NGHIÊN cứu TÍNH đa HÌNH THÁI đơn c677t GEN MTHFR ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT hóa

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN HONG YN

NGHIÊN CứU TíNH ĐA HìNH THáI ĐƠN C677T
GEN MTHFR ở BệNH NHÂN UNG THƯ TUYếN
GIáP THể BIệT HóA

Chuyờn ngnh : Tai Mi Hng
Mó s

: 60720155

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Quang Trung

H NI 2017


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.
Nguyễn Quang Trung, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện luận
văn cao học. Thầy đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức cũng như kinh
nghiệm làm việc giúp tôi hoàn thành nghiên cứu này. Trong quá trình nghiên
cứu và học tập, tôi luôn nhận được những lời nhận xét, góp ý quý báu từ thầy

để có thể thực hiện tốt nghiên cứu của mình.
Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Huy Bình, phó trưởng bộ môn Sinh
lý – Đại học Y Hà Nội, người hướng dẫn khoa học, đã tận tình hướng dẫn, giúp
đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình làm luận văn.
Tôi xin cảm ơn Ths. Vũ Trung Lương, phó trưởng khoa Tai Mũi Họng –
Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập
bệnh nhân và mẫu bệnh phẩm nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn Ban lãnh đạo Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu,
đặc biệt là GS.TS. Mai Trọng Khoa và PGS.TS. Trần Đình Hà, TS. Phạm Cẩm
Phương đã tạo điều kiện hết mức cho tôi được tiến hành nghiên cứu tại Đơn vị
Gen trị liệu - Bệnh viện Bạch Mai.
Tôi xin cảm ơn tập thể cán bộ Đơn vị Gen trị liệu, đặc biệt là TS.
Nguyễn Thuận Lợi, những người đã chỉ dẫn, giúp đỡ tận tình trong suốt thời
gian tôi thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè và người thân đã quan
tâm, động viên tinh thần trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận
văn tốt nghiệp.
Hà Nội, ngày 22 tháng 11 năm 2017
Học viên
Nguyễn Hoàng Yến


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Hoàng Yến, học viên Cao Học khóa 24, chuyên ngành
Tai – Mũi – Họng , Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1.

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Nguyễn Quang Trung

2. Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi
nghiên cứu cho phép lấy số liệu và xác nhận.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội,ngày 22 tháng 11 năm 2017
Người viết cam đoan

Nguyễn Hoàng Yến


CHỮ VIẾT TẮT
AJCC

Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ

ARMS
BMI
DNA
F
F/Rm
F/Rw
EGFR
MBH
MAPK
MTHFR
mTOR
PCR
PI3K

TG
TMH
TNM

(American Joint Committee on Cancer).
Amplification refractory mutation system
Body mass index
Deoxiribonucleic acid
Forward primer
Forward primer/ Reverse mutation primer
Forward primer/ Reverse wild type primer
Epidermal Growth Factor Receptor
Mô bệnh học.
Mitogen – Activated Protein Kinase
Methylene tetrahydrofolate reductase
Mammalian Target of Rapamycin
Polymerase Chain Reaction
Phosphotidylinositol - 3 Kinase
Tuyến giáp.
Tai mũi họng.
Tumor Nodes Metastasis.

UTBMTG
UTTG
SNP
5,10-MTHF
5-MTHF

(International Union Against Cancer).
Ung thư biểu mô tuyến giáp

Ung thư tuyến giáp
Sigle nucleotide polymorphism
5,10- Methylene tetra hydrofolate
5-Methyl tetra hydrofolate


MỤC LỤC
Nguyễn Hoàng Yến...........................................................................................3
CHỮ VIẾT TẮT................................................................................................4
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1.......................................................................................................3
TỔNG QUAN..................................................................................................3
1.1. Tình hình nghiên cứu về đa hình thái đơn C677T gen MTHFR trên
bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa............................................3
1.2. Bệnh học ung thư tuyến giáp..................................................................5
1.2.1. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ..............................................................5
1.2.2. Lâm sàng............................................................................................7
1.2.3. Mô bệnh học.......................................................................................7
1.2.4. Phân loại giai đoạn ung thư tuyến giáp thể biệt hóa............................8
1.3. Gen MTHFR.........................................................................................13
1.3.1. Tổng quan về gen MTHFR................................................................13
1.3.2. Đa hình gen MTHFR........................................................................14
1.3.3. C677T (C677T-Ala222Val) và chức năng sinh hóa MTHFR...............16
1.4. Các phương pháp phân tích đa hình gen MTHFR..............................17
1.4.1. Kỹ thuật PCR....................................................................................18
1.4.2. Kỹ thuật ARMS - PCR.......................................................................20
1.4.3. Kỹ thuật giải trình tự gen trực tiếp.....................................................20
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................22
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân...............................................................22

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ............................................................................23
2.1.3. Cỡ mẫu nghiên cứu...........................................................................23


2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................23
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.........................................................23
2.3.1. Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 3/2017 đến tháng 10/2017...............23
2.3.2. Địa điểm nghiên cứu.........................................................................23
2.4. Thiết kế nghiên cứu...............................................................................24
2.5. Công cụ và phương pháp thu thập số liệu............................................25
2.6. Các bước tiến hành...............................................................................25
2.6.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng..................................................25
2.6.2. Đánh giá giai đoạn bệnh...................................................................26
2.6.3. Xét nghiệm đa hình thái đơn C677T gen MTHFR..............................26
2.7. Phân tích và xử lý số liệu.......................................................................29
2.8. Đạo đức nghiên cứu...............................................................................29
CHƯƠNG 3.....................................................................................................29
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................................29
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu......................................................30
3.1.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.........30
3.2 Kết quả xác định đa hình thái đơn C677T gen MTHFR.......................33
3.2.1. Kết quả tách chiết DNA.....................................................................33
3.2.2. Kết quả xác định kiểu gen MTHFR C677T bằng phương pháp..........33
3.2.3. Kết quả xác định kiểu gen MTHFR C677T bằng phương pháp..........34
3.2.4. Kết quả xác định kiểu gen và tần số alen...........................................35
3.3. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với một số
đặc điểm của nhóm ung thư tuyến giáp...............................................38
3.4. Mối tương quan giữa đa hình đa hình thái đơn C677T gen MTHFR
với giai đoạn bệnh.................................................................................41
3.4.1. Mối liên quan giữa đa hình đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với

khối u...............................................................................................41


3.4.2. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với hạch bạch
huyết vùng........................................................................................42
3.4.3. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với giai đoạn
bệnh.................................................................................................43
3.4.4. Mối liên quan giữa đa hình đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với
đột biến gen V600E..........................................................................44
Nhận xét: 44
Kết quả bảng cho thấy không có mối liên quan nào giữa đa hình thái đơn
C677T gen MTHFR và đột biến V600 E (p>0,05).........................44
Chương 446
BÀN LUẬN...................................................................................................46
4.1. Bàn luận về đặc điểm đối tượng nghiên cứu.........................................46
4.1.1. Tuổi..................................................................................................46
4.1.2. Giới..................................................................................................48
4.1.3. Các yếu tố nguy cơ............................................................................48
4.1.4. Chỉ số khối cơ thể (BMI)...................................................................49
4.1.5. Lý do khám bệnh...............................................................................50
4.1.6. Mô bệnh học.....................................................................................50
4.2. Bàn luận về xác định đa hình thái đơn C677T gen MTHFR bằng kĩ
thuật ARMS PCR.................................................................................50
4.2.1. Kết quả tách chiết DNA.....................................................................50
4.2.2. Phân tích đa hình thái đơn C677T gen MTHFR bằng phương pháp
ARMS-PCR và giải trình tự gen........................................................52
4.2.3. Sự phân bố kiểu gen và tần số alen của đa hình thái đơn C677T gen
MTHFR ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa ở Việt Nam......53
4.3. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với yếu tố
nguy cơ và giai đoạn bệnh của ung thư tuyến giáp..............................55

4.3.1. Đặc điểm về tuổi, giới, chỉ số khối, yếu tố nguy cơ.............................55
4.3.2. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với giai đoạn
bệnh.................................................................................................56
4.3.3. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với đột biến
BRAV V600E....................................................................................57
4.4. Điểm mạnh và điểm yếu của nghiên cứu..............................................58
KẾT LUẬN.....................................................................................................59
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................60
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Nguyễn Hoàng Yến...........................................................................................3
CHỮ VIẾT TẮT................................................................................................4
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn UTTG thể biệt hóa theo AJCC..........................9
Bảng 1.2. Vị trí và các kiểu đột biến gen MTHFR..........................................14
Bảng 1.3. Bảng phân bố tần số đột biến gen MTHFR trên thế giới................16
Bảng 2.1. Trình tự chuỗi DNA mồi.................................................................28
Bảng 2.2. Thành phần phản ứng PCR.............................................................28
30
31
Bảng 3.1. Đặc điểm về yếu tố nguy cơ của nhóm UTTG (N=70)..................31
Yếu tố nguy cơ................................................................................................31
n

31

% 31

Tiền sử chiếu tia xạ vùng đầu cổ.....................................................................31
0

31

0

31

Sống trong vùng có bướu cổ địa phương lưu hành.........................................31
0

31

0

31

Tiền sử mắc các bệnh lý tuyến giáp................................................................31
2

31

11,42

31

Không mắc bệnh gì..........................................................................................31
68 31
97,14

31


Tiền sử gia đình có người bị UTTG................................................................31
6

31

8,57

31

Nhận xét: Có 62 bệnh nhân không tiền sử bệnh..............................................31
Có 2 bệnh nhân có tiền sử bệnh lý TG, trong đó có 1 bệnh nhân có tiền sử
Basedow, 1 bệnh nhân có nhân TG.................................................31
Có 6 bệnh nhân có tiền sử gia đình có người bị UTTG.................................31
Bảng 3.2. Đặc điểm về BMI của đối tượng nghiên cứu (N = 70)...................31
BMI

31

N 31
% 31
Gầy (<18,5).....................................................................................................31
2

31

2,9 31

Trung bình (18,5 – 22,9)..................................................................................31
44 31
62,9

31

Béo (≥ 23)........................................................................................................32
24 32
34,28

32

N 32
70 32
100 32
Bảng 3.3. Lý do khám bệnh (N= 70)...............................................................32
Bảng 3.4. Đặc điểm về mô bệnh học của nhóm UTTG (N=70)......................32
Mô bệnh học....................................................................................................32
n

32


% 32
Thể nhú 33
69 33
98,57

33

Thể nang 33
1

33

1,43

33

Thể tủy 33
0

33

0

33

N 33
70 33
100 33
Bảng 3.5. Kết quả đo nồng độ và độ tinh sạch DNA......................................33
Bảng 3.6. Phân bố kiểu gen của đa hình thái đơn C677T gen MTHFR
(N=170)...........................................................................................35
Bảng 3.7. Phân bố alen của đa hình thái đơn C677T gen MTHFR.................36
Bảng 3.8. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với tuổi
(N=70).............................................................................................38
Bảng 3.9. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với giới
của nhóm UTTG (N= 70)................................................................39
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với yếu

tố nguy cơ của nhóm UTTG (N= 70)..............................................39
Yếu tố nguy cơ................................................................................................39
CC 39
CT 39
TT 39


n

39

p

39

Tiền sử chiếu tia xạ vùng đầu cổ.....................................................................40
p>0.05

40

Sống trong vùng có bướu cổ địa phương lưu hành.........................................40
Tiền sử mắc các bệnh lý tuyến giáp................................................................40
Không mắc bệnh gì..........................................................................................40
N 40
Nhận xét: 40
Có 8 bệnh nhân có tiền sử bệnh lý TG, trong đó có 2 bệnh nhân mang kiểu
gen CC, 6 bệnh nhân có kiểu gen CT, không bệnh nhân nào mang
kiểu gen TT.....................................................................................40
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với tiền
sử gia đình của nhóm UTTG (N= 70).............................................40

Tiền sử gia đình...............................................................................................40
CC 40
CT 40
TT 40
n

40

p

40

N 40
Nhận xét: 40
6 bệnh nhân có tiền sử gia đình có người mắc ung thư tuyến giáp, trong đó có
1 bệnh nhân mang kiểu gen CC, 2 bệnh nhân có kiểu gen CT, 3
bệnh nhân mang kiểu gen TT..........................................................41
Bảng 3.12. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với chỉ
số khối của nhóm UTTG (N= 70)...................................................41


BMI

41

CC 41
CT 41
TT 41
n

41

p

41

Gầy (<18,5).....................................................................................................41
1

41

3,12%
1

41

41

2,9%
0

41

2

41

41

2,9%

41

p>0,05

41

Trung bình (18,5 – 22,9)..................................................................................41
19 41
59,38% 41
22 41
62,85% 41
3

41

100%

41

44 41
62,85% 41
Béo (≥ 23)........................................................................................................41
12 41
37,5%

41


12 41

34,28% 41
0

41

24 41
34,28% 41
N 41
32 41
35 41
3

41

70 41
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C667T gen MTHFR với khối
u nguyên phát ở nhóm UTTG (N= 70)...........................................41
T 41
CC 41
CT 41
TT 41
n

41

p

41

T1 41

25 41
78,1%

41

19 41
54,3%
1

41

41

33,3%

41

45 41
64,3%

41


p<0.001 41
T2 41
0

41

1

41

2,9%
1

41

33,3%
2

41
41

41

2,9%

41

T3 41
7

41

21,9%
3

41

8,6%
0

41
41

41

10 41
14,3%

41

T4 41
0

41

6

41

17,1%
1

41

33,3%
7

41

41

10,0%
Tx 41
0

41

41

41


6

41

17,1%
0

41

6

41

8,6%

41

41

N 41
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa đa hình đa hình thái đơn C677T gen MTHFR
với hạch bạch huyết vùng ở nhóm UTTG (N= 70).........................42
N 42
CC 42
CT 42
TT 42
n

42

p

42

Bảng 3.15. Mối liên quan giữa đa hình thái đơn C677T gen MTHFR với giai
đoạn bệnh ở nhóm UTTG. (N= 70).................................................43
Giai đoạn 43
CC 43
CT 43
TT 43
n

43

p

43

p>0,05

43

Bảng 3.16. Mối liên quan giữa đa hình đa hình thái đơn C677T gen MTHFR
với đột biến gen V600E ở UTTG....................................................44


DANH MỤC HÌNH
Nguyễn Hoàng Yến...........................................................................................3
CHỮ VIẾT TẮT................................................................................................4
Hình 1.1: Con đường tín hiệu liên quan đến thụ thể tyrosine kinase..............11
của yếu tố tăng trưởng [20].............................................................................11
Hình 1.2. Con đường p53 có liên quan đến p21..............................................12
Hình 1.3. Vị trí gen MTHFR...........................................................................13
Hình 1.4. Chuyển hóa của MTHFR................................................................14
Hình 3.1. Kết quả xác định kiểu gen MTHFR C677T bằng phương pháp
ARMS – PCR (Mẫu 28, 29, 31: xuất hiện cả 2 băng F/Rw và F/Rm
có dạng dị hợp tử CT. Mẫu 30: chỉ xuất hiện ở 1 băng F/Rm có
dạng đồng hợp tử TT)......................................................................34
Hình 3.2. Kết quả giải trình tự gen (Mẫu 1: Tại vị trí khoanh tròn chỉ có duy
nhất một đỉnh chỉ thị loại nucleotide C - tương ứng kiểu gen CC;
Mẫu 2 - 4: Tại vị trí khoanh tròn xuất hiện hai đỉnh tại cùng 1 vị trí,
do một nửa alen mang nucleotide C, một nửa alen mang nucleotide
T - tương ứng kiểu gen CT)............................................................35

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 1.1. Số bệnh nhân UTTG điều trị tại BV Bạch Mai (năm 2012 –
2016)..................................................................................................6
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tuổi của nhóm UTTG (N= 70)....................................30
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về giới của nhóm UTTG (N = 70)..............................31


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tuyến giáp (UTBMTG) là u ác tính của tế bào biểu
mô nang giáp, là loại phổ biến nhất của hệ nội tiết (90%) [1]. UTBMTG
chiếm 1% các loại ung thư nói chung [2], (UTTG) là bệnh thường gặp ở mọi
lứa tuổi. Hai nhóm gặp nhiều nhất là 7 - 20 và 40 - 65 tuổi, trong đó nữ
nhiều hơn nam. Trên thế giới tỷ lệ mắc UTTG khoảng 0,5-10/100.000 dân,
tỷ lệ này tùy thuộc vào vùng miền và quốc gia [3]. Tại Việt Nam, riêng ở Hà
Nội tỷ lệ UTTG chiếm 2%, nữ giới 3,6%, nam giới 0,8% với tỷ lệ là 4,5/1
[4]. Theo phân loại của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, UTBMTG gồm: thể biệt
hóa (thể nhú, thể nang, thể tủy) và thể không biệt hóa, trong đó UTBMTG
thể nhú là thể hay gặp nhất, chiếm tỷ lệ khoảng 75%.
Trong những năm gần đây, tỷ lệ phát hiện bệnh UTTG ở nước ta ngày
càng nhiều. Bệnh nhân đa phần ở lứa tuổi lao động, gây ảnh hưởng lớn tới
chất lượng cuộc sống, kinh tế. Qua theo dõi chúng tôi thấy, chỉ có một số ít
dân số tiếp xúc với bức xạ phát triển bệnh UTTG. Ngoài ra, các yếu tố di
truyền cũng đóng vai trò quan trọng trong bệnh lý UTTG. Các nghiên cứu gần
đây chứng minh nồng độ folate máu thấp có liên quan đến UTTG. Folate là
một acid amin, đóng vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp
deoxynucleoside, nó cung cấp nhóm providemethyl và tham gia vào quá trình
methyl hóa trong tế bào [5]. Nồng độ folate thấp sẽ không thể kết hợp uracil

trong quá trình tổng hợp DNA, dẫn đến nhiễm sắc thể bị tổn thương, làm giảm
sự chính xác của quá trình sửa chữa DNA và quá trình methyl DNA [6].
Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) tham gia vào sự trao đổi của
acid folic, nó xúc tác sự hình thành của 5 methylentetrahydrofolate từ 5, 10methylentetrahydrofolate (chất xúc tác cho sự chuyển homocysteine thành
methionine) [7]. Có khoảng 50 kiểu đột biến gen MTHFR đã được tìm thấy


2

trong đó hay gặp là C677T gen MTHFR. Sự thay đổi ở vị trí nucleotid số
677 trong gen MTHFR (C677T), C biến đổi thành T gây thay thế acid amin
valine thành alanine, liên quan với giảm hoạt động của enzym và giảm
folate, tăng homocysteine máu. Hiện nay tại Việt Nam chưa có công trình
nào nghiên cứu về vấn đề này. Để giúp chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh,
giúp cho quá trình điều trị bệnh hiệu quả, nhanh chóng, từ sự trải nghiệm
thực tế trong quá trình phát hiện và điều trị tại cơ sở y tế trong thời gian qua,
chúng tôi tiến hành tìm hiểu đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình thái đơn
C677T gen MTHFR ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa” với
mục tiêu sau:
Đánh giá nguy cơ của đa hình thái đơn C677T gen MTHFR ở
các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tình hình nghiên cứu về đa hình thái đơn C677T gen MTHFR trên
bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.
Báo cáo đầu tiên đánh giá vai trò của đa hình thái đơn C677T gen

MTHFR với nguy cơ ung thư tuyến giáp đã được tiến hành bởi Siraj và cộng
sự (2008) [7], nghiên cứu này gợi ý rằng đa hình thái đơn C677T gen
MTHFR không làm tăng nguy cơ ung thư tuyến giáp.
Fard – Esfahani và cộng sự (2010) đã tiến hành nghiên cứu trên 154
bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa và 198 người khỏe mạnh. Nghiên
cứu đã chỉ ra rằng những người mang kiểu gen 677CT MTHFR và gen 677TT
MTHFR có nguy cơ mắc bệnh ung thư tuyến giáp thể biệt hóa cao gấp 2,08
lần người mang kiểu gen 677CC MTHFR (95%, CI: 0,82 – 5,25). Ngoài ra,
phân tích đa biến thể hiện nguy cơ ung thư tuyến giáp tăng gấp 2,38 lần giữa
những người mang kiểu gen đồng hợp tử lặn 677TT với người mang kiểu gen
677CC và 677CT (95%, CI: 0,97 – 5,82) [8].
Ozdemir và cộng sự (2012) nghiên cứu 60 đối tượng UTTG thể biệt
hóa và 50 đối tượng thuộc nhóm chứng chỉ ra nguy cơ mắc UTTG ở người
mang gen 677TT MTHFR cao gấp 1,92 lần so với nhóm chứng (OR: 1,92,
95% CI: 1,03 – 3,58). Trong khi đó những bệnh nhân UTTG mang alen 1298
A>C có nguy cơ ngang nhóm chứng. Nguy cơ ở những người mang gen đồng
hợp tử 1298 CC (CC vs AA hoặc AC) không tăng một cách có ý nghĩa thống
kê (OR: 1,30, 95% CI: 0,73 – 2,29) [9].
Yang Y.- M. và cộng sự (2014) nghiên cứu trên 360 đối tượng UTTG
và 900 đối tượng thuộc nhóm chứng đã chỉ ra sự tương quan giữa đa hình


4

C667T gen MTHFR và nguy cơ ung thư tuyến giáp. Người mang alen T có
nguy cơ UTTG cao gấp 2,06 lần so với những người mang alen C (OR = 2,06,
95% CI = 1,97 – 3,77, p = 0,04). Theo như tỷ lệ UTTG đã được nghiên cứu,
kiểu gen TT hoặc CT có hơn gấp đôi nguy cơ so với kiểu gen CC (OR = 2,22,
95% CI = 0,87 – 5,65, p = 0.09) [10].
Chen Y, Wang B, Wang YG (2014) đã tiến hành phân tích dữ liệu tổng

hợp gồm 2421 đối tượng gồm bệnh nhân có bệnh tuyến giáp và bệnh nhân
ung thư tuyến giáp. Nghiên cứu này đã đã chỉ ra rằng đa hình C677T gen
MTHFR không làm tăng nguy cơ mắc bệnh tuyến giáp (T so với C: OR =
1,09, 95% CI = 0,94 –1,26, p = 0,25; TT so với CC: OR: 1,04, 95%CI = 0,75
– 1,42, p =0,831; TT so với CC + TT: OR = 1,13, 95% CI 0,86 – 1,50, p =
0,37; 95% CI 0,88 – 1,68, p = 0,24). Đồng thời cho thấy các cá nhân mang
alen T làm tăng nguy cơ ung thư tuyến giáp ở người da trắng lên 1,3 lần so
với các cá nhân mang alen C (OR = 1,3; 95% CI = 1,03 – 1,65; p = 0,03).
Người mang gen đồng hợp tử TT làm tăng nguy cơ ung thư tuyến giáp lên
2.06 lần so với người mang gen dị đồng hợp tử CC (OR = 2,50; 95% CI =
1,04 – 4,10; p = 0,04) [11].
Zara-Lopes T và cộng sự (2016) nghiên cứu 344 phụ nữ trong đó có
200 bệnh nhân (100 ung thư tuyến giáp và ung thư vú 100) và 144 phụ nữ
khỏe mạnh không có tiền sử của bệnh ung thư. Nghiên cứu này cho thấy
những người mang gen đồng hợp tử lặn 677TT MTHFR có nguy cơ mắc
ung thư tuyến giáp cao 2,5 lần (OR = 2,50; 95% CI = 1,15 – 5,46; p=
0,02) và nguy cơ ung thư vú cao 2,53 lần (OR = 2,53; 95% CI = 1,08 –
5,93; p = 0,03) [12].
Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào về đa hình thái đơn C677T
gen MTHFR trên bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa.


5

1.2. Bệnh học ung thư tuyến giáp.
Ung thư biểu mô tuyến giáp là u ác tính của tế bào biểu mô nang giáp.
Theo phân loại của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, UTBMTG gồm: thể biệt hóa
(thể nhú, thể nang, thể tủy) và thể không biệt hóa.
Ung thư tuyến giáp thể nhú phát triển từ tế bào nang giáp, là thể hay
gặp nhất, chiếm tỷ lệ khoảng 75%. Bệnh thường gặp ở những người dưới 40

tuổi, chủ yếu là nữ giới, tiến triển tương đối chậm, có thể khu trú trong nhiều
năm, tiên lượng tốt, tỷ lệ sống trên 20 năm khoảng 90%. Ung thư tuyến giáp
thể nhú thường di căn hạch vùng hơn là di căn xa.
Ung thư tuyến giáp thể nang ít gặp hơn, chiếm khoảng 15%. Bệnh
thường gặp ở những người có tuổi, chủ yếu là nữ giới, có tỷ lệ cao ở những
vùng thiếu hụt iot, có khả năng xâm lấn các tổ chức xung quanh cao. Ung thư
tuyến giáp thể nang có thể di căn sớm vào phổi, xương.
Ung thư tuyến giáp thể tủy phát triển từ tế bào cạnh nang, chiếm tỷ lệ
khoảng 5%, có tính chất gia đình, đều do đột biến các vùng khác nhau của
gen tiền ung thư RET. Bệnh có tiên lượng kém hơn thể nhú và thể nang
Ung thư tuyến giáp thể không biệt hóa rất hiếm gặp, có tiên lượng xấu,
tiến triển nhanh.
1.2.1. Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ
Ung thư tuyến giáp là loại bệnh lý ung thư tiến triển thầm lặng. Bệnh gặp
chủ yếu ở lứa tuổi lao động, thường được phát hiện ở giai đoạn muộn và di
căn. Theo Hiệp hội ung thư Mỹ (American Cancer Society, năm 2014) có khoảng
62.980 trường hợp ung thư tuyến giáp mới mắc (trong đó 47.790 nữ và 15.190
nam), trong khi năm 2009 mới chỉ có khoảng 37.000 trường hợp. Ung thư tuyến
giáp gặp ở mọi lứa tuổi, thường ở những người trẻ hơn là những người lớn tuổi,
với hai đỉnh cao là 7 – 20 tuổi và 40 – 65 tuổi, ở nữ giới nhiều hơn nam với tỷ lệ
½. Theo GLOBOCON 2012 ghi nhận có khoảng 2.400 ca ung thư tuyến giáp mới


6

ở Việt Nam nhưng thực tế con số này có lẽ còn lớn hơn. Tại bệnh viện Bạch Mai,
số trường hợp ung thư tuyến giáp đến khám và điều trị ngày càng tăng trong
những năm gần đây.

Biểu đồ 1.1. Số bệnh nhân UTTG điều trị tại BV Bạch Mai (năm 2012 –

2016)
Hiện nay, phần lớn các trường hợp mắc ung thư tuyến giáp không tìm
được nguyên nhân bệnh sinh. Tuy nhiên các nhà ung thư Hoa Kỳ đã đưa ra một
số nguy cơ có liên quan đến tỷ lệ mắc ung thư tuyến giáp. Nguy cơ được cảnh báo
đầu tiên là tiền sử người bệnh được tia xạ vùng đầu cổ hoặc sống trong vùng bị
nhiễm xạ, đặc biệt với trẻ em. Theo Ivanov (1999), sự cố nhiễm phóng xạ ở
Hiroshima và Nagasaki (Nhật Bản) năm 1945, nổ nhà máy điện nguyên tử ở
Chernobyl (Ucraina) năm 1986 đã làm hàng triệu đồng vị phóng xạ trong đó có
iot phóng xạ thoát ra ngoài môi trường. Iot phóng xạ được hấp thu vào cơ thể qua
thức ăn và nước uống bị nhiễm xạ, làm tăng tỷ lệ ung thư tuyến giáp thể biệt hóa,
tỷ lệ mắc cao từ 10 đến 25 năm kể sau khi tiếp xúc [13]. Ung thư tuyến giáp
cũng liên quan đến yếu tố gia đình, đặc biệt là ung thư thể tủy ở người trẻ có
liên quan đến tân sinh đa nội tiết type II (MEN – Multiple – Endocrine
Neoplasia). Ngoài ra người ta còn tìm thấy một số tố nguy cơ có liên quan


7

đến ung thư tuyến giáp như tuổi, giới tính, tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp
mãn tính, sống trong vùng có hàm lượng iot cao trong lương thực, thực phẩm.
Gần đây, nhờ kỹ thuật sinh học phân tử phát triển, người ta biết đến một số
biến đổi về gen gây ung thư tuyến giáp .
1.2.2. Lâm sàng
Ung thư tuyến giáp là loại ung thư tiến triển thầm lặng và có tuổi thọ kéo
dài trên 10 năm, hay gặp ở phụ nữ, tuổi từ 40 – 65.
−

Khối u tuyến giáp [14], [15], [16], [17], [18]
• Trong giai sớm, dấu hiệu thường nghèo nàn, ít có giá trị. Đa số bệnh

nhân phát hiện bệnh khi khám sức khỏe định kỳ, tự sờ thấy u, hoặc thấy khối
sưng phồng vùng cổ.
• Giai đoạn muộn, khối u lớn xâm lấn rộng bệnh nhân xuất hiện các
triệu chứng: nuốt vướng, nuốt nghẹn, khàn tiếng, khó thở
• Đặc điểm u tuyến giáp: U có thể ở một thuỳ, eo hoặc cả hai thuỳ TG,
có thể biểu hiện một hay nhiều nhân với đặc điểm u cứng, bờ rõ, bề mặt nhẵn
hay gồ ghề, có thể di động hoặc cố định.
− Hạch cổ:
• Hạch cổ: đa số hạch cùng bên (có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên).
• Với đặc điểm hạch thường cứng, to chậm, không đau. Hạch di động
được khi còn nhỏ chưa xâm lấn rộng, dính và hạn chế di động khi hạch to.
• Một số trường hợp có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát.
− Di căn:
Hay gặp nhất là xương và phổi. Di căn xương với tính chất tiêu hủy gây
đau hoặc gãy xương tự nhiên. Di căn phổi thường âm thầm, kiểu hạt kê hơn là
dạng nốt. Di căn tại các vị trí não, gan, buồng trứng ít gặp hơn, chỉ gặp ở bệnh
nhân có ung thư tuyến giáp thể tủy.
1.2.3. Mô bệnh học
Trong các phương pháp chẩn đoán ung thư tuyến giáp, chẩn đoán mô
bệnh học luôn là tiêu chuẩn vàng. Việc định thể mô bệnh học rất quan trọng