Nghiên cứu nồng độ cystatin c huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tổn thương thận

KHOA Y DƯỢC

ea

nd

Ph

ĐÀO THỊ MINH TÂM

arm
ac

----------***----------

y,
VN
U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

of

M

ed

ici
n

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
CÓ TỔN THƯƠNG THẬN

Co

py

rig
h

t@

Sc

ho
ol

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI – 2019


y,
VN
U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

ĐÀO THỊ MINH TÂM

arm
ac

----------***----------

ici
n

ea

nd

Ph

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
CÓ TỔN THƯƠNG THẬN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

of

M

ed

NGÀNH Y ĐA KHOA

Co

py

rig
h

t@

Sc

ho
ol

Khóa: QH2013.Y
Người hướng dẫn khoa học: TS.BS. BÙI TUẤN ANH
ThS.BS. VŨ VÂN NGA

HÀ NỘI – 2019


y,
VN
U

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này, em đã nhận
được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô và bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân
thành gửi lời cảm ơn tới:

arm
ac

Ban Chủ nhiệm Khoa Y Dược, các thầy cô giáo đã truyền lửa, trang bị cho em
kiến thức, kỹ năng trong suốt 6 năm học.
Chủ nhiệm bộ môn, thầy cô giáo Bộ môn Y Dược học cơ sở, Khoa Y Dược,

Ph

Đại học Quốc gia Hà Nội.

nd

Ban Giám đốc Bệnh viện, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, khoa Hóa sinh, khoa
Nội tiết - Bệnh viện Bạch Mai, khoa Nội Tổng hợp – Bệnh viện E Trung ương

ea

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu.

ici
n

Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới TS.BS. Bùi Tuấn Anh và ThS. Vũ
Vân Nga, những người thầy cô đã tận tâm dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn em trong

ed

suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận.

of

M

Em xin cảm ơn đề tài “Quy trình kĩ thuật và bước đầu ứng dụng xét nghiệm
cystatin C huyết thanh trên nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tổn thương thận tại
Hà Nội” – mã số CS 18.05 – khoa Y-Dược đã hỗ trợ nghiên cứu này.

ho
ol

Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia đình,
bạn bè đã động viên, chia sẻ với em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Sc

Trong suốt quá trình làm khóa luận và nghiên cứu tại Bộ môn, em đã luôn cố
gắng nỗ lực hết sức mình để hoàn thành khóa luận này. Tuy nhiên do kiến thức còn

t@

hạn hẹp, thời gian có hạn và nguồn tài liệu còn hạn chế nên khóa luận của em không

rig
h

tránh khỏi thiếu sót nên em rất mong nhận được sự góp ý của các thầy cô để bản
khóa luận của em được hoàn thiện hơn.

Co

py

Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày tháng năm 2019
Sinh viên


y,
VN
U

LỜI CAM ĐOAN
Em xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu nồng độ cystatin C ở bệnh nhân ĐTĐ type 2
có tổn thương thận” là đề tài do bản thân em thực hiện.

arm
ac

Các số liệu trong đề tài là hoàn toàn trung thực, chưa từng được công bố ở bất kì
nghiên cứu nào khác.

Ph

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Co

py

rig
h

t@

Sc

ho
ol

of

M

ed

ici
n

ea

nd

Sinh viên

Đào Thị Minh Tâm


y,
VN

U

CÁC TỪ VIẾT TẮT
Tỉ lệ albumin/creatinin nước tiểu (albumin – creatinin ratio)

ADA
AER

Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kì (American Diabetes Association)
Tốc độ bài xuất albumin (albumin excretion rate)

CDC

Trung tâm Kiểm soát và phòng chống bệnh Hoa Kì (Centers for
Disease Control and Prevention)

ĐTĐ

Đái tháo đường

KDIGO

Bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu (Kidney Disease: Improving
Global Outcomes)

KDOQI

Sáng kiến chất lượng kết quả bệnh thận (Kidney Disease Outcomes

nd

Ph

arm
ac

ACR

ea

Quality Initiative)

Mức lọc cầu thận
Mức lọc cầu thận dựa vào creatinin

MLCTCys

Mức lọc cầu thận dựa vào cystatin C

NKF

Tổ chức bệnh thận quốc gia (National Kidney Foundation)
Phương pháp miễn dịch đo độ đục (particle-enhanced
nephelometric immunoassay)

ed

ici
n

MLCT
MLCTCre

M

PENIA

of

Phương pháp miễn dịch đo độ đục tán xạ (particle-enhanced
turbidimetric immunoassay)

ho
ol

PETIA

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

Co

py

rig
h

t@

Sc

WHO


y,
VN
U

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ....................................................................................... 2

arm
ac

1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ TỔN THƯƠNG THẬN DO ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG TYPE 2 ..................................................................................................... 2
1.1.1. Đái tháo đường type 2 ................................................................................ 2
1.1.2. Tổn thương thận do đái tháo đường type 2. ............................................... 5

Ph

1.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh để đánh giá tổn thương thận ở bệnh nhân
ĐTĐ type 2 .......................................................................................................... 13
Cystatin C trong vai trò là chất chỉ điểm tổn thương thận ĐTĐ ........... 15

ea

1.2.2.

nd

1.2.1. Đại cương về cystatin C ........................................................................... 13

ici
n

1.2.3. Một số nghiên cứu về cystatin C huyết thanh trong đánh giá tổn thương
thận…………………………………………………………………………….17
CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 20
ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .................................................................... 20

ed

2.1.

M

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................................... 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .................................................................................. 20
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................. 21

of

2.2.

ho
ol

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 21
2.2.2. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu ...................................................... 21

2.2.3. Thời gian nghiên cứu .............................................................................. 23

Sc

2.2.4. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................... 23

t@

2.2.5. Xử lý số liệu............................................................................................ 23
2.3.

VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU ............................ 24

rig
h

2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ................................................................................ 25

CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN............................................................. 26

Co

py

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. ................................................... 26
3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới đối tượng nghiên cứu ................................................ 26
3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ... 28


y,

VN
U

3.2. Nồng độ Cystatin C huyết thanh ở đối tượng nghiên cứu. ............................. 31
3.2.1. Nồng độ cystatin C huyết thanh ở các nhóm theo tổn thương thận ......... 31
3.2.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo nhóm tuổi ...................................... 32
3.2.3. Nồng độ cystatin C theo giới tính ............................................................. 34

arm
ac

3.3. Mối liên quan giữa Cystatin C huyết thanh và một số yếu tố......................... 35
3.3.1. Mối liên quan giữa cystatin C với creatinin và MLCTcre ......................... 35
3.3.2. Cystatin C huyết thanh và các giai đoạn bệnh thận mạn .......................... 40
3.3.3. Cystatin C và các nhóm giá trị ACR ........................................................ 41

Ph

KẾT LUẬN ............................................................................................................... 43

PHỤ LỤC 1. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

ea

TÀI LIỆU THAM KHẢO

nd

KIẾN NGHỊ .............................................................................................................. 44

Co

py

rig
h

t@

Sc

ho
ol

of

M

ed

ici
n

PHỤ LỤC 2. DANH SÁCH ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU


y,
VN
U

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân độ bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2013)
Bảng 1.2. Phân độ bệnh thận mạn theo albumin niệu
Bảng 1.3. Tiên lượng bệnh thận mạn theo albumin và mức lọc cầu thận

arm
ac

Bảng 1.4. Các phương trình tính mức lọc cầu thận bằng cystatin C
Bảng 2.1: Định nghĩa và phân loại tăng huyết áp theo huyết áp đo tại phòng khám
Bảng 3.1. So sánh tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu

nd

Ph

Bảng 3.2. So sánh tỉ lệ đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi
Bảng 3.3. Một số bệnh lý kèm theo của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.5. Nồng độ cystatin C và thể bệnh.

ea

Bảng 3.6. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo nhóm tuổi.
Bảng 3.7. Nồng độ cystatin C huyết thanh (mg/L) theo giới tính

ici
n

Bảng 3.8. Tương quan giữa nồng độ Cystatin C và creatinin huyết thanh

Bảng 3.9. Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng cystatin C huyết thanh

M

ed

và bằng creatinin huyết thanh
Bảng 3.10: Tương quan giữa mức lọc cầu cystatin C huyết thanh và mức lọc cầu
thận ước tính bằng creatinin huyết thanh

of

Bảng 3.11. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo các giai đoạn bệnh thận mạn

Co

py

rig
h

t@

Sc

ho
ol

Bảng 3.12. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo phân nhóm giá trị ACR

y,
VN
U

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, BIỂU ĐỒ
BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Các yếu tố liên quan tới tăng đường máu trong ĐTĐ type 2
Biểu đồ 1.2. Cơ chế tổn thương thận ĐTĐ

arm
ac

Biểu đồ 3.1. Số lượng đối tượng nghiên cứu theo từng nhóm
Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng cystatin C

Co

py

rig
h

t@

Sc

ho
ol

of

M

ed

ici
n

ea

HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Tiến triển của albumin niệu.
Hình 1.2. Cấu trúc không gian của cystatin C.

nd

Ph

huyết thanh với creatinin huyết thanh
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa cystatin C huyết thanh với mức lọc cầu thận ước tính
bằng creatinin huyết thanh


VN
U

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh lý nội tiết - chuyển hóa gây gánh nặng lớn

cho toàn thế giới bởi tác động của bệnh đến sức khỏe và sự tăng nhanh tỉ lệ mắc

ac
y,

bệnh. Trong đó, ĐTĐ type 2 chiếm tới khoảng 90% số bệnh nhân ĐTĐ, thường
được chẩn đoán muộn khi đã có nhiều biến chứng gây nên ảnh hưởng lớn đến
bệnh nhân [91]. Biến chứng của ĐTĐ type 2 bao gồm biến chứng mạch máu lớn

ha
rm

và mạch máu nhỏ. Biến chứng thận ĐTĐ là biến chứng vi mạch có tỉ lệ mắc cao,
luôn ở mức 20-40%. Bệnh tiến triển lâu dài, để lại hậu quả nặng nề cho bệnh
nhân và xã hội [24].

dP

Bệnh thận do ĐTĐ có sự tác động của nhiều cơ chế, chức năng thận suy

ine

an

giảm được xác định bằng mức lọc cầu thận nhỏ hơn 60 mL/phút/1,73m2. Mức
lọc cầu thận thường được xác định bằng nồng độ creatinin huyết thanh nhưng
đây là chỉ số chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố nhân trắc học như tuổi, thể trạng,
chế độ dinh dưỡng, ….[97] Chính vì vậy, hiện nay đã có thêm các xét nghiệm

M

ed
ic

khác để góp phần đánh giá sớm chức năng thận. Trong đó, cystatin C huyết
thanh là chỉ số đã được Hội thận học Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng để đánh giá và
phân loại bệnh thận mạn tính [70].
Cystatin C là protein trọng lượng phân tử thấp, được sản xuất với tốc độ

ol

of

hằng định ở các tế bào có nhân, lọc tự do qua cầu thận, tái hấp thu và chuyển hóa
ở tế bào ống thận. Bởi vậy, nồng độ cystatin C huyết thanh hầu có giá trị để đánh
giá mức lọc cầu thận [98]. Trong ĐTĐ type 2, nồng độ cystatin C bị biến đổi do

ho

tổn thương ở cả cầu thận lẫn ống thận. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về

Sc

nồng độ cystatin C ở bệnh nhân có biến chứng thận do ĐTĐ, cho thấy giá trị của
cystatin C có nhiều ưu điểm hơn so với creatinin huyết thanh [46]. Tuy nhiên ở
Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về cystatin C huyết thanh, vì vậy chúng tôi

@

tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân

ht

ĐTĐ type 2 có tổn thương thận” với mục tiêu:

rig

1. Khảo sát nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2.

niệu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tổn thương thận.

Co

py

2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với creatinin
huyết thanh, mức lọc cầu thận, giai đoạn bệnh và chỉ số albumin/creatinin

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

VN
U

1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ TỔN THƯƠNG THẬN DO ĐÁI
THÁO ĐƯỜNG TYPE 2

ac

y,

1.1.1. Đái tháo đường type 2
1.1.1.1. Tổng quan về đái tháo đường type 2

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ĐTĐ là bệnh lý mạn tính gây ra bởi

ha
rm

thiếu hụt sản xuất insulin của tụy do di truyền hoặc mắc phải, hoặc bởi sự hoạt
động thiếu hiệu quả của insulin được tạo ra. Sự thiếu hụt này dẫn tới tăng nồng
độ glucose trong máu, gây ra phá hủy các hệ thống của cơ thể, đặc biệt là hệ

dP

mạch máu và thần kinh. Định nghĩa của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kì (ADA) “ĐTĐ là

ine

an

nhóm các bệnh chuyển hóa đặc trưng bởi tăng đường máu - là hậu quả của thiếu
sót trong tiết insulin, hoạt động của insulin, hoặc cả 2. Tăng đường máu mạn tính
trong ĐTĐ liên quan tới sự phá hủy dài kì, rối loạn chức năng và suy các cơ
quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và hệ mạch máu” nhấn mạnh các cơ

M

ed

ic

quan đích chịu tổn thương do ĐTĐ [54]. ĐTĐ được chia thành 4 type chính bao
gồm type 1, type 2, ĐTĐ thai kì và ĐTĐ do các nguyên nhân khác, trong đó 2
type mà biểu hiện lâm sàng và tiến triển bệnh đáng được quan tâm nhất là type 1
và type 2 với cơ chế bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng cũng như cách điều trị khác

ol

of

nhau. Trong khi ĐTĐ type 1 được định nghĩa là tình trạng thiếu hụt sản xuất
insulin do tụy, liên quan chặt chẽ tới một số gen di truyền, thì ĐTĐ type 2, dù
cũng mang tính chất gia đình, lại được định nghĩa là tình trạng giảm đáp ứng của

ho

insulin lúc ban đầu, dẫn tới thiếu hụt insulin về sau [88]. ĐTĐ type 2 là thể bệnh

Sc

chiếm tỉ lệ lớn, có biểu hiện kém rầm rộ, thường được chẩn đoán muộn, nhiều
biến chứng mạn tính. Theo số liệu năm 2017 công bố bởi Trung tâm Kiểm soát
và phòng chống bệnh Hoa Kì (CDC- Centers for Disease Control and

@

Prevention), ĐTĐ type 2 chiếm tới 90 đến 95 % số ca ĐTĐ nói chung [91]. Tính

ht

đến hết tháng 1 năm 2018, có tới khoảng 425 triệu người trên toàn thế giới chịu
ảnh hưởng bởi ĐTĐ. Chỉ tính riêng ở Mỹ, tỉ lệ mắc của ĐTĐ type 2 là 8,5%. Ở

py

rig

Việt Nam, theo nghiên cứu tổng quan của tác giả Nguyễn Thy Khuê vào năm
2012, có khoảng 5,4% dân số mắc ĐTĐ, 13,7% trong tình trạng tiền ĐTĐ [8].

Co

Báo cáo năm 2013 của Phạm Ngọc Minh trên 16282 đối tượng là người dân
miền Bắc Việt Nam, từ 30 đến 69 tuổi cho kết quả 2 số liệu trên lần lượt là 6%
và 13,5% [13]. Tính đến hết năm 2017, ở Việt Nam có khoảng 3,54 triệu người

2


mắc ĐTĐ, tương đương 5,5% dân số [58]. Như vậy có thể thấy, xu hướng tăng tỉ

VN
U

lệ mắc mới của ĐTĐ là xu hướng chung của cả thế giới và của Việt Nam. Ở Việt
Nam, nền kinh tế đang phát triển và chế độ ăn nhiều tinh bột góp phần giải thích
cho thực trạng mắc ĐTĐ. Điều này đưa tới hàng loạt thách thức cho y tế và kinh

ac

y,

tế của các nước, đặc biệt là các nước có thu nhập thấp như Việt Nam.
 Các yếu tố liên quan tới tăng đường máu trong ĐTĐ type 2

Tới hiện tại, có 8 bất thường sinh lý bệnh riêng biệt được cho là có liên

ha
rm

quan tới hình thành ĐTĐ type 2. Các yếu tố này được trình bày ở biểu đồ 1.1.

dP

Ruột

Tế bào
mỡ

an

Tế bào
beta

Tăng
đường
máu

ed
ic

ine

Tế bào
anpha

Cơ

Não

of

M

Gan

Thận

ol

Biểu đồ 1.1. Các yếu tố liên quan tới tăng đường máu trong ĐTĐ type 2 [56]

Sc

ho

Có bằng chứng rõ ràng cho thấy giảm hấp thu glucose ngoại vi (chủ yếu ở
cơ) kết hợp với tăng sản xuất glucose là đặc trưng của kháng insulin. Tăng ly
giải mỡ, tăng axit béo tự do cùng với tích lũy các chất chuyển hóa lipid trung

@

gian góp phần làm tăng thêm glucose máu, làm trầm trọng hơn tình trạng sử
dụng glucose ở ngoại vi và suy giảm chức năng tế bào beta của tụy. Mức độ tiết

ht

insulin lúc đầu được bù bởi tăng hoạt động các tế bào beta tụy, nhưng đồng thời

py

rig

chức năng tiết này cũng suy giảm theo thời gian. Thêm vào đó, glucagon được
giải phóng một cách không phù hợp từ tế bào alpha của tụy, đặc biệt là giai đoạn
sau bữa ăn. Hai điều này góp phần vào khiếm khuyết increatin – tình trạng giảm

Co

giải phóng hoặc kém đáp ứng đối với hoocmon increatin đường ruột sau ăn. Hơn
nữa, tình trạng kháng insulin vùng dưới đồi làm giảm khả năng lưu thông của

3


insulin để ức chế sản xuất glucose và tái thấp thu glucose ở ống thận [56]. Xem

VN
U

xét kĩ các cơ chế trên góp phần lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh
nhân ĐTĐ type 2.
1.1.1.2. Các biến chứng của đái tháo đường type 2.

ac
y,

Theo số liệu năm 2015, ĐTĐ chịu trách nhiệm cho gần 5 triệu cái chết
trên toàn thế giới, mặc dù cũng trong năm này, ngân sách của y tế dành tới 12%
để giải quyết các vấn đề của bệnh này cùng các biến chứng của bệnh [57]. Biến

ha
rm

chứng của ĐTĐ type 2 về cơ bản có thể chia ra làm 2 nhóm: biến chứng cấp tính
và biến chứng mạn tính.

dP

Hạ đường huyết và tăng áp lực thẩm thấu máu là hai biến chứng cấp tính

an

có thể gặp ở ĐTĐ type 2. Hai biến chứng này liên quan nhiều hơn đến quá trình
điều trị của bệnh nhân. Hạ đường huyết xảy ra khi nồng độ glucose tụt xuống rất
thấp, với biểu hiện lâm sàng thay đổi theo từng bệnh nhân, nhưng triệu chứng

ine

thường gặp bao gồm: nhịp tim nhanh, đổ mồ hôi, da nhợt, bồn chồn lo lắng, đau

M

ed
ic

đầu…và hôn mê khi glucose huyết tương quá thấp mà không được điều trị. Tình
trạng này thường xảy ra ở các bệnh nhân điều trị bằng insulin hoặc các thuốc
kích thích tiết insulin như nhóm sulfunylurea, khi bệnh nhân dùng thuốc mà ăn ít
hơn thường lệ hoặc hoạt động thể lực quá sức. Ngược lại, tăng áp lực thẩm thấu

ho

ol

of

máu là tình trạng tăng rất cao nồng độ glucose, gây đến mất cân bằng áp lực
máu, biểu hiện ra các triệu chứng của mất nước. Biến chứng này hiếm khi xảy
ra, thường xuất hiện khi bệnh nhân kiểm soát đường máu rất kém như đang có
các bệnh mắc kèm khác hoặc ở người già đơn thân, trình độ nhận thức thấp [82].

Sc

Biến chứng mạn tính của ĐTĐ type 2 có thể được chia ra thành biến
chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Biến chứng mạch máu nhỏ bao gồm

@

bệnh lý thần kinh, bệnh lý thận, bệnh lý võng mạc, còn biến chứng mạch máu

lớn được phân loại gồm các bệnh tim mạch, đột quỵ và bệnh động mạch ngoại

ht

biên. Biến chứng thần kinh ĐTĐ được định nghĩa là tình trạng loét bàn chân liên

py

rig

quan tới bệnh lý thần kinh, bệnh động mạch ngoại biên và nhiễm trùng [27]. Xét
về tổng thể, tỉ lệ mắc của biến chứng mạch máu nhỏ lớn hơn so với mạch máu
lớn, đây là một trong những nguyên nhân nghiên cứu của chúng tôi tập trung vào

Co

biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ [18].

4


VN
U

1.1.2. Tổn thương thận do đái tháo đường type 2.
Bệnh thận ĐTĐ được định nghĩa là tình trạng có protein liên tục trong
nước tiểu (lớn hơn 500 mg protein hoặc hơn 300 mg albumin trong mẫu nước
tiểu 24h) ở bệnh nhân không có nhiễm trùng đường tiểu hoặc các bệnh khác gây

ac

y,

ra protein niệu. Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, protein niệu có thể xuất hiện ở thời
điểm chẩn đoán. Tỉ lệ mắc mới của bệnh thận ĐTĐ type 2 thường thấp trong 1015 năm đầu, sau đó tăng nhanh vào khoảng năm thứ 18 rồi giảm dần. Tỉ lệ bắt

ha
rm

gặp biến chứng thận khoảng 20-40% tùy vào nghiên cứu [20]. Đây là nguyên
nhân hàng đầu đưa tới bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Trong năm 2002, theo

dP

CDC, các bệnh thận liên quan tới ĐTĐ chiếm tới 44% các ca mới của bệnh thận
mạn giai đoạn cuối, khoảng 153730 người trong số này đã được ghép thận hoặc
được điều trị bằng lọc thận dài kì [91]. Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê tại các

an

bệnh viện, tỉ lệ bệnh thận ĐTĐ dao động từ 27,6 tới 39,6% trong quần thể bệnh

ine

nhân ĐTĐ [5, 7, 12]. Tỉ lệ mắc của bệnh thận ĐTĐ liên tục gia tăng theo tỉ lệ
mắc mới của ĐTĐ trên toàn thế giới [36]. Bệnh nhân ĐTĐ type 2 có biến chứng

M

ed
ic

thận cũng tăng nguy cơ phát triển các biến chứng khác của ĐTĐ. Biến chứng
thận – võng mạc nhiều năm nay đã được biết tới về khả năng xuất hiện cùng thời
điểm. Bên cạnh đó, nhóm này cũng tăng nguy cơ mắc các bệnh lý mạch vành và
đột quỵ, các bệnh mạch máu lớn hơn khi so sánh với nhóm không có bệnh thận

of

[18].

1.1.2.1. Sinh lý bệnh của tổn thương thận do đái tháo đường

ol

Cơ chế tổn thương thận trong ĐTĐ type 2 là cơ chế đa yếu tố, bắt nguồn

Sc

ho

từ tăng đường máu là sự kiện đầu tiên dẫn tới thay đổi cấu trúc và chức năng các
thành phần của bộ máy lọc trong thận, như là siêu lọc cầu thận, phì đại biểu mô

@

cầu thận và ống thận, microalbumin niệu, tiếp đến là dày màng lọc cầu thận, tích
tụ chất nền mesangial rồi protein niệu và cuối cùng là xơ hóa cầu thận và bệnh
thận giai đoạn cuối [101]. Sinh lý bệnh tổn thương thận bao gồm cơ chế chuyển

Co

py

rig

ht

hóa và cơ chế huyết động. Ngoài ra, tuy chưa được hiểu rõ, gần đây cơ chế di
truyền cũng được chứng minh là có liên quan [95]. Ba cơ chế này được trình bày
tóm lược trong biểu đồ 1.2.

5


VN
U
ac
y,
ha
rm
dP
an

Biểu đồ 1.2: Cơ chế tổn thương thận ĐTĐ [61]

ine

PKC - protein kinase C, A II – Angiotensin II, P38-MAPK – P38-mitogen

Con đường chuyển hóa

M

-

ed
ic

actived protein kinase, TGF- ß1 - Transforming growth factor ß1), MIP-1 –
macrophage-inhibitor protein 1, VEGF - vascular endothelial growth factor.

ho

ol

of

Quá trình vận chuyển glucose của tế bào mesangial là một hoạt động quan
trọng, phụ thuộc vào chất vận chuyển glucose-1 (glucose transporter-1 –
GLUT1). GLUT1 là protein quan trọng trong quá trình điều hòa nhập glucose
vào tế bào và glucose trong các con đường chuyển hóa ảnh hưởng tới sự mở
rộng mesangial, sản xuất chất nền tế bào mesangial, quá trình tự chết tế bào

Sc

mesangial và sự thay đổi cấu trúc. Nếu có sự biểu hiện quá mức của GLUT-1

@

cũng sẽ gây ra sự thay đổi tương tự ngay cả khi nồng độ glucose bình thường

[20]. Quá trình glycosyl hóa không enzym sản xuất chất chuyển hóa tên gọi

rig

ht

AGEs (advanced glycosylation end products), sự hoạt hóa protein kinase C
(PKC), sự tăng tốc của con đường polyol cùng với sự thay đổi huyết động dẫn
tới hoạt hóa các chất trung gian như yếu tố phát triển nội mạc mạch máu

py

(vascular endothelial growth factor – VEGF), yếu tố phát triển chuyển dạng ß1

Co

(TGF - transforming growth factor ß1), interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-18, yếu tố
hoại tử u (TNF-α). Tất cả các hoạt động này hiệp đồng gây nên sự tăng thấm

6


albumin qua màng lọc cầu thận và tích lũy chất nền ngoại bào, dẫn tới tăng

VN
U

protein niệu, xơ hóa cầu thận và xơ hóa ống thận [101].

Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy vai trò của áp lực oxi hóa (oxidative

tress) và các gốc oxi hóa hoạt động (reactive oxygen species) tạo ra bởi sự tăng

ac
y,

glucose máu. Các gốc oxi hóa này tác động lên nhiều quá trình như sự peroxid
của lipid màng tế bào, oxi hóa protein, sự co mạch thận, phá hủy DNA hay các
con đường như PKC, tạo thành AGE, TGF-beta hay ANG-II.

ha
rm

Với vitamin D, dù đã có những nghiên cứu lâm sàng cho thấy bổ sung
vitamin D không có hiệu quả kiểm soát đường máu hay chống lại sự tiến triển

dP

của ĐTĐ, song vẫn thấy được ảnh hưởng của vitamin D tới hệ renin-

-

an

angiotensin, quá trình viêm, bệnh lý khoáng xương, có liên quan mật thiết với
bệnh thận mạn [25].
Yếu tố huyết động:

ine

Siêu lọc và tổn thương tăng tính thấm quan sát được ở bệnh thận ĐTĐ

M

ed
ic

được cho là do tác dụng của các chất như prostanoid, nitric oxid, yếu tố ANF
(atrial natriuretic factor), hormon tăng trưởng GH (growth hormone), glucagon,
insulin và angiotensin-II (ANG-II). Ngoài ra còn có sự tăng trở kháng ở cả động
mạch đến và đi, tăng nhiều hơn ở động mạch đi gây tăng áp lực mao mạch cầu

Yếu tố di truyền:

Sc

-

ho

ol

of

thận làm tăng gradient áp lực thủy tĩnh. Tất cả điều trên làm tăng áp lực trong
cầu thận, tăng sản xuất chất nền tế bào mesangial và sự dày lên của màng lọc cầu
thận, biểu hiện ra là protein niệu, tiến triển từ microalbumin niệu tới
macroalbumin niệu [64].

Chỉ có khoảng 25 tới 40% bệnh nhân ĐTĐ type 2 biến chứng bệnh thận

@

bất kể việc kiểm soát đường máu. Thêm vào đó, bệnh thường liên quan giữa các

ht

anh chị em trong cùng gia đình hoặc rộng hơn là ở vài nhóm chủng tộc. Tỉ lệ
mắc bệnh cao hơn thường thấy ở những người có bố mẹ mắc bệnh. Song xét về

py

rig

chủng tộc, bệnh thường gặp hơn ở các nhóm như người Ấn Pima và nhiều hơn ở
người da đen so với người da trắng. Sự khác biệt chủng tộc này có thể được gây
ra bởi sự phân nhóm cụ thể của các locus khác nhau trên gen, gây ra sự nhạy

Co

cảm di truyền đối với căn bệnh này [95].
 Cơ chế bệnh sinh protein niệu trong đái tháo đường type 2

7


Microalbumin niệu và macroalbumin niệu không chỉ là dấu ấn của bệnh thận mà

VN
U

còn là nguyên nhân của tiến triển bệnh. Huyết động học cầu thận và hệ renin –
angiotensin đóng vai trò lớn trong sự xuất hiện của protein niệu. Sự mất cân
bằng giữa tiểu động mạch đến và đi xảy ra khi các cầu thận nguyên vẹn hoạt

ac
y,

động bù cho các cầu thận xơ hóa, bằng cách giãn các tiểu động mạch đến và co
các tiểu động mạch đi, làm màng lọc bị tổn thương dẫn tới thoát albumin vào
nước tiểu. Hệ renin – angiotensin bao gồm angiotensin II có tác dụng cảm ứng

ha
rm

sự biểu hiện của yếu tố chuyển dạng β ở tế bào mesangial. Như vậy, thuốc ức
chế men chuyển Angiotensin và chẹn thụ thể Angiotensin có thể làm chậm tiến
triển xơ hóa cầu thận mà không làm thay đổi áp lực cầu thận [44].

dP

o Hàng rào nội mạc và màng đáy cầu thận: Đường kính albumin nhỏ hơn
kích thước lỗ lọc trên hàng rào nội mạc, nhưng nhờ cấu trúc của lớp

an

glycoprotein hoạt động như một rào chắn dạng gel nên lớp nội mạc này

ine

không hoạt động như một sàng lọc. Màng đáy cầu thận lại hoạt động như

ed
ic

rào chắn cơ học và điện học. Mất điện tích âm của các proteoglycan liên
quan tới thoát albumin. Dù trong đái tháo đường có sự dày lên của màng
đáy, song đi kèm nó lại là sự tăng thoát albumin vào nước tiểu.

M

o Các tế bào có chân: Các tế bào này giúp chống mất protein vào nước tiểu

ol

of

thông qua hoạt động của khung xương tế bào trong các “chân” của chúng.
Các tế bào có chân trong bệnh thận dẹt và co rút lại, làm giảm quá trình
siêu lọc và làm tăng áp lực trong lòng cầu thận, gây protein niệu.

ho

o Ống lượn gần: Ống lượn gần trải qua một số thay đổi cấu trúc và chức

Sc

năng trong bệnh thận ĐTĐ. Ống này phì đại và màng đáy ống dày lên
trước khi protein niệu xuất hiện. Sự lọc của ống suy giảm liên quan tới vài

@

cơ chế: rối loạn chức năng lysosome, sự giảm các albumin vận chuyển,
thay đổi diềm bàn chải…

ht

1.1.2.2. Chẩn đoán và các giai đoạn bệnh thận đái tháo đường

py

rig

Chẩn đoán và phân chia giai đoạn tổn thương thận trong ĐTĐ cũng giống
như trong bệnh thận mạn nói chung. Định nghĩa và phân chia giai đoạn được sử
dụng trong nghiên cứu này dựa theo hướng dẫn của KDIGO (Kidney disease

Co

improving global outcomes): Bệnh thận mạn được định nghĩa là bất thường về

8


khỏe

VN
U

cấu trúc hoặc chức năng thận, tồn tại dài hơn 3 tháng, với các ảnh hưởng tới sức
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thận mạn (mỗi tiêu chuẩn tồn tại dài hơn 3

tháng): [70]
Có các dấu ấn của tổn thương thận (một hoặc nhiều hơn):

ac
y,

-

 Albumin niệu (AER ≥ 30 mg/24h; ACR ≥ 30 mg/g (≥ 3mg/mmol))

ha
rm

 Cặn nước tiểu bất thường

 Điện giải hoặc bất thường khác do rối loạn của ống thận
 Bất thường xác định bởi mô học

dP

 Bất thường cấu trúc xác định bởi hình ảnh
 Có tiền sử ghép thận

Giảm mức lọc cầu thận: mức lọc cầu thận < 60 mL/phút/1.73 m2

an

-

ine

Bệnh thận mạn được khuyến cáo phân chia theo nguyên nhân, theo
mức lọc cầu thận và theo mức albumin niệu như theo bảng dưới:

ed
ic

Bảng 1.1 : Phân độ bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2012)
Mức lọc cầu thận
(ml/phút/1.73 m2)
≥ 90

Bình thường hoặc cao

of

G1

60-89

Giảm nhẹ

ol

G2

ho

G3a

Sc

G3b
G4

Đánh giá

M

Mức độ

@

G5

45-59

Giảm nhẹ tới trung bình

30-44

Giảm trung bình tới nghiêm trọng

15-29

Giảm nghiêm trọng

<15

Suy thận

ht

Phân chia này được thực hiện dựa trên mức lọc cầu thận được tính bởi

py

rig

creatinin huyết thanh và/hoặc cystatin C huyết thanh [70]. Phân độ bệnh thận
dựa vào mức lọc cầu thận có nhiều hạn chế do phải hiệu chỉnh theo nhiều đặc
điểm của bệnh nhân. Vì vậy ngoài ra còn có cách phân độ khác dựa theo albumin

Co

niệu. Microalbumin niệu đã được chứng minh giá trị trong chẩn đoán sớm bệnh
thận ĐTĐ [41]. Theo albumin niệu, có 3 mức độ tiến triển của bệnh thận mạn.

9


Microalbumin niệu có một số thay đổi tùy theo cách thức đo, song lấy mẫu 24h

VN
U

đôi khi gặp khó khăn trong thực hành lâm sàng nên có thêm chỉ số được khuyến
cáo sử dụng là tỉ lệ albumin/creatinin (albumin-to-creatinin ratio- ACR).
Bảng 1.2: Phân độ bệnh thận mạn theo albumin niệu [70]

(AER) (mg/24h)

Tỉ lệ albumin/creatinine
(ACR)

<30

<3

<30

A2

30-300

3-30

A3

>300

>30

30-300

an

dP

A1

mg/g

ha
rm

mg/mmol

Đánh giá

ac
y,

Mức độ Tốc độ bài xuất albumin

>300

Bình thường
hoặc tăng nhẹ
Tăng

trung

bình
Tăng nghiêm
trọng

ine

KDIGO 2013 cũng đưa ra hướng dẫn tiên lượng cho bệnh thận mạn dựa

ht

@

Sc

ho

ol

of

M

ed
ic

trên GFR và albumin niệu. Công thức này giúp hạn chế nhược điểm của cả 2
cách phân loại [17].
Bảng 1.3: Tiên lượng bệnh thận mạn theo albumin và mức lọc cầu thận [70].

rig

Màu xanh: nguy cơ thấp

Co

py

Màu vàng: tăng nguy cơ trung bình
Màu cam: nguy cơ cao
Màu đỏ: nguy cơ rất cao

10


1.1.2.3. Các phương pháp đánh giá tổn thương thận

VN
U

Từ chẩn đoán của bệnh thận mạn, trên thực hành lâm sàng, người ta sử
dụng các phương pháp sau để đánh giá tổn thương thận: đánh giá các chỉ số hóa
sinh máu, xét nghiệm nước tiểu, đánh giá thay đổi trên chẩn đoán hình ảnh và

ac
y,

trên mô học thận.

 Chẩn đoán hình ảnh: Kích thước thận teo nhỏ trên siêu âm là bằng chứng của
tổn thương mạn của thận gây xơ hóa dẫn đến teo hai thận. Tuy nhiên, trong

ha
rm

bệnh thận mạn do ĐTĐ, kích thước hai thận có thể bình thường [2].
 Mô học thận qua sinh thiết: Trên sinh thiết thận, tổn thương cuối cùng của

dP

bệnh thận mạn tính do ĐTĐ cũng như nhiều nguyên nhân khác nhau là tổn

an

thương xơ hóa cầu thận, xơ hóa tổ chức kẽ và teo ống thận. Ở tiêu bản nhuộm
miễn dịch huỳnh quang, có sự lắng đọng IgG dọc theo thành mao mạch cầu
thận, ngoài ra còn có IgM, C3, fibrinogen, albumin. Quan sát trên kính hiển vi

ine

điện tử, màng nền dày lên ở hầu hết các quai mao mạch cầu thận được coi là

M

ed
ic

thay đổi sớm nhất ở bện nhân ĐTĐ có tổn thương thận. Kèm theo đó là giãn
rộng, tăng sinh chất mầm gian mạch tạo thành các hạch cùng với sự gia tăng
số lượng tế bào gian mạch [15]. Tuy nhiên, chỉ định sinh thiết thận để tìm
bằng chứng của bệnh thận mạn là rất hạn chế, đặc biệt ở bệnh nhân nghĩ đến

ol

of

bệnh thận mạn do ĐTĐ. Sinh thiết thận có ý nghĩa đối với bệnh thận giai đoạn
1 đến 3, khi có khả năng điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch. Khi suy

thận mạn đã tiến triển nặng, thận bị xơ hóa, teo, sinh thiết thận không được
chỉ định vì không có ý nghĩa lâm sàng [2]. Như vậy, sinh thiết thận ở bệnh

Sc

ho

nhân ĐTĐ ít có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng.
 Đánh giá các chỉ số xét nghiệm nước tiểu:

@

 Protein niệu: Protein niệu là thuật ngữ chung chỉ sự tăng lượng protein trong
nước tiểu. Protein niệu phản ánh sự mất protein từ huyết thanh bởi a) tăng
tính thấm màng lọc đối với các protein trọng lượng phân tử lớn như albumin

py

rig

ht

hoặc protein khác, b) chức năng tái hấp thu không hoàn toàn của ống thận, c)
tăng nồng độ trong máu của các protein trọng lượng phân tử thấp như chuỗi
nhẹ globulin miễn dịch. Protein niệu cũng có thể phản ánh sự mất protein từ

Co

ống thận hoặc đường tiểu dưới. Nếu protein niệu cao ≥ 1g/24h thường là có
tổn thương cầu thận. Nếu protein niệu < 1g/24h, tốc độ giảm mức lọc cầu

11


thận tương ứng khoảng 1,7 mL/phút/1,73 m2/năm, nhưng nếu giá trị này >

VN
U

3g/24h, tốc độ giảm tương ứng vào khoảng 8,3 mL/phút/1,73 m2/năm [2].
 Albumin niệu: thường gặp trong bệnh thận mạn, tuy nhiên đây không phải là
phát hiện không đổi ở mọi bệnh thận. Trong xơ hóa cầu thận do ĐTĐ, đây

ac
y,

được coi là dấu ấn sớm nhất khi mà chưa có sự giảm mức lọc cầu thận. Với
cơ chế xuất hiện albumin là do tổn thương cầu thận và ống thận, albumin
niệu được tính toán là thành phần chủ yếu của protein niệu, ngoài ra còn có

ha
rm

các protein trọng lượng phân tử thấp khác như β2 microglobulin, amylase,
protein Tamm-Horsfall [14]. Tốc độ mất qua nước tiểu của albumin được

dP

biểu hiện qua chỉ số AER với ngưỡng xác định bệnh thận mạn là ≥ 30
mg/24h. con số này tương đương với chỉ số ACR ở mẫu nước tiểu ngẫu

nhiên ở giá trị ≥ 3mg/mmol [70]. Tiến triển của albumin niệu qua các

ho

ol

of

M

ed
ic

ine

an

phương pháp đánh giá được trình bày như trong hình 1.1.

Sc

Hình 1.1. Tiến triển của albumin niệu [51]

@

 Cặn nước tiểu bất thường: các cấu trúc như tế bào, trụ, vi sinh vật có thể xuất
hiện trong cặn nước tiểu ở nhiều rối loạn bệnh thận khác nhau, nhưng tế bào
ống thận, hồng cầu, trụ bạch cầu…và số lượng lớn các hồng cầu bất thường

py

rig

ht

hình dáng là đặc trưng của tổn thương thận.
 Điện giải và các bất thường bởi ống thận: do rối loạn tái hấp thu và bài tiết
của ống thận. Các đặc điểm này có thể không phổ biến, nhưng lại đặc trưng
cho bệnh thận [70].

Co

 Đánh giá các chỉ số sinh hóa máu: creatinin là chỉ số được sử dụng phổ biến
nhất trong thực hành lâm sàng để ước lượng mức lọc cầu thận. Creatinin có

12


trọng lượng phân tử 108,1 kDa nên dễ dàng lọc qua cầu thận, không bị ống

VN
U

thận tái hấp thu, ống lượn xa bài tiết một lượng không đáng kể. Creatinin dễ
định lượng, vì vậy độ thanh thải creatinin được dùng để đánh giá mức lọc cầu
thận [9]. Hạn chế chính của các phương pháp dựa trên creatinine thường được

ac
y,

sử dụng để ước tính chức năng thận là chúng thiếu khả năng áp dụng trên toàn
bộ các giá trị mức lọc cầu thận và đánh giá thấp mức hơn các mức lọc cầu
thận > 60 mL/phút/1,73m2. Lấy với công thức MDRD làm ví dụ, các nhà

ha
rm

nghiên cứu cho thấy công thức này thường đánh giá mức lọc cầu thận thấp
hơn ở đối tượng có chức năng thận bình thường. Do được xây dựng trên đối

dP

tượng là các bệnh nhân bệnh thận mạn, MDRD được hiệu chỉnh tốt nhất cho
bệnh thận ĐTĐ, ghép thận hoặc cho người Mỹ - Phi. Công thức này vẫn chưa
được hiệu chỉnh cho các chủng tốc khác hoặc ở trẻ em hay người già hơn 70

an

tuổi [16]. Các phương pháp ước tính chính xác sự suy giảm bệnh lý sớm của

ine

mức lọc cầu thận đặc biệt cần thiết để có các biện pháp can thiệp thích hợp đã
được chứng minh là làm chậm tiến triển bệnh thận mạn giai đoạn cuối và

M

ed
ic

giảm nguy cơ bệnh tim mạch ở những người mắc bệnh tiểu đường. Các
nghiên cứu gần đây cho thấy rằng ước tính mức lọc cầu thận dựa trên nồng độ
cystatin C huyết thanh có thể cung cấp một phương pháp đơn giản và chính
xác để phát hiện và theo dõi sự suy giảm sớm chức năng thận [23].

of

1.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh để đánh giá tổn thương thận ở bệnh
nhân ĐTĐ type 2

ho

ol

1.2.1. Đại cương về cystatin C
Năm 1985, lần đầu tiên nồng độ của cystatin C được Simonsen chỉ ra là

Sc

có mối liên hệ với mức lọc cầu thận [96]. Tên gọi Cystatin được sử dụng chính

@

thức từ năm 1981, đặt bởi Barrett là nhà khoa học làm việc với các chất ức chế
cystein proteinase. Tuy vậy, người tìm ra cystatin C trong dịch não tủy lại là
Clausen khi ông điện di và phát hiện ra một “vết gamma” lạ, vào năm 1961,

rig

ht

cùng thời điểm với Flynn và Butler tìm thấy chất này trong nước tiểu [39, 48].
Cystatin C là một protein trọng lượng phân tử thấp, M= 13.359 kDa, bao

Co

py

gồm 120 acid amin [43]. Cystatin C cuộn xoắn dạng monomer, ở dạng không
gian 3 chiều cũng cuộn dạng dimer, bao gồm 2 phân tử (hình) [76].

13


VN
U
ac
y,
ha
rm

dP

Hình 1.1 : Cấu trúc không gian của cystatin C. . (A). mô hình cuộn xoắn dạng
monomer của cystatin C. (B) Mô hình cuộn xoắn 3D dimer [76]

an

Chức năng sinh lý của cystatin C được cho là để điều hòa các proteinase
nội sinh do lysosome của tế bào chết hoặc bị bệnh tiết ra [33]. Cystatin C dường

ine

như cũng có vai trò trong phòng vệ chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn, hay sự

M

ed
ic

nhân lên của virus [86].
 Tổng hợp và bài xuất cystatin C
Cystatin C được mã hóa bởi gene CST3. Gene CST3 gồm 3 exon, 2
intron với chiều dài khoảng 4,3Kb [76]. Gene này có các đặc điểm giống như

ho

ol

of

các gene “giữ nhà” (house keeping gene) như không có hộp CAAT, có vùng đa
GGGCGG, có đoạn giàu AT trong vùng điều hòa phiên mã [52].
Qua thí nghiệm nghiên cứu ở chuột sử dụng protein gắn iodine, người ta
thấy độ thanh thải của cystatin C khoảng xấp xỉ 94%, mức giải phóng thêm ở
thận ít hơn 0,34 ml/phút, nghĩa là cystatin C gần như bị loại bỏ sau khi qua bộ

Sc

lọc tiểu cầu thận [98]. Ngoài ra, cystatin C cũng được chuyển hóa bởi papain

@

protease hay elastase bạch cầu trung tính. Sau chuyển hóa, cystatin C trở thành
các đoạn peptid nhỏ hơn hoặc các acid amin thành phần [55]. Nếu không có tổn
thương của ống thận, cũng sẽ không có sự rò rỉ của cystatin C từ mạch máu vào

rig

ht

ống thận [43, 99]. Những đặc điểm trên khiến cystatin C có ưu thế hơn creatinin
trong việc đánh giá mức lọc cầu thận.

py

 Dải nồng độ cystatin C
Nồng độ cystatin C chịu ảnh hưởng rất ít bởi giới và tuổi, tùy từng nghiên

Co

cứu sử dụng các kĩ thuật định lượng khác nhau, dải nồng độ cystatin C cũng
khác nhau, Song giữa các độ tuổi trong cùng nghiên cứu thì không có sự khác

14


biệt nồng độ cystatin C huyết thanh [84]. Nhìn chung, cystatin C huyết thanh ở

VN

U

người trưởng thành khỏe mạnh dao động trong khoảng 0,5-1,2 mg/L cho cả 2
giới nam và nữ, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai giới này [87].

ac
y,

1.2.2. Cystatin C trong vai trò là chất chỉ điểm tổn thương thận ĐTĐ
Cystatin C được sản xuất với tốc độ hằng định ở tất cả tế bào có nhân và
được lọc tự do qua cầu thận. Giống như các protein trọng lượng phân thử thấp
khác, cystatin C được tái hấp thu và chuyển hóa ở ống lượn gần. Các ống lượn

ha
rm

không bài xuất thêm và chỉ có một lượng cực kì nhỏ được bài tiết ngoài thận.
Bởi vậy, nồng độ trong máu của cystatin C chỉ phụ thuộc vào mức lọc cầu thận

dP

và không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như chế độ ăn, tình trạng dinh dưỡng,
trạng thái viêm hoặc các bệnh lý ác tính khác. Sau nhiều nghiên cứu, các hạn chế
của cystatin C trong vai trò là marker của mức lọc cầu thận cũng được chỉ ra,

an

bao gồm: cường giáp không điều trị làm tăng nhẹ cystatin C, suy giáp làm giảm

ine

nhẹ nồng độ cystatin C. Vài nghiên cứu khác chỉ ra sử dụng glucocorticoid liều
cao làm tăng nồng độ cystatin C sau ghép gan. Thêm vào đó, các nghiên cứu

M

ed
ic

dịch tễ học lớn quan sát thấy mối quan hệ giữa tăng nồng độ cystatin C và tăng
biến cố tim mạch về cả tỉ lệ mắc và tỉ lệ chết. Điều này gợi ý mối liên quan trực
tiếp giữa sinh bệnh học của biến cố tim mạch và cystatin C, trong đó cystatin C
là protein bảo vệ của thành mạch trong tình trạng xơ vữa mạch.

ho

ol

of

Cystatin C có lợi ích trong việc phát hiện bệnh thận mạn mới phát triển
mà không cần hiệu chỉnh tuổi và các yếu tố nhân trắc học. Một số nhóm nghiên
cứu đã phát triển các phương trình tính mức lọc cầu thận ước tính từ cystatin C
huyết thanh bằng cách sử dụng các phương pháp tương tự như đã dùng cho
creatinin. Một số công thức tính MLCT dựa vào cystatin C huyết thanh trong các

Co

py

rig

ht

@

Sc

nghiên cứu được thể hiện trong bảng 1.4.

15


Bảng 1.4: Các phương trình tính mức lọc cầu thận bằng cystatin C [62]
Kĩ thuật

Tiêu chuẩn

Cystatin C (mg/L)

đo

vàng xác định

cystatin
C

MLCT
51

PENIA

Cr-EDTA

nghiên cứu

Người được
ghép thận

ac
y,

MLCT= (78/cystatin C) + 4

Quần thể

VN
U

Phương trình

MLCT= (80,35/cystatin C) – 4,32

PETIA

PENIA

Iohexol

dP

MLCT= (87,1/cystatin C) – 6,87

ha
rm

(n=25)

125

I-

M

of

(nếu là nữ)

ol

MLCT= (86,7/cystatin C) - 4,2

ho

MLCT= 66,8 ×cystatin C -1.30

@

Sc

MLCT = 76,6 × cystatin C -1,16

ht

MLCT= (162/cystatin C) - 30

Người lớn
(n=100)

Iohexol

Người lớn
(n=100)

Iohexol

Người lớn
(n=451)

Iohexol

Người lớn

PETIA

PETIA

(n=451)
PENIA

99

PENIA

Iothalamate

-Tc-DTPA

PENIA

Iothalamate

PETIA

Inulin

PENIA

99

MLCT= 87,62 × cystatin C-1,693

PETIA

Iohexol

rig

ĐTĐ (n=251)
Bệnh thận mạn

(n=357)
Người được
ghép thận
(n=103)
Bệnh thận mạn
(n=184)

Log MLCT = 1,962 + [1,123 ×
log(1/cystatin C)]

py

(n=123)

Iohexol

MLCT= 99,19×cystatin C -1,713 ×0,823 PETIA
(nếu là nữ)
MLCT= (87,62×cystatin C)-1,693×0,94

Bệnh thận mạn

PENIA

ed
ic

MLCT= 99,434×cystatin C -1,5837

(n=40, 29 có

ĐTĐ)

ine

MLCT= 77,239×cystatin C

an

iothalamate

-1,2623

Người lớn

Co

×1,376 (nếu nhỏ hơn 14 tuổi) × 0,94
(nếu là nữ)

16

-Tc-DTPA

Bệnh thận mạn
(n=536)
Trẻ em (n=85)