Nhận xét kết quả đình chỉ thai nghén của phác đồ mifepriston phối hợp misoprostol từ tuần 13 đến tuần 20 tại bệnh viện phụ sản trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

dP
ha
rm

ac
y,

VN
U

KHOA Y DƯỢC

an

KHỔNG THỊ HOA

ine

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐÌNH CHỈ THAI NGHÉN CỦA

ed
ic

PHÁC ĐỒ MIFEPRISTON PHỐI HỢP MISOPROSTOL
TỪ TUẦN 13 ĐẾN TUẦN 20 TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN

Sc

ho

ol

of

M

TRUNG ƯƠNG

Co

py

rig

ht

@

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI - 2019


KHOA Y DƯỢC

dP
ha
rm

ac

y,

Người thực hiện: KHỔNG THỊ HOA

VN
U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐÌNH CHỈ THAI NGHÉN
CỦA PHÁC ĐỒ MIFEPRISTON PHỐI HỢP

an

MISOPROSTOL TỪ TUẦN 13 ĐẾN TUẦN 20

M

ed
ic

ine

TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

of

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

Sc

ho
ol

(NGÀNH Y ĐA KHOA)

@

Khóa: QH.2013.Y

ht

Người hướng dẫn khoa học:

rig

1. PGS.TS. Vũ Văn Du

Co

py

2. Ths.Bs. Nông Minh Hoàng

HÀ NỘI - 2019


LỜI CẢM ƠN

VN

U

Trong quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành khóa luận, em đã nhận
được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin
chân thành gửi lời cảm ơn tới:

dP
ha
rm

ac
y,

Ban chủ nhiêm, thầy/cô bộ môn Phụ Sản, Khoa Y Dược, Đại học Quốc
gia Hà Nội.
Ban giám đốc bệnh viện, phòng kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Phụ sản
Trung ương.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu.

ed
ic

ine

an

Em xin gửi lời cảm ơn tới các Thầy/Cô Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ
trong hội đồng khoa học thông qua đề cương, hội đồng khoa học bảo vệ khóa
luận đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho em trong quá trình nghiên cứu, hoàn
chỉnh khóa luận tốt nghiệp chuyên ngành y đa khoa.

Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới:

of

M

PGS.TS. Vũ Văn Du, người thầy kính yêu đã tận tâm dìu dắt, giúp đỡ
hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

ho
ol

ThS. BS Nông Minh Hoàng, thầy đã luôn quan tâm, hết lòng giúp đỡ, chỉ
bảo ân cần trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Co

py

rig

ht

@

Sc

Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia

đình, bạn bè đã động viên, chia sẻ với em trong suốt quá trình học tập và nghiên
cứu.

Khổng Thị Hoa


VN
U

LỜI CAM ĐOAN

ac
y,

Em là Khổng Thị Hoa, sinh viên khoá QH.2013.Y, ngành y đa khoa,
Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan:

dP
ha
rm

1. Đây là luận văn do bản thân em trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS. Vũ Văn Du và ThS. BS. Nông Minh Hoàng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.

an

Em xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

ed
ic

ine

này.

Hà Nội, ngày

tháng

năm 2019

Người cam đoan

Khổng Thị Hoa


VN
U

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
: buồng tử cung.

BVPSTƯ

: bệnh viện Phụ sản trung ương.

CTC

: cổ tử cung.

ĐCTN

: đình chỉ thai nghén.

MFP

: mifepriston.

MSP

: misoprostol.

PG

: prostaglandin.

TDKMM

: tác dụng không mong muốn.

WHO

: World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới).

dP
ha
rm

an
ine
ed
ic
M
of
ho
ol
Sc

@
ht
rig
py
Co

ac
y,

BTC


VN
U

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3
1.1. Đại cương về sinh lý tử cung .................................................................. 3

ac
y,

1.1.1. Giải phẫu và mô học tử cung khi chưa có thai ................................. 3
1.1.2. Những thay đổi của cổ tử cung và tử cung khi có thai ..................... 3

dP
ha
rm

1.1.3. Đặc điểm tử cung khi có thai 3 tháng giữa ....................................... 4
1.2. Nguyên nhân của chuyển dạ ................................................................... 5
1.2.1. Vai trò của Prostaglandin.................................................................. 5
1.2.2. Sự chín muồi cổ tử cung ................................................................... 6

an

1.2.3. Vai trò của Estrogen và progesteron ................................................. 6

ine

1.2.4. Vai trò của Oxytoxin......................................................................... 6
1.2.5. Các yếu tố khác ................................................................................. 6

ed
ic

1.3. Các phương pháp đình chỉ thai nghén cho thai từ 13 đến 20 tuần tuổi .. 6
1.3.1. Phương pháp ngoại khoa .................................................................. 6

M

1.3.2. Phương pháp ĐCTN nội khoa- gây sẩy thai ..................................... 7

of

1.4. Misoprostol và Mifepristone ................................................................... 9
1.4.1. Prostaglandin..................................................................................... 9

ho

ol

1.4.2. Misoprostol ..................................................................................... 10
1.4.3. Mifepristone .................................................................................... 13

Sc

1.5. Các nghiên cứu về phác đồ MFP phối hợp MSP để ĐCTN giai đoạn ba
tháng giữa ..................................................................................................... 15

@

1.5.1. Các nghiên cứu trên thế giới ........................................................... 15

ht

1.5.2. Nghiên cứu ở Việt Nam .................................................................. 18

rig

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....... 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 20

Co

py

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng ....................................................... 20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 20

2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu ............................................................. 20


2.3. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 20

VN
U

2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................................... 21
2.5. Phương pháp thu thập thông tin ............................................................ 21
2.5.1. Kỹ thuật và công cụ thu thập thông tin ........................................... 21

ac
y,

2.5.2. Biến số và các chỉ số nghiên cứu .................................................... 21
2.5.3. Kỹ thuật phân tích số liệu ............................................................... 22

dP
ha
rm

2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 22
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 23
3.1. Đặc điểm chung của phụ nữ trong nghiên cứu ..................................... 23
3.2. Hiệu quả của phương pháp ................................................................... 26

an

3.3. Tác dụng không mong muốn ................................................................ 30

ine

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 32
4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ..................................................... 32

ed
ic

4.1.1. Tuổi của thai phụ ............................................................................ 32
4.1.2. Đặc điểm về nghề nghiệp và trình độ học vấn ............................... 32

M

4.1.3. Tình trạng hôn nhân, tiền sử ĐCTN và tiền sử sinh đẻ .................. 33

of

4.1.4. Lý do ĐCTN .................................................................................. 34
4.1.5. Tuổi thai trong nghiên cứu.............................................................. 34

ho
ol

4.2. Bàn luận về hiệu quả của phương pháp ................................................ 35
4.2.1. Bàn luận về tỷ lệ thành công của phương pháp .............................. 35

Sc

4.2.2. Bàn luận về thời gian sẩy thai ......................................................... 36

@

4.2.3. Lượng MSP cần thiết cho sẩy thai .................................................. 37
4.2.4. Bàn luận về sổ rau ........................................................................... 38

ht

4.2.5. Về thời gian nằm viện ..................................................................... 39

rig

4.2.6. Tác dụng không mong muốn .......................................................... 39

py

KẾT LUẬN .................................................................................................... 41
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 42

Co

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 43


VN
U

DANH MỤC BẢNG

dP

ha
rm

ac
y,

Bảng 3.1. Đặc điểm nhân trắc học của đối tương
Bảng 3.2. Đặc điểm về tình trạng hôn nhân và tiền sử sản khoa của
đối tượng

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

ed

ic

ine

an

Bảng 3.3. Tuổi thai của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.4. Tỷ lệ thành công của phương pháp
Bảng 3.5. Tỷ lệ sẩy thai phân bố theo thời gian
Bảng 3.6. Thời gian sẩy trung bình trong các nhóm tuổi mẹ, tiền sử
sản khoa
Bảng 3.7. Thời gian sẩy thai và lượng MSP trung bình gây sẩy thai
theo tuổi thai
Bảng 3.8. Thời gian sổ rau trung bình và lượng MSP bổ sung để sổ
rau trung bình theo tuổi thai
Bảng 3.9. Thời gian nằm viện trung bình theo tuổi thai
Bảng 3.10. Tác dụng không mong muốn

Trang
23
24

25
26
26
27
38
39
30
30

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

ed
ic

ine

an

ac
y,

dP
ha
rm

Biểu đồ 3.1. Lý do đình chỉ thai nghén
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ sổ rau phân bố theo thời gian

VN
U

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Trang
25
29


Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

ed
ic

ine

an

ac
y,

dP
ha
rm

Hình 1.1. Sơ đồ tử cung cắt đứng ngang
Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của misoprostol
Hình 1.3. Phân bố nồng độ MSP trong huyết tương
Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của mifepriston

VN
U

DANH MỤC HÌNH

Trang
3
11
11
13


ĐẶT VẤN ĐỀ

M

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

VN
U

Việt Nam được coi là một trong những nước có tỷ lệ phá thai cao nhất

trong khu vực và trên thế giới. Theo thống kê của Bộ Y tế, mỗi năm Việt Nam
có khoảng một triệu trường hợp phá thai, tương ứng khoảng 51,9 trường hợp
phá thai/ 100 trường hợp sinh [14],chưa kể những trường hợp phá thai tại các
cơ sở y tế tư nhân mà chưa kiểm soát được. Số trường hợp phá thai to cũng tăng
lên cùng với sự gia tăng số lượng mang thai ngoài ý muốn. Tại Bệnh viện Phụ
sản Trung ương, trong hai năm 2004-2005 có 11.826 trường hợp nạo hút thai,
trong đó bao gồm 1.082 trường hợp phá thai to, chiếm 9,1%[15]. Hiện nay con
số này có thể còn cao hơn.
Tại Việt Nam, theo Hướng dẫn chuẩn Quốc gia về dịch vụ chăm sóc sức
khỏe sinh sản của Bộ Y tế, phá thai to là những trường hợp phá thai từ 13 đến
22 tuần [5]. Khó khăn đầu tiên của phá thai to là làm mềm và mở cổ tử cung
(CTC). Phương pháp nong và nạo gắp trước đây có nhiều tai biến đang dần
được thay thế bằng thuốc làm mềm và chín muồi CTC bằng Misoprostol
(MSP), một một hoạt chất tương tự prostaglandin nhằm hạn chế nhược điểm
của pháp thai to bằng phương pháp cổ điển như nong, nạo.

ho
ol

of

Việc sử dụng các thuốc như misoprostol (MSP), mifepriston (MFP) gây
sẩy thai đã có từ những năm 1980. Nhiều phác đồ có MFP đã được áp dụng tại
nhiều nước trên thế giới với kết quả cho thấy đây là phương pháp an toàn, hiệu
quả và tiện lợi. Tại Việt Nam đã có nhiều bệnh viện và trung tâm lớn nghiên
cứu các phác đồ phá thai theo phương pháp này.

Co

py

rig

ht

@

Sc

Tuy nhiên tại Việt Nam, các nghiên cứu hiện tại đa phần báo cáo về tác
dụng gây sẩy thai của MSP trên thai nghén quý I ( 3 tháng đầu) [2, 17, 59].
Trong khi đó, do nhiều lý do khác nhau vẫn không ít phụ nữ có nhu cầu phá
thai khi thai đã bước sang quý II ( 3 tháng giữa). Đối với những đối tượng này,
phá thai bằng thuốc là những lựa chọn được cân nhắc hàng đầu. Tại Bệnh viện
Phụ sản Trung ương, MSP được sử dụng cho thai quý II từ năm 1999. Có nhiều
phác đồ kết hợp Mifepristone và Misoprostol với liều lượng, khoảng cách dùng,
đường dùng thuốc khác nhau đưa đến hiệu quả ĐCTN khác nhau. Phác đồ:
uống 200 mg MFP sau 24 giờ thì đặt âm đạo 800 mcg MSP, tiếp theo mỗi

1


ac
y,

VN
U

3 giờ lại ngậm dưới lưỡi 400 mcg MSP, tổng cộng 5 liều để ĐCTN chưa có
trong Hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản [5].

Chúng tôi thực hiện đề tài: “ Nhận xét kết quả đình chỉ thai nghén
của phác đồ Mifepristone phối hợp với Misoprostol từ tuần 13 đến tuần 20
tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương” với 2 mục tiêu:

dP
ha
rm

1. Mô tả đặc điểm của các bệnh nhân thai từ tuần 13 đến tuần 20 đến đình
chỉ thai nghén tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng 8/2015 đến tháng
10/2016.

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

ed
ic

ine

an

2. Đánh giá kết quả đình chỉ thai nghén của các đối tượng trên.

2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

VN
U

1.1. Đại cương về sinh lý tử cung

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

1.1.1. Giải phẫu và mô học tử cung khi chưa có thai
Tử cung là một tạng rỗng của cơ quan sinh dục, nằm trong tiểu khung,
sau phúc mạc, giữa bàng quang ở phía trước và trực tràng ở phía sau. Tử cung
có hình nón dẹt, chia làm 3 phần: thân, eo, cổ.

ed
ic

Hình 1.1. Sơ đồ tử cung cắt đứng ngang [1].

@

Sc

ho
ol

of

M

Thân tử cung: hình thang, rộng ở trên gọi là đáy tử cung, hai sừng ở hai
góc bên, dài khoảng 4-5 cm, rộng 4 cm.
Eo tử cung: thắt nhỏ, dài khoảng 0,5 cm
Cổ tử cung: là phần thấp nhất của tử cung, dài 2-3 cm, rộng 2 cm, tròn,
đều, mật độ chắc [1].
Bản chất cấu tạo cơ thành tử cung là cơ trơn xen lẫn mô liên kết. Tỷ lệ
giữa cơ trơn và mô liên kết giảm dần từ đáy đến CTC. Cơ của CTC chủ yếu là
cơ dọc, khi chuyển dạ các thớ cơ rút ngắn dần gọi là hiện tượng xóa mở CTC

[11].
1.1.2. Những thay đổi của cổ tử cung và tử cung khi có thai

Co

py

rig

ht

1.1.2.1. Thay đổi ở tử cung
Trong nửa đầu của thời kỳ thai nghén tổ chức tử cung phát triển mạnh và
trọng lượng tăng chủ yếu vào giai đoạn này. Tháng thứ 04 - 05 thời kỳ thai
nghén, thành tử cung dầy nhất khoảng 25 mm, trong khi không có thai chỉ dầy
10 mm. Đến cuối thời kỳ thai nghén, chiều dầy thân tử cung giảm xuống còn
05 – 10 mm.
3


ac
y,

VN
U

Sự phát triển quan trọng này của tử cung là do ba yếu tố: bản thân các
sợi cơ tử cung đã tăng sinh; các mạch máu kể cả động mạch, tĩnh mạch, mao
mạch đều tăng lên và xung huyết; cuối cùng, cũng như toàn bộ cơ thể và các
cơ quan khác thuộc bộ phận sinh dục khi có thai tử cung giữ nước nhiều [8,

12].

ine

an

dP
ha
rm

1.1.2.2. Thay đổi của cổ tử cung khi có thai
Khi mang thai CTC mềm ra là do mô liên kết ở CTC tăng sinh và giữ nước
mềm từ trung tâm đến ngoại vi, CTC người con rạ mềm hơn của người con so.
CTC thay đổi dài dần theo tuổi thai. Ở thời điểm 20 - 25 tuần CTC có
chiều dài lớn nhất. Màng ối dính tương đối sát vào mặt trong buồng tử cung
(BTC) và lỗ trong CTC. Nguy cơ đẻ non cũng hay được phát hiện sớm ở thời
điểm này. Theo Nguyễn Mạnh Trí, độ dài CTC dài nhất ở thời điểm 24 tuần,
vào khoảng 46,07 ± 4,36 mm. Chiều dài CTC giảm dần và rõ rệt sau 32 tuần,
nhưng không ngắn hơn so với độ dài thời điểm thai 14 - 19 tuần [19].

Sc

ho
ol

of

M

ed

ic

1.1.2.3. Thay đổi ở eo cổ tử cung (đoạn dưới cổ tử cung)
Trước khi có thai, eo tử cung chỉ là một vòng nhỏ, chỉ khoảng 05 – 10 mm
nằm giữa CTC và thân tử cung. Khi có thai những tháng cuối eo tử cung giãn
rộng, dài ra và mỏng dần biến thành đoạn dưới tử cung. Cho tới khi chuyển dạ,
đoạn dưới tử cung dài tới 10 cm.
Về cấu trúc đoạn dưới chỉ có hai lớp cơ: lớp cơ ngoài và lớp cơ trong, không
có lớp cơ đan ở giữa. Vì vậy, ngoại sản mạc hình thành ở đoạn dưới cũng không
dầy bằng đoạn thân. Cũng do vậy đoạn dưới tử cung là phần dễ vỡ nhất trong cuộc
chuyển dạ và sẩy thai, dễ chảy máu nhất khi có rau bám thấp [4].

rig

ht

@

1.1.3. Đặc điểm tử cung khi có thai 3 tháng giữa
Khi có thai, cơ thể người mẹ có nhiều thay đổi, hai hormon ảnh hưởng
trực tiếp đến giai đoạn này là estrogen và progesteron. Những thay đổi nội tiết
là nguyên nhân chính dẫn tới những thay đổi về cấu trúc và chức năng của thân,
eo ,CTC [59].

Co

py

Mật độ: khi có thai tử cung mềm. Dưới tác dụng của progesteron, cơ tử
cung giảm trương lực, các mạch máu tăng sinh, các sợi cơ phì đại và ngấm

nước.

4


VN
U

Thân tử cung: ở tuổi thai 4 - 5 tháng cơ tử cung dày nhất khoảng 25
mm,tử cung có hình không đối xứng, tuổi thai này ngôi chưa ổn định. Chiều
cao tử cung trên vệ 8-12 cm. Vào thời điểm thai 16-20 tuần đáy tử cung tiếp
xúc với thành bụng trước.

ac
y,

Eo tử cung: giãn mỏng dần và dài ra. Đoạn dưới tử cung được thành lập
trong suốt thai kỳ và rõ rệt khi có chuyển dạ.

dP
ha
rm

Cổ tử cung: mềm hơn khi chưa có thai. CTC người con dạ mềm hơn con
so. Màng ối dính vào mặt trong buồng tử cung và lỗ trong CTC. Chiều dài CTC
thay đổi theo hai gia đoạn thai kỳ. Giai đoạn đầu, CTC dài dần ra, giai đoạn sau
rút ngắn lại. Thời điểm CTC dài nhất là ở tuần 24, khoảng 46,07  4,36mm

an

[19].

ed
ic

ine

Do TC ít co bóp, đồng thời CTC dài nên trong 3 tháng giữ ít xảy ra hiện
tượng sẩy thai, đây được coi là thời kỳ sống bình yên giữ mẹ và thai. Tuy nhiên,
đây cũng chính là khó khăn nếu phải gây sẩy thai vào thời kỳ này. Có sự cân
bằng về nội tiết trong máu mẹ làm cơ tử cung kém đáp ứng với kích thích cơ
học. Chưa có sự tăng prostaglandin (PG) để giúp làm mềm CTC [8, 12].

ho
ol

of

M

1.2. Nguyên nhân của chuyển dạ
Động lực chính của cuộc chuyển dạ là cơn co tử cung (CCTC). Người ta
đã đưa ra nhiều giả thuyết để giải thích những nguyên nhân phát sinh những
cơn co gây chuyển dạ, có một số giả thuyết được chấp nhận trong đó có vai trò
khởi phát của Prostaglandin (PG).

Co

py

rig

ht

@

Sc

1.2.1. Vai trò của Prostaglandin
Các PG là những chất có thể làm thay đổi hoạt tính co bóp của cơ tử
cung. Sự sản xuất PGF2 và PGE2 tăng dần trong quá trình thai nghén và đạt
tới giá trị cao trong nước ối, màng rụng và trong cơ tử cung vào lúc bắt đầu
cuộc chuyển dạ đẻ. Giảm oxy trong quá trình chuyển dạ làm tăng quá trình tổng
hợp PG.
Prostaglandin được tổng hợp từ màng rụng và màng ối. Các yếu tố: bấm
ối, nhiễm trùng ối, tách ối có thể gây tăng tổng hợp đột ngột PG vào cuối thai
kỳ [63, 75]. Người ta có thể gây chuyển dạ bằng cách tiêm PG dù ở bất kỳ tuổi
thai nào.
5


dP
ha
rm

ac
y,

VN
U

1.2.2. Sự chín muồi cổ tử cung
Cấu trúc CTC gồm: mô liên kết, nguyên bào sợi, tuyến nhầy, mạch máu
và chỉ có khoảng 30% là sợi cơ. Các phân tử collagen tập hợp thành chuỗi tạo
nên các sợi fibrin hình sọc. Khi gần đủ tháng số các liên kết collagen nội phân
tử theo dạng ngang giảm đi và trở nên dễ hòa tan.
Năm 1983, Uldberg là người đầu tiên cho rằng PG tác động vào quá trình
ly giải collagen ở mô CTC, làm CTC chín muồi và mềm ra.
Một cách giải thích mang tính cơ học cho mối liên quan giữa CTC và
chuyển dạ đó là sự căng của CTC, CTC bị căng ra hay bị kích thích là yếu tố
quan trọng gây cơn co tử cung [52].

M

ed
ic

ine

an

1.2.3. Vai trò của Estrogen và progesteron
Trong quá trình thai nghén các chất estrogen tăng nhiều lần, làm tăng
tính kích thích các sợi cơ trơn của tử cung và tốc độ lan truyền của hoạt động
điện, cơ tử cung trở nên mẫn cảm hơn với các tác nhân gây CCTC, đặc biệt là
oxytocin. Estrogen làm tăng sự phát triển của lớp cơ tử cung và thuận lợi cho
việc tổng hợp các PG từ màng rụng và màng ối.
Progesteron có tác dụng ức chế cơn co tử cung. Nồng độ progesteron
giảm ở cuối thời kỳ thai nghén làm tăng tỷ lệ estrogen/ progesteron là tác nhân
gây chuyển dạ [25].

Sc

ho
ol

of

1.2.4. Vai trò của Oxytoxin
Người ta đã xác định có sự tăng tiết oxytocin ở thuỳ sau tuyến yên của
người mẹ trong chuyển dạ đẻ. Tuy vậy oxytocin không đóng vai trò để gây
chuyển dạ đẻ mà chủ yếu làm tăng nhanh quá trình chuyển dạ đang diễn ra [28].

@

1.2.5. Các yếu tố khác
Yếu tố thai nhi: thai vô sọ hoặc thiểu năng thượng thận thì thai nghén
thường kéo dài, ngược lại nếu cường thượng thận sẽ gây đẻ non.

ht

1.3. Các phương pháp đình chỉ thai nghén cho thai từ 13 đến 20 tuần tuổi

py

rig

1.3.1. Phương pháp ngoại khoa
1.3.1.1. Phương pháp nong và gắp đơn thuần

Co

Tiến hành nong rộng CTC bằng cách sử dụng nong bằng kim loại, sau
đó dùng kẹp gắp thai và rau, nạo lại BTC bằng dụng cụ. Phương pháp này chỉ
áp dụng với những thai ở giai đoạn đầu của ba tháng giữa.
6


VN
U

Phương pháp này có nhiều nhược điểm như nong rộng CTC khó khăn,
gây đau, thường gặp tai biến như rách CTC, thủng tử cung, tổn thương các tạng
lân cận, nhiễm khuẩn, dính BTC… dẫn đến vô sinh sau này. Hiện nay không
còn sử dụng.

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

1.3.1.2. Phương pháp nong và gắp có chuẩn bị CTC
Nong và gắp có chuẩn bị CTC là phương pháp chấm dứt thai nghén
bằng cách sử dụng thuốc để chuẩn bị CTC, sau đó nong CTC và dùng bơm
hút chân không kết hợp với kẹp gắp thai để lấy thai ra, thường áp dụng cho
tuổi thai từ 13 đến 18 tuần [5, 9]. Làm mềm và mở rộng CTC bằng ngậm
cạnh má hoặc ngậm dưới lưỡi hoặc đặt âm đạo MSP 200 - 400 mcg [5, 42].
Ngoài ra có thể chuẩn bị CTC bằng que nong Laminaria và Dilapan, hay tác
động lên CTC để tăng giải phóng PG giúp CTC mềm và giãn ra [33, 34].
Ưu điểm là nong CTC dễ dàng và ít sang chấn, ít gây đau, tuy nhiên nó có
một số tác dụng không mong muốn (TDKMM) như khó thở, buồn nôn, tụt
huyết áp, đặc biệt là nguy cơ nhiễm khuẩn.
Tai biến của phương pháp có thể gặp là choáng, thủng tử cung, rách CTC,
chảy máu, nhiễm khuẩn…

M

1.3.1.3. Phương pháp mổ lấy thai hoặc cắt tử cung cả khối

Sc

ho
ol

of

Mổ lấy thai chỉ định cho những trường hợp có chống chỉ định với ĐCTN
đường dưới, hoặc ĐCTN đường dưới thất bại hay có tai biến. Tuy nhiên, khi
mổ gặp nhiều khó khăn do đoạn dưới tử cung chưa thành lập và cơ tử cung rất
dầy nên thường phải rạch dọc đoạn dưới tử cung để lấy thai vì vậy làm tăng
nguy cơ chảy máu và vỡ tử cung ở lần có thai sau.

ht

@

Phương pháp cắt tử cung cả khối là cắt bỏ tử cung hoàn toàn hoặc cắt tử
cung bán phần mà không cần lấy thai ra trước. Áp dụng cho các trường hợp có
chống chỉ định với ĐCTN đường dưới và bệnh nhân có bệnh lý kèm theo nếu
để tử cung thì không có lợi cho bệnh nhân [5].

Co

py

rig

1.3.2. Phương pháp ĐCTN nội khoa- gây sẩy thai
Gây sẩy thai là phương pháp kích thích để tạo cơn co TC giống như
chuyển dạ để đưa bào thai ra ngoài. Phương pháp được ứng dụng rộng rãi
nhất là gây sẩy thai bằng thuốc, dựa trên nguyên lý gây cơn co tử cung bằng

7


VN
U

thuốc (dùng toàn thân hoặc tại chỗ). Oxytoxin và misoprostol là hai thuốc
được sử dụng chủ yếu.

an

dP
ha
rm

ac
y,

1.3.2.1. Gây sẩy thai bằng truyền oxytoxin đường tĩnh mạch
Oxytocin được tổng hợp vào năm 1953 bởi Du Vigneaud nhà hóa học
người Mỹ và đưa vào sử dụng. Kể từ đó oxytocin được áp dụng rộng rãi trong
sản phụ khoa [32].Ở giai đoạn ba tháng giữa thai kỳ, cơ tử cung có ít thụ thể
(receptor) với oxytocin, đoạn dưới tử cung chưa thành lập và CTC dài nên
oxytocin cần phải có nồng độ, liều lượng cao hơn để gây sẩy thai so với tác
dụng gây chuyển dạ ở thai đủ tháng. Nhược điểm là tỷ lệ thành công không cao
và thời gian thường kéo dài. Hiện nay, thường chỉ định trong các trường hợp
có sẹo mổ cũ ở tử cung và một số trường hợp không dùng được các thuốc gây
sẩy thai khác.

ine

1.3.22. Gây sẩy thai bằng Misoprostol

ed
ic

Các PG được biết đến như là một chất làm mềm mở CTC và gây sẩy thai,
gây chuyển dạ từ đầu những năm 1970. Các nhà nghiên cứu đã tập trung tìm hiểu,
phát hiện ra các dạng PG với ít tác dụng phụ hơn.

M

❖ Gây sẩy thai bằng MSP đơn thuần

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

Năm 1980, nhiều chất tương tự của PG đã được báo cáo là có hiệu quả
cho ĐCTN như sulprostone, gemeprost... Tuy nhiên, các thuốc này có nhiều
TDKMM và chi phí cao nên không thích hợp cho ĐCTN [61]. Năm 1989, báo
cáo đầu tiên về hiệu quả của MSP cho ĐCTN ba tháng giữa được công bố. Từ
đó đến nay, các nhà khoa học trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu nhằm tìm ra
phác đồ sử dụng MSP với liều lượng, đường dùng, khoảng cách giữa các liều
để mang lại hiệu quả và độ an toàn cao nhất trong ĐCTN [39, 49, 54]. Tại Việt
Nam hiện nay MSP đơn thuần gây sẩy thai cho tuổi thai từ 13-22 tuần vẫn được
khuyến cáo theo hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe thai
nghén [5] và vẫn được sử dụng trong ĐCTN tại cơ sở y tế tuyến tỉnh vì chi phí

thấp.
❖ Gây sẩy thai bằng cách sử dụng MFP kết hợp với MSP

Co

Năm 1985, Philibert. D và cộng sự đã báo cáo về sự kết hợp với chất đồng
vận PG (phổ biến là MSP) làm tăng hiệu quả gây sẩy thai của MFP [45]. Đến năm
8


VN
U

1988, Cộng hòa Pháp là quốc gia đầu tiên cấp phép dùng MFP kết hợp cùng một
chất đồng vận với PG trong sẩy thai sớm.

ac
y,

Đối với phá thai tháng ba giữa, phương pháp kết hợp MFP và MSP cũng
đã dần trở nên được ưa chuộng. Vai trò chủ yếu của MFP trong phá thai thuộc giai
đoạn này là chuẩn bị CTC và giúp làm TC có phản ứng nhạy hơn với tác dụng của
PG, do đó giúp bước tiếp theo (sử dụng MSP) đạt hiệu quả cao hơn [56, 57].

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

Ở Việt Nam, các nghiên cứu được công bố về sự phối hợp giữa MFP và
MSP trong ĐCTN ba tháng giữa cho thấy hiệu quả vượt trội so với phác đồ
dùng MSP đơn thuần [13, 22]. Phương pháp phối hợp MFP và MSP để ĐCTN
thai từ 13 đến 22 tuần đã có trong hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc
sức khỏe sinh sản năm 2009, phác đồ này được thay đổi theo hướng tăng liều
lượng MSP và giảm khoảng cách giữa các liều MSP trong Hướng dẫn quốc gia
về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản năm 2016 [5].
Nghiên cứu đã xác định liều 200 mg MFP cho hiệu quả rất cao từ 92% 98% và đã trở thành liều thông dụng khi kết hợp với MSP trong ĐCTN.
1.4. Misoprostol và Mifepristone

M

1.4.1. Prostaglandin

Sc

ho
ol

of

Năm 1930, Kurzrok và Lieb (Mỹ) thấy tinh dịch người gây co thắt cơ tử
cung. Sau đó, Goldblatt (Anh, 1933) và Von Euler (Thụy Điển, 1935) phân lập
được PG từ tinh dịch và cho rằng PG là do tuyến tiền liệt tiết ra nên đặt tên là
prostaglandin. Sau này người ta nhận thấy PG còn được sinh tổng hợp từ nhiều

loại tế bào của cơ thể như: tử cung, mống mắt, tuyến ức, tụy, thận... và khẳng
định PG là hormon tại chỗ hay còn gọi là hormon của mô [61].

@

Prostaglandin được hình thành từ acid arachidonic dưới tác động của 15hydroxyprostaglandin dehydrogenase.

ht

Cấu trúc hóa học :

py

rig

PG có cấu trúc cơ bản là một phân tử acid béo chưa no, có 20 nguyên tử
carbon gồm một vòng năm cạnh và hai chuỗi nhánh.

Co

Hiện nay, đã biết được 09 nhóm PG được đặt tên từ nhóm A đến I phụ
thuộc và cấu trúc vòng carbon (trừ hai nhóm phát hiện đầu tiên là A và E) [18].
Sinh tổng hợp:
9


ac
y,

VN

U

Prostaglandin được sinh tổng hợp ở màng tế bào, dưới tác dụng của
phospholipase A2 màng tế bào sẽ giải phóng ra acid béo bão hòa chứa 20 phân
tử C là acid arachidonic, là cơ chất của nhiều enzym để tạo ra các chất chuyển
hóa khác nahu trong đó có PG [18].
Ở phụ nữ có thai, PG được tổng hợp ở màng rụng, màng ối. Sự tổng hợp
PG chịu tác dụng của hormon sinh dục.
Chuyển hóa và thải trừ:

an

dP
ha
rm

Các PG nội sinh hay ngoại sinh đều nhanh chóng bị mạng lưới mạch máu
của phổi, gan, thận làm mất tác dụng. Con đường giáng hóa chủ yếu của PG là
oxy hóa tại C15, tạo thành 15-ceto Prostaglandin không có hoạt tính sinh học.
90% các sản phẩm chuyển hóa của PG thải qua nước tiểu. Thời gian bán hủy
của PG trong máu là 8 phút [18].

of

M

ed
ic

ine

Tác dụng dược lý:
Cũng như các Steroid, PG là nhóm chất có cấu trúc tương tự nhau, nhưng
tác dụng dược lý của các PG rất khác nhau tùy theo loại, liều lượng, loài và
giới. Các tác dụng dược lý của PG bao gồm: gây co hoặc giãn cơ tùy thuộc vào
receptor, thay đổi tổ chức của CTC, ức chế bài tiết dịch dạ dày, thay đổi sự tập
trung tiểu cầu, tăng tính thấm thành mạch, điều hòa thân nhiệt, giảm hormon
steroid ở hệ sinh dục, ức chế hormon phân giải lipid, giải phóng chất dẫn truyền
thần kinh [18]. Về tác dụng trên TC, PGF2 gây co bóp tử cung. Truyền tĩnh

ho
ol

mạch PGF2 và PGE2 cho phụ nữ có thai làm tăng cơn co TC, tác dụng phụ
thuộc vào liều.

Co

py

rig

ht

@

Sc

1.4.2. Misoprostol
Phát hiện từ năm 1973, là chất tổng hợp tương tự PGE1.

Tên và công thức hoá học
Tên hoá học của MSP (cytotec) là: 15 deoxy-16 hydroxy-16 methy PGE1.
Công thức hoá học: C22H38O5.
Trọng lượng phân tử: 382,5 Dalton (glmol).

10


VN
U
ac
y,

dP
ha
rm

Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của misoprostol [77].

Hình 1.3. Phân bố nồng độ MSP trong huyết tương [51]

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

ed
ic

ine

an

Dạng trình bày: viên nén 200 mcg.
Biệt dược: Cytotec (Hoa Kỳ), Alsoben (Hàn Quốc), Misoprostol (Việt Nam)...
Dược động học của misoprostol
Misoprostol hấp thu rất nhanh sau khi uống, tỷ lệ hấp thu trung bình là
88%, sau đó bị khử ester hoá rất nhanh tạo thành dạng acid tự do. MSP dạng
acid là dạng có hoạt tính chủ yếu của thuốc. Nồng độ cao nhất trong huyết
tương là 30 phút sau khi uống hoặc 01 - 02 giờ sau khi đặt âm đạo. Thuốc thải
trừ chủ yếu qua thận, hầu hết sau 24 giờ. Thời gian bán huỷ là 20 - 40 phút.

Co

Sau khi dùng MSP tác dụng trên cơ TC duy trì được 4 giờ, do đó muốn
duy trì tác dụng này phải tiếp tục sử dụng MSP. Dùng thuốc đường âm đạo thì

11

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

VN
U

nồng độ đỉnh và nồng độ trung bình trong huyết tương thấp hơn đường uống
nhưng tác dụng kéo dài hơn [18, 58, 69].
Tác dụng trong sản khoa
- Tác dụng chín muồi và mở CTC trước khi nong, nạo, soi BTC. Nó làm
giảm nguy cơ tổn thương ở CTC và BTC, đồng thời khiến thủ thuật dễ tiến
hành và thời gian rút ngắn.
- Tác dụng gây sẩy thai: MSP là chất có tác dụng gây sẩy thai ở bất kỳ
tuổi thai nào. Tỷ lệ thành công phụ thuộc vào tuổi thai và cách dùng.
- Tác dụng điều trị sảy thai không hoàn toàn: MSP được coi như một
cách điều trị hay hỗ trợ điều trị sót rau sau sẩy.
- Tác dụng điều trị thai lưu: MSP có tác dụng làm chín CTC và gây

chuyển dạ ở mọi thời điểm khác nhau, đáp ứng của TC với thai chết lưu nhanh
hơn thai sống.
- Tác dụng làm chín muồi CTC và gây chuyển dạ trong trường hợp thai
quá ngày sinh, thai bệnh lý, thiểu ối, ối vỡ non.
- Tác dụng phòng và điều trị chảy máu sau đẻ [65, 66, 71] .
Chống chỉ định

ho
ol

of

M

- Các nguyên nhân sản khoa: bất xứng thai và khung chậu, ngôi thai
bất thường, suy thai, rau tiền đạo.
- Tiền sử nhạy cảm với PG, rối loạn chức năng gan thận.
- Các bệnh hen phế quản, giãn phế quản, Glaucome, Basedow.
Các tác dụng phụ

rig

ht

@

Sc

Gây sốt, rét run, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, buồn nôn, tác
dụng phụ thuộc vào liều lượng và đường sử dụng (đặt âm đạo ít tác dụng phụ

hơn đường uống), các tác dụng này thường nhẹ và tự khỏi. MSP ít có tác dụng
lên hệ tim mạch, hô hấp so với các PG khác nên có thể dùng cho bệnh nhân cao
huyết áp, hen. Các tác dụng phụ mất sau khi dùng thuốc 3-5 giờ [71].
Liều lượng và cách dùng

Co

py

Trong lĩnh vực sản phụ khoa, với các mục đích khác nhau MSP được sử
dụng với những liều lượng rất khác nhau, liều dùng thay đổi trong khoảng từ
200 - 400 mcg để làm chín muồi CTC, có thể tổng liều 2400 mcg để gây sẩy

12


VN
U

thai [35, 68].
Liều lượng và khoảng cách dùng thuốc cũng có nhiều phác đồ khác nhau
tùy mục đích sử dụng. Có nhiều đường dùng MSP khác nhau: uống, đặt âm
đạo, ngậm dưới lưỡi, ngậm cạnh má, đặt trực tràng.

Sc

ho
ol

of

M

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

1.4.3. Mifepristone
Năm 1980, Georges Teutsch đã tổng hợp Mifepristone (RU-486), được
phát hiện ra cũng là một chất đối kháng thụ thể progesteron [45].
Cấu trúc
Mifepristone (MFP) có cấu trúc tương tự progesteron và glucocorticoid,
nhưng thiếu nhóm methyl ở vị trí C19 và 2 cacbon ở chuỗi bên vị trí C17 và có nối
đôi ở vị trí C9, C10. MFP là dẫn xuất của norethindron, nhưng khả năng gắn của
MFP vào thụ thể tiếp nhận progesteron mạnh hơn norethindron. Cấu trúc hoá
học của các chất kháng progestin thì tương tự như MFP.
Tên hoá học: (11 - [4-(Dimethylanimo) Phenyl]-17-Hydroxgyl -17
[1- Propynyl] - (11ß, 17ß) - Estra - 4,9 - dien - 3 One).
Công thức hoá học là: C29H35N1O2 .

Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của Mifepristone [47]

Co

py

rig

ht

@

Dạng trình bày, tên thương mại
Viên nén, bao thiếc hàm lượng 200 mg.
Tên thương mại: mifepriston, mifeprex, mifestad, mifegyne…
Cơ chế tác dụng
MFP là một hormon steroid, tranh chấp mạnh mẽ với thụ thể tiếp nhận
của progesteron và glucocorticoid nên có tác dụng ngăn cản sự hoạt động của
2 chất này.
Ở phụ nữ với liều ≥ 01 mg/kg, MFP gây kháng tác dụng của progesteron
13


Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

VN
U

trên cơ tử cung và nội mạc tử cung. Progesteron rất cần thiết cho sự hình thành và

phát triển thai nghén. Chính cơ chế này của MFP có thể gây sẩy thai.
Dược động học của mifepristol
MFP được dùng theo đường uống, sinh khả dụng của MFP khoảng 70%
sau khi uống. Nồng độ của MFP trong huyết tương đạt đỉnh vào thời điểm 1
giờ sau khi uống và kéo dài nồng độ trong 24 giờ. Liều dùng của MFP từ 50
mg đến 800 mg. Sau khi uống MFP được hấp thu vào máu, chuyển hoá tại hệ
tuần hoàn. Trên người, để ĐCTN dùng đường đặt âm đạo ít hiệu quả. Khi dùng
MFP để ĐCTN thì cần phải lựa chọn liều nhỏ nhất có tác dụng và đặc biệt lưu
ý trên những người suy gan suy thận vì độ thanh thải thấp (30 l/ngày). MFP
không gắn kết với globulin cortisol và steroid sinh dục.
Đường đào thải chủ yếu của MFP là qua phân, qua nước tiểu (< 10%)
[64],[48].
Chỉ định dùng MFP
- Trong ĐCTN
Ứng dụng lâm sàng của MFP phần lớn là để ĐCTN. Khi sử dụng đơn
thuần trong giai đoạn đầu thai nghén MFP gây sẩy thai từ 60 - 80% [37, 74].
Hiệu quả ĐCTN đạt đến trên 95% nếu dùng phối hợp PG sau 48 giờ.
MFP được sử dụng để chuẩn bị cho ĐCTN ba tháng đầu cũng như ĐCTN
ba tháng giữa do có khả năng làm giãn nở và mềm CTC [46].
- Trong tránh thai
MFP được chứng minh là có hiệu quả tránh thai cao được dùng như một
biện pháp tránh thai khẩn cấp sau giao hợp. MFP có tác dụng tránh thai thông
qua cơ chế làm hỏng niêm mạc tử cung ở liều thấp, mà ở liều này không làm
thay đổi hormon khác trong kỳ kinh.
- Trong điều trị bệnh lý phụ khoa
MFP cũng được thử nghiệm về các ứng dụng khác trong sản phụ khoa như
điều trị lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung…
Chống chỉ định
- Suy tuyến thượng thận mạn tính.
- Dị ứng với MFP.

- Rối loạn chuyển hóa porphyrin.
- Đang điều trị corticoid kéo dài.
14


Nghi ngờ chửa ngoài tử cung.
Bệnh nhân đang điều trị các bệnh lý về tim mạch.
Phụ nữ trên 35 tuổi và hút thuốc lá trên 10 điếu/ ngày.
Bệnh lý rối loạn đông máu, hoặc đang điều trị thuốc chống đông máu…
Tác dụng không mong muốn
TDKMM rất ít xảy ra sau khi uống MFP, có thể gặp là: nôn, buồn nôn,
đau bụng... Những TDKMM này thường nhẹ và không cần điều trị. Hiếm khi
có ra máu âm đạo, nếu có ra máu âm đạo chỉ gặp với lượng rất ít.
Liều lượng, cách dùng
Đường uống, liều duy nhất từ 200 mg đến 600 mg để ĐCTN. Theo nhiều
nghiên cứu trên thế giới, hiệu quả trong ĐCTN của thuốc không có sự khác biệt
khi sử dụng liều 200 mg hay 600 mg vì vậy dùng liều thấp 200 mg sẽ giảm nhẹ
TDKMM của thuốc.

an

dP
ha
rm

ac
y,

VN
U

-

ine

1.5. Các nghiên cứu về phác đồ MFP phối hợp MSP để ĐCTN giai đoạn
ba tháng giữa

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

M

ed
ic

1.5.1. Các nghiên cứu trên thế giới
Theo nghiên cứu của Webster. D (1996) [53], Von Hertzen (2000) [55]và
Lakshmi. N (2015) [70] trong ĐCTN, liều đường uống 200 mg MFP có tác
dụng tương đương liều 600 mg. Theo nghiên cứu của Cheng. L (1999) so sánh
các liều 150 mg, 200 mg MFP đường uống sau đó dùng MSP để ĐCTN thì cho
kết quả liều uống 200 mg MFP là tối ưu nhất [76].
Ashok và cs (2004) nghiên cứu đánh giá hiệu quả, độ an toàn và những
yếu tố ảnh hưởng đến kết quả ĐCTN bằng thuốc ở tuổi thai 13 - 21 tuần trên
1002 phụ nữ, sử dụng 200 mg MFP, sau 36 - 48 giờ đặt âm đạo 800 mcg MSP
sau đó tiếp tục dùng 400 mcg MSP đường uống hoặc đặt âm đạo 03 giờ/lần,
kết quả có 02 người sẩy thai trước khi sử dụng MSP và 97,1% phụ nữ sẩy thai
hoàn toàn sau 5 liều MSP, can thiệp ngoại khoa chiếm 8,1% [26].
Tang O. S và cs (2005) nghiên cứu 120 phụ nữ có nguyện vọng ĐCTN
với tuổi thai 12 - 20 tuần được chọn ngẫu nhiên để uống 200 mg MFP,sau 36 48 giờ ngậm dưới lưỡi hoặc uống MSP 400 mcg,lặp lại mỗi 03 giờ, tối đa 05
liều. ĐCTN thành công ở nhóm ngậm dưới lưỡi MSP là 91,4% so với ở nhóm
uống là 85,0%.Triệu chứng sốt gặp nhiều hơn ở nhóm ngậm dưới lưỡi còn các

15