Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân cường cận giáp tiên phát

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Cường cận giáp tiên phát là một rối loạn nội tiết thường gặp. Tỉ lệ bệnh
tại Mỹ khoảng 0,03% dân số chung, 0,1 -0,3% phụ nữ sau mãn kinh và tần
suất mắc vào khoảng 21,6 ca mỗi 100.000 người mỗi năm,[1]. Cường cận
giáp là tình trạng hoạt động quá mức của một hoặc nhiều tuyến cận giáp, gây
tăng tiết PTH, hậu quả làm tăng canxi máu [2]. Nguyên nhân chủ yếu của
cường cận giáp tiên phát là do adenoma tuyến cận giáp. Các nguyên nhân
khác ít gặp hơn là đa u tuyến nội tiết, ung thư tuyến cận giáp, hội chứng liên
quan gen hiếm gặp [3],[4]. Phương pháp điều trị cường cận giáp tiên phát chủ
yếu là phẫu thuật cắt tuyến cận giáp bệnh lý [3],[5].
Biểu hiện của bệnh cường cận giáp tiên phát là do tình trạng tăng tiết
PTH và tăng canxi máu kéo dài, gây nên những rối loạn trên xương, thận,
ruột, thần kinh- cơ, tim mạch. Các triệu chứng có thể gặp bao gồm: viêm
xương xơ nang, loãng xương, sỏi thận, mệt mỏi, trầm cảm, mất trí nhớ, giảm
sự tập trung, trào ngược dạ dày thực quản, rối loạn nhịp tim…[4].Cường cận
giáp tiên phát nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời gây những biến
chứng nặng như gãy xương, suy thận, trụy tim mạch… làm giảm chất lượng
cuộc sống của bệnh nhân, đồng thời làm tăng tỉ lệ tàn tật và tử vong [2],[3],
[6].
Bắt đầu từ những năm 1970 khi xét nghiệm canxi máu trở thành xét
nghiệm sàng lọc được thực hiện thường quy đặc biệt ở các nước phát triển,
bệnh cảnh lâm sàng của bệnh đã thay đổi rất nhiều. Từ một bệnh có triệu
chứng lâm sàng điển hình là những biểu hiện nặng trên xương, thận đến triệu
chứng lâm sàng không điển hình, khó nhận biết, hoặc không triệu chứng lâm
sàng do bệnh được chẩn đoán sớm hơn, điều trị kịp thời trước khi xuất hiện
các biến chứng [2]. Tuy nhiên ở các quốc gia đang phát triển như Trung Quốc,


2

Ấn Độ, các nghiên cứu gần đây cho thấy tỉ lệ bệnh nhân có các triệu chứng và
biến chứng trên xương, thận: loãng xương, gãy xương, sỏi thận…tại thời điểm
chẩn đoán còn cao do chưa có điều kiện xét nghiệm canxi máu thường quy
[7], [8]. Tại Việt Nam, hiện tại có rất ít nghiên cứu về đặc điểm bệnh lý cường
cận giáp tiên phát. Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân
cường cận giáp tiên phát” với hai mục tiêu:
1.

Nhận xét đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân cường cận

2.

giáp tiên phát tại bệnh viện Bạch Mai.
Nhận xét đặc điểm u cận giáp và liên quan giữa nồng độ PTH máu với
một số đặc điểm bệnh.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử và dịch tễ
1.1.1. Lịch sử
Tuyến cận giáp là tuyến nội tiết cuối cùng được phát hiện ở động vật có
vú. Năm 1852, giáo sư Richard Owen tại London mô tả những tuyến nhỏ màu
vàng gắn liền với tuyến giáp ở tê giác. Ba mươi năm sau, Ivar Sandstrom mô tả
và thực sự gọi tên tuyến cận giáp ở người [9]. Các phát hiện của Owen và
Sandstrom thực sự thấy được tầm quan trọng khi một nhà sinh lý học người

Pháp nghiên cứu sinh lý học và bệnh học của tuyến cận giáp, ông quan sát thấy
tình trạng xuất hiện cơn tetani và tử vong khi cắt tuyến cận giáp ở chó [9].
Từ những năm 1908 đến 1917 W.G MacCallum và Carl Voegtlin công
bố một loạt các nghiên cứu mô tả sự liên quan giữa tuyến cận giáp, nồng độ
canxi máu và cơn tetany. Các nghiên cứu của họ cũng cho thấy những ảnh
hưởng trên thận liên quan sự bài tiết hormon cận giáp [10], [11]. Khái niệm
ban đầu về cường tuyến cận giáp và những tác động xấu của nó đến cơ thể
con người thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học bắt đầu từ những năm
1864 [9]. Một đóng góp đáng kể cho những hiểu biết của con người trong
điều trị suy cận giáp được đưa ra bới Collip khi ông nghiên cứu và khẳng
định: "Chính sự tiết hormon của tuyến này hoặc các chất có tác dụng như chất
này giúp ngăn ngừa và điều chỉnh cơn tetany và điều hòa nồng độ canxi
máu”[12]. Năm 1915, Schlagenhaufer chứng minh mối liên quan giữa cường
năng tuyến cận giáp với các bệnh về xương [11]. Mười năm sau đó, Felix
Mandl thực hiện ca phẫu thuật cắt tuyến giáp đầu tiên có biểu hiện của u xơ
viêm xương ở Vienna [11]. Tên gọi gốc cường tuyến cận giáp được sử dụng
đầu tiên bởi bác sĩ Fuller Albright vào năm 1940 để mô tả các hiện tượng gây


4

tăng sản xuất hormon PTH [11]. Rasmussen và Gravy vào năm 1859 đã thành
công trong việc phân lập và tinh chế hormon cận giáp [13]. Năm 1963
Berson và Yalow phát triển một phương pháp thí nghiệm miễn dịch để đo
lượng hormon tuyến cận giáp [5]. Đến những năm 1970, test sàng lọc canxi
máu trở thành thường quy trong thực hành, làm tăng tỉ lệ chẩn đoán cường
tuyến cận giáp tiên phát từ giai đoạn sớm [5].
1.1.2. Dịch tễ
Nhiều năm trước khi xét nghiệm canxi máu chưa được ứng dụng rộng
rãi, biểu hiện lâm sàng của bệnh điển hình trên xương, thận, và nồng độ canxi

máu ở mức độ cao hoặc trung bình tại thời điểm chẩn đoán [14],[15]. Tuy
nhiên ngày nay, xét nghiệm canxi máu gần như trở thành thường quy làm tăng
rõ rệt tỉ lệ chẩn đoán cường cận giáp tiên phát và bệnh cảnh lâm sàng dường
như chuyển đổi rõ rệt từ triệu chứng lâm sàng rõ ràng đến không triệu chứng
hoặc triệu chứng không điển hình [4]. Vào những năm 1974, tỉ lệ chẩn đoán
cường cận giáp tiên phát là khoảng 16/ 100.000 người, đến năm 1998- 2007,
tỉ lệ bệnh nhân được chẩn đoán là 86/ 100.000 người tại phòng khám Mayo
Clinic [16]. Tại Mỹ, từ năm 1998 đến 2010, ước tính bệnh nhân được chẩn
đoán là 50/100.000 người [17], [18].
1.2. Giải phẫu, sinh lý tuyến cận giáp,
1.2.1. Giải phẫu
Bình thường mỗi người có bốn tuyến cận giáp, nằm ngay sau tuyến
giáp, hai tuyến ở cực trên, 2 tuyến ở cực dưới, mỗi tuyến có kích thước rất
nhỏ, chỉ vào khoảng 6x 3x 2 mm, màu nâu vàng, hình trứng, thường nằm giữa
bờ sau thùy tuyến giáp và bao tuyến [19].


5

Hình 1.1. Giải phẫu tuyến cận giáp [20]
1.2.2. Sinh lý
Tuyến cận giáp trạng bài tiết hormon PTH (parathyroid hormon), là một
polypeptid, tiền thân có 115 acid amin chưa có hoạt tính sinh học, trải qua các
giai đoạn tạo tiền hormon PTH (gổm 90 acid amin) trong tế bào tuyến cận
giáp và tiếp tục cắt bỏ một số acid amin nhờ các enzym phân cắt thành dạng
có hoạt tính sinh học trong máu tuần hoàn gồm 84 acid amin [21], [22].
PTH có vai trò quan trọng trong điều hòa nồng độ ion canxi và ion
phosphat của huyết tương. Sự điều hòa canxi trong và ngoài tế bào rất quan
trọng cho quá trình hoạt động sinh lý như dẫn truyền tín hiệu tế bào, chức
năng thần kinh, cơ (bao gồm cả sự co cơ tim), điều hòa và giải phóng

hormon, chuyển hóa xương [21], [22].


6

Các tác dụng của hormon PTH trên xương, thận, ruột
- Tác động trên xương: màng tế bào xương và tế bào tạo xương có
receptor tiếp nhận PTH, phức hợp receptor- PTH hoạt hóa bơm canxi và ion
canxi được bơm từ dịch xương vào dịch ngoại bào. Trên màng TB hủy xương
không có receptor tiếp nhận PTH, tuy nhiên PTH kích thích tạo các TB hủy
xương mới và thông qua tín hiệu chuyển từ TB xương và TB tạo xương, hoạt
hóa các TB hủy xương có sẵn, do đó làm tăng giải phóng canxi vào dịch
xương. Do sự hủy xương mạnh hơn tạo xương làm cho xương rỗ, yếu, gây
loãng xương, xương dễ gãy [21], [23].
- Tác động trên thận: làm giảm bài xuất ion canxi ở thận, tăng tái hấp thu
canxi và magie ở ống thận, đặc biệt ở ống lượn xa và ống góp. Làm giảm tái hấp
thu ion Phosphat ở ống lượn gần do đó tăng đào thải ion phosphat ra nước tiểu
[22]. Đồng thời PTH cũng gây 1α- hydroxy hóa tại ống lượn xa, tổng hợp 1,25
(OH)2D có hoạt tính sinh học, chính chất này làm tăng tái hấp thu canxi và
phosphate ở ruột [24].
- Tác động trên ruột: PTH hoạt hóa quá trình tạo 1,25 dihydroxycholecalciferol
từ vitamin D3 (cholecalciferol) từ các ống lượn xa ở thận, nên có những tác
dụng trên ruột làm tăng hấp thu canxi và phosphat [22], [25].


7

Sơ đồ thể hiện tác dụng của hormon PTH

Hủy xương

Hình 1.2: Tác dụng hormon PTH [24]
Điều hòa bài tiết hormon PTH: sự bài tiết hormon PTH được điều hòa
bởi nồng độ canxi ngoại bào, nồng độ phosphate ngoại bào, calcitonin và yếu
tố tăng trưởng tế bào xơ (FGF23)
- Nồng độ canxi ngoại bào: điều hòa sự bài tiết hormon PTH thông qua
receptor nhạy cảm với canxi (CasR) trên bề mặt tế bào tuyến cận giáp [24].
Nồng độ PTH bình thường dao động trong một khoảng rộng 10-65pg/mL
(1,06- 6,9 pmol/L). Khi nồng độ canxi ion huyết thanh tăng, phức hợp canxi
và thụ thể nhạy cảm canxi (CaSR) hoạt động thông qua tín hiệu truyền tin thứ


8

hai, như là tăng nồng độ canxi nội bào hoặc ức chế AMP vòng- cAMP
(cyclic adenosine monophosphate), để ức chế bài tiết PTH và làm giảm tái
hấp thu canxi ở ống thận do hoạt động của thụ thể nhạy cảm canxi (CaSR)
ở tuyến cận giáp và thận. Ngược lại, ảnh hưởng của sự giảm nồng độ canxi
ion kích thích sự bài tiết hormon PTH và tăng tái hấp thu canxi ở các tế bào
ống thận [24].
- Nồng độ phosphate ngoại bào: tương tự như canxi, nồng độ ion
phosphate trong huyết tương điều hòa bài tiết PTH thông qua các chất tuyền
tin thứ hai. Tăng nồng độ phosphate ngoại bào làm tăng bài tiết hormon PTH
và kích thích tăng trưởng tế bào tuyến cận giáp [26].
- Calcitriol: Sự bài tiết hormon này còn được điều hòa bởi nồng độ
vitamin D. Nồng độ cao của 1,25(OH)2D ức chế sự phiên mã của gen quy
định tổng hợp hormon PTH [24], do trên màng tế bào tuyến cận giáp cũng có
các thụ thể với vitamin D, và gen cấu trúc của PTH có yếu tố đáp ứng với
vitamin D [26].
- FGF23: ngoài tác dụng làm tăng thải phosphate qua nước tiểu khi gắn

với thụ thể của nó ở ống thận, FGF23 còn tác dụng trực tiếp trên tế bào tuyến
cận giáp, ức chế tổng hợp và bài tiết PTH [27].
Mô học tuyến cận giáp: Mỗi tuyến cận giáp bình thường ở người
trưởng thành bao gồm: [28]
−

Vỏ tuyến: mỗi tuyến cận giáp được bao quanh bởi lớp vỏ là mô liên kết mỏng,
giàu mạch máu, bao này đi vào trong nhu mô, chia nhu mô của mỗi tuyến cận

−

giáp thành các thùy nhỏ.
Các tế bào chính (chief cells): là những tế bào có tế bào chất ưa toan nhẹ,

−

chức năng bài tiết hormon PTH.
Các tế bào ưa axit: là những tế bào lớn hơn, ưa toan nhiều. Chưa thực sự rõ
chức năng thực sự của loại tế bào này, chúng không giữ chức năng bài tiết
hormon.


9

−

Mô mỡ thường xuyên được tìm thấy trong các tuyến cận giáp.
Vỏ xơ

Mô mỡ

Tế bào chính
Tế bào ưa axit

Mao mạch
TB chính
TB ưa axit

Vỏ xơ

Hình 1.3. Mô học tuyến cận giáp [29]

Vai trò canxi và điều hòa nội cân bằng canxi trong cơ thể
Nồng độ canxi nội bào và ngoại bào được duy trì ở nồng độ rất khác nhau
và bằng những cơ chế khác nhau. Cân bằng canxi bình thường là trung tâm


10

cho rất nhiều cơ chế dẫn truyền tín hiệu quan trọng của tế bào và thần kinh cơ
tuy nhiên nó đòi hỏi nồng độ canxi ngoại bào ở mức ổn định [24], [30].
Hormon PTH, vitamin D, thận,ruột và xương là những yếu tố chính điều
chỉnh nồng độ canxi trong máu. Trung bình mỗi ngày canxi được cung cấp
vào cơ thể qua chế độ ăn khoảng 1g/ngày, trong số này, khoảng 25-45% được
hấp thu [30]. Cơ quan chính bài xuất canxi là thận, và khoảng 130mg canxi
được bài xuất qua đường tiêu hóa mỗi ngày [31].
1.3.Định nghĩa và nguyên nhân cường cận giáp tiên phát
1.3.1. Định nghĩa cường cận giáp tiên phát
Cường cận giáp tiên phát là tình trạng đặc trưng bởi sự tăng tiết hormon
tuyến cận giáp PTH (parathyroid hormon) không thích hợp mặc dù canxi máu

tăng. Đây là nguyên nhân hay gặp nhất gây tăng canxi máu.
1.3.2 Nguyên nhân cường cận giáp tiên phát
U tuyến cận giáp: u đơn độc một tuyến chiếm 80-85% các trường hợp
cường cận giáp tiên phát, u hai tuyến gặp trong khoảng 2-5%. Hầu hết đều là
u tế bào chính tuyến cận giáp. U tế bào ưa acid hiếm gặp, những u này thường
lớn hơn u tế bào chính [14], [32]. U tiết PTH đôi khi khu trú tại tuyến ức [33]
Đa u tuyến nội tiết: chiếm khoảng 6% các trường hợp cường cận giáp
tiên phát. Ở các bệnh nhân này, cả 4 tuyến đều tăng kích thước, thường các
tuyến cận giáp dưới thì lớn hơn các tuyến cận giáp trên. Các u thường là u tế
bào chính [32].
Ung thư tuyến cận giáp: chiếm khoảng 1-2% các trường hợp cường cận
giáp tiên phát [3], [34]. Chẩn đoán ung thư tuyến cận giáp cần phải có ít nhất
một trong số các tiêu chuẩn: xâm lấn tại chỗ hoặc ngoài bao tuyến, xâm lấn
hạch hoặc di căn xa. Khi không đủ tiêu chuẩn trên, chẩn đoán khi có các thay
đổi mô bệnh học đặc trưng của ung thư tuyến cận giáp bao gồm: bè xơ, tỉ lệ
gián phân, và xâm nhập vỏ [34].


11

Hiểu biết về nguyên nhân của CCGTP còn chưa được sáng tỏ, nhưng
đã có một vài yếu tố nguy cơ được biết như sử dụng các thuốc chứa lithium
kéo dài, tiền sử có xạ trị vùng cổ sử dụng tia xạ hoặc iod phóng xạ do bệnh lý
tuyến giáp liên quan ung thư tuyến cận giáp [35]. Các đột biến gen cấu trúc
hoặc các gen kiểm soát khối u có thể liên quan sự phát triển của ung thư tuyến
giáp, những gen này bào gồm MEN1, receptor nhạy cảm canxi (calciumsensing receptor- CASR), CDC73 (HRPT 2), RET và PRAD1/ cyclin1,
CDKNIB và các gen CDKI khác [36], [37], [38].
1.4. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng cường cận giáp tiên phát
Trong suốt 40 năm đầu tiên sau khi được công nhận là một thể bệnh,
cường tuyến cận giáp tiên phát thường gặp các biểu hiện lâm sàng rõ ràng trên

xương và thận [39], [40]. Tuy nhiên, trong vòng 4-5 thập niên gần đây, sự ra
đời của xét nghiệm sinh hóa sàng lọc làm tăng tỉ lệ bệnh nhân được chẩn đoán
bệnh và khoảng 80% các bệnh nhân cường cận giáp tiên phát ở các nước
phương Tây được chẩn đoán bệnh sớm khi chưa có biểu hiện các triệu chứng
kinh điển của bệnh như sỏi thận hoặc loãng xương [41]. Biểu hiện lâm sàng
và cận lâm sàng của bệnh là do tăng PTH và canxi máu kéo dài, các thể biểu
hiện của bệnh của cường cận giáp tiên phát bao gồm:
Cường cận giáp tiên phát có triệu chứng:
- Hiện nay thể bệnh này ít gặp ở các nước phát triển, tuy nhiên ở những
nước đang phát triển như Indonesia, Mỹ La tinh, Trung Quốc, Ấn Độ tỉ lệ
cường cận giáp có triệu chứng còn cao [2], [8], [42]. Triệu chứng lâm sàng
điển hình của cường cận giáp tiên phát là các biểu hiện trên xương và thận, do
hậu quả của tình trạng tăng PTH máu và tăng canxi máu kéo dài:
+ Triệu chứng trên xương:


Viêm xương xơ nang: triệu chứng trên xương kinh điển, biểu hiện bằng đau
xương và trên hình ảnh X quang: phản ứng dưới màng xương ở các đốt ngón


12

giữa, đầu xa xương đòn bị thu hẹp, hình ảnh xương sọ dạng muối tiêu, nang
xương [41]. Biểu hiện này hiện nay rất hiếm gặp, các nghiên cứu trước đây
cho thấy viêm xương xơ nang gặp ở những bệnh nhân cường cận giáp nặng,


đặc biệt ở những bệnh nhân ung thư tuyến cận giáp [41].
Giảm mật độ xương, loãng xương: hay gặp nhất trong các biểu hiện về xương của
bệnh cường cận giáp tiên phát, giảm mật độ xương toàn thân. Các nghiên cứu cho



thấy có sự tăng mật độ xương sau khi cắt bỏ u tuyến cận giáp [43].
Gãy xương: hầu hết các nghiên cứu chứng minh có tăng tỉ lệ gãy xương ở
bệnh nhân cường cận giáp tiên phát, đặc biệt ở các bệnh nhân tuổi cao và giới
nữ [44],[45],[46],[47].
+ Triệu chứng trên thận:


Sỏi thận: là biến chứng hay gặp của cường cận giáp tiên phát, các
nghiên cứu tại các nước phương Tây cho thấy tỉ lệ sỏi thận có triệu
chứng lâm sàng rõ giảm từ khoảng 80% bệnh nhân ở những thập niên
trước năm 1970 xuống 7-20% trong những thập niên gần đây [41].
Canxi hóa thận ít gặp hơn [48]
Mối liên quan giữa sỏi thận và cường cận giáp tiên phát cho đến hiện tại

chưa thật sự được hiểu rõ. Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ canxi niệu
24h ở nhóm bệnh nhân có biến chứng sỏi thận cao hơn ở nhóm không có sỏi
thận [49]. Tuy nhiên điều này không phải luôn đúng trong nhiều nghiên cứu
của các tác giả khác [50].
 Triệu chứng lâm sàng: đau mạn sườn, tiểu máu



Cận lâm sàng:
 Phát hiện sỏi thận bằng siêu âm ổ bụng, chụp X quang hệ tiết niệu
 Xét nghiệm sinh hóa máu chức năng thận: có thể có tình trạng


suy thận mạn
Xét nghiệm nước tiểu: tăng canxi niệu, tăng acid uric niệu.


13

+ Triệu chứng thần kinh cơ: Bệnh nhân cường cận giáp tiên phát thường
than phiền có triệu chứng yếu cơ, mệt mỏi [51]. Cổ điển, triệu chứng thần
kinh cơ điển hình là teo cơ do xơ cơ typ II, tuy nhiên hiện nay rất hiếm gặp
[52],[53].
+ Triệu chứng tâm thần kinh: bao gồm mệt mỏi, trạng thái trầm cảm, rối
loạn tâm thần, giảm tương tác xã hội, và rối loạn chức năng nhận thức. Những
triệu chứng này được mô tả hay gặp ở nhóm bệnh nhân cường cận giáp tiên
phát hơn trong dân số trước những năm thập niên 70 [54]. Năm 2002, một số
thử nghiệm lâm sàng sau cắt bỏ tuyến cận giáp cho thấy làm giảm các triệu
chứng về tâm thần kinh bên cạnh những triệu chứng khác [55].
+ Triệu chứng trên tim mạch: cường cận giáp tiên phát có thể liên quan
với các bệnh lý tim mạch liên quan đến tăng canxi máu như: rối loạn nhịp tim,
tăng huyết áp, phì đại tâm thất, vôi hóa các van tim và mạch máu…[56],[57].
+ Các biểu hiện về tiêu hóa có thể gặp: chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón,
trào ngược dạ dày thực quản, đôi khi là biểu hiện viêm tụy cấp do tăng canxi
máu [4].
Cơn cường cận giáp cấp:
Cơn cường cận giáp cấp rất hiếm gặp, khoảng 1% bệnh nhân cường cận
giáp tiên phát, thường gặp ở bệnh nhân có nồng độ canxi máu tăng cao (>
3,8mmol/l). Bệnh nhân có thể biểu hiện cơn cường cận giáp hay tăng canxi
huyết cấp tính, gây mất nước dẫn đến lượng canxi máu tăng lên nhanh chóng.
Trong cơn cường cận giáp cấp, bệnh nhân có thể biểu hiện suy tim, suy thận,
suy đồi nhanh hệ thần kinh trung ương, buồn nôn, nôn, đau bụng dữ dội, loét
dạ dày, và/hoặc táo bón [58], [59], [60].

Cường cận giáp tiên phát không triệu chứng: Một số bệnh nhân có thể
có các triệu chứng không đặc hiệu khi thăm khám hỏi bệnh kì lưỡng: mệt mỏi,
cảm giác yếu, chán ăn, trầm cảm nhẹ, rối loạn chức năng nhận thức và thần


14

kinh cơ, giảm trí nhớ. Các bệnh nhân này thường không có triệu chứng và có
nồng độ canxi máu tăng nhẹ [61]. Đây là thể bệnh hay gặp ở các nước phát
triển như Mỹ, Canada và các nước châu Âu trong khoảng 40 năm gần đây do
xét nghiệm canxi máu được thực hiện thường quy [2]. Theo thời gian, các
bệnh nhân cường cận giáp tiên phát không triệu chứng có thể tiến triển thành
triệu chứng điển hình với biểu hiện trên xương, sỏi thận hoặc vôi hóa thận
[51], [62], [63].
Cường cận giáp tiên phát với nồng độ canxi máu bình thường: Từ năm
2009, các chuyên gia quốc tế đã công nhận thể bệnh cường cận giáp tiên phát
có nồng độ canxi máu bình thường khi thăm dò chẩn đoán cho các bệnh nhân
có mật độ xương thấp, họ nhận thấy ở một số bệnh nhân PTH máu tăng trong
khi canxi máu bình thường. Và những bệnh nhân này thường có nồng độ
canxi máu ở giới hạn cao của khoảng giá trị bình thường [64]. Để chẩn đoán
thể bệnh này, cần loại trừ tất cả các nguyên nhân thứ phát gây cường tuyến
cận giáp và nồng độ canxi ion hóa bình thường.
1.5. Chẩn đoán cường cận giáp tiên phát
1.5.1. Chẩn đoán xác định
Cường cận giáp tiên phát được chẩn đoán rõ ràng khi có tăng canxi máu
được xác định cùng với tình trạng tăng tiết PTH không thỏa đáng (PTH máu
tăng hoặc ở giới hạn cao của khoảng giá trị bình thường). Do triệu chứng lâm
sàng của bệnh không điển hình và thường tăng canxi máu không triệu chứng,
cho nên chẩn đoán bệnh thường nghi ngờ đầu tiên khi canxi máu tăng trong
xét nghiệm máu hoặc khi có triệu chứng nghi ngờ như sỏi thận. Xét nghiệm

canxi máu nên được khẳng định lại, cùng với định lượng nồng độ hormon
PTH trong máu. Chẩn đoán cường cận giáp tiên phát khi nồng độ PTH máu
tăng rõ rệt [2].


15

Hình 1.4. Tiếp cận chẩn đoán tăng canxi máu.
Từ năm 2008, thể bệnh cường cận giáp tiên phát với canxi máu bình thường
được công nhận. Thể bệnh này được phát hiện ở những bệnh nhân có giảm
mật độ xương [65]. Đây là tình trạng tuyến cận giáp có tăng tiết hormon PTH
nhưng canxi máu vẫn ở giới hạn bình thường.
Để chẩn đoán cường cận giáp canxi máu bình thường cần loại trừ các nguyên
nhân thứ phát gây cường cận giáp [64], [66]:
−

−
−

−

−

Suy thận
 Giảm sản xuất calcitriol
 Tăng phosphate máu
Giảm lượng canxi đưa vào
Rối loạn hấp thu canxi:
 Thiếu hụt vitamin D
 Phẫu thuật giảm cân

 Bệnh lý đường ruột
 Bệnh lý tụy (giảm hấp thu mỡ)
Mất canxi qua thận:
 Tăng canxi niệu vô căn
 Sử dụng lợi tiểu
Ức chế tái hấp thu ở xương


16



Các chế phẩm Biphosphonate

1.5.2. Chẩn đoán phân biệt
Trường hợp có tăng canxi máu kèm PTH máu ở giới hạn bình thường cao,
cường cận giáp tiên phát vẫn có khả năng cao nhất, mặc dù phải loại trừ bệnh
lý tăng canxi máu, giảm canxi niệu có tính chất gia đình (Familial
hypocalciuric hypercalcemia- FHH), một rối loạn di truyền nhiễm sắc thể lành
tính hiếm gặp có thể chẩn đoán nhầm với bệnh lý cường cận giáp tiên phát
[32, {Eastell, 2009 #62], [67]. Bệnh thường biểu hiện với sự giảm bài tiết
canxi niệu, tăng canxi máu nhẹ, và nồng độ PTH bình thường hoặc tăng nhẹ.
Xét nghiệm canxi niệu 24h, hoặc tính tỉ lệ độ thanh thải canxi/creatinin là chỉ
số quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt bệnh lý tăng canxi máu, giảm canxi
niệu có tính chất gia đình (FHH). Loại trừ chẩn đoán FHH nếu CaCrCR >
0,02. 80% các trường hợp FHH có CaCrCR < 0,01, tuy nhiên khoảng 20%
trường hợp FHH có tỉ lệ này trong khoảng 0,01- 0,02. Một xét nghiệm quan
trọng trong CCGTP là đo lượng nước tiểu 24h, đánh giá bài tiết canxi niệu,
đây cũng là xét nghiệm quan trọng đánh giá nguy cơ hình thành sỏi thận
[2], [15].

Chẩn đoán phân biệt của tăng canxi máu bao gồm: bệnh ác tính, CCGTP,
thuốc như lithium và thiazide, quá liều vitamin A và D, tăng lượng canxi đưa
vào, bất động kéo dài, cường giáp, sacoidosis và đa u tủy xương . Tăng canxi
máu trong cường cận giáp tiên phát thường liên quan đến nồng độ PTH tăng
hoặc bình thường không phù hợp [15].
Thiazid làm giảm thải canxi tại thận do tăng tái hấp thu canxi tại ống
thận, ngoài ra một phần làm giảm thể tích tuần hoàn làm tăng canxi máu [68].
Lithium là một chất kháng receptor nhạy cảm canxi, do vậy làm giảm sự
nhạy cảm của receptor với canxi. Do các receptor này điều chỉnh sự giải phóng


17

hormon PTH nên cần một nồng độ canxi máu cao hơn để ức chế lại hoạt động
tiết PTH. Điều này làm tăng cả canxi máu và PTH máu và gây ra bệnh cảnh
giống cường cận giáp tiên phát nếu sử dụng lithium lâu dài [68].
1.5.3. Chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng trong chẩn đoán cường
cận giáp tiên phát
Chẩn đoán xác định cường cận giáp tiên phát dựa vào xét nghiệm hóa
sinh, không dựa vào chẩn đoán hình ảnh [2]. Mục tiêu của chẩn đoán hình ảnh
và thăm dò chức năng là định vị trí những tuyến cận giáp cường chức năng và
đánh giá ảnh hưởng của bệnh trên cơ quan đích [15]. Quyết định phẫu thuật
cắt u tuyến cận giáp dựa vào kết quả xét nghiệm và lịch sử bệnh. Chẩn đoán
hình ảnh trước phẫu thuật giúp phẫu thuật viên định vị tuyến cận giáp bất
thường, quyết định phương pháp phẫu thuật tốt nhất cho bệnh nhân làm giảm
khả năng phẫu thuật thất bại, giảm chi phí điều trị, và giảm thời gian nằm viện
[2], [4], [69]. Những phương pháp xác định vị trí u cận giáp trước phẫu thuật
bao gồm siêu âm vùng cổ, chụp xa hình tuyến cận giáp bằng Tc-99m
Sestamibi, cắt lớp vi tính đơn photon (SPECT), chụp cộng hưởng từ (MRI),
chụp cắt lớp vi tính (CT) vùng cổ.

Chụp xạ hình tuyến cận giáp bằng Tc-99m Sestamibi: dựa trên sự hấp
thu ưu thế của sestamibi trong các tế bào u tuyến cận giáp giàu mitochondria.
Sự hấp thu sinh lý của sestamibi cũng được thấy ở tuyến giáp, các tuyến nước
bọt, tuyến ức (ở người trẻ), gan, tuyến vú trong thời gian cho con bú [2]. Sự
khác nhau về sự lưu lại của sestamibi Tc99m là do sự khác nhau về số lượng
mitochondria trong tế bào của từng mô.
Phương pháp: sử dụng hợp chất phóng xạ Tc-99m gắn MIBI, liều 16-30
Ci tiêm tĩnh mạch. Ghi hình phóng xạ tại các thời điểm: ngay sau tiêm 1 giây
x 60 hình, và ghi hình tĩnh sau tiêm 10 phút, sau 1 giờ và sau 2h để chẩn đoán


18

rối loạn hoạt động chức năng tuyến cận giáp. Mô tuyến giáp có tốc độ đào
thải phóng xạ nhanh hơn u tuyến cận giáp, sự lưu giữ phóng xạ lâu hơn cho
thấy hiện diện của mô cận giáp tăng chức năng [69]. Độ nhạy của phương
pháp này khá cao, khoảng 70-90% tùy từng nghiên cứu [2], [8], [70]. Trường
hợp bệnh nhân có nhân nóng hay nhân lạnh tuyến giáp có thể cho kết quả
dương tính giả [2].
Siêu âm vùng cổ: là phương pháp chẩn đoán hình ảnh không xâm lấn, rẻ
tiền, dễ thực hiện. Đây là phương pháp hữu ích chẩn đoán các u cận giáp nằm
rất gần tuyến giáp, ngoài ra còn giúp phát hiện các nhân tuyến giáp. Tuy
nhiên, siêu âm vùng cổ rất khó phát hiện các u cận giáp nằm sau khí quản,
thực quản, hoặc u cận giáp lạc chỗ trong trung thất [2],[71], phương pháp này
cũng phụ thuộc nhiều vào trình độ, kinh nghiệm của bác sĩ siêu âm. Tuyến
cận giáp bình thường kích thước rất nhỏ, khoảng 2-6mm, thường không thấy
được trên siêu âm. Trong trường hợp tuyến giáp tăng kích thước, có thể thấy
được trên siêu âm. Độ nhạy của phương pháp này khoảng 70-87% tùy từng
nghiên cứu, giá trị chẩn đoán dương tính 93-97% [2], [4], [8].

Chụp cộng hưởng từ vùng cổ:
U cận giáp là một u mô mềm, tăng tín hiệu trên thì T2, giảm tín hiệu hoặc
tín hiệu trung bình ở T1, tăng tín hiệu hơn so mô giáp sau tiêm thuốc đối quang
từ ở T1 với độ nhạy khoảng 50%. Phương pháp này cũng sử dụng trong một số
trường hợp không phát hiện được u trên xạ hình tuyến cận giáp [72].
Chụp cắt lớp vi tính đa dãy vùng cổ:
Chụp cắt lớp vi tính có tiêm thuốc cản quang tĩnh mạch cũng có giá trị cao
trong định vị trí u cận giáp với độ nhạy khoảng 46- 87%. Tuy nhiên, bệnh
nhân phải phơi nhiễm với tia xạ và giá thành cao [2].


19

1.6. Điều trị
1.6.1. Điều trị phẫu thuật:
Phẫu thuật là phương pháp duy nhất điều trị khỏi tình trạng cường cận
giáp tiên phát [2],[4]. Phẫu thuật cắt u cận giáp đã được chứng minh giúp
điều chỉnh các bất thường về sinh hóa, cải thiện mật độ xương, giảm nguy cơ
gãy xương và làm giảm các biến chứng trên thận, đồng thời cũng cải thiện các
biểu hiện về thần kinh, tâm thần như trạng thái mệt mỏi, chán ăn, các triệu
chứng rối loạn tiêu hóa, và trị số huyết áp [73], [74].
Phẫu thuật cắt tuyến cận giáp nên được chỉ định cho:
−

Tất cả các bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng điển hình (có biến chứng
trên xương, thận: viêm xương xơ nang, loãng xương, sỏi thận, suy thận

•

…) [2]

Các bệnh nhân không triệu chứng điển hình, có các tiêu chuẩn sau [64]:
Dưới 50 tuổi
Canxi máu > 1mg/dL hoặc >0,25 mmol/L trên giới hạn trên của canxi toàn

•

phần và > 0,12 mmol/L đối với canxi ion hóa.
BMD T-score ≤−2,5 đo ở cột sống thắt lưng, cổ xương đùi và xương chậu

−
•

hoặc 1/3 xương quay ở phụ nữ sau mãn kinh hoặc nam giới ≥ 50 tuổi. Khi có
gãy xương cột sống thấy khi chụp X quang, cũng là một yếu tố cân nhắc chỉ
•

định phẫu thuật.
Mức lọc cầu thận < 60ml/ph. Đánh giá thêm để phát hiện sỏi thận hoặc canxi
hóa thận bằng chẩn đoán hình ảnh (X quang, siêu âm hoặc cắt lớp vi tính).
Các yếu tố nguy cơ của sỏi thận cần khai thác, đặc biệt ở những bệnh nhân có
mức độ bài tiết canxi niệu > 400 mg/ngày. Khi có sỏi, nhiễm canxi thận hoặc
có nguy cơ cao của sỏi thận, phẫu thuật cắt tuyến cận giáp cũng được khuyến

•

cáo.
Các bệnh nhân cường cận giáp tiên phát không triệu chứng có biểu hiện trên
xét nghiệm xấu đi, hoặc giảm nhanh mật độ xương khi theo dõi có thể cân
nhắc chỉ định phẫu thuật [64].

20

Bảng 1.1: So sánh giữa các hướng dẫn về phẫu thuật cắt u tuyến cận giáp
ở các BN CCGTP không triệu chứng [4]:
Các yếu tố
lâm sàng
Tuổi
Canxi máu

2002

2008

2013

<50

<50
>1 mg/dL trên
mức bình
thường

<50

>1 mg/dL trên
mức bình thường

Chức năng
thận

MLCT giảm
>30%

MLCT <60
mL/min/1,73 m2

Đo mật độ
xương

T-score <-2,5 tại
xương chậu, cột
sống và đầu xa
xương quay

Canxi niệu

>400 mg/24 h

T-score <-2,5 ở
bất kì vị trí nào
hoặc có tiền sử
gãy xương
Không coi là
một tiêu chuẩn

>1 mg/dL trên mức bình
thường
MLCT <60 cc/min, tăng nguy
cơ sỏi thận trên sinh hóa,

hoặc biểu hiện sỏi thận hoặc
vôi hóa thận trên X quang,
siêu âm, hoặc CT
T-score <-2,5 tại xương cột
sống, xương chậu, cổ xương
đùi, đầu xa xương quay hoặc
gãy xương cột sống
>400 mg/24 h

Ở những người lớn tuổi, phẫu thuật cắt tuyến cận giáp được cân nhắc
nếu các tình trạng bệnh nội khoa ổn định, không có các chống chỉ định của
phẫu thuật và cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ, kì vọng sống, nguy cơ biến
chứng sau phẫu thuật.
Biến chứng của phẫu thuật bao gồm: tắc nghẽn đường thở do chảy máu,
hạ canxi máu do do suy cận giáp, tổn thương dây thần kinh quặt ngược thanh
quản [4].
Với thành công của sự phát triển khoa học, kĩ thuật, đặc biệt trong chẩn
đoán hình ảnh và thăm dò chức năng định vị trí u cận giáp trước phẫu thuật,
phương pháp phẫu thuật cắt tuyến cận giáp xâm lấn tối thiểu ngày càng được
sử dụng rộng rãi, với tỉ lệ thành công khoảng 95-98%, giúp giảm thời gian
nằm viện, giảm chi phí phẫu thuật, giảm tỉ lệ biến chứng trong phẫu thuật cắt
bỏ tuyến cận giáp bệnh lý [2].


21

1.6.2. Điều trị dùng thuốc
−

−

Điều trị dùng thuốc chỉ định cho các bệnh nhân [2]:
 Không đủ tiêu chuẩn phẫu thuật
 Từ chối phẫu thuật
 Phụ nữ có thai 3 tháng đầu hoặc 3 tháng cuối
 Bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật
 Phẫu thuật thất bại
Mục đích điều trị thuốc là lập lại cân bằng canxi trong cơ thể, làm giảm
canxi máu, giảm các biến cố gây bởi tăng canxi máu và các thuốc làm

−

giảm biến chứng loãng xương
Các thuốc sử dụng
 Vitamin D: Thiếu hụt vitamin D xảy ra ở nhiều bệnh nhân cường cận
giáp tiên phát. Sự thiếu hụt này làm nặng thêm các biến chứng trên
xương. Thiếu vitamin D cũng được chứng minh làm tăng trọng lượng
tuyến cận giáp, làm tăng canxi máu nặng hơn, giảm phospho máu hơn,
và giảm mật độ xương nặng hơn [75]. Do vậy, cần phải xác định rõ và
điều chỉnh thiếu hụt vitamin D nếu có, giúp làm giảm nồng độ PTH
huyết thanh mà không làm tăng canxi máu. Điều chỉnh 25 OH-vitamin


D ở mức > 50nmol/L [2]
Biphosphonates sử dụng hiệu quả trong dự phòng sự giảm mật độ
xương và điều trị loãng xương, tuy nhiên không làm cải thiện được các



xét nghiệm sinh hóa của bệnh nhân cường cận giáp tiên phát [4], [15].

Cinacalcet, một thuốc giống với canxi, làm giảm PTH và canxi máu
bằng cách làm tăng nhạy cảm của thụ thể canxi với canxi ngoại bào, do
vậy làm giảm PTH huyết thanh và giảm tái hấp thu canxi ở ống thận[2].
Tuy nhiên thuốc không làm cải thiện mật độ xương và sự cải thiện biến
sỏi thận chưa rõ ràng, nên hiện tại thuốc không được khuyến cáo là
thuốc sử dụng đầu tay cho điều trị cường cận giáp tiên phát. Thuốc sử
dụng cho bệnh nhân cường cận giáp tiên phát có triệu chứng rõ mà
không thể phẫu thuật hoặc phẫu thuật thất bại [15].


22

1.7. Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới
- Trên thế giới: bệnh lý cường cận giáp tiên phát được đã nghiên cứu rất
nhiều ở các nước phát triển như Mỹ, Canada và các nước châu Âu từ những
năm 1970 đến nay. Tại Mỹ, các tác giả Bilezikian, Silverberg và cộng sự công
bố các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cường cận giáp tiên
phát trong nhiều giai đoạn [65], [76]. Ở các nước đang phát triển, cường cận
giáp tiên phát gần đây mới được quan tâm nhiều hơn. Tại Trung Quốc Tác giả
Zhao, Lin và cộng sự cho thấy sự thay đổi bệnh cảnh lâm sàng của cường cận
giáp tiên phát từ năm 2000 đến 2010 [7]. Tác giả Mishra, sau đó là Jha và
cộng sự báo cáo các nghiên cứu về cường cận giáp tiên phát và sự thay đổi
bệnh cảnh lâm sàng của bệnh từ những năm 2000 đến 2015 [6],[62].
- Tại Việt Nam: cho đến thời điểm hiện tại có rất ít nghiên cứu về tình
trạng cường cận giáp tiên phát. Tác giả Vũ Trung Lương báo cáo nghiên cứu
đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả cắt u cận giáp trên 20
bệnh nhân tại bệnh viện Bạch Mai từ 2007 đến 2012 [70].


23

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu: 38 bệnh nhân được chẩn đoán cường cận giáp
tiên phát tại khoa nội tiết bệnh viện Bạch Mai.
Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 05/2016 đến 09/2017
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
−

Canxi máu toàn phần (canxi được hiệu chỉnh theo albumin máu) hoặc

−

canxi ion hóa tăng
Kèm tăng nồng độ PTH trong máu hoặc PTH máu ở giới hạn cao của
khoảng giá trị bình thường.
 Tăng canxi máu [28]:
 Khi canxi toàn phần trong máu > 2,6 mmo/l (10,4 mg/dl)
 Hoặc canxi ion hóa > 1,3 mmol/l (5,2 mg/dl)
 PTH máu bình thường: 10- 65 pg/ml (1,06- 6,9 pmol/L) [15]
 PTH máu tăng khi > 6,9 pmol/L.
 Canxi toàn phần được hiệu chỉnh theo công thức [77]:


24

Canxi hiệu chỉnh= 0,02(40- Albumin máu bệnh nhân) + canxi máu
bệnh nhân
Với Albumin tính bằng đơn vị g/L, canxi máu tính theo đơn vị mmol/L
Tiêu chuẩn loại trừ: các nguyên nhân khác gây tăng canxi máu:

−

Bệnh nhân có các bệnh lý ác tính của xương: đa u tủy xương, ung thư di căn

−

xương hoặc bệnh nhân được chẩn đoán sarcoidosis.
Hoặc bệnh nhân đang sử dụng các thuốc làm tăng canxi máu như: lithium, các

−

thuốc lợi tiểu thiazide, uống quá nhiều vitamin D.
Giảm thải canxi niệu: độ thanh thải canxi/creatinin niệu (CaCrCR) < 0,01.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang.
2.2.2. Quy trình nghiên cứu
Các bệnh nhân nghi ngờ cường cận giáp tiên phát được làm bệnh án thống
nhất bao gồm:
Bước 1: Hỏi bệnh:


Lý do đến khám
Các triệu chứng toàn thân và tâm thần: khát nước, mệt mỏi, trầm cảm,



giảm trí nhớ, rối loạn giấc ngủ.
Triệu chứng RL tiêu hóa: trào ngược dạ dày- thực quản, buồn nôn,



nôn, đau thượng vị.
Các triệu chứng về thận, tiết niệu: đau mạn sườn, tiểu nhiều, tiểu máu.
Các triệu chứng về xương: đau xương
Tiền sử: sỏi thận- niệu quản, tăng huyết áp, gút.





Bước 2: Bệnh nhân được làm các xét nghiệm cận lâm sàng:
Các xét nghiệm sinh hóa: thực hiện tại khoa Hóa sinh- bệnh viện Bạch



Mai, bao gồm:
 Máu: PTH, định lượng lại nồng độ canxi máu, protein, albumin, PTH,


phospho, acid uric, 25-OH vitamin D.
Nước tiểu: canxi niệu 24 giờ, creatinin niệu 24 giờ.


25




Siêu âm vùng cổ: tại khoa Nội tiết- Bệnh viện Bạch Mai
Chụp cộng hưởng từ vùng cổ hoặc cắt lớp vi tính vùng cổ: khoa chẩn



đoán hình ảnh- Bệnh viện Bạch Mai
Chụp xạ hình tuyến cận giáp với Tc-99m Sestamibi tại khoa Ung bướuBệnh viện Bạch Mai hoặc tại Bệnh viện Quân đội Trung ương 108.



Đo mật độ xương ở các vị trí cổ xương đùi và cột sống thắt lưng bằng



phương pháp DEXA tại khoa Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai.
Siêu âm ổ bụng và/hoặc chụp X-quang hệ tiết niệu không chuẩn bị.

Bước 3: Bệnh nhân được gửi đến chuyên khoa để phẫu thuật cắt u cận giáp.
Bước 4: Thu thập kết quả giải phẫu bệnh sau mổ cắt u cận giáp, tại khoa Giải
Phẫu Bệnh- Bệnh viện Bạch Mai.
Bước 5: Các số liệu thu thập được xử lý, phân tích, đánh giá, tìm mối liên
quan giữa PTH với các chỉ số cận lâm sàng khác, và kích thước u cận giáp.
2.2.3. Các tiêu chí đánh giá và so sánh:
- Triệu chứng lâm sàng:
+ Cường cận giáp tiên phát có triệu chứng.
+ Cường cận giáp tiên phát không triệu chứng.
- Các xét nghiệm sinh hóa máu:


Nồng độ canxi máu [28]:
 Canxi toàn phần:
 Định lượng theo phương pháp O-Cresolphtalein Complexone

 Nồng độ canxi máu toàn phần bình thường dao động trong



khoảng 2,1- 2,6 mmol/l (8,4 – 10,4 mg/dl)
 Chẩn đoán tăng canxi máu khi canxi máu toàn phần > 2,6 mmol/l
Canxi ion hóa [78]:
 Định lượng bằng phương pháp gián tiếp
 Chẩn đoán tăng canxi ion hóa khi canxi ion > 1,3 mmol/l