngang chỗ tiếp giáp 1/3 trước
và 2/3 sau cành ngang xương hàm dưới.
Giới hạn sau: phủ hết các mỏm gai đốt sống cổ.
Trường chiếu thẳng cổ trên đòn:
Giới hạn trên: cách giới hạn dưới của trường chiếu bên 0,5 cm nếu giới hạn này
không cắt ngang qua hạch; hoặc tiếp giáp với giới hạn dưới của trường chiếu
bên nếu giới hạn này cắt ngang qua hạch.
Giới hạn dưới: ngang góc Louis, tương ứng khớp ức đòn.
Giới hạn bên: chỗ tiếp giáp 1/3 ngoài và 2/3 trong xương đòn.
Che mô lành bao gồm: 2 đỉnh phổi và che chắn dọc giữa bảo vệ thanh
quản, tủy sống.
Trường chiếu thẳng mặt:
Trường hợp có sử dụng trường chiếu thẳng mặt thì giới hạn của trường
chiếu như sau:
Giới hạn trên: ngang giới hạn trên của trường chiếu bên.
Giới hạn dưới: ngang giới hạn dưới của trường chiếu bên.
Giới hạn bên: dựa vào CT thường cách bờ u 1 cm, che chì 2 mắt, một phần hốc miệng.
Bước 2: Thu nhỏ tránh tuỷ sống cổ: Sau khi đã xạ tới liều dung nạp của tủy
sống từ 40 - 45 Gy, phải thu nhỏ trường chiếu để tránh tủy. Đối với trường
chiếu bên, nếu xạ trị bằng máy gia tốc thì các giới hạn trường chiếu vẫn như cũ,
chỉ thu giới hạn sau về vị trí giữa thân các đốt sống. Sau đó xạ trị bổ sung vào
chuỗi hạch cổ sau bằng chùm tia electron, các trường chiếu còn lại vẫn dùng
năng lượng tia X, xạ trị tới đủ liều mong muốn 65 - 70 Gy. Trong trường hợp xạ

15

trị bằng máy Cobalt, theo Chan và Fletcher, sau 40-45 Gy BN sẽ được xạ trị với
tư thế nằm ngửa cổ tối đa. Đối với 02 trường chiếu bên, dùng kỹ thuật xạ trị
xoay collimator từ 15-20o nhằm tránh tủy sống cổ, giới hạn sau của trường
chiếu nằm giữa thân đốt sống cổ 1 và 2, giới hạn dưới song song với giới hạn
trên và đi qua góc ngang xương hàm dưới. Đối với hạch cổ trên đòn 2 bên, sẽ
được xạ trị bằng 2 trường chiếu đối xứng song song trước - sau. Giới hạn trên
ngang bờ dưới xương hàm dưới, giới hạn dưới và bên như cũ. Che chì 2 đỉnh
phổi và dọc giữa trước và sau. Với kỹ thuật xạ trị này vẫn có thể tránh tủy sống
cổ tốt và vẫn đảm bảo liều xạ đầy đủ vào chuỗi hạch cổ sau. Ngoài ra việc phân
bố liều xạ vào hạch cổ đồng nhất hơn, tránh biến chứng xơ hóa vùng cổ. Kỹ thuật
này cũng tránh xạ trị nhiều vào xương hàm dưới góp phần hạn chế hoại tử xương
hàm sau xạ trị. Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp là khó thực hiện ở những
BN cổ ngắn và đòi hỏi phải cố định đầu tốt trong lúc xạ. Ngoài ra, trong tình
huống hạch cảnh cao phát triển nhiều về phía trên thì có khả năng khi thu nhỏ
không thể trùm hết lên hạch.
Xạ trị bằng máy gia tốc: Các giới hạn trường chiếu về cơ bản tương tự như xạ trị
bằng máy Cobalt 60, tuy nhiên máy gia tốc có thể giúp bảo vệ tốt hơn các cấu
trúc quan trọng như tủy sống cổ, thân não, tiểu não, thùy thái dương….
Bước 1:
Trường chiếu bên: Đối với u T1-2, bảo vệ hố yên ngay từ đầu. Đối với u T3-4,
trường chiếu phải phủ toàn bộ hố yên, giao thoa thị, sau đó giảm bớt liều bằng kỹ
thuật phù hợp thể tích. Hạn chế xạ trị vào vùng não sau, thân não, hốc miệng và
nhãn cầu.
Trường chiếu thẳng cổ trên đòn: Che chì suốt dọc đường giữa tránh tủy đối
với N0. Đối với N1-3, chỉ che chì trước thanh quản hoặc nơi tiếp giáp giữa
hai trường chiếu. Che chì hai đỉnh phổi. Có thể áp dụng kỹ thuật bất đối xứng
hoặc xạ lệch tâm để áp liều phù hợp vào vùng hạch cổ trên đòn.

16

Bước 2:
Sau khi đã xạ tới liều dung nạp của tủy sống từ 40 - 45 Gy, thu nhỏ
trường chiếu để tránh tủy sống cổ bằng cách bổ sungchùm tia electron vào
nhóm hạch cổ sau.
Trường chiếu bên thu nhỏ: Thu nhỏ giới hạn sau, bảo vệ miệng, thân não,
nhãn cầu…
Trường chiếu electron: Bổ sungliều xạ vào hạch cổ nhóm gai bằng chùm tia
electron tránh tủy.
Trường chiếu thẳng cổ trên đòn: Tiếp tục xạ trị nhóm hạch cổ thấp trên đòn
bằng trường chiếu thẳng cổ trên đòn. Đối với N1-3, sau khi xạ trị 40Gy phải che
chì dọc suốt cột sống cổ để bảo vệ tủy sống cổ.
Xạ trị đồng dạng thể tích (xạ trị 3D)
Xạ trị phù hợp thể tích là phương pháp xạ trị tập trung liều tối đa vào
mô u, hạn chế đến mức tối thiểu trên mô lành qua việc khảo sát lập kế hoạch
điều trị theo không gian 3 chiều. Phương pháp này có thể áp dụng ngay từ đầu
cho điều trị UTVMH, nhưng đòi hỏi độ chính xác cao, phải có CT mô phỏng
có cản quang. Kết quả về mặt lâm sàng rất tốt đồng thời giảm liều đáng kể trên
các mô lành lân cận. Sau khi xạ trị bao trùm thể tích u, thể tích hạch trên đại thể
cũng như thể tích ăn lan vi thể từ 40 - 50 Gy, sẽ tiếp tục bổ sung vào u và hạch
đến liều triệt để 66 - 70Gy bằng kỹ thuật phù hợp thể tích (3D)[66].
Xạ trị điều biến liều (IMRT)
Một tiến bộ khác trong xạ trị UTVMH là kỹ thuật xạ trị điều biến liều
cho phép phối hợp xạ trị bằng nhiều trường chiếu từ nhiều góc độ khác nhau.
Nhờ vậy đem lại sự phân bố tốt hơn, giảm biến chứng trên mô lành, đặc biệt ở
tuyến nước bọt. Xạ trị điều biến liều là phương pháp rất hiệu quả cho điều trị
ung thư vùng đầu cổ nói chung và UTVMH nói riêng. Tuy nhiên, muốn thực

hiện kỹ thuật này cần có sự trợ giúp của phần mềm đặc biệt cùng với ống
chỉnh trực nhiều lá (MLC)[31, 66].


17

Xạ trị tăng tốc
UTVMH là loại ung thư phát triển nhanh, nhiều NC sử dụng xạ trị tăng
tốc, nhiều phân liều trong ngày cho thấy có cải thiện sống thêm cũng như
kiểm soát tại chỗ. Tuy nhiên, cũng có nhiều NC cho rằng xạ trị tăng tốc
không đem lại lợi ích nhiều về sống thêm (Sanching và CS). Do còn nhiều
tranh cãi, nên kỹ thuật này vẫn chưa được xem là một trong các kỹ thuật xạ trị
quy ước cho cho UTVMH [92].
Xạ trị áp sát
Xạ trị áp sát là phương pháp đưa nguồn phóng xạ trực tiếp vào mô đích.
Trong xạ trị cho UTVMH, đây là kỹ thuật nhằm tập trung liều xạ cao vào vùng
vòm họng, cho phép tăng liều xạ vào u nguyên phát, hạn chế biến chứng mô
lành như tuyến nước bọt mang tai, xương. Kỹ thuật này thường ít khi sử dụng
riêng lẻ, mà thường phối hợp với xạ trị ngoài. Ngoài ra, xạ áp sát cũng có thể
được chỉ định cho những trường hợp u còn sót sau xạ trị ngoài đúng mức hoặc u
tái phát một thời gian ngắn sau xạ trị. Nguồn xạ sử dụng có thể là xuất liều thấp
như césium, và từ năm 1992 xạ trị trong xuất liều cao với nguồn xạ Iridium
192 đã được sử dụng phổ biến cho tới nay [31].
1.5.1.3. Liều xạ
UTVMH là loại ung thư nhạy với xạ trị. Liều xạ thường phải đạt đến
mức khá cao để có thể tiêu diệt toàn bộ thể tích u và hạch thường khá lớn vào
lúc chẩn đoán. Nếu liều xạ < 60 Gy, thường kết quả kiểm sóat tại chỗ tại vùng
kém. Tuy nhiên, liều xạ > 70 Gy cũng không đem lại lợi ích thêm, ngược lại
làm tăng thêm biến chứng. Liều xạ thông thường theo nhiều tác giả phải từ 65 70 Gy, kéo dài trong 6,5 - 7 tuần, với phân liều chuẩn 1,8 - 2 Gy [16, 17, 18,
31, 66]. Khi u phá hủy đáy sọ hoặc xâm lấn nội sọ, thường liều xạ phải cao vì

tại những vị trí này u thường đáp ứng kém với xạ trị. Đối với UTVMH ở trẻ
con và thiếu niên đặt ra những khó khăn về kỹ thuật và liều xạ nhằm tránh biến


18

chứng chậm phát triển của trẻ. Nói chung liều xạ thường thấp hơn người lớn, và
thông thường liều 60 Gy là liều được lựa chọn ở nhiều tác giả. Đối với hạch cổ,
liều xạ đối với hạch sờ thấy là 65 - 70 Gy, nếu hạch không sờ thấy trên lâm
sàng liều khuyến cáo chỉ là 50 Gy. Nhiều tác giả khuyên nên áp dụng kỹ thuật
thu nhỏ trường chiếu trong trường chiếu nghĩa là thu nhỏ nhiều lần khu trú
vào hạch nhằm tránh biến chứng mô lành và tăng liều vào hạch sờ thấy trên
lâm sàng [16, 17, 18, 31].
1.5.1.4. Xạ trị UTVMH tái phát tại chỗ - tại vùng
UTVMH là một trong số ít ỏi các ung thư đầu cổ, khi bị tái phát thì xạ
trị lại vẫn có thể đem lại tỷ lệ sống thêm cao [31]. Do vậy, cần thiết có sự theo
dõi sát để sớm phát hiện tái phát. Khám lâm sàng, soi tai mũi họng trực tiếp
và chụp MRI là những phương tiện chủ yếu phát hiện tái phát. Theo Oksuz
[106], đối với u tái phát GĐđ T1, T2, xạ trị lại với liều 60 Gy, tỷ lệ đáp ứng là
32 - 41%. Sống thêm 5 năm sau tái phát đối với hạch N3 là 34%. Kỹ thuật xạ trị
giống như xạ trị lần đầu, nhưng tại các trung tâm xạ trị tiên tiến, người ta có
khuynh hướng sử dụng xạ trị dưới tọa độ với sự hướng dẫn của hình ảnh hoặc
xạ trị với kỹ thuật điều biến cường độ nhằm giảm biến chứng mô lành. Tuy
có nhiều tiến bộ trong cải thiện sống thêm, nhưng các BN UTVMH tái phát ở
Gđ muộn (T4) thì kết quả điều trị vẫn còn hạn chế. Do vậy phải cân nhắc xạ
trị lại với mục đích vớt vát hay triệt căn, cân nhắc giữa kết quả và biến chứng
của xạ trị, vì có từ 10 - 30% các trường hợp xạ trị lại có biến chứng trầm
trọng. Đối với hạch tái phát sau xạ trị thì phẫu thuật là phương pháp được lựa
chọn nếu có thể cắt bỏ được [66].
1.5.1.5. Các độc tính của xạ trị

Bên cạnh các lợi ích do xạ trị đem lại, thường trong suốt quá trình xạ
trị cũng như theo dõi lâu dài sau này các BN UTVMH phải chịu đựng các độc
tính cấp và muộn do xạ trị, từ đó ảnh hưởng ít nhiều đến chất lượng sống của
người bệnh [19].


19

Các độc tính cấp
Viêm niêm mạc miệng là độc tính cấp thường gặp nhất, khởi đầu từ
tuần lễ thứ 2 - 3 của xạ trị. Gần như 100% BN có độc tính này và đây là độc
tính ảnh hưởng lớn nhất đến chất lượng sống của BN. Ngoài ra, do viêm niêm
mạc miệng mà vấn đề dinh dưỡng của BN cũng như việc hoàn tất xạ trị luôn
gặp nhiều khó khăn. Độc tính này càng tăng khi có phối hợp hóa trị [23, 41, 37,
48, 54, 61]. Khô miệng cũng là một độc tính rất thường gặp (85 - 95%) trong
và sau xạ trị[16, 18, 35, 31]. Mức độ nặng nhẹ của khô miệng tùy thuộc thể
tích tuyến nước bọt mang tai bị xạ trị nhiều hay ít. Ngoài ra, các biến chứng
như mất vị giác, đau họng, khó nuốt thường xảy ra sau tuần lễ thứ 4 của xạ trị.
Các triệu chứng này giảm 6 - 8 tuần sau xạ. Giảm thính lực do nghẽn lỗ vòi
Eustache và viêm tai thanh dịch của tai giữa thường ít gặp.
Các độc tính muộn
Các độc tính muộn thường xảy ra sau xạ trị 6 tháng [19, 60]. Thường gặp
nhất tại thời điểm này là khô miệng và mất vị giác. Mức độ khô miệng thay đổi
tùy theo cơ địa và phụ thuộc mức độ tổn thương tuyến nước bọt trong lúc xạ trị.
Vào năm thứ 2 sau xạ, có thể bắt đầu xuất hiện các triệu chứng hỏng và rụng
răng hàng loạt. Đây là hệ quả của tình trạng giảm tiết nước bọt [19]. Trước thời
kỳ có máy xạ trị gia tốc, biến chứng viêm tủy sống cổ gây liệt là một trong
những biến chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng BN. Ngày nay, biến chứng
này trở nên rất ít gặp nhờ kỹ thuật xạ trị ngày càng tiên tiến và chính xác hơn.
Tình trạng xơ cứng vùng cổ, xơ cứng, khít hàm do xơ hóa cơ cắn cũng có thể

gặp từ năm thứ 3 sau xạ. Teo và hoại tử thùy thái dương hai bên thường xảy
ra từ năm thứ 4 sau xạ nếu xạ trị liều cao, và đặc biệt ở những BN tái phát,
được xạ trị lại với phân liều cao.


20

1.5.2. Hóa trị UTVMH
UTVMH là loại ung thư nhạy với hóa trị, đặc biệt typ 2 và 3. Về mặt
lịch sử, hóa trị UTVMH được sử dụng đầu tiên vào những năm 70 cho những
trường hợp UTVMH tái phát hoặc di căn xa nhằm mục đích vớt vat [21]. Tuy
nhiên, kết quả cho thấy có khoảng 10% BN có thời gian ổn định bệnh khá lâu,
kéo dài > 3 năm. Mặc dù với xạ trị đơn thuần tỷ lệ kiểm soát tại chỗ - tại vùng
và tỷ lệ sống thêm khá cao đối với BN UTVMH Gđ I, II. Nhưng ở các BN Gđ
III, IVa,b, typ mô học 2,3, nhiều NC cho thấy, nếu chỉ xạ trị đơn thuần có từ
30-45% BN bị di căn xa sau điều trị, với trung vị thời gian sống thêm chỉ 12-18
tháng (Ma và CS)[103]. Ngày nay, hóa trị đã khẳng định vai trò quan trọng
không thể thiếu trong điều trị cho UTVMH Gđ tiến xa.
1.5.2.1. Các phác đồ hóa trị trong UTVMH
Hóa trị đơn chất
Cisplatin: Là thuốc có độ đáp ứng cao nhất trong điều trị UTVMH và là thuốc
căn bản trong các phác đồ hóa trị kết hợp[21, 31, 33, 35, 85, 88, 103]. Nếu
dùng phối hợp đồng thời với xạ trị, có trường phái sử dụng Cis với liều 80100mg/m2 da mỗi 03 tuần xen kẻ với xạ trị [24], có trường phái sử dụng liều
Cis thay đổi từ 30 - 40 mg/m2 da [41, 48], lập lại mỗi tuần. Nếu Cis được
dùng như hóa trị tân bổ trợ, hoặc bổ trợ sau xạ, liều sử dụng thường là 80 100 mg/m2 da, lập lại mỗi 3 - 4 tuần[22, 23]. Hiện nay người ta chưa xác
định được mối liên quan giữa liều Cis và độ đáp ứng.
Carboplatin: Carboplatin ít độc tính trên thận, tai, hệ thần kinh và niêm mạc
đường tiêu hóa hơn Cis nhưng tỷ lệ đáp ứng thấp hơn[35, 33]. Một vài NC
sử dụng carboplatin đơn thuần đồng thời với xạ trị [52]. Các dẫn xuất platin thế
hệ thứ 3 như Oxaliplatin, Iproplatin chưa rõ ràng có hiệu quả đáp ứng cũng

như giảm độc tính trong điều trị UTVMH. Tuy nhiên, bước đầu cũng được
vài tác giả như Freyer[69] và Zhang khẳng định vai trò hiệp đồng tăng đáp ứng


21

khi phối hợp với xạ trị.
5 Fluoro-uracil: Ít khi được sử dụng đơn thuần đồng thời với xạ trị. 5FU có
tác động hiệp đồng với Cis và thường được phối hợp với Cis như là một trong
các phác đồ điều trị tân bổ trợ, bổ trợ hoặc đồng thời với xạ trị[15, 22, 23, 48,
90]. Liều 5FU được sử dụng thường là 1000 mg/m 2 da chích tĩnh mạch mỗi
ngày, trong 5 năm ngày liên tục. Độc tính thường gặp là suy tủy. Việc sử dụng
5FU truyền tĩnh mạch liên tục trong 96 - 120 giờ cho thấy có độ dung nạp tốt hơn,
giảm biến chứng suy tủy, tăng độ đáp ứng nhưng lại tăng độc tính trên niêm mạc.
Các Taxanes: Paclitaxel thường được dùng với liều 175 - 210 mg/m2 da mỗi 3
tuần. Tỷ lệ đáp ứng từ 15 - 40% và chưa cho thấy lợi ích rõ rệt trên thời gian
sống thêm.
Docetaxel cho tỷ lệ đáp ứng 30 - 33%, liều khuyến cáo 60 - 75 mg/m2 mỗi
3 tuần. Các thuốc khác như Ifosfamide, Mitomycine C, Vinorelbine,
Gemcitabine, topotecan thường cho đáp ứng thấp. Do vậy ít được sử dụng [33].
Hóa trị kết hợp
Phối hợp Cis - 5FU là phác đồ thường được sử dụng nhất cho UTVMH,
tỷ lệ đáp ứng toàn bộ thay đổi từ 50-85%. Paclitaxel phối hợp Cis hoặc
carboplatin cho tỷ lệ đáp ứng khiêm tốn, chỉ vào khoảng 32 - 39%. Một vài
NC cho thấy, thêm Paclitaxel vào phác đồ Cis - 5FU cũng không tăng thêm tỷ
lệ đáp ứng. Trong khi đó, nếu cho docetaxel thêm vào phác đồ Cis - 5FU thì có
tăng thêm tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (75 - 85%), nhưng lại tăng độc tính giảm bạch
cầu trầm trọng và các biến chứng thần kinh. Do vậy kiểu phối hợp này ít được
sử dụng. Một số kiểu khác như phối hợp docetaxel và carboplatin (Johnson
và CS)[84] hoặc paclitaxel và gemcitabine cũng được NC, tuy nhiên tỷ lệ đáp

ứng chỉ thay đổi từ 41-52%. Nhìn chung phác đồ hóa trị kết hợp Cis-5 FU là
phác đồ phổ biến nhất hiện nay trong điều trị UTVMH.


22

1.5.2.2. Các kiểu phối hợp hóa trị và xạ trị trong UTVMH
Có nhiều kiểu phối hợp hóa trị và xạ trị khác nhau, tuy nhiên kiểu phối
hợp tối ưu có thể giảm tái phát tại chỗ cũng như tăng tỷ lệ sống thêm hiện vẫn còn
đang được NC. Nhìn chung, hóa trị có thể phối hợp với xạ trị theo các kiểu sau :
hóa trị tân bổ trợ + xạ trị, hóa xạ trị đồng thời+ hóa trị bổ trợ, xạ trị + hóa trị bổ
trợ, hóa trị tân bổ trợ + hóa xạ trị đồng thời + hóa trị bổ trợ.
Hóa trị tân bổ trợ: Đây là phương thức sử dụng hóa trị trước khi tiến hành xạ
trị, được sử dụng lâm sàng từ đầu những năm 1980 tại Hongkong. Có nhiều
phác đồ hóa trị tân bổ trợ khác nhau, thường dựa trên Cis làm căn bản: như
phối hợp Cis (100mg/m2) và 5-FU (1000m/m2) truyền liên tục 5 ngày, thực
hiện lập lại mỗi 03 tuần, hoặc Cis (100mg/m2) phối hợp với bleomycin và
epirubicin (Bachouchi và CS)[26], hoặc Cis (60mg/m2) phối hợp 5- FU,
leucovorin, epirubicin và mitomycin (Hong và CS)[76]. Tuy nhiên, phác đồ tỏ
ra có nhiều hiệu quả nhất là phác đồ phối hợp 2 chu kỳ Cis (100mg/m 2) và 5FU (1000mg/m2) truyền liên tục 5 ngày, lập lại chu kỳ mỗi 03 tuần. Hóa trị
tân bổ trợ áp dụng chủ yếu cho UTVMH có u và hạch lớn, với e ngại rằng nếu
không hóa trị trước thì trường chiếu xạ sẽ quá lớn [44, 56] khiến gia tăng độc
tính, hoặc bác sĩ xạ trị sẽ không dám bao trùm u và hạch một cách an toàn vì
sợ nguy cơ gia tăng độc tính của xạ trị trên các cơ quan lân cận. Mặt khác, hóa
trị tân bổ trợ cũng được cho rằng giúp làm giảm di căn xa ở các BN có u và
hạch lớn [55, 68, 95]. Tới nay, phần lớn các NC pha III so sánh giữa xạ trị đơn
thuần và hóa trị tân bổ trợ trước xạ trị đều cho thấy hóa trị tân bổ trợ không đem lại
nhiều lợi ích về sống thêm [40, 59, 72, 77, 85, 105]. Năm 1987, Tannock và
CS sử dụng 02 chu kỳ Cis (60mg/m 2) phối hợp với bleomycine và
methotrexate trước xạ cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm chỉ là 48%. NC

23

khác của Khoury và Paterson [85] thực hiện cũng vào năm 1987 trên 14 BN,
trong đó có 03 BN sử dụng 02 chu kỳ hóa trị tân bổ trợ bằng Cis phối hợp
bleomycin, 11 BN phối hợp Cis và 5-FU. Kết quả NC cho thấy tỷ lệ sống thêm
toàn bộ 03 năm khá cao, lên đến 86%. Tuy nhiên do cỡ mẫu của NC trên khá
nhỏ, nên khó có thể rút ra nhận định có ý nghĩa lâm sàng. Một số NC ngẫu
nhiên khác của Chan[38], Chua[56], và Hareyama[72] cũng cho thấy hóa trị
tân bổ trợ không đem lại lợi ích sống thêm có ý nghĩa so với xạ trị đơn thuần.
Một NC khác do Ma và CS báo cáo vào năm 2001[105], khảo sát 456 BN
UTVMH điều trị trong Gđ từ 1993-1994. Các tác giả sử dụng 2-3 chu kỳ hóa
trị có Cis (100mg/m2) phối hợp 5-FU và bleomycin. Với trung vị thời gian theo
dõi là 62 tháng, NC cũng cho thấy không có sự khác biệt về sống thêm toàn bộ
giữa 2 nhóm (63% so với 56%, p=0,11). Như vậy, có thể thấy các NC đáng tin
cậy có cỡ mẫu lớn như trên phần lớn đều đi đến kết luận âm tính về vai trò của
hóa trị tân bổ trợ. Tuy nhiên cũng có một vài NC cho kết quả thuận lợi về vai
trò của hóa trị tân bổ trợ. TNLS đầu tiên cho thấy lợi ích của hóa trị tân bổ trợ
trên sống thêm do Cvitkovic [63] và CS báo cáo vào năm 1996. Với trung vị
thời gian theo dõi là 49 tháng, kết quả NC cho thấy hóa trị tân bổ trợ làm giảm
tỷ lệ tái phát tại chỗ cũng như di căn xa và làm tăng tỷ lệ sống thêm không có
biến cố lên 10% ở nhóm có hóa trị (40% so với 30%, p<0,01). Tuy nhiên, tỷ lệ
tử vong liên quan đến điều trị ở nhóm có hóa trị cao hơn so với nhóm xạ trị đơn
thuần (8% so với 1%). Năm 1997, Geara[71] và CS cũng sử dụng cùng phác đồ
trên cho 61 BN, kết quả cho thấy sống thêm toàn bộ 5 năm ở nhóm có hóa trị tân
bổ trợ cao hơn nhóm xạ trị đơn thuần (69% so với 48%). Một NC khác của
Hong[77] và CS thực hiện vào năm 1999 cũng cho các kết quả tương tự: sống
thêm toàn bộ 5 năm ở nhóm có hóa trị là 71% so với xạ trị đơn thuần là 59%, (p =
0,04). Qua các kết quả NC trên có thể thấy vẫn còn có một số nhận định khác

biệt về lợi ích của hóa trị tân bổ trợ đối với sống thêm cho các BN UTVMH


24

Gđ III-IVb. Tuy nhiên, điều dễ nhận thấy là các NC cho kết luận tích cực về
vai trò của hóa trị tân bổ trợ như NC của Geara và Hong đều có cỡ mẫu nhỏ, do
vậy ít có sức thuyết phục. Sự khác biệt về cỡ mẫu, loại mô học, phác đồ hóa
trị, cũng như một số yếu tố gây nhiễu trong quá trình thiết kế NC đều có thể
góp phần tạo nên sự khác biệt của các nhận định này.
Hóa xạ trị đồng thời: Sử dụng hóa trị đồng thời xạ trị cho UTVMH Gđ III-IV
chưa có di căn xa dựa trên 02 lý lẽ sau: hóa trị có thể kiểm soát các di căn xa vi thể
vào thời điểm chẩn đoán, và hóa trị góp phần làm tăng tính nhạy xạ của các tế
bào ung thư [99, 100]. Vào đầu những năm 1970, Zak và Drobnik, qua thực
nghiệm đã chứng minh Cis làm tăng nhạy cảm tia xạ. Theo Crissman[61],
quan điểm này sau đó tiếp tục được nhiều tác giả như Wodinsky; Richmond và
Douple khẳng định. Mãi tới những năm 1990 Cis mới được sử dụng gần như là
tiêu chuẩn trong các phác đồ hóa trị phối hợp đồng thời với xạ trị. Kể từ khi báo
cáo NC của nhóm Intergroup 0099 năm 1998 được đưa ra, thì tiêu chuẩn thực
hành điều trị cho UTVMH giai đọan tiến xa tại chỗ ở các nước vùng Bắc Mỹ
là hóa xạ trị đồng thời với Cis 100mg/m2 da mỗi 3 tuần trong 3 chu kỳ, sau đó
tiếp nối điều trị bằng 3 chu kỳ hóa trị bổ trợ bằng Cis 80mg/m2 da+5-Fu
1000mg/m2 da ngày 1-4 cách nhau mỗi 3 tuần. Ngày nay, nhiều NC pha III ở
các nước trong và ngoài vùng dịch tễ so sánh giữa xạ trị đơn thuần với hóa xạ
trị đồng thời như các NC của Al-Sarraf[22], Chan[41], Lee[91], Lin[97].
Thuốc sử dụng trong các NC này cũng rất thay đổi. Kiểu phối hợp cũng khác
nhau: có tác giả sử dụng Cis liều thấp mỗi tuần như Chan và CS, hoặc Cis liều
cao mỗi 03 tuần như Al-Saraff, Wee, Lee, Lin, Kwong, Zhang…, hoặc phối hợp
02 thứ thuốc với căn bản là Cis (Lin và CS). Các NC cho thấy, lợi ích của hóa - xạ
trị đồng thời trên sống thêm cũng như độc tính thay đổi rất nhiều theo phác đồ

hóa trị. Theo một số tác giả Châu Á, do yếu tố thể chất hạn chế của người Á


25

đông, nếu hóa xạ trị đồng thời theo các phác đồ Âu-Mỹ thì tỷ lệ độc tính và
nguy cơ tử vong cao. Do vậy đã có vài NC thử sử dụng Cis liều thấp 30 - 40
mg/m2 mỗi tuần nhằm đánh giá độc tính và đáp ứng. Các kết quả bước đầu cho
thấy hóa xạ trị đồng thời với Cis liều thấp mỗi tuần có khả năng dung nạp tốt hơn
và ít độc tính hơn. Tuy nhiên, lợi ích đối với sống thêm chưa được xác định rõ
[88]. Một số NC phối hợp đa hóa chất đồng thời với xạ trị cho thấy có cải thiện
sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh [24, 41, 97]. Tuy nhiên độc tính
của kiểu này thường nặng nề, giảm bạch cầu, nôn, viêm niêm mạc miệng
nghiêm trọng. Cho đến nay, việc xác định phác đồ hóa trị tối ưu trong hóa xạ trị
đồng thời vẫn còn đang được NC đánh giá. Tuy có sự khác biệt trong kiểu phối
hợp hóa xạ trị, nhưng các NC đều cho kết luận hóa xạ trị đồng thời cải thiện có
ý nghĩa thống kê về sống thêm toàn bộ, sống thêm không tái phát, sống thêm
bệnh không tiến triển hơn hẳn so với xạ trị đơn thuần. Các phân tích gộp của
Baujat và CS [29] vào năm 2006, Langendijk và CS[88] vào năm 2004, cho
thấy bên cạnh việc làm gia tăng tỷ lệ đáp ứng của u nguyên phát và hạch, hóa xạ
trị đồng thời góp phần làm giảm nguy cơ tử vong ở các BN Gđ III-IV chưa có
di căn xa vào khoảng 40-52%, và giảm nguy cơ di căn xa 28%-36%. Phân tích
gộp của nhóm NC UTVMH của Hongkong do Lee và CS[91] thực hiện năm
2005 cho thấy, tỷ lệ sống thêm được gia tăng trong Gđ từ 2000-2006, so với Gđ
từ 1970-1980. Trong NC này, tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm cho cho UTVMH
Gđ III và IVb được điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời là 66% và sống thêm bệnh
không tiến triển là 53%. Tuy nhiên hóa xạ trị đồng thời lại làm tăng mức độ độc
tính cấp và muộn của xạ trị trên niêm mạc như viêm niêm mạc miệng, khô
miệng, viêm và xơ hóa da. Tùy vào phác đồ hóa trị sử dụng mà mức độ các độc
tính này sẽ nặng nhẹ khác nhau. Nhìn chung, trong vòng một thập niên qua có

nhiều NC khác nhau cùng đi đến kết luận rằng hóa xạ trị đồng thời cho cho
UTVMH Gđ tiến xa tại chỗ- tại vùng đem lại kết quả lâm sàng tốt hơn so với xạ